Vorbemerkung: Was „Dosis“ hier bedeuten kann bis 3. Zeitverlauf

Dieses Kapitel stellt vier Fragen, die in der Praxis oft zuerst gestellt werden und in der Literatur am schlechtesten beantwortet sind: Wirkt mehr stärker (Dosis-Wirkung)? Für wen gilt ein Befund, für wen nicht (Altersgruppen, Vorerkrankungen, Phänotypen)? Wie lange dauert es, bis sich etwas zeigt, und wie lange hält es an (Zeitverlauf)? Und lässt sich ein Schaden rückgängig machen (Reversibilität)? Die Befunde selbst (welche Taxa bei welchem Spermiogramm, welche Studie mit welchem Effekt) werden in den Kapiteln zur Studienlage behandelt und hier nur so weit wiederholt, wie sie für diese vier Fragen gebraucht werden.

Vorbemerkung: Was „Dosis“ hier bedeuten kann

Der Begriff Dosis-Wirkung meint im strengen Sinn: Dieselbe Intervention wird in mehreren Stufen gegeben, und das Ergebnis steigt oder fällt mit der Stufe. Für Probiotika beim Mann gibt es keine einzige Studie, die das getan hätte (Abschnitt 1). Deshalb werden in diesem Kapitel drei Ersatzbetrachtungen getrennt gehalten, weil sie leicht verwechselt werden:

1. Interventionsdosis: Keimzahl, Produktmenge, Dauer der Einnahme (Abschnitte 1 und 3).
2. Expositionsdosis: Bakterienlast oder Keimzahl im Ejakulat und ihr Zusammenhang mit Spermienwerten (Abschnitt 2). Das ist keine Dosis im Sinn eines Experiments, sondern eine Beobachtung, und sie ist nicht verlässlich von anderen Einflüssen zu trennen.
3. Tierversuche und Zellversuche mit mehreren Stufen: Sie zeigen, dass Dosisabhängigkeit biologisch vorkommen kann, liefern aber keine übertragbare Menge (Abschnitt 1.4 und 1.5).

Eine weitere Vorbemerkung betrifft die Datengrundlage. Die meisten Angaben dieses Kapitels stammen aus Zusammenfassungen (Abstracts); wo Volltexte oder Tabellen von Übersichtsarbeiten ausgewertet wurden, ist das vermerkt. Nach den ausgewerteten Quellen ist zudem keine Aussage dieses Kapitels klinisch belegt im Sinn von Schwangerschaft oder Lebendgeburt: Die Zielgrößen sind fast durchweg Spermiogrammwerte und Laborparameter [s009, s011, s087]. Dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung.

1. Dosis-Wirkung bei Probiotika

1.1 Was die Humanstudien tatsächlich an Dosen und Dauern enthalten

Die Metaanalyse von Prihadi und Kollegen [s020] führt die vier eingeschlossenen Studien mit Stamm, Keimzahl und Dauer in einer eigenen Tabelle auf. Sie ist die einzige Stelle, an der die Dosen mehrerer Humanstudien nebeneinanderstehen, und sie enthält Angaben, die von den Originalzusammenfassungen abweichen. Die folgende Tabelle gibt beides wieder.

Quelle der Tabelle: [s020] (Seite der Zeitschrift), ergänzt um die Original-Abstracts [s111, s079, s085, s112] und die Übersicht von Oliveira [s055]. Zur Studiengröße von Abbasi nennt ein Recherche-Dokument für die Tabelle von Oliveira 47 statt 56 Teilnehmer und für Helli 50 statt 52 [s055]; der Grund wurde nicht geklärt.

Drei Dinge fallen auf, und jedes ist für die Frage nach der Dosis-Wirkung bedeutsam.

Erstens widersprechen sich die Quellen bei den Dosen selbst. Für Valcarce nennt der Original-Abstract Beobachtungszeitpunkte von 3 und 6 Wochen [s112], die Tabelle der Metaanalyse 12 Wochen und 10⁹ KbE [s020]. Für Helli steht im Original „500 mg Probiotikum täglich“ [s079], in der Metaanalyse 2 × 10¹¹ KbE [s020]; 500 mg Produktgewicht und eine Keimzahl sind zudem gar nicht dieselbe Größe und lassen sich ohne Angabe der Keimdichte des Produkts nicht ineinander umrechnen. Für Abbasi nennt das Original 500 mg FamiLact [s085], die Metaanalyse 10⁹ KbE [s020]. Ob die Metaanalyse Angaben aus den Volltexten oder aus anderen Quellen übernommen hat, geht aus den ausgewerteten Seiten nicht hervor. Wer aus der Metaanalyse eine „Dosisspanne von 10⁹ bis 10¹¹ KbE“ ableitet, wie es die Zusammenfassung tut, leitet sie also aus einer Tabelle ab, die an mindestens zwei Stellen nicht mit den Originalen übereinstimmt.

Zweitens variieren Stamm, Dosis, Dauer und Zusatzstoffe gleichzeitig. Aus vier Studien mit vier verschiedenen Produkten lässt sich keine Dosis-Wirkungs-Kurve ablesen, weil nie nur eine Größe verändert wurde. Maretti und Abbasi geben Probiotikum und Präbiotikum gemeinsam; die Autoren der Metaanalyse vermuten, dass diese Kombination einen synergistischen Vorteil gegenüber Probiotikum oder Präbiotikum allein biete [s020]. Gezeigt wurde das in keiner der Studien, weil keine Studie einen Arm „nur Probiotikum“ und einen Arm „nur Präbiotikum“ hatte. Für Maretti kommt L-Glutamin hinzu; der Effekt eines einzelnen Stamms ist deshalb nicht abtrennbar [s111].

Drittens enthält die Metaanalyse selbst keine Dosis-Wirkungs-Analyse. Die Seite der Zeitschrift berichtet ausdrücklich, dass keine Untergruppen- oder Sensitivitätsanalysen durchgeführt wurden [s020]. Die Dauer der Interventionen lag zwischen 10 Wochen und 6 Monaten; ob längere Einnahme stärker wirkt, wurde nicht ausgewertet. Ebenso wenig wurde ausgewertet, wie sich die Schätzer ändern, wenn das zurückgezogene Helli-Papier fehlt. Das ist deshalb wichtig, weil Helli eine von nur vier Studien ist [s020, s079, s021] (siehe Abschnitt 1.3).

1.2 Die übrigen randomisierten Studien: je eine Dosis, ein Zeitpunkt

Die weiteren Humanstudien, die in der Metaanalyse nicht enthalten sind, bestätigen das Bild: Jede prüft eine einzige Dosis gegen Placebo oder Kontrolle.

In Gholipour ist unklar, ob die berichteten Werte absolute Werte nach drei Monaten oder Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert sind; die Ausgangswerte der Gruppen wurden nicht gelesen [s007]. Die Zahlen der Tabelle dürfen deshalb nicht als „Zunahme um X“ gelesen werden. Bemerkenswert ist außerdem, dass dieselbe Studie, die Probiotika dem Antioxidans überlegen sieht, bei Zarehoroki eine Kombination aus Antioxidans-Präparat und Synbiotikum besser findet als das Präparat allein [s007, s028]. Beide Befunde passen zusammen, beantworten aber nicht die Dosisfrage: Es wurde in keiner Studie eine zweite Probiotikadosis getestet.

Zur Dauer: Die Einnahmedauern der Humanstudien liegen zwischen 10 Wochen [s079] und 6 Monaten [s111]; die meisten Studien dauern drei Monate [s007, s028, s064] oder 80 Tage [s085]. Ein direkter Vergleich verschiedener Dauern innerhalb einer Studie liegt nicht vor.

1.3 Die Effektgröße als Orientierung, nicht als Dosis-Wirkungs-Kurve

Die gepoolten Effekte der Metaanalyse von Prihadi und Kollegen [s020] (4 Studien, 3 randomisierte und 1 einarmige, 156 Männer mittleren Alters mit idiopathischer Unfruchtbarkeit) lauten:

(Diagramme: probiotika-smd, prihadi-heterogenitaet.) Die Zuordnung der beiden unteren Zahlen zu Motilität und Volumen ist in den Quellen nicht einheitlich: Die Seite der Zeitschrift ordnet 1,28 der Motilität und 0,89 dem Volumen zu, was auch dieser Studie und der Master-Quellenliste zugrunde liegt; das Abstract nennt dagegen die Reihenfolge Konzentration, Volumen, Motilität, und ein Recherche-Dokument folgte dieser Reihenfolge [s020]. Für die Aussage dieses Kapitels spielt das keine Rolle, weil der Schätzer ohnehin nicht als Punktwert tragen kann.

Warum er nicht tragen kann, zeigen die Zahlen selbst. Eine SMD von 1,96 gilt nach der gängigen Einteilung als sehr großer Effekt, aber die Untergrenze des Konfidenzintervalls liegt bei 0,08, praktisch bei null, und die Heterogenität beträgt 95 %. Vereinbar sind also ein verschwindend kleiner und ein sehr großer Effekt [s020]. Einzelne Studien mit hohem Effekt können das gepoolte Ergebnis dominieren, und eine von nur vier Studien (Helli) ist zurückgezogen [s079, s021]; die Quellen sagen nicht, ob die Metaanalyse danach aktualisiert wurde. Das Ejakulatvolumen spiegelt außerdem überwiegend die Beiträge der akzessorischen Drüsen und kaum die Spermienbildung; sein klinischer Informationsgehalt ist begrenzt (diese Einordnung stammt aus einem der Recherche-Dokumente, nicht aus der Metaanalyse). Nach der Seite der Zeitschrift sahen zwei Studien zudem verminderte DNA-Fragmentierung mit sinkenden Entzündungs- und Oxidationsmarkern; die Metaanalyse selbst pooled diese Größen nicht [s020].

Vergleichsmaßstab. Wie unsicher solche Effektgrößen in der Nachbardisziplin sind, zeigt die Metaanalyse von Melhem und Kollegen (41 randomisierte Studien, 3615 Männer mit idiopathischer Unfruchtbarkeit, Januar 2010 bis Januar 2026) [s017]. Antioxidantien waren mit höherer Konzentration (SMD 1,09; 95-%-KI 0,10 bis 2,08), höherer progressiver Motilität (1,11; 0,32 bis 1,90), höherer Gesamtmotilität (0,69; 0,26 bis 1,13) und höherem Anteil normaler Formen (0,43; 0,05 bis 0,82) verbunden. Die Prädiktionsintervalle überschritten für alle vier die Nullgrenze, die Heterogenität lag über 80 %, und die Gewissheit war nach GRADE sehr niedrig. Das bedeutet: Der Durchschnitt über viele Studien ist positiv, aber für eine künftige Einzelstudie oder einen einzelnen Mann ist ein Effekt von null mit den Daten vereinbar [s017]. Phosphodiesterase-Hemmer (Konzentration SMD 1,96; −2,25 bis 6,17; normale Formen 1,28; −0,47 bis 3,02) und Methylgruppen-Spender (DNA-Fragmentierung −1,17; −2,82 bis 0,47) hatten Konfidenzintervalle, die null einschlossen (Diagramm melhem-smd) [s017]. Probiotika sind also mit ihren breiten Intervallen in dieser Disziplin keine Ausnahme, sondern der Normalfall. Die Metaanalyse betrifft allerdings keine Probiotika als eigene Klasse; sie dient hier nur als Maßstab.

1.4 Dosisvergleiche im Tierversuch

Anders als beim Menschen gibt es bei Tieren einige Versuche mit mehreren Stufen. Sie zeigen, in welcher Weise sich Dosisabhängigkeit äußern kann, und genau darin liegt ihr Wert: Sie warnen davor, eine lineare Beziehung zu unterstellen.

Die Lehre aus dieser Tabelle ist nicht, welche Menge „gut“ wäre, sondern drei Eigenschaften, die für den Menschen nicht ausgeschlossen werden können: Eine höhere Dosis kann schlechter sein als eine mittlere (Forelle) [s063]; verschiedene Dosen können gleich gut wirken (Kaninchen) [s024]; und bei gleicher Keimzahl kann die Richtung des Effekts vom Stamm abhängen (Bulle) [s019]. Eine Übertragung von Zahlen auf Männer ist ausgeschlossen: Es sind verschiedene Tierarten, Gewichtsbezüge, Applikationswege (Futter, Schlundsonde, Verdünner) und Zielgrößen. Die Übersichtsarbeit von Ma und Kollegen betont ausdrücklich die Übertragungshürden dieser Modelle [s016].

Hinzu kommt der Zeitpunkt der Dosis, der bei Harati und Kollegen (Ratten unter fettreicher Kost) getestet wurde und in Abschnitt 3 behandelt wird [s008].

1.5 Zellversuche mit Konzentration und Einwirkdauer

In vitro wurden die Konzentration und die Einwirkdauer an Spermien selbst variiert. Lee und Kollegen untersuchten an reifen Mäusespermien aus dem Vas deferens (kaudaler Abschnitt) drei Stämme (L. rhamnosus, L. fermentum, L. paracasei) „nach Konzentration und Dauer der Behandlung“ und fanden eine um 30 bis 40 % höhere Motilität gegenüber unbehandelten Spermien, vermittelt über AMPK und SIRT1 und eine höhere mitochondriale Aktivität; die konkreten Konzentrationen und Zeiten nennt der Abstract nicht [s053]. In Leydig-Zellen (Zelllinie TM3) erhöhten L. rhamnosus, L. fermentum und B. longum die Expression testosteronbildender Proteine und die mitochondriale Aktivität gegenüber der Kontrolle [s045]. Ein Kontakt mit Bakterien kann auch schaden: In einem von der Übersicht berichteten Einzelversuch verschlechterte Staphylococcus aureus die Motilität nach 15 Minuten um 25 % (nach einem anderen Recherche-Dokument um 25 bis 30 % innerhalb von 15 bis 30 Minuten) [s068]. Das ist eine Zeit-Wirkungs-Beobachtung in vitro und kein Dosisbefund; sie ist als Einzelbeobachtung zu lesen.

Diese Versuche sind für den Dosisbegriff beim Mann aus einem Grund nur eingeschränkt nützlich: Kein oral eingenommenes Probiotikum erreicht die Spermien in einer vergleichbaren Konzentration. Wie viel eines Stamms oder seiner Stoffwechselprodukte aus dem Darm den Hoden oder Nebenhoden erreicht, ist in keiner der ausgewerteten Quellen gemessen. In der Studie von Huerga López änderte sich die mikrobielle Zusammensetzung von Ejakulat und Vagina trotz oraler Gabe nicht wesentlich, obwohl sich immunologische Profile besserten [s040]. In der Eberstudie von Ngo und Kollegen veränderte die Probiotikagabe die Vielfalt der Kotflora, aber nicht die des Ejakulats, und zwischen beiden Veränderungen bestand kein Zusammenhang [s018]. Das spricht dafür, dass „Dosis am Wirkort“ nicht mit „Dosis im Mund“ gleichgesetzt werden darf.

2. Bakterienlast und Erregerlast als „Expositionsdosis“

Wenn die Dosis der Intervention nicht untersucht ist, bleibt die Frage, ob eine höhere Keimlast im Ejakulat mit schlechteren Spermienwerten einhergeht. Die Antwort fällt je nach Methode und Erreger unterschiedlich aus. Alle Befunde dieses Abschnitts stammen aus Querschnittsstudien; sie zeigen Zusammenhänge, aber keine Wirkung einer Menge.

2.1 Gesamtlast und Zusammensetzung: kein klarer Gradient

Zwei Dinge sind aus dieser Zusammenschau festzuhalten. Erstens ist die Last allein kein Dosis-Gradient: In Baud und Mowla hatte das Cluster mit der höchsten Last keine entsprechend schlechteren Spermienwerte, und die Gesamtlast war nicht mit dem Spermiogramm verbunden [s101, s043]. Die Autoren von Baud schließen daraus, der Gesamtbakteriengehalt spiele wohl keine Hauptrolle [s101]. Zweitens ergibt sich bei Weng ein Gradient zwischen Gruppen (Anteil normaler Proben je nach dominanter Gattung), der aber eine Kategorienzugehörigkeit abbildet und keine Menge [s116]. Die Korrelation r = −0,96 bei Cannarella ist für biologische Daten so ungewöhnlich hoch, dass sie unabhängiger Bestätigung bedarf; eine Replikation liegt in den ausgewerteten Quellen nicht vor [s005].

2.2 Erregerlast bei klassischen Genitalpathogenen: Hinweise auf einen Zusammenhang

Bei gezielt nachgewiesenen Erregern sind die Zusammenhänge klarer, aber auch hier fehlt der Nachweis einer Dosis-Wirkungs-Beziehung im strengen Sinn.

• Dehghan 2022 [s076]: 130 Samenproben unfruchtbarer und fruchtbarer Männer. Häufigkeit bei Unfruchtbaren gegenüber Fruchtbaren: Chlamydia trachomatis 9,2 gegen 3,1 %, Mycoplasma hominis 15,4 gegen 3,1 %, Ureaplasma urealyticum 15,4 gegen 3,1 %. Mittlere Last bei unfruchtbaren Männern in log₁₀ Kopien/ml: C. trachomatis 6,44 (Spanne 5,31 bis 7), M. hominis 4,24 (3,37 bis 4,7), U. urealyticum 6,94 (5,08 bis 8,69); alle Lasten waren gegenüber fruchtbaren Männern signifikant erhöht. Die Last von C. trachomatis und U. urealyticum war mit mehreren Samenparametern signifikant verbunden, die von M. hominis speziell mit Motilität, Morphologie und Leukozytenzahl. Das ist das Nächste, was die Quellen an einer Last-Wirkungs-Beziehung bieten, aber die Zahlen der einzelnen Zusammenhänge stehen nicht im Abstract (Diagramm dehghan-erreger).
• Heidari 2021 [s090]: In einer logistischen Regression mit 200 Männern lag die Odds Ratio für Unfruchtbarkeit bei 8,06 für M. genitalium (p < 0,001) und bei 16 für C. trachomatis (p = 0,01); Konfidenzintervalle nennt der Abstract nicht (Diagramm heidari-or). Das sind Präsenz-gegen-Abwesenheit-Vergleiche, keine Lastvergleiche.
• Eini 2021 [s088]: 172 Männer aus Paaren mit Subfertilität, 35 fruchtbare Kontrollen; 60 Männer (34,88 %) hatten eine Kultur mit pathogenen Bakterien. In infizierten Proben waren Leukozytospermie häufiger (p < 0,05), Konzentration, Motilität und Morphologie niedriger und die DNA-Fragmentierung höher; DNA-Fragmentierung und Leukozytospermie korrelierten mit R = 0,22 (p < 0,01). Eine Korrelation von 0,22 ist schwach.
• Farahani 2021 [s089]: In der Metaanalyse über 55 Beobachtungsstudien (51.299 Personen) war der DNA-Fragmentierungsindex bei Bakteriospermie im Mittel um 3,518 höher (95-%-KI 0,907 bis 6,129; p = 0,008); Ureaplasma urealyticum war bei Unfruchtbaren häufiger (OR 2,25; 1,47 bis 3,46); Chlamydia trachomatis zeigte weder in der Häufigkeit noch bei den Spermienparametern einen signifikanten Unterschied (Diagramme bakteriospermie-dfi, ureaplasma-or).
• Campbell 2026 [s004]: Die Metaanalyse zu Infektionen des männlichen Genitaltrakts (51 Studien, 35 davon quantitativ ausgewertet) fand gepoolt ein niedrigeres Volumen (Mittelwertdifferenz −0,37 ml; −0,64 bis −0,09), eine niedrigere Konzentration (−6,65 Mio./ml; −11,17 bis −2,14; I² 90 %), eine niedrigere progressive Motilität (−5,93 Prozentpunkte; −9,07 bis −2,78), eine niedrigere Gesamtzahl (−47,15 Mio.; −91,42 bis −2,88) und einen niedrigeren Anteil normaler Formen (−0,76 Prozentpunkte; −1,19 bis −0,33) (Diagramm genitale-infektionen-md).
• Boujemaa 2026 [s002]: Mycoplasma hominis (11 Studien) war mit niedrigerer Konzentration (SMD −0,815; −1,314 bis −0,317), niedrigerer progressiver Motilität (−0,360; −0,683 bis −0,037), niedrigerer Vitalität (−0,831; −1,410 bis −0,253) und niedrigerem Anteil normaler Formen (−0,631; −1,178 bis −0,083) sowie höherem pH-Wert (0,586; 0,167 bis 1,006) verbunden. Die Untergruppenanalyse deutet darauf hin, dass Region und Nachweismethode einen Teil der Heterogenität erklären (Diagramm mycoplasma-hominis-smd).

Diese Zusammenstellung zeigt, dass die Aussage „Bakteriospermie schadet“ für bestimmte Erreger (Ureaplasma, Mycoplasma hominis, Enterococcus faecalis) in Metaanalysen wiederholt auftaucht, für Chlamydia dagegen nicht einheitlich [s089, s090, s109]. Eine Erregerdosis, ab der die Spermienwerte kippen, ist aber nirgends bestimmt worden.

2.3 Schwellenwerte sind Konventionen, keine Toxizitätsgrenzen

Die Definition der Bakteriospermie hängt vom Grenzwert ab. In der Übersicht von Neto und Kollegen (37 Studien, 9310 Teilnehmer) variierte die Häufigkeit der Bakteriospermie zwischen 7 und 65,7 % je nach Studie, und die Grenze der Kulturpositivität lag meist über 10⁴ KbE/ml, in einer dänischen Studie über 10³ KbE/ml [s054]. Henkel nennt für die Leukozytospermie einen Grenzwert von 1 × 10⁶ peroxidasepositiven Zellen/ml und gibt an, sie komme bei 30 % der unfruchtbaren und bis zu 20 % der fruchtbaren Männer vor [s051]. Lee und Cho berichten Häufigkeiten der Bakteriospermie von 20,1 bis 35,1 % mit PCR-gestützten Tests und 15,28 bis 34,88 % mit Samenkulturen; drei große Studien hätten einen signifikanten Zusammenhang zwischen Bakteriospermie und erhöhter DNA-Fragmentierung gezeigt [s012]. Alle diese Grenzen sind Verabredungen für die Diagnostik und Ergebnisse des jeweiligen Nachweisverfahrens; sie sagen nicht, bei welcher Keimzahl Spermien tatsächlich Schaden nehmen. Das Diagramm bakteriospermie-praevalenz-methode stellt die Abhängigkeit der berichteten Häufigkeit von der Nachweismethode dar.

3. Zeitverlauf

3.1 Wie lange wurde beobachtet?

Für den Zeitverlauf gilt dieselbe Grundaussage wie für die Dosis: Es gibt beim Menschen einzelne Messpunkte, aber keinen Verlauf mit mehreren Zeitpunkten, der Wirkungseintritt, Maximum und Rückgang zeigt. Die folgende Übersicht fasst die Beobachtungsdauern zusammen.

Welche Zeit nötig ist, bis sich eine Änderung der Spermienwerte zeigen könnte, hängt von der Dauer der Spermienbildung ab. Die ausgewerteten Quellen enthalten dazu nur eine Angabe: Losacco und Kollegen beschreiben 70 Tage beim Hund als vollständigen Spermatogenesezyklus [s013]. Für den Menschen enthält keine der ausgewerteten Quellen eine Angabe zur Dauer des Zyklus; die Wahl von drei Monaten in den meisten Studien ist daher in den Quellen nicht begründet. Als Hintergrundwissen außerhalb der Quellen gilt, dass die Spermienbildung beim Menschen Wochen bis Monate dauert; kürzere Beobachtungen würden Effekte auf Spermienzahl und -form dann nur eingeschränkt erfassen. Dies ist ausdrücklich kein Befund der ausgewerteten Studien.

3.2 Was ein Zeitverlauf bisher zeigt

Der einzige Humanversuch mit Nachbeobachtung. Valcarce und Kollegen untersuchten neun Männer mit Asthenozoospermie, die weder medizinisch behandelt wurden noch ihre Ernährung ändern sollten, mit Messungen vor der Einnahme, nach 3 und 6 Wochen Einnahme und 3 und 6 Wochen nach Ende der Einnahme. Beschrieben wird eine etwa sechsfache Änderung der Motilität, eine statistisch signifikante Abnahme der DNA-Fragmentierung (etwa Faktor 1,2) und ein um etwa den Faktor 3,5 geringerer intrazellulärer Wasserstoffperoxidspiegel; die Vitalität blieb unverändert [s112]. Dass nach Ende der Einnahme gemessen wurde, ist das Design, das die Frage „hält der Effekt an?“ überhaupt beantworten könnte. Der Abstract berichtet jedoch kein Ergebnis dieser Nachbeobachtung. Ob die Werte nach Absetzen auf das Ausgangsniveau zurückgingen, blieben oder weiter stiegen, steht in den ausgewerteten Quellen nicht. Das ist eine der wichtigsten Lücken dieses Kapitels. Die Studie hatte keine Kontrollgruppe und neun Teilnehmer [s112].

Wirkungseintritt innerhalb weniger Wochen? Bei Valcarce wurden Veränderungen bereits nach 3 und 6 Wochen untersucht [s112]; Mahiddine und Kollegen fanden bei gesunden Hunden schon nach 3 Wochen mit drei Lactobacillus-Arten eine Verschiebung der Darmflora (weniger Proteobacteria und Tenericutes, mehr Firmicutes) sowie höhere Gesamt- und progressive Motilität und bessere Akrosomintegrität [s080]; in der zweiten Hundestudie wurden nach 6 Wochen mit L. rhamnosus bessere Kinematik, Vitalität, DNA- und Akrosomintegrität und Morphologie sowie hochregulierte Gene für Fruchtbarkeit, DNA-Reparatur und Antioxidation beschrieben [s072]. Die Messpunkte (Woche 0, 3 und 6) erlauben dort einen Verlauf, aber der Abstract nennt keine Zahlen für die einzelnen Zeitpunkte. Beim Hund, nicht beim Menschen, ist also ein früher Effekt beschrieben.

Anstieg und späterer Abfall. Die Ernährungsstudie von Jung und Kollegen (12 Wochen, junge koreanische Männer, koreanische gegen westliche Kost) zeigt, dass ein Zeitverlauf nicht monoton sein muss: In der Gruppe mit koreanischer Kost stieg die Spermienmotilität nach 8 Wochen und sank bis Woche 12 wieder, während sie in der Gruppe mit westlicher Kost nach 8 Wochen sank; der Gruppenunterschied war mit p = 0,057 grenzwertig, das freie Testosteron war in der Gruppe mit koreanischer Kost höher als bei westlicher Kost (p = 0,020) [s052]. Die Studie misst keine Mikrobiota und ist hier nur ein Beispiel dafür, dass eine Zwei-Punkt-Messung (vorher, nachher) einen nicht-linearen Verlauf verdecken würde.

Verschlechterung über die Zeit ohne Probiotikaeffekt. In der Eberstudie von Ngo und Kollegen sanken nach dem Umstellen von Antibiotika auf Probiotika bis Tag 96 die Gesamtmotilität (−17,5 %; p = 0,024), die Vitalität (−20,4 %; p = 0,002) und die Akrosomintegrität (−25,8 %; p = 0,002) gegenüber Tag 0. Der Anteil gramnegativer Bakterien im Frischsamen stieg von 69,5 auf 88,0 %, der von E. coli von 18,7 auf 76,0 %. Gesamtbakterienzahl und Laktobazillenzahl blieben gleich; die Probiotikagabe veränderte die Vielfalt der Kotflora (p = 0,048), nicht die des Ejakulats (p > 0,05), und beide Veränderungen standen in keinem Zusammenhang [s018]. Das ist ein Zeitverlauf über 96 Tage, in dem sich die Samenqualität verschlechterte; die Autoren führen das auf den Anstieg gramnegativer opportunistischer Keime zurück. Es ist ein Studiendesign ohne eigene Kontrollgruppe mit nur sieben Ebern; es lässt sich nicht trennen, was Zeit, Futterumstellung und Probiotikum bewirkten [s018].

Zeitpunkt des Beginns (Tier). Harati und Kollegen untersuchten an Ratten, ob es darauf ankommt, wann das Präbiotikum-Probiotikum-Gemisch zur fettreichen Kost gegeben wird: von Beginn an (P-HFD) oder nach 5 Wochen (HFD-P). Fettreiche Kost verminderte das relative Hodengewicht, störte die Spermatogenese, senkte LH, erhöhte TNF-α und führte zu ausgeprägter Dysbiose mit geringerer Vielfalt. Die gleichzeitige Gabe zeigte keine signifikante Besserung der Spermienwerte oder des LH, erhielt aber die Hodenstruktur histologisch, senkte TNF-α und normalisierte Testosteron teilweise; die Autoren sprechen von Abschwächung der Hodentoxizität, nicht von funktioneller Erholung. Die verspätete Gabe bewirkte keine nennenswerte Besserung von Fortpflanzungs-, Hormon- oder Mikrobiomgrößen und zeigte in mancher Hinsicht sogar stärkere Hodenentzündung und strukturelle Degeneration als fettreiche Kost allein. Die Autoren folgern, der Zeitpunkt sei entscheidend, und eine verzögerte Intervention sei unzureichend oder sogar kontraproduktiv, sobald die Hodenschädigung etabliert ist [s008]. Das ist ein Rattenmodell, aber der einzige Versuch in den Quellen, der den Beginn einer Intervention variiert.

3.3 Zeitliche Dynamik des Mikrobioms selbst

Zeitreihen der Samenflora beim Mann sind in den ausgewerteten Quellen selten. Mehrere Übersichten fordern ausdrücklich Längsschnittstudien: Bazzar und Kollegen verlangen standardisierte Methoden und Längsschnittstudien, um Kausalität zu belegen [s001]; Kuribayashi und Kollegen halten fest, kleine Studien mit Antibiotika und/oder Probiotika zeigten wechselnden Nutzen, bei begrenzter Dauerhaftigkeit und begrenzten Reproduktionsendpunkten, und die Forschung bestehe überwiegend aus kleinen Querschnittsstudien [s011]. Baud und Kollegen fanden bei Paaren in Kinderwunschbehandlung nur begrenzte Hinweise auf Übertragung zwischen den Partnern und fordern Längsschnittstudien zur Wirkung der Sexualität auf die mikrobielle Dynamik [s035]; Kuribayashi und Kollegen nennen dagegen einen raschen und robusten Austausch des Mikrobioms zwischen Partnern, der den Samen in kurzer Zeit verändern könne [s011]. Diese beiden Aussagen stehen im Widerspruch zueinander, und die Quellen lösen ihn nicht auf. Eine Querschnittsstudie mit 68 jungen gesunden Männern zeigte, dass der Beginn sexueller Aktivität mit einer Anreicherung der Samenflora verbunden war: Männer ohne sexuelle Erfahrung (12) hatten eine niedrigere Gesamtkonzentration der Bakterien und eine geringere Vielfalt als erfahrene (p < 0,05), und beide Größen korrelierten (r = 0,54; p < 0,0001); die Standardparameter des Samens unterschieden sich zwischen den Untergruppen nicht [s107]. Auch das ist ein Hinweis auf Zeitabhängigkeit der Samenflora, aber über eine Lebensphase und nicht über Wochen.