4. Altersgruppen bis 7. Was Dosis, Alter, Vorerkrankung und Zeit für klinische Endpunkte bedeuten

4. Altersgruppen

4.1 Was über das Alter bekannt ist: Spermienwerte, nicht Mikrobiom

Die Datenlage zum Alter ist in einer Hinsicht deutlich und in der anderen leer. Deutlich ist, dass Spermienwerte bei Männern mit unauffälligem Spermiogramm mit dem Alter geringfügig schlechter werden. Leer ist die Frage, ob das Mikrobiom sich mit dem Alter verändert oder ob Probiotika bei jüngeren und älteren Männern unterschiedlich wirken. Keine der ausgewerteten Studien zum Samenmikrobiom oder zu Probiotika hat nach Altersgruppen stratifiziert oder das Alter als Störgröße in der Analyse ausgewiesen, soweit die Abstracts das erkennen lassen [s043, s101, s007, s020]. Die Recherche-Dokumente halten das übereinstimmend fest: Es lagen keine nach Alter, Körpergewicht oder Herkunft getrennten Analysen vor.

Die einzige systematische Altersanalyse im Material ist keine Mikrobiomstudie. Ulubay, Ulu und Akdeniz [s083] werteten in einer retrospektiven Querschnittsstudie 1594 Männer aus Samsun (Türkei) aus, die zwischen Januar 2015 und Juni 2020 in zwei Krankenhäusern (Samsun Training and Research Hospital, Gazi Hospital) zur Abklärung vorstellig wurden und ein normales Spermiogramm hatten. Ausgeschlossen waren Männer mit pathologischem Spermiogramm, Varikozele, Hodenhochstand, Hodenoperation in der Vorgeschichte oder Einzelhoden. Die Männer wurden in drei Altersgruppen eingeteilt. Statistik: Kruskal-Wallis-Test, paarweise Mann-Whitney-U-Tests mit Bonferroni-Korrektur, Angaben als Median (Interquartilsabstand).

(Diagramm ulubay-alter: progressive Motilität 48 gegen 41 %, normale Morphologie 17 gegen 12 %.) Im paarweisen Vergleich unterschied sich die jüngste Gruppe von den beiden anderen zusammen bei Gesamtzahl, progressiver Motilität, Morphologie, Gesamtmotilität (jeweils p < 0,001) und Volumen (p = 0,001). Zwischen der mittleren und der ältesten Gruppe waren Gesamtzahl (p = 0,001), progressive Motilität (p = 0,003), Morphologie (p < 0,001) und Gesamtmotilität (p = 0,04) unterschiedlich, das Volumen nicht (p = 0,61) [s083].

Stärken: große Stichprobe; einheitliche Einschlusskriterien; konservative Korrektur für multiples Testen. Schwächen, die die Autoren selbst nennen: retrospektives Design; keine individuellen Störgrößen wie Rauchen, Infektionen, Hormonwerte, Ernährung und Alkohol; keine prospektive Datenerhebung; ausschließlich türkische Bevölkerung; Altersspanne bis 49 Jahre begrenzt [s083]. Hinzu kommt, dass es sich um Männer handelt, die zur Fruchtbarkeitsabklärung kamen und ein normales Ergebnis hatten, nicht um eine Stichprobe der Allgemeinbevölkerung. Die Unterschiede sind statistisch deutlich, die Medianwerte liegen aber in allen drei Gruppen im unauffälligen Bereich; die Studie sagt nichts darüber, wie viele Männer der älteren Gruppen in einen auffälligen Bereich rutschen. Sie misst kein Mikrobiom [s083]. Sie zeigt nur, dass Alter bei jeder Mikrobiomstudie mit Spermienwerten als Störgröße zu führen wäre: Wenn ältere Männer ein anderes Mikrobiom hätten, ließe sich dieser Unterschied ohne Alterskontrolle nicht von einem Zusammenhang mit der Spermienqualität unterscheiden. Ob das so ist, wurde in den ausgewerteten Studien nicht untersucht.

Als Kontext zur Zusammensetzung der Samenproben einer türkischen Klinik berichten Kervancıoğlu und Kollegen aus 15 Jahren Spermiogramm-Routine (1995 bis 2009; 9327 Proben von 6780 Männern): 35 % normozoosperm, 4 % azoosperm und 57 % teratozoosperm; die Zahl der Proben pro Jahr stieg von 293 im Jahr 1995 auf 1217 im Jahr 2007 [s118]. Dies ist keine Altersanalyse und keine Mikrobiomstudie; es ist ein Hinweis auf eine ausgewählte Klinikpopulation, die nicht auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar ist [s118].

4.2 Altersspannen der Probiotikastudien

Für die Frage, für welche Altersgruppen ein Probiotikaeffekt überhaupt untersucht wurde, ist die Antwort eng. Nach den verfügbaren Angaben waren die Teilnehmer der Humanstudien Männer in ihren Dreißigern: Gholipour mittleres Alter 34,3 ± 4,5 Jahre [s007]; Maretti 37 (32 bis 42) gegen 36 (30 bis 43) Jahre; Helli 32,23 ± 4,11 gegen 33,01 ± 3,91; Abbasi 34,5 gegen 33,8 (alle drei nach der Tabelle von Prihadi) [s020]; Prihadi bezeichnet die 156 Teilnehmer insgesamt als „mittleren Alters“ [s020]. Bei Valcarce ist kein Alter angegeben [s020]; bei Asadi, Zarehoroki und Huerga López nennen die Abstracts kein Alter [s064, s028, s040]. Männer unter 25 und über 45 Jahren sind in diesen Studien nach den vorliegenden Angaben nicht oder nicht erkennbar vertreten. Eine Aussage zu jüngeren oder älteren Männern ist daher nicht möglich.

Weitere altersbezogene Angaben sind verstreut: Mändar und Kollegen beschrieben die Samenflora bei 68 jungen gesunden Männern (12 ohne sexuelle Erfahrung, 11 mit einer Partnerin, 45 mit mehreren) [s107]; die Ernährungsstudie von Jung und Kollegen bezieht sich auf junge koreanische Männer [s052]; Mowla und Kollegen nennen im Abstract kein Alter ihrer 223 Männer [s043]; Faniev und Kollegen geben für 33 Patienten mit Azoospermie ein mittleres Alter von 39,4 ± 10,7 Jahren und eine mittlere Dauer der unerfüllten Kinderwunschzeit von 7,2 ± 7,8 Jahren an [s060]. Die japanische Geburtskohorte (Japan Environment and Children's Study, 100.778 Schwangerschaften, davon bei 51.402 (51,0 %) ein teilnehmender männlicher Partner) hätte große Altersspannen, enthält nach den ausgewerteten Quellen aber weder Samen- noch Mikrobiomanalysen [s108].

Entwicklungsphase (Tier). Zur Frage früher Lebensphasen gibt es im Material nur einen Tierversuch: In keimfreien Mäusen war die Hodenentwicklung verzögert und die Durchlässigkeit der Blut-Hoden-Schranke erhöht; die Besiedlung mit Clostridium tyrobutyricum stellte die Schrankenintegrität wieder her und normalisierte das Testosteron [s114]. Das beschreibt, dass die Darmflora in einer Entwicklungsphase für die Hodenfunktion eine Rolle spielen kann, und ist nicht auf erwachsene Männer oder auf Altersgruppen beim Menschen übertragbar.

5. Vorerkrankungen, Phänotypen und andere Untergruppen

Die Frage „für wen gilt das?“ lässt sich nicht mit einer Zahl beantworten. In den Quellen gibt es drei Arten von Untergruppen: (a) klinische Phänotypen des Spermiogramms (Oligo-, Astheno-, Terato-, Azoospermie), (b) Erkrankungen und Zustände (Varikozele, Prostatitis, Leukozytospermie, Infektionen, Adipositas, Diabetes, Stress), und (c) Paarkonstellationen (ungeklärte Unfruchtbarkeit, wiederholte Fehlgeburten, assistierte Reproduktion). Für keine dieser Untergruppen liegt eine für eine Untergruppe vorab geplante, ausreichend große Studie mit Probiotika vor; die einzige Untergruppe mit einer eigenen randomisierten Studie ist der Zustand nach Varikozelenoperation.

5.1 Phänotypen des Spermiogramms

Hinweise zu den einzelnen Gruppen: Viele Untergruppen sind sehr klein; die kleinste in der Tabelle umfasst 6 Männer (Oligozoospermie bei Cao) [s066]. Statistische Aussagen über so kleine Gruppen sind unsicher. Yang und Kollegen berichten bei 159 Männern (22 Oligoasthenozoospermie, 58 Asthenozoospermie, 8 Azoospermie, 13 Oligozoospermie, 58 Kontrollen) einen Unterschied in der Beta-Diversität bei Asthenozoospermie und Oligoasthenozoospermie gegenüber Kontrollen (p < 0,05) und nennen Ureaplasma, Bacteroides, Anaerococcus, Finegoldia, Lactobacillus und Acinetobacter lwoffii als Biomarker [s099]; Baud fand dagegen weder bei der Alpha- noch bei der Beta-Diversität Unterschiede zwischen Gruppen [s101]. Die Aussagen sind also gegenläufig, und die Gruppengrößen reichen für eine Entscheidung nicht.

5.2 Azoospermie: Hodengewebe, Struktur und Aussichten der Spermiengewinnung

Bei Azoospermie wird häufig das Hodengewebe selbst untersucht (mikrochirurgische Spermiengewinnung, micro-TESE). Das hat den Vorteil, dass die Probe nicht die Harnröhre passiert, aber auch hier gilt: Es sind kleine Studien, überwiegend einer Arbeitsgruppe, und Kontrollgruppen sind keine gesunden Freiwilligen.

• Faniev 2024 (Exp Klin Urol) [s062]: 57 Patienten (29 NOA, 19 OA, 9 fruchtbare Männer mit Vaterschaft); alle mit micro-TESE, 16S-Amplikonanalyse, parallel Urethraprobe. Keine signifikanten Unterschiede der Urethraflora zwischen den Gruppen; Diversitätsindizes (Chao1, Shannon, Simpson, phylogenetische Diversität) und Zahl taxonomischer Einheiten im Hodengewebe waren bei NOA und OA signifikant niedriger als bei fruchtbaren Männern. Bei NOA war Proteobacteria erhöht, bei den fruchtbaren Männern Firmicutes und Bacteroidetes; NOA und OA unterschieden sich vor allem in Bifidobacterium adolescentis.
• Faniev 2024 (Androl Genit Khir) [s061]: 53 Paare aus Urethra- und Hodenproben (13 NOA mit Varikozele, 29 OA, 11 fruchtbare Männer mit bestätigter Vaterschaft); bei OA war die Vielfalt im Hoden gegenüber NOA mit Varikozele stark vermindert, die fruchtbaren Männer hatten die vielfältigste Zusammensetzung. Ein Recherche-Dokument weist darauf hin, dass die Gruppengrößen im Text (42 plus 11 = 53) und im Abstract (13/29/11) anders aufgeschlüsselt sind. Die fruchtbaren Kontrollen waren Männer mit Vaterschaft, bei denen eine Hodenbiopsie aus anderem Grund (Ausschluss von Keimzelltumoren) erfolgte, also keine gesunden Freiwilligen.
• Faniev 2024 (Vestn Urol) [s060]: 33 Patienten (21 NOA, 12 OA); bei NOA häufiger Enterobacteriaceae, Xanthomonadaceae, Finegoldia, Bifidobacterium, Porphyromonas, Prevotella, Peptoniphilus, Pseudomonas; bei OA seltener Prevotella und insgesamt weniger Taxa (p < 0,05). Hormonlage bei NOA: Testosteron vermindert, FSH und LH erhöht; Inhibin B korrelierte negativ mit FSH (r = −0,678) und LH (r = −0,645) (jeweils p < 0,05). Mastozytose im Interstitium bei etwa 83 %, Mastzellen in den Tubuli bei 68 %, vollständiges Fehlen von Mastzellen nur bei 32 %. Bei NOA korrelierten tubuläre Mastzellen positiv mit Bifidobacterium (r = 0,710) und Dermabacter (r = 0,527). Ein Recherche-Dokument weist darauf hin, dass das Vorzeichen einer Korrelation im Quelltext widersprüchlich beschrieben ist.
• Faniev 2025 (Exp Klin Urol) [s046]: 24 Männer mit OA in assistierter Reproduktion; Schwangerschaft trat bei 13 ein (ART+), bei 11 nicht (ART−). Shannon-Index im Hoden 4,7 ± 1,7 (ART−) gegen 4,1 ± 1,2 (ART+); in der Urethra 3,9 ± 1,9 gegen 3,6 ± 1,1; kein signifikanter Unterschied der Alpha-Diversität. In der ART−-Gruppe waren im Hodengewebe 19 Familien relativ häufiger und 2 (Mycobacteriales, Legionellaceae) seltener. Das Abstract-Ergebnis ist eine Hypothese („Hodenmikrobiota der Fruchtbarkeit“) bei n = 24 und ohne sichtbare Störgrößenkontrolle [s046]. Die Angaben zum Shannon-Index stehen in der Quelle als Mittelwert mit Standardabweichung, nicht als Konfidenzintervall (Diagramm faniev-shannon).
• Alfano 2018 (Human Reproduction) [s104]: 15 Hoden (5 idiopathische NOA mit negativer Spermiengewinnung bei micro-TESE, 5 idiopathische NOA mit positiver Gewinnung, 5 normozoosperme Männer mit Orchiektomie); Ultra-Tiefensequenzierung und digitale Tröpfchen-PCR. Bei NOA mehr Bakterien-DNA (P = 0,02) bei verminderter taxonomischer Reichhaltigkeit durch Fehlen von Bacteroidetes und Proteobacteria (P = 2 × 10⁻⁵); Proben mit negativer Gewinnung hatten einen vollständigen Keimzellmangel (Aplasie) und weniger Firmicutes und Clostridia (P < 0,05), keine Peptoniphilus asaccharolyticus und mehr Actinobacteria. Die Autoren verlangen externe Bestätigung wegen der kleinen Zahl und weisen auf das paraneoplastische Milieu der entfernten Hoden hin [s104]. Übersichten geben an, dass 50 bis 70 % der Leseeinheiten in Hodenproben Kontamination sein können [s050].
• Campbell 2023 [s065]: 14 NOA gegen 19 fruchtbare Kontrollen; Alpha-Diversität ähnlich, Beta-Diversität unterschiedlich; Proteobacteria und Firmicutes unterrepräsentiert, Actinobacteriota überrepräsentiert bei NOA; die Autoren stellen sie als Pilotstudie dar.
• Yao G 2026 [s027]: 58 Männer mit nichtobstruktiver Azoospermie bei normalem FSH (retrospektiv) plus Mausmodell (Busulfan). Das Verhältnis aus Anti-Müller-Hormon und Inhibin B im Serum sagte den Ausgang der micro-TESE mit einer AUC von 0,92 (95-%-KI 0,86 bis 0,98) voraus (Grenzwert 0,65; Sensitivität 88,2 %; Spezifität 85,7 %). Das ist ein Hormon-Vorhersagemodell, keine Mikrobiom-Messung beim Menschen; die Darmflora wurde im Mausmodell untersucht.
• Brandão 2021 [s086]: Die systematische Übersicht (9 Studien mit 15 bis 118 Personen) berichtet zu Lactobacillus 6,79 % bei gesunden Kontrollen, 17,98 % bei obstruktiver und 17,24 % bei nichtobstruktiver Azoospermie (Diagramm brandao-lactobacillus) und zur Artenzahl 1093 gegen 925 (obstruktiv) und 840 (nichtobstruktiv) (Diagramm brandao-artenzahl). Der Text der Übersicht beschreibt die Lactobacillus-Anteile bei Azoospermie dagegen als niedriger; die Zahlen und die Aussage widersprechen einander. Diese Lactobacillus-Zahlen werden deshalb nicht als Befund verwendet.

Aus diesen Studien lässt sich nur ein vorsichtiger Schluss ziehen: Bei Azoospermie unterscheidet sich die Flora des Hodengewebes zwischen Gruppen, und die Gewebeflora steht in Beziehung zu Hormonwerten und Gewebebefunden. Eine Richtung (ob die Bakterien die Schädigung verursachen oder die geschädigte Umgebung die Bakterien anzieht) ist nicht bestimmbar, und für Probiotika bei Azoospermie gibt es keine Interventionsstudie. Der Hinweis von Alfano, dass bei negativer Spermiengewinnung ein vollständiger Keimzellmangel vorlag, ist ein Gewebebefund; er macht auch deutlich, dass ein struktureller Schaden eine ganz andere Reversibilitätsfrage stellt als eine funktionelle Einschränkung der Beweglichkeit (siehe Abschnitt 6).

5.3 Varikozele und Zustand nach Varikozelenoperation

Die einzige Untergruppe mit einer eigenen randomisierten Probiotikastudie ist der Zustand nach Varikozelenoperation. Asadi und Kollegen randomisierten 78 Männer nach mikrochirurgischer subinguinaler Varikozelenoperation zu FamiLact (n = 38) oder Placebo (n = 40) über drei Monate; die Ausgangswerte unterschieden sich nicht. Nach drei Monaten waren Konzentration und normale Morphologie höher (33,7 ± 22,5 gegen 21,1 ± 16,1 Mio./ml, p = 0,046; 15,0 ± 8,9 gegen 12,0 ± 11,5 %, p = 0,016), Volumen (p = 0,897) und Motilität (p = 0,177) nicht (Diagramme asadi-konzentration, asadi-morphologie) [s064]. Zwei Anmerkungen:

• Beide p-Werte liegen nahe 0,05 (0,046 und 0,016), und die Standardabweichungen sind groß (bei der Morphologie ist die Streuung in der Placebogruppe fast so groß wie der Mittelwert, 12,0 ± 11,5 %); ein Konfidenzintervall der Differenz gibt der Abstract nicht an [s064]. Bei vier verglichenen Zielgrößen ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche ist die Aussagekraft von p = 0,046 begrenzt (eine Korrektur wurde im Abstract nicht berichtet).
• Zwischen den Studien widersprechen sich die Motilitätsbefunde: Gholipour fand bei idiopathischer OAT eine deutliche Verbesserung der Motilität [s007], Asadi nach Varikozelenoperation nicht [s064]; die Studien unterscheiden sich auch durch Population, Produkt und Zeitpunkt. Die Ursache des Unterschieds ist nicht untersucht.

Dass eine Operation die Ausgangslage verändert, hat eine Konsequenz für die Deutung: Die Spermienwerte können sich nach dem Eingriff auch ohne Zusatzmaßnahme bessern, was gerade der Placeboarm abbildet; die Studie vergleicht deshalb korrekt „Probiotikum gegen Placebo nach Operation“ und nicht „Probiotikum gegen nichts“ [s064]. Kaltsas und Kollegen nennen den Zustand nach Varikozelenoperation neben der idiopathischen Unfruchtbarkeit als Population, in der frühe Studien Besserungen berichten [s009]. Zur Mikrobiomseite: Lundy und Kollegen (25 unfruchtbare Männer, 12 fruchtbare Kontrollen, Rektalabstrich, Ejakulat und Urin; 16S und Shotgun-Metagenomik) fanden im Ejakulat unfruchtbarer Männer mit Varikozele eine ausgeprägte Überrepräsentation anaerober Bakterien; die Unterschiede bei oxidativem Stress und Leukozytospermie waren dabei gering. Die Autoren stufen die Arbeit als Pilotstudie ein [s092]. Ein Forschungsprojekt der Universität Osaka (2022 bis 2024) wollte die Samenflora von Varikozelenpatienten vor und nach der Operation mit Sequenzierung untersuchen; Ergebnisse waren nicht auffindbar [s081]; es wird daher nicht als Beleg verwendet.

5.4 Prostatitis, Leukozytospermie und Infektionen

Aus der Tabelle ergibt sich: Für Infektionen und Prostatitis sind die Zusammenhänge mit den Spermienwerten am deutlichsten, und für sie existiert auch ein etablierter medizinischer Behandlungsweg außerhalb von Probiotika, der in den Quellen als ärztliche Aufgabe beschrieben wird [s051, s010, s073]. Für die Frage dieses Kapitels bedeutet das: Wer in einer Studie wegen einer Infektion oder Prostatitis eingeschlossen wird, ist eine andere Untergruppe als der Mann mit idiopathischer OAT, und die Ergebnisse der einen sind nicht auf die andere übertragbar. Die Quellen liefern keine Probiotikastudie in diesen Untergruppen [s009, s020].

5.5 Adipositas, fettreiche Kost, Diabetes, Stress und Umweltgifte

Ein großer Teil der mechanistischen Daten stammt aus Tiermodellen, in denen eine Vorerkrankung gezielt erzeugt wird. Sie sind für die Untergruppenfrage wichtig, weil sie zeigen, welche Zustände überhaupt mit einem Darm-Hoden-Zusammenhang untersucht wurden; sie sagen nicht, ob Männer mit diesen Zuständen anders auf Probiotika ansprechen.

Eine Humanstudie zur Frage Adipositas liegt bisher nur als Studienprotokoll vor: Shamsi-Goushki und Kollegen planen eine randomisierte Studie mit MIND-Diät und Probiotika bei übergewichtigen und adipösen Männern (84 Teilnehmer geplant); es werden keine Ergebnisse berichtet [s023].

5.6 Paarkonstellationen: ungeklärte Unfruchtbarkeit, wiederholte Fehlgeburten, assistierte Reproduktion

• Wiederholte Fehlgeburten: Mowla und Kollegen schlossen 46 männliche Partner bei wiederholten Fehlgeburten ein; die Gesamtzusammensetzung der Samenflora war nicht mit dem Spermiogramm, ROS oder DNA-Fragmentierung verbunden [s043]. Die Rate hoher DNA-Fragmentierung, erhöhter ROS und Oligozoospermie war in der Studiengruppe häufiger als bei Kontrollen mit nachgewiesener Vaterschaft [s043]. Ein Recherche-Dokument nennt für die Studiengruppe 85 % hohe DNA-Fragmentierung, 85 % hohe ROS und 79 % Oligozoospermie; da dies aus einem Recherche-Dokument stammt, bleibt es unbestätigt.
• Ungeklärte Unfruchtbarkeit mit IVF: Huerga López und Kollegen (70 Paare randomisiert, 57 abgeschlossen): Schwangerschaftsrate 48,1 % gegen 20,0 % (einseitiger Test, p < 0,024), ohne wesentliche Änderung der Mikrobiomzusammensetzung (Diagramm huerga-schwangerschaft) [s040]. Es ist eine Paarintervention; der Einfluss des Mannes ist nicht abtrennbar.
• Assistierte Reproduktion und Paarmikrobiom: Koort und Kollegen (97 Paare): Bei 15 Paaren mit günstigem Typ bei beiden Partnern (Lactobacillus-crispatus-dominierte Vaginalflora und Acinetobacter-dominierte Samenflora) war der Erfolg der assistierten Reproduktion 53 % gegen 25 % bei den übrigen (P = 0,023 nach einem Recherche-Dokument; im Abstract selbst ohne Zahlen) [s070] (Diagramm koort-art). Amato und Kollegen (23 Paare, intrauterine Insemination): Nur die vaginale, nicht die seminale Flora war mit dem Erfolg verbunden, und zwar eine vaginale L.-crispatus-Dominanz (P = 0,0002 nach einem Recherche-Dokument) [s095]. Mändar und Kollegen (23 Paare): Samen- und Vaginalflora ergänzen einander; Gardnerella vaginalis herrschte bei der Hälfte der Partnerinnen von Männern mit deutlicher Leukozytospermie vor, aber nur bei einer von 17 ohne [s113]. Neto und Kollegen fassen zusammen, Lactobacillus jensenii und Faecalibacterium seien mit klinischer Schwangerschaft nach IVF oder ICSI verbunden gewesen, verminderte Proteobacteria, Prevotella und Bacteroidetes mit Erfolg; Bakterien im Kulturmedium schienen die Schwangerschaftsraten nicht zu beeinflussen [s054].
• Vaginale Probiotika (Frau): Eine Metaanalyse (6 Studien, 850 Teilnehmerinnen) fand keine signifikant höhere klinische Schwangerschaftsrate nach Embryotransfer (37,47 gegen 31,55 %; RR 1,19; p = 0,07) [s042]. Das betrifft die Frau, ist aber für Paare relevant. Im Tiermodell hemmte vaginales L. crispatus die Spermienbeweglichkeit und senkte die Schwangerschaftsrate bei Ratten, was zeigt, dass ein „günstiger“ Stamm je nach Ort und Zusammenhang schaden kann [s091].

Beachtenswert ist, dass die Studien zu Paaren untereinander in der Frage, welcher Partner entscheidend ist, uneins sind [s070, s095]. Für die Untergruppenfrage heißt das: Ergebnisse für Paare lassen sich nicht auf „den Mann“ herunterbrechen.

5.7 Regionale und andere Untergruppen, die nicht auswertbar sind

Nach Geschlecht ist die Frage hinfällig (es geht um Männer); nach Herkunft oder Ethnie lagen den Recherche-Dokumenten keine stratifizierten Analysen vor. Die Samenflora „gesunder“ Männer unterscheidet sich zwischen Ländern, etwa in Griechenland (Bacillota 64,13 % bei Normozoospermie gegen 2,32 % bei Auffälligkeiten; Diagramm vougiouklaki-bacillota), der Schweiz (Prevotella- und Lactobacillus-Profile), China und den USA; ob Region, Ernährung, Sequenzmethode oder Kontaminationskontrolle dafür verantwortlich sind, lässt sich nicht trennen [s026, s101, s066, s056]. Die Griechenlandstudie umfasst 80 Proben (48 mit Normozoospermie, 32 mit Auffälligkeiten) und ist ein Pilotprojekt [s026]. Alle Probiotikastudien am Menschen im Material stammen aus dem Iran, Italien und Spanien; die Übertragbarkeit auf Mitteleuropa ist nicht untersucht, und Probiotikastudien aus Deutschland, Österreich oder der Schweiz wurden nicht gefunden.

6. Reversibilität

6.1 Was „reversibel“ hier heißen kann

Drei Fragen werden in der Literatur oft vermischt. Erstens: Kehren Spermienwerte zum Ausgangswert oder in den Normalbereich zurück, wenn eine vermutete Ursache (Infektion, Entzündung, Kost, Giftstoff) wegfällt? Zweitens: Kehrt die Flora (Darm oder Ejakulat) zu einer „gesunden“ Zusammensetzung zurück? Drittens: Ist ein Schaden funktionell (zum Beispiel verminderte Beweglichkeit) oder strukturell (zum Beispiel fehlende Keimzellen im Hodengewebe)? Nur die erste Frage ist eine Frage der Spermienwerte; die zweite und die dritte sind davon unabhängig, und aus der Beantwortung der einen folgt nicht die der anderen. Dass zum Beispiel die Flora sich nicht ändert, die Spermienwerte sich aber ändern, ist in einer Humanstudie berichtet [s040].

6.2 Beim Menschen: Was die Quellen zur Umkehr enthalten

Es gibt keine Humanstudie, die zeigt, dass eine Normalisierung der Samenflora die Spermienwerte dauerhaft wiederherstellt. Das ist der zentrale Befund dieses Abschnitts. Im Einzelnen:

• Nachbeobachtung nach Absetzen: Nur die Studie von Valcarce und Kollegen sah Messungen nach Ende der Einnahme vor (3 und 6 Wochen danach); das Ergebnis ist im Abstract nicht berichtet [s112] (Abschnitt 3.2).
• Dauerhaftigkeit: Kuribayashi und Kollegen halten fest, kleine Studien mit Antibiotika und/oder Probiotika zeigten wechselnden Nutzen, Dauerhaftigkeit und Reproduktionsendpunkte seien begrenzt untersucht [s011]. Corbett und Kollegen stellen fest, dass die Rolle routinemäßig verordneter Probiotika noch nicht etabliert ist [s087].
• Antibiotika: Henkel beschreibt, bakterielle Infektionen, auch stille, seien behandelbar, Antibiotika seien das Mittel der Wahl; für die Leukozytospermie selbst gebe es keine spezifische Strategie [s051]. Welche Spermienwerte sich nach erfolgreicher Antibiotikatherapie ändern und wie dauerhaft, enthalten die ausgewerteten Zusammenfassungen nicht. Lee und Cho fordern ausdrücklich gut geplante prospektive Verlaufsstudien, um bei Bakteriospermie und DNA-Fragmentierung klinische Vorgehensweisen zu klären [s012]; eine Interventionsstudie zur Wirkung der Behandlung der Bakteriospermie auf DNA-Fragmentierung und Schwangerschaftsrate wurde in den Quellen nicht gefunden. Mendoza-Rodríguez und Kollegen zeigen, dass bei symptomatischer Bakteriospermie die Resistenzlage (Chinolone: E. faecalis 11 %, E. coli 35 %) für die Antibiotikawahl relevant ist, und mahnen, Gram-positive und atypische Erreger als Hauptursache zu berücksichtigen, um Resistenzen und chronische Verläufe nicht zu fördern [s073].
• Ältere Klinikbeobachtungen: Granouillet und Kollegen (1982) fanden, dass 20 Prozent der Patienten chronisch infiziert waren, ohne klinische Zeichen [s124]; Auroux (1988) nennt Ureaplasma urealyticum und E. coli als die am häufigsten aus dem Samen unfruchtbarer Männer isolierten Bakterien [s123]; Arvis (1989) schreibt, eine echte Sameninfektion sei sehr selten [s122]; Ensslen und Kollegen (1990) berichten, bei über 70 Prozent der wegen Sterilität konsultierenden Ehemänner sei in der Klinik eine Behandlung der Bakteriospermie nötig gewesen [s121]; Ludwig und Kollegen (2001) beschrieben Entzündungen und Infektionen des männlichen Genitaltrakts als wichtigen und potenziell behandelbaren Faktor der Unfruchtbarkeit [s120]. Diese Arbeiten sind nur als Zusammenfassungen belegt, nicht mit heutigen Methoden und Definitionen vergleichbar und liefern keine Zahlen zur Umkehr unter Therapie.
• Fallserie: Gupte und Kollegen (nicht begutachteter Vorabdruck, 8 Männer mit auffälligen Samenwerten und Dysbiose, 90 Tage Lactobacillus und Bifidobacterium bifidum) berichten für alle Teilnehmer höhere progressive Motilität, höhere Zahl und mehr normale Formen; der Titel nennt erfolgreiche Empfängnis, der Abstract keine Zahlen dazu. Ohne Kontrollgruppe und ohne Peer-Review hat die Serie keinen Beweiswert für Umkehrbarkeit; sie wird nur der Vollständigkeit halber genannt [s037].

Spontanschwankung und Placebo. Dass Spermienwerte sich ohne Wirkstoff ändern können, zeigt sich in den Placeboarmen. Bei Abbasi besserte sich in der Placebogruppe die DNA-Fragmentierung (p = 0,03), während Konzentration, Motilität, Morphologie und Lipidperoxidation sich nur in der Verumgruppe änderten (p ≤ 0,02) [s085]. In der Maretti-Studie zeigte die Stärkekontrolle bei der großen Mehrzahl der untersuchten Parameter keine Änderung [s111]. In der Gholipour-Studie hatte der Placeboarm nach drei Monaten eine Motilität von 22,75 %, 1,52 % normale Formen und 4,91 Mio./ml; die Ausgangswerte wurden nicht gelesen, sodass offenbleibt, ob dies eine Besserung, eine Konstanz oder eine Verschlechterung bedeutet [s007]. Diese Beispiele sind der Grund, warum Vorher-Nachher-Zahlen ohne Kontrollgruppe (wie die Medianwerte der Maretti-Verumgruppe, die Valcarce-Serie und die Fallserie von Gupte) nicht als Reversibilitätsnachweis gelten dürfen [s111, s112, s037].

6.3 Im Tier: Umkehr gezeigt, aber unter Bedingungen

Im Tierversuch ist Umkehr dagegen mehrfach direkt gezeigt worden, also Stufe A im Sinn des Kapitels zu den Mechanismen (Beweis der Möglichkeit des Wegs, nicht seiner Relevanz beim Mann). Die folgende Tabelle ordnet die Studien nach dem Eingriff.

Die Tabelle erlaubt drei Aussagen. Erstens ist Umkehr im Tier häufig, aber die Modelle sind bewusst gesetzte Schäden (Gifte, Diät, Stress, Busulfan) mit definiertem Beginn; das spontane idiopathische Syndrom beim Mann ist damit nicht vergleichbar. Ma und Kollegen beschreiben ausdrücklich die Übertragungshürden der Tiermodelle der Achse zwischen Darm und männlichem Fortpflanzungssystem [s016]. Zweitens sind Umkehr und Verhinderung zu trennen. Mehrere Interventionen setzten gleichzeitig mit dem Schaden oder früh ein, und der einzige Versuch mit verzögertem Beginn zeigt keine Besserung oder sogar mehr Schaden [s008]. Für den Menschen, bei dem die Schädigung meist lange besteht, bevor sie bemerkt wird, ist die verzögerte Situation die realistischere; sie wurde nur in einem Rattenmodell geprüft [s008]. Drittens sind Umkehr und Richtung eine Funktion der Stämme: Bei Ömür hing die oxidative Wirkung der Probiotika vom Stamm ab [s019], und L. crispatus kann an anderem Ort schaden [s091].

6.4 Funktionelle und strukturelle Schäden

Die Umkehrbarkeit hängt davon ab, was geschädigt ist. Alfano und Kollegen fanden bei Proben mit erfolgloser Spermiengewinnung einen vollständigen Keimzellmangel (Aplasie) [s104], und Faniev und Kollegen beschreiben bei Azoospermie eine verarmte Hodenflora und Mastozytose im Gewebe bei etwa 83 % der Fälle [s060]. Das sind Gewebezustände, die sich von einer verminderten Beweglichkeit grundlegend unterscheiden. In Yao G wurde das Hormonverhältnis aus Anti-Müller-Hormon und Inhibin B als Vorhersage für den Erfolg der Spermiengewinnung beschrieben (AUC 0,92; 95-%-KI 0,86 bis 0,98), und die Autoren sehen Modulation der Flora als therapeutische Möglichkeit im Mausmodell [s027]. Für den Menschen enthält keine ausgewertete Quelle einen Beleg, dass sich ein struktureller Keimzellmangel durch Veränderung der Flora rückgängig machen lässt. Die Kopplung von Hodenflora und Spermiengewinnung beim Menschen ist beobachtend [s046, s104] und lässt Ursache und Folge offen.

6.5 Unerwünschte Wirkungen und ihre Umkehr

Zur Sicherheit gibt es in den ausgewerteten Quellen nur Randbemerkungen: Bei Maretti traten in keiner Gruppe Nebenwirkungen auf [s111], bei Gholipour schied ein Teilnehmer der Probiotikagruppe wegen Blähungen aus [s007], Asadi bezeichnen das Probiotikum als gut verträglich bei kurzer Einnahme [s064], und die Studie von Jung hatte keine schweren unerwünschten Ereignisse [s052]. Corbett und Kollegen fanden in der einzigen Studie mit Schwangerschaftsendpunkt eine höhere Fehlgeburtsrate in der Probiotikagruppe (30 gegen 16,6 %; p = 0,47), also ohne nachweisbaren Unterschied [s087]. Systematische Sicherheitsdaten über längere Zeit liegen nicht vor.

7. Was Dosis, Alter, Vorerkrankung und Zeit für klinische Endpunkte bedeuten

Alle bisherigen Abschnitte beziehen sich auf Spermiogrammwerte, die Ersatzgrößen sind. Die klinisch bedeutsame Frage, ob Schwangerschaften oder Lebendgeburten zunehmen, ist in keinem der oben genannten Zusammenhänge beantwortet:

Daraus folgt: Weder für die Dosis noch für das Alter, für Untergruppen oder für Zeitverläufe gibt es Daten zu Lebendgeburten. Selbst die Aussage „wirkt bei Untergruppe X“ bezieht sich nur auf Laborwerte. Dass der Zusammenhang zwischen einer Besserung von Konzentration oder Motilität und späterer Schwangerschaft sicher wäre, wird in den ausgewerteten Quellen nirgends belegt.