Mechanismen und biologische Plausibilität

Die Einstufung in „bewiesen“, „plausibel“ und „spekulativ“ folgt hier festen Regeln, weil für fast keinen der Mechanismen ein kontrollierter Wirkungsnachweis am Menschen vorliegt. Bewiesen heißt: Der Vorgang wurde beim Menschen unmittelbar beobachtet (Operationsbefund, Histologie, Messung) und die Beobachtung wurde von mehr als einer Arbeit oder durch Studien mit Vergleichsgruppe gestützt. Plausibel heißt: Der Vorgang ist im Tierversuch beschrieben oder beim Menschen nur assoziativ erfasst, und es gibt keinen Befund, der ihm widerspricht, oder nur einen einzelnen. Spekulativ heißt: Er beruht auf einem Einzelfall, auf einer einzelnen kleinen Studie ohne Bestätigung, auf Tiermodellen mit unklarer Übertragbarkeit oder auf einer Hypothese der Autoren ohne eigene Daten. Die Einstufung stammt von den Autorinnen und Autoren dieser Studie und ist keine formale GRADE-Bewertung.

Bewiesen

Der Samenleiter kann bei Eingriffen im Leistenbereich mechanisch verschlossen oder durchtrennt werden. Beim Menschen sind sowohl die Verletzung bei der Operation im Kindesalter als auch der Verschluss durch ein Netz im Operationsbefund dokumentiert. Bei der Freilegung fand sich nach Netzreparatur in allen 14 Fällen einer Fallserie eine dichte fibroblastische Reaktion um das Netz mit eingeklemmtem oder verschlossenem Samenleiter [s344]. Nach kindlichen Operationen lag das getrennte Samenleiterende in 74,0 % am inneren Leistenring, in 21,9 % im Leistenkanal und in 4,1 % im kleinen Becken (73 Seiten) [s138]; in einer anderen Serie bei 78,37 % im Becken [s83]; die hohe Ligatur des Bruchsacks wird als Ursache diskutiert [s138]. Dass die Wiederherstellung gelingt (Durchgängigkeit 85,3 %, 88,9 %, 78,4 %), bestätigt den Mechanismus des mechanischen Verschlusses zusätzlich [s138, s370, s184]. Die Häufigkeit des Ereignisses ist damit nicht belegt: Alle Serien betreffen Männer, die wegen Kinderlosigkeit vorstellig wurden [s381, s344]. Sehr selten kann die Operation auch den Hoden selbst gefährden (Einzelfälle von Ischämie und Torsion nach Netzoperation [s317, s199]) und beim Kind vorübergehend die Hodendurchblutung mindern [s93].

Ein Samenleiterverschluss führt zur Spermienfreiheit des Ejakulats, und ein technisch unvollständiger Verschluss erlaubt Rekanalisation. Bei den meisten Männern sind die Spermien nach etwa drei Monaten und 20 Ejakulationen verschwunden [s340]; Restspermien können deutlich länger bleiben [s347, s147]; die Technik bestimmt die Rate früher Rekanalisation (0 % bei Kauterisation mit Faszieninterposition bis 25 % bei Ligatur und Durchtrennung ohne Faszieninterposition in einer randomisierten Studie mit Beobachtungsteil) [s338]. Die AUA-Leitlinie leitet daraus eine starke Empfehlung zur Kombination von Mukosakauterisation und Faszieninterposition ab [s44].

Nach längerem Verschluss verändert sich das Hodengewebe des Menschen messbar, ohne dass dies die Wiederherstellung ausschließt. Biopsien bei der Umkehr zeigten weniger späte Keimzellen (runde Spermatiden −40 %, elongierte Spermatiden −39 %) und eine 2,7-fach erhöhte Fibrose, beides mit der Verschlussdauer zunehmend [s350]. Gestützt wird dies durch Ultraschallbefunde (verdickter Nebenhodenkörper in 64,1 % gegenüber 15,0 % [s329]). Einschränkungen: Die Biopsierten waren selektiert; Nach 22 bis 42 Jahren fand eine andere Studie bei den auswertbaren Männern keinen Unterschied zur Kontrolle [s283]. Klinisch passt dazu, dass der Erfolg der Umkehr mit der Verschlussdauer sinkt (siehe den Abschnitt zu Dosis-Wirkung), und dass Spermien in der Samenleiterflüssigkeit die Durchgängigkeit gut vorhersagen (OR 4,1; 95-%-KI 2,3 bis 7,3 [s252]).

Ein beidseitiger Hodenhochstand geht mit schlechterer Samenqualität einher als ein einseitiger; bei der Operation ist die Keimzellreifung oft schon gestört. Metaanalyse: Azoospermie OR 2,3 (95-%-KI 1,57 bis 3,37) nach beidseitiger gegenüber einseitiger Orchidopexie [s55]; Vaterschaft 65,3 % gegenüber 89,7 % [s359]. Histologisch fehlten Keimzellen bei der Operation häufiger bei beidseitigem (30 %) als bei einseitigem Befund (18 %), mit dem Alter zunehmend, und die Spermatogonienzahl war mit der späteren Spermienzahl verknüpft [s357, s371]. Die AUA- und EAU-Leitlinie stützen sich auf diese Befunde [s262, s393]. Der Beleg ist ein statistischer Zusammenhang aus Beobachtungsdaten; welcher Anteil auf die Operation und welcher auf die Grundstörung entfällt, lässt sich nicht trennen.

Bei der Hodentorsion bestimmt die Dauer der Durchblutungsstörung den Hodenerhalt. Dieser Zusammenhang wird in mehreren, voneinander unabhängigen Arbeiten übereinstimmend gefunden: Atrophie korrelierte mit der Torsionsdauer (p < 0,001) [s389]; ein vorhandener Hoden bei 100 % bei Intervention unter 6 Stunden, 64,7 % bei 6 bis 12 Stunden und 20,8 % bei über 12 Stunden [s68]; Torsionsdauer als unabhängiger Prädiktor des Hodenerhalts (OR 0,75) [s120]. Nach Orchiektomie sind FSH und LH höher (SMD 1,63 und 1,31) [s33]; das ist die zu erwartende Rückkopplung bei Verlust eines Hodens.

Die Samenqualität ist bei Hypospadie schon ohne Operation mit der Schwere der Fehlbildung verknüpft. Mehrere Studien finden bei distaler Form wenig, bei proximaler oder komplexer Form eine deutliche Beeinträchtigung [s308, s237, s152, s189]; auch die Väter von Jungen mit Hypospadie hatten niedrigere Spermienzahlen (Median 54,1 gegenüber 81,2 Mio./ml) [s328]. Das spricht für eine gemeinsame Anlage; ein Eingriffseffekt ist dadurch weder belegt noch ausgeschlossen.

Auch vor einer Hodenentfernung wegen Tumor ist die Samenqualität bereits eingeschränkt. Mediane Konzentration 15 Mio./ml gegenüber 48 Mio./ml bei Gesunden [s366]; Azoospermie 4,9 % vor gegenüber 14,9 % kurz nach der Orchiektomie [s58]. Die Operation verschlechtert die Werte zusätzlich, weil ein Hoden entfernt wird; die Einschränkung vorher kommt von Tumor und Begleitstörung.

Plausibel

Druck und Granulom als Ursache der Hodenschäden nach Vasektomie. Im Tier führt der Samenleiterverschluss zu Nebenhodenschwellung, gestörter Spermatogenese, Tubulusatrophie und Apoptose (Ratte [s304, s238, s191], Beagle [s295], Samenleiterligatur bei Ratten mit Apoptose ab Woche 5 [s361]); die Schädigung hing bei der Ratte von der Größe des Spermiengranuloms ab, das den Druck entlastet (5 von 12 Hoden stark geschädigt) [s238]. Beim Menschen ist der Druckmechanismus nicht gemessen; Ultraschallbefunde (Ektasie der Nebenhodenkanälchen) und Nebenhodenstauung nach Vasektomie [s329, s284] sind mit ihm vereinbar. Gegen eine breite Übertragung spricht der Befund bei Männern, die 22 bis 42 Jahre nach Vasektomie keinen Unterschied zeigten [s283].

DNA-Abbau der nicht ejakulierten Spermien. Bei Mäusen waren die DNA-Doppelstrangbrüche im Samenleiter bereits nach einer Woche deutlich erhöht (Olive-Tail-Moment 21,78 ± 2,29 gegenüber 7,04 ± 1,03) und lagen auch in Woche 2 und 3 erhöht (19,71 ± 1,79 und 32,59 ± 1,81 gegenüber 10,10 ± 1,29 und 8,64 ± 0,85) [s151]. Die Übertragung auf den Menschen ist offen.

Autoimmunreaktion gegen Spermien (Antispermien-Antikörper). Beim Menschen sind Antikörper nach Samenwegsobstruktion häufig (54 % IgG-positiv bei Verschluss nach kindlicher Hernienoperation [s377]); nach Vasovasostomie sinkt die Konzeptionsrate bei IgA-Antikörpern an allen Spermien und hohen Serumtitern auf 0 % [s388]. Andere Studien fanden keinen Einfluss auf die Schwangerschaftsrate [s88, s378], und eine Übersicht hält Antikörper nach erfolgreicher Umkehr für wahrscheinlich nicht infertilitätsrelevant [s164]. Im Mausmodell verhinderte die Vasektomie eine experimentelle Autoimmunorchitis und löste stattdessen eine Entzündung des Nebenhodenkopfes aus [s324]. Bei der Ratte ließ sich nach Hodentorsion ein Schaden des Gegenhodens mit Antikörperbefund finden, allerdings nur bei erwachsenen Tieren [s384]; ein anderes Modell fand ihn nicht [s282]. Die Befunde sind widersprüchlich; plausibel ist, dass Antikörper bei einem Teil der Männer Bedeutung haben.

Fibroblastenreaktion und Entzündung durch das Netz, Durchblutungsstörung. Im Tier führt Netzmaterial zu mehr Entzündung und Fibrose am Samenleiter (Ratte [s345, s272, s125], Kaninchen [s54, s180], Hund mit makroskopischen Auffälligkeiten bei 3 von 6 Tieren mit Netz [s368]); leichte Netze verminderten beim Menschen vorübergehend die Spermienbeweglichkeit (nach einem Jahr, nicht mehr nach drei) [s314, s267]. Hodendurchblutung und Hodenvolumen blieben in prospektiven Studien an Erwachsenen unverändert [s227, s305, s309]; ein erhöhter Gefäßwiderstand nach der Operation war in einer Studie in beiden Gruppen vorhanden [s316] und nach der Operation im Kindesalter innerhalb von sechs Monaten nicht mehr nachweisbar [s93]. Russischsprachige Arbeiten beschreiben Durchblutungsstörungen durch den Bruch selbst und oxidative Marker [s276, s159, s86]; diese Befunde sind nicht kontrolliert. Für die seltene obstruktive Azoospermie nach Netz bleibt die Fibrose um den Samenleiter der bevorzugte Mechanismus [s344].

Testikuläres Dysgenesiesyndrom als gemeinsame Anlage von Hypospadie, Hodenhochstand und verminderter Samenqualität. Bei Hypospadie finden sich in der Minipubertät höheres FSH und Testosteron bei niedrigerem Inhibin B und AMH [s23], im Jugendalter höheres LH und INSL3 und eine Oligo- oder Azoospermie bei 18,6 % [s152], Inhomogenität des Hodenparenchyms [s21], bei Kombination mit Hodenhochstand höheres FSH [s301]; ein kürzerer Anogenitalabstand wird als Marker einer gestörten fetalen Hormonwirkung gedeutet [s162, s181]. Der Zusammenhang zwischen Hypospadie und männlicher Infertilität verschwand in der schwedischen Kohorte, wenn Männer mit Hodenhochstand ausgeschlossen wurden [s189], was für Hodenhochstand und nicht für die Operation als Treiber spricht. Der Mechanismus ist plausibel, aber nicht über Interventionsstudien gesichert.

Hormonelle Störung der Minipubertät und Keimzellverlust beim Hodenhochstand. Der Hodenhochstand-Hoden zeigt früh Keimzellverlust [s357]; für die Erhöhung von FSH und Verminderung von Inhibin B nach beidseitiger Operation gibt es eine Metaanalyse [s55]; Inhibin B stieg nach der Operation in der Metaanalyse selbstkontrollierter Studien nach sechs Monaten an [s24], und AMH stieg im ersten Jahr, blieb aber unter dem der Kontrollen [s100]. Dass eine gestörte Minipubertät die häufigste Ursache nichtobstruktiver Azoospermie bei Hodenhochstand sei, wird nur in einem Standpunktartikel vertreten [s97]; eine Metaanalyse fand für zusätzliche Hormontherapie keinen klaren Langzeitnutzen [s37]. Die Wärmehypothese und Druck, Apoptose, oxidativer Stress und Antikörper werden in einer Übersicht als Schadensmechanismen genannt [s27]; der Autor des Standpunktartikels hält die Wärmehypothese für nicht überzeugend belegt [s97].

Oxidativer Stress und Ischämie-Reperfusion bei Torsion. Im Tier erzeugt eine Torsion mit Reperfusion Keimzellverlust und Marker oxidativen Stresses; Wirkstoffe, die diese Marker mindern (Iloprost, Syringinsäure, thrombozytenreiches Plasma), besserten teils die Histologie oder die Samenqualität [s18, s42, s92]. Beim Menschen korrelierte oxidativer Stress im Ejakulat negativ mit Spermienkonzentration (p < 0,001) und Gesamtzahl (p = 0,006) [s154].

Vorbestehende Hodenstörung bei Torsion. Eine Biopsiestudie fand bei 20 von 35 Patienten mit Torsion eine vorbestehende partielle Reifungsstörung im Gegenhoden, und 15 von 19 mit dieser Auffälligkeit hatten eine Oligozoospermie [s389]. Es ist die einzige Studie dieser Art; der Befund passt zu der Beobachtung, dass nach Torsion auch der Gegenhoden auffällig sein kann [s380, s120].

Hormonelle Rückkopplung und Spermatogenese nach Orchiektomie. FSH und LH steigen bei verbleibendem Hoden an; die Spermienkonzentration war in der Metaanalyse um 18 Mio./ml niedriger, Gesamtzahl und Beweglichkeit aber nicht [s33]. Eine Spermiengewinnung aus einem solitären Hoden war nicht weniger erfolgreich als aus zwei Hoden, sofern die Hodengröße ausreichte [s98, s104].

Eine eingeschränkte Spermienqualität nach Wiederherstellung hat andere Gründe als den Verschluss allein. Das Spermiogramm nach Umkehr bleibt oft unter den WHO-Normwerten [s225, s121]; mögliche Mitursachen sind die Dauer des Verschlusses, ein sekundärer Nebenhodenverschluss bei fehlenden Spermien in der intraoperativen Flüssigkeit und das Alter der Partnerin für den Erfolg der Schwangerschaft [s383, s393, s332]. Der Mechanismus ist teils klinisch belegt (Samenleiterflüssigkeit, Verschlussdauer), teils offen (warum Konzentration und Beweglichkeit unter Normwerten bleiben).

Hodenerhalt und Fruchtbarkeit nach Tumorbehandlung. Chemotherapie und Bestrahlung schädigen die Spermatogenese, die retroperitoneale Lymphknotenausräumung die Ejakulation [s221]; die Erholung hängt von der Zyklenzahl ab (siehe nächster Abschnitt). Die Befunde stammen aus Beobachtungsreihen.

Spekulativ

• Nervenschädigung durch Zirkumzision mit Elektrokoagulation mindert die Spermienproduktion. Nur ein Kaninchenversuch mit ungleichen Gruppengrößen und drei Wochen Beobachtung; beim Menschen nicht untersucht [s60].
• Genetische Einzelbefunde bei Hypospadie und Subfertilität (WWOX-Variante bei Vater und Sohn [s11]; INHA-Mutation bei zwei Brüdern mit Azoospermie [s141]; Androgenrezeptor-Variante bei Hodenhochstand und Oligo-Astheno-Teratozoospermie [s56]). Fallberichte ohne Gruppenaussage. Systematische Genpanels fanden dagegen keine krankheitsverursachenden Varianten bei nicht syndromaler Hypospadie [s152] und keinen Zusammenhang von AZF-Kopienzahlvarianten mit Hypospadie [s236].
• Frühe Androgengabe schädigt den Hoden. Nur im Rattenmodell (Hodengewicht, Tubulusdurchmesser und Keimzellzahl vermindert); eine Übertragung auf die präoperative Hormonbehandlung beim Menschen ist unbelegt [s311].
• Nervenverletzung bei einseitigem Hodenhochstand beeinflusst den Gegenhoden [s27] und Veränderungen der Prostata und Samenblasen nach Orchidopexie [s244, s322]: Hypothesen oder Beobachtungen ohne Vergleichsgruppe.
• Der innere Leistenring beeinflusst die Spermatogenese des Leistenhodens. Aus dem Vergleich von 11 abdominalen und 40 inguinalen Hoden vor Orchiektomie abgeleitet [s81].
• Epididymale Spermien in den Nebenhoden nach künstlicher Spermatozele sind funktionsschwach (Hamster-Ei-Penetration im Mittel 8,2 %); eine kleine Laborstudie [s373].
• Medikamente nach Wiederherstellung: Prednison (eine randomisierte Studie mit Nachteil bei hoher Dosis [s79] und eine Fallserie mit Vorteil bei niedriger Dosis [s111]), oral Escin [s26], Amnionmembran an der Samenleiternaht (Ratte, ohne Spermienbefunde) [s163]. Alle Befunde sind klein und nicht bestätigt.
• Stammzell-, Gen- und Wachstumsfaktortherapien werden in einer japanischen Übersicht als Zukunftsoptionen genannt, ohne Daten [s333].
• Schutzwirkung von Wirkstoffen bei Torsion und Hodenhochstand im Tier (N-Acetylcystein bei Orchidopexie [s127], Iloprost, Syringinsäure, thrombozytenreiches Fibrin [s18, s42, s92]): Tierversuche, teils mit gegensätzlichen Ergebnissen.

Zusammenfassende Übersicht