Limitationen der Evidenz

Dieser Abschnitt benennt, was die Belastbarkeit der Studie als Ganzes begrenzt. Er gilt für alle Kapitel, die sich auf dieselben 192 Quellen stützen. Die Zählungen in diesem Abschnitt sind eigene Auswertungen der Angaben in synthese.json (Designfeld, Titel, Jahr) und deshalb grobe Näherungen: Ein Design, das im Feld nicht eindeutig benannt ist, kann einer anderen Kategorie zugeordnet sein, und die Titelzählung erfasst nur Stichwörter.

1. Die Evidenzstufe ist überwiegend niedrig

Nach grober Zählung des Designfeldes entfallen von 192 Quellen etwa 101 auf klinische Beobachtungsstudien (Querschnitt, Fall-Kontroll, Kohorte, Fallserie), 30 auf narrative Übersichten, Buchkapitel und Übersichtsreferate, 29 auf Tierversuche (darunter eine Übersicht zum EAE-Tiermodell [s38]), 13 auf Fallberichte, 11 auf systematische Übersichten, Metaanalysen, Scoping- und Umbrella-Reviews oder Mendelsche Randomisierungen, 5 auf Leitlinien und Konsensdokumente und 3 auf randomisierte Studien [s114, s115, s149]. Alle drei randomisierten Studien betreffen die Wiederherstellung der Ejakulation oder des antegraden Samenweges; keine ist auf Multiple Sklerose oder Parkinson ausgelegt (die Studie [s149] schloss Männer mit organischer Anejakulation unterschiedlicher Ursache ein, darunter MS); die einzige randomisierte Studie bei Rückenmarksverletzung hat 20 auswertbare Teilnehmer und ist als Pilotstudie bezeichnet [s115]. Eine Metaanalyse zur Samenqualität bei Rückenmarksverletzung fand die Recherche nicht; die einzige Metaanalyse zur Rückenmarksverletzung betrifft die Ejakulationshäufigkeit [s126]. Eine Umbrella-Übersicht bewertet 17 von 26 systematischen Übersichten zur sexuellen Gesundheit nach neurologischen Erkrankungen als „kritisch niedrig“ und 6 als „niedrig“ (AMSTAR 2), bei der Samenqualität kein Endpunkt im Abstract [s14].

2. Verteilung der Literatur auf die Erkrankungen

Die Literatur ist extrem ungleich verteilt. Nach einer Stichwortzählung in den Titeln nennen etwa 102 der 192 Quellen Rückenmarksverletzung, aber nur etwa 21 Multiple Sklerose, 17 Diabetes und 9 die Parkinson-Krankheit; die Zählungen überschneiden sich, und viele Titel dieser Gruppen betreffen Sexualfunktion oder Tiermodelle statt Samenparameter. Für die Parkinson-Krankheit liegt keine einzige Studie am Menschen vor, die Samenqualität oder Spermienparameter untersucht; vorhanden sind Fragebogenstudien zur Sexualfunktion [s37, s42, s70, s172], Übersichten [s15, s67] und Rotenon- oder Genmodelle bei Nagern [s19, s76, s86]. Für die Multiple Sklerose gibt es drei kleine Spermiogramm-Studien mit insgesamt widersprüchlichen Ergebnissen [s156, s78, s69] und ansonsten Hormon- und Sexualfunktionsstudien [s16, s58, s95, s96], Übersichten, Tiermodelle und Mendelsche Randomisierungen. Für die Neuropathie besteht die Literatur fast ausschließlich aus diabetesbezogenen Arbeiten [s186, s157]; nicht diabetische Neuropathien erscheinen allenfalls als Einzelfall (Leber-Optikusneuropathie [s63]). Die Samenqualität nach einer Rückenmarksverletzung ist dagegen in vielen Kollektiven beschrieben, aber überwiegend in kleinen Studien und aus wenigen Arbeitsgruppen.

3. Nur Abstracts, keine Volltexte

Alle Befundberichte, auf denen diese Studie beruht, haben nur Abstracts ausgewertet (bei Leitlinien den abgerufenen Seitentext). Angaben, die nur im Volltext stehen, fehlen: Abstinenzzeit, Ausschlusskriterien, Verblindung, Störgrößenadjustierung, Gewinnungsart im Detail, Fallzahlen einzelner Auswertungen. Viele Abstracts nennen keine Zahlenwerte, so dass sich Effektgrößen nicht beurteilen lassen: Bei den Tierstudien und einer Reihe klinischer Arbeiten steht im Abstract nur „signifikant“ ohne Mittelwerte [s148, s81, s62, s156, s190, s188]. Konfidenzintervalle stehen nur in einer Minderheit der Abstracts; sie ließen sich aus den Angaben nicht rekonstruieren.

4. Kleine Stichproben und geringe Aussagekraft einzelner Vergleiche

Die klinischen Studien zur Samenqualität sind klein: 8 Männer mit SCI und 8 Kontrollen [s33], 12 SCI-Patienten und 10 Kontrollen [s127], 15 Männer mit SCI und 15 Spender [s66], 20 Männer mit SCI und 27 Spender [s59], 27 gegenüber 10 [s84], 30 gegenüber 30 [s130], 16 Männer mit RRMS und 16 Kontrollen [s69], 13 Männer unter Fingolimod [s90], 10 Paare mit Teriflunomid [s60]. Für spinale Muskelatrophie, myotone Dystrophie und Kennedy-Krankheit liegen 41 beziehungsweise 20 beziehungsweise 1 Mann vor [s50, s79, s25]. Bei solchen Fallzahlen sind Konfidenzintervalle breit; ein „kein signifikanter Unterschied“ bedeutet nicht „kein Unterschied“. Das gilt besonders für Vergleiche von Gewinnungsverfahren (8 gegenüber 26 Männern [s161]; 18 gegenüber 36 Zyklen [s09]) und für Gleichwertigkeitsaussagen zu ICSI-Ergebnissen.

5. Überlappende Kohorten: Die Zahl unabhängiger Beobachtungen ist kleiner als die Quellenzahl

Mehrere Quellen stammen aus derselben Arbeitsgruppe und teils aus denselben Patientenkollektiven, ohne dass die Abstracts die Überlappung klären:

• Miami (Male Fertility Research Program, 1991 bis 2011; teils nach den Abstracts, teils über gemeinsame Autoren zu vermuten): Datenbankstudien zu Ejakulationsweg, Läsionsvollständigkeit, Verlauf, Verletzung vor der Pubertät, Inflammasom, Probenecid und Proteomik [s137, s144, s145, s175, s136, s131, s119, s93, s68, s100]; die Fallzahlen dürfen nicht addiert werden.
• Japan: Die Elektroejakulationsserien aus Nara beziehungsweise Osaka [s183, s180, s181] sind nicht als unabhängig zu zählen.
• Taiwan: Drei Arbeiten der Nationalen Taiwan-Universitätsklinik [s170, s176, s165].
• Shandong: Zwei Laborstudien mit denselben 16 Spendern als Kontrolle [s139, s140].
• Catania: Zwei MS-Studien derselben Arbeitsgruppe, mit nicht ausgeschlossener Überlappung der Teilnehmer [s78, s69].
• Moskau (Endokrinologisches Forschungszentrum): Fallserien und Übersichten zur retrograden Ejakulation bei Typ-1-Diabetes [s133, s132, s117, s114], die in Teilen dieselben Patienten betreffen dürften.
• Pekinger Orthopädie: Zwei Verlaufsstudien zur Sexualfunktion [s11, s28].

Dazu kommen Mehrfachdarstellungen: Der Leitlinientext der EAU und Übersichten zitieren Primärstudien, die selbst in der Quellenliste stehen [s04, s126, s75]; wer solche Quellen gemeinsam zählt, zählt einen Befund doppelt.

6. Selektion und Verzerrung

• Auswahl über die Ejakulationsfähigkeit. Die Proben der Studien stammen überwiegend von Männern, die ejakulieren oder bei denen eine Stimulation gelingt; Männer ohne Ejakulat und ohne Spermiengewinnung fehlen in den Samenparametern [s137, s144]. Zudem war die Gruppe mit Masturbation überwiegend inkomplett verletzt (84 %), die mit Elektroejakulation zu 41 % [s137].
• Bereits infertile Männer. Einzelne Fall-Kontroll-Studien schließen nur infertile Männer mit SCI ein, verglichen mit fertilen Spendern [s130, s163, s139], sodass ihre Befunde nicht für alle Männer mit SCI gelten.
• Fertilitätskliniken berichten Erfolge. Die Gewinnungsraten von 60,9 bis 86,9 % in den Serien [s13, s108, s147, s183, s180] gelten für Männer, die in eine Klinik kamen; Männer mit SCI, die nie eine Klinik aufsuchten, bleiben unsichtbar. In Jamaika wurde bei 45 Männern mit SCI keiner an die assistierte Reproduktion überwiesen [s101].
• Kontrollgruppen. Spender ohne SCI, Männer mit obstruktiver Azoospermie oder mit idiopathischer Infertilität sind unterschiedlich geeignete Vergleiche; in mehreren Studien sind sie weder altersgleich noch im Gewinnungsweg gleich [s59, s77, s139, s140, s172]. Die Parkinson-Fragebogenstudie vergleicht Patienten mit im Mittel 11 Jahre jüngeren Kontrollen [s172].
• Publikationsverzerrung. Es ist plausibel, aber nicht belegt, dass Studien mit Auffälligkeiten häufiger erscheinen als solche ohne; die Studien zu ART-Ergebnissen sind überwiegend Erfolgsserien.

7. Messgrößen sind uneinheitlich und teils Ersatzgrößen

• Ejakulation, Erektion und Hormone sind nicht Samenqualität. Ein großer Teil der Quellen betrifft Sexualfunktion (IIEF-5, PEDT, Fragebögen), Ejakulationshäufigkeit oder Hormone [s11, s28, s154, s70, s172, s95, s16, s58, s96, s12]. Beispiel: Die Erholung des IIEF-5 nach zwei Jahren [s11, s28] sagt nichts über Spermien aus; der PEDT erfasst im Kern die vorzeitige Ejakulation [s11].
• Gewinnungsweg und Samenqualität sind verflochten. Die Methode (Masturbation, Vibration, Elektroejakulation, Prostatamassage, chirurgisch) beeinflusst die Probe selbst; Vergleiche zwischen Studien mit verschiedenen Methoden sind nur bedingt zulässig [s137, s139, s159, s161].
• Verschiedene Referenzwerte, Abstinenzzeiten und Zählmethoden. Einzelne Arbeiten beziehen sich auf WHO-Kriterien, in einem Fall ausdrücklich auf die Referenzwerte von 2010 [s117, s144]; über 20 Jahre hat sich die Zähl- und Bewertungspraxis verändert (20 Quellen stammen aus den Jahren bis 1999, 85 ab 2020).
• Endpunkt „Schwangerschaft“. Raten je Paar, je Zyklus und je Transfer werden nebeneinander berichtet [s147, s09, s104]; Mehrfachzyklen je Person fließen in manche Auswertungen ein [s09, s13].
• Mendelsche Randomisierungen und Registerstudien arbeiten mit Endpunkten wie „abnorme Spermien“ oder „männliche Infertilität“, die im Abstract nicht näher definiert sind [s49, s53, s92].
• Neuropathie als Begriff. Die Abstracts messen die Neuropathie selten selbst: Elektrophysiologisch gesichert ist sie in den ausgewerteten Quellen nur in einer Moskauer Serie [s117]; sonst wird sie aus der Diagnose Diabetes oder einem „objektiven Hinweis“ abgeleitet [s186, s157, s12].

8. Datenqualität der Abstracts

Mehrere Abstracts enthalten erkennbare Druck- oder Berechnungsfehler, die hier nicht ausgewertet, aber benannt werden: In der ASC-Studie liegt die obere Grenze eines Konfidenzintervalls (23,0) unter dem Mittelwert (23,9) [s119]; in einer Diabetes-Studie steht „p > .0005“ statt vermutlich p < 0,0005 [s186]; bei einer Kairoer Studie lautet die Streuung der Beweglichkeit „± 0,1 %“ [s159]; eine türkische MS-Studie nennt 61 Patienten, aber Untergruppen von 45 und 19 (Summe 64) [s95]; bei einer Photobiomodulationsstudie sind angegebene Streuungen größer als die Mittelwerte [s40]; die Zuordnung zweier Prozentangaben bleibt in einer Hormonstudie unklar (51 % und 86 %) [s169]; bei den Prozentwerten einer Midodrin-Studie beziehen sich die Angaben offenbar auf einen anderen Nenner als die Gruppengröße [s149]; die Nenner einer Studie zur Behandlung der retrograden Ejakulation sind nicht nachvollziehbar [s151]. Solche Fehler zeigen, dass die Zahlen aus Abstracts mit Vorsicht zu lesen sind.

9. Interessenkonflikte und Herkunft

Zwei Autoren der ASC-Studie halten ein Patent zu Antikörpern gegen Inflammasom-Proteine [s119]. Der Erfahrungsbericht zur Elektroejakulation stammt vom Geräteentwickler [s123]. Die randomisierte Diabetes-Studie nutzt ein kommerzielles Medizinprodukt eines Moskauer Herstellers [s114]. Die Pharmakokinetikstudie zu Fingolimod ist eine Industriestudie [s90]. Mehrere Arbeiten tragen mit Absicht lediglich Wirkstoffkonzentrationen, nicht Spermienparameter [s90, s60]. Die usbekische Rattenstudie erschien in einer Zeitschrift mit wirtschaftswissenschaftlichem Titel, deren fachliche Qualitätssicherung nicht beurteilbar ist [s22].

10. Grenzen der Tierversuche

29 Quellen tragen einen Tierbezug (Ratte, Maus). Die Modelle sind unterschiedlich: Kontusion oder Durchtrennung auf Höhe Th8 bis Th10, Rotenon-Vergiftung oder Gendefekte für Parkinson-ähnliche Zustände, Cuprizon-Fütterung für Demyelinisierung, Streptozotocin für Diabetes [s148, s81, s76, s19, s86, s46, s141]. Rotenon ist ein systemisches Toxin und kein reines Dopaminmodell, die Parkinson-ähnliche Linie hat einen Gendefekt, der vermutlich beide Merkmale verursacht [s19, s76, s86]; Cuprizon führt zu Demyelinisierung, die Parallele zur menschlichen MS ist ein Modell. Viele Tierstudien sind in denselben iranischen Arbeitsgruppen entstanden und stützen sich auf wenige Tiere je Gruppe [s88, s102, s83, s36, s40]; die Abstracts nennen die Gruppengröße oft nicht. Interventionsstudien an Tieren (Hydrogel, Photobiomodulation, Pflanzenwirkstoffe, Melatonin, Testosteron) zeigen modellbezogene Effekte und erlauben keine Rückschlüsse auf den Menschen [s36, s40, s29, s48, s41, s103, s89, s107].

11. Sprache, Zugang und Vollständigkeit der Suche

Die Quellenliste enthält Arbeiten aus zwölf Sprachraum-Kennzeichen (die auch die Herkunft der Arbeitsgruppe bezeichnen können; am häufigsten Englisch, Chinesisch, Japanisch, Persisch, Russisch, Französisch), aber, soweit die Recherchen es zeigen, keine einzige deutschsprachige Originalarbeit zur Samenqualität bei diesen Erkrankungen; eine AWMF-Leitlinie zum Thema konnte nicht gefunden werden, das Register ließ sich jedoch nicht durchsuchen. Die Abwesenheit einer Studie in der Liste ist daher nie ein Beleg dafür, dass keine existiert. Folgende Quellen und Datenbanken waren nicht oder nur eingeschränkt erreichbar: CNKI, Wanfang, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark, SciELO, LILACS, Cairn, die arabischen Datenbanken (unter anderem Arab World Research Source, e-Marefa), der AWMF-Register und die Suche der Società Italiana di Andrologia. Die portugiesische und die italienische Lücke sind teilweise Zugangslücken der Recherche. Die japanische Fachliteratur zu Samenbefunden bei Rückenmarksverletzung ist nach Titelfunden größer, als die abrufbaren Abstracts zeigen; mehrere Titel ohne Abstract (zum Beispiel zu Hodenbiopsien oder jahreszeitlichen Schwankungen der Samenbefunde) konnten nicht ausgewertet werden. Hinzu kommt: Iranische Arbeiten (22 Quellen mit persischem Sprachkennzeichen) dominieren in der Studie die klinischen Hormon- und Samenstudien zur Rückenmarksverletzung und zur MS, obwohl Iran nicht zu den arabischen Ländern gehört und die zugehörige Recherchegruppe auf russisch-, arabisch- und türkischsprachige Quellen ausgerichtet war; das verzerrt den Eindruck, was „im arabischen Raum“ bekannt ist.

12. Epilepsie und Medikamente als Störgrößen

Epilepsie und Antiepileptika sind aus dieser Studie bewusst ausgeklammert; sie werden in einem eigenen Bereich behandelt. Das hat eine Folge: Viele Männer mit neurologischen Erkrankungen nehmen Medikamente ein, die die Samenqualität beeinflussen können (zum Beispiel Mittel gegen Blasenüberaktivität, krankheitsmodifizierende Therapien bei MS, dopaminerge Wirkstoffe bei Parkinson), ohne dass die Abstracts dies einheitlich erfassen. Nur wenige Studien prüfen Arzneimittel gezielt: Mirabegron bei SCI [s72], Botulinumtoxin in der Blase [s135], Natalizumab und Ocrelizumab bei MS [s69], Probenecid [s93]. Die Fragestellung „Krankheit oder Medikament“ ist damit in den meisten Studien nicht trennbar.

13. Querschnittsdesigns und Kausalität

Die meisten Studien sind Querschnitte oder retrospektive Auswertungen und können die Richtung eines Zusammenhangs nicht klären. Beispiel: Ein Zusammenhang zwischen niedrigem FSH und erfolgreicher Spermiengewinnung [s13, s108] lässt offen, ob FSH den Zustand des Hodens abbildet oder mit anderen Merkmalen zusammenhängt. Auch Mechanismusbefunde wie erhöhte Entzündungsproteine im Samenplasma [s131, s33] sind korrelativ; kausale Hinweise stammen aus In-vitro-Versuchen und einarmigen Studien [s119, s93].

Zusammenfassende Bewertung der Belastbarkeit

Belastbar im Sinne mehrfach in unterschiedlichen Kollektiven beschrieben ist das Muster „nicht abnorme Konzentration, deutlich verminderte Beweglichkeit und Vitalität“ bei Rückenmarksverletzung [s155, s146, s137, s159, s57, s77]; gleichwohl fehlt eine Metaanalyse. Mäßig gestützt sind die Befunde zu Läsionsvollständigkeit und Ejakulationsweg [s137, s144]. Schwach und widersprüchlich sind die Befunde zu MS [s156, s78, s69], praktisch nicht vorhanden sind Daten zu Parkinson, nicht diabetischer Neuropathie und den meisten anderen Erkrankungen. Die hohe Zahl der Quellen darf nicht mit hoher Evidenzstärke gleichgesetzt werden.