Mechanismen und biologische Plausibilität

Die Mechanismen werden hier in drei Stufen eingeteilt, nach der Art der vorliegenden Belege und nicht nach ihrer Wahrscheinlichkeit im Einzelfall. Bewiesen heißt in diesem Kapitel: in mehreren Studien am Menschen beobachtet und mit konsistenter Richtung, nicht notwendig kausal gesichert. Plausibel heißt: Hinweise beim Menschen, aber korrelativ, widersprüchlich oder nur in einzelnen Studien, oder gut belegt im Tiermodell mit biologisch nachvollziehbarem Bezug zum Menschen. Spekulativ heißt: nur eine Hypothese der Autoren, ein reiner Tierbefund ohne humane Entsprechung oder eine Deutung, die der Abstract selbst nicht prüft. Kausalbeweise im strengen Sinn (Intervention, die die Ursache beseitigt und das Ergebnis ändert) liegen für keinen der Mechanismen beim Menschen vor.

Zusammenhang der Stufen im Überblick

Bewiesen: das Befundmuster und die gemessenen Veränderungen

Muster. In sehr unterschiedlichen Kollektiven und Ländern findet sich bei SCI eine oft normale oder nahezu normale Spermienzahl bei deutlich verminderter Beweglichkeit und Vitalität: Miami [s137: Beweglichkeit 36,9 / 25,9 / 15,0 % nach Gewinnungsweg gegenüber 58,0 % bei Kontrollen], Kairo [s159], Teheran [s163, s169], Kanagawa [s190], Nara/Osaka [s183, s180], Sankt Petersburg und Moskau (Samenwerte nur nach Wiederherstellung des Ejakulationsweges) [s104, s117]. Das Muster ist in über 30 Jahren und in mindestens acht Ländern berichtet worden. Es ist damit der am besten gesicherte Befund. Bei kompletter Läsion ist es ausgeprägter [s84, s144, s137]. Einschränkung: Die Übersichten und Kohorten teilen sich Daten (Miami-Datenbank), und die Gewinnungswege PVS und EEJ beeinflussen die Qualität selbst [s137, s139].

Entzündungsprotein-Komplex. Die Befunde von Zhang et al. [s131] (28 gegen 28: ASC, Caspase-1, IL-1β, IL-18 im Samenplasma erhöht, ASC und Caspase-1 auch in den Spermien) wurden von Pacheco de Melo et al. [s33] mit Proteomik an 8 gegen 8 Männern in Richtung "Inflammasom-Proteine erhöht" bestätigt, ebenso von da Silva et al. [s127] mit einer erhöhten Immunantwort in der PVS-Gruppe. Das ist eine Beobachtung an kleinen Gruppen in kleinen Studien verschiedener Arbeitsgruppen. Die In-vitro-Zugabe eines Anti-ASC-Antikörpers erhöhte die Beweglichkeit von 11,5 auf 18,3 % [s119]; die Probenecid-Studie [s93] (Pannexin-1-Hemmung) zeigte eine Verbesserung in jedem der 20 Männer, aber ohne Kontrollgruppe. Beide Interventionsarbeiten stützen den Mechanismus nur indirekt: Im ersten Fall war es eine Probe außerhalb des Körpers, im zweiten ein einarmiger Versuch; zudem besteht bei [s119] ein Patentinteresse der Autoren. Tierversuche zeigen die Aktivierung von NLRP3, Caspase-1 und IL-1β im Hoden von Ratten mit einem Maximum an Tag 3 bis 14 [s83, s88, s102] und passen zeitlich zur Entwicklung der Asthenozoospermie. Stufe: Der Befund ist beim Menschen mehrfach beschrieben (bewiesen als Beobachtung); dass er die Beweglichkeitsminderung verursacht, ist plausibel, aber nicht bewiesen.

Oxidationsstress, DNA-Schäden, Chromatin. Erhöhte DNA-Fragmentation bei SCI wurde unabhängig in Spanien [s84, s59, s66], im Iran [s130, s163] und in China [s139, s140] gefunden; Gosálvez et al. [s59] zeigten einen Anteil von Doppelstrangbrüchen von median 57,5 % gegenüber 4,6 % bei Normozoospermen und eine hohe DNase-Aktivität im Samenplasma; Bartolomé-Nebreda et al. [s66] fanden eine zellfreie DNA-Bande bei etwa 150 Basenpaaren in allen 15 SCI-Proben. Die Aneuploidieraten waren in der Shandong-Gruppe erhöht (1,5- bis 1,6-fach für die Chromosomen 13, 18 und 21, 2,3- bis 2,4-fach für X und Y) [s139]; ob dies bei allen Männern mit SCI gilt oder durch die Auswahl infertiler Männer erklärt wird, bleibt offen. Vargas-Baquero et al. [s84] sahen eine höhere pro-oxidative Kapazität (p = 0,0191). Tiermodelle zeigen Malondialdehyd-Anstieg [s88, s103] und Wirkung antioxidativer Interventionen [s36, s29, s89]. Einschränkung: Alle Kohorten sind klein, und die Spender-Kontrollen unterscheiden sich im Gewinnungsweg.

Plausibel: Hypothesen mit gemischter Beleglage

Skrotaltemperatur. Momen et al. [s159] fanden bei niedrigerer Skrotaltemperatur eine signifikant höhere Gesamtbeweglichkeit (13,4 ± 9,9 gegenüber 7,1 ± 6,8) und progressive Beweglichkeit (4,4 ± 3,9 gegenüber 2,2 ± 2,1); Perrin et al. [s110] nennen sitzende Haltung und gestörte Thermoregulation. Es fehlt eine kontrollierte Interventionsstudie; die Aussage ist korrelativ.

Stauung und "alte" Spermien. Für diese Hypothese sprechen die positive Korrelation zwischen Abstinenzzeit und DNA-Fragmentation (r = 0,486; p = 0,041) bei 27 Männern [s84], der Hypothesenvorschlag des russischen Expertenprotokolls [s118] und der Befund, dass PVSA-gewonnene Spermien aus dem Samenleiter eine bessere Vorwärtsbeweglichkeit und weniger DNA-Fragmentierung zeigten als PVS-Spermien [s139, s140]; letzteres vermischt aber Gewinnungsweg und Patientenmerkmale. Dagegen steht die prospektive Studie von Sønksen et al. [s174]: 12 Monate lang mindestens einmal wöchentlich PVS veränderten bei 19 Männern keinen Samenparameter signifikant, und 6 von 9 Hodenbiopsien zeigten normale Spermatogenese; die Autoren schließen, Stauung sei nicht die Ursache. Auch der Befund, dass schon im ersten Monat nach der Verletzung die Beweglichkeit niedrig ist [s188], und die Befunde zu frühen Veränderungen in Tiermodellen [s102, s83] passen schlecht zu einem reinen Stauungsmodell. Stufe: strittig.

Zentrale hormonelle Komponente. Naderi und Safarinejad [s169]: 16 von 55 Männern mit SCI hatten erniedrigte Basalwerte beider Gonadotropine; Bauman et al. [s105] sahen einen fehlenden hypothalamischen Antrieb bei intakter Hypophysenantwort auf GnRH; Bauman et al. [s98] schlossen eine primäre testikuläre Störung aus. Die Japan-Daten (FSH niedrig in [s190]; niedrigeres FSH bei erfolgreicher Spermiengewinnung [s13, s108]) lassen auf eine Beziehung zwischen Achse und Spermatogenese schließen. Ein Befund, dass Hormonwerte keinen Einfluss auf Samenparameter hatten [s159], und die Aussage von Koršunov [s75], ein gesicherter Einfluss der Hormone auf die Spermatogenese sei nicht belegt, stehen dagegen. Bei der MS zeigt die Studie von Safarinejad [s156] Hypogonadotropismus, die Studien [s78, s16, s58, s96] überwiegend normale Gesamttestosteronwerte bei niedrigerem freien Testosteron in [s78, s16]. Stufe: plausibel, widersprüchlich.

Harnwegsinfektion und Blasenmanagement. Patki et al. [s155] nennen die Art des Blasenmanagements als Einfluss; Beretta et al. [s187] fanden Spermienantikörper häufiger bei Infektion; die Botulinumtoxin-Serie [s135] beschreibt eine leichte Verbesserung der Samenqualität nach Behandlung der Blasenüberaktivität und deutet dies als weniger Harnwegskontamination. Es sind kleine Studien ohne Kontrolle. Die Studie zu Mirabegron [s72] spricht gegen eine Schädigung der Spermatogenese durch dieses Mittel, ist aber nicht randomisiert.

Samenantikörper. Zwei Studien widersprechen sich: kein Mann von 16 mit Antikörpern [s191] gegenüber 12 % und 38 % in zwei Gruppen mit und ohne Infektion [s187]. Stufe: nicht belegt.

Hodengewebe und Spermatogenese im Tier. Die Schädigung der Hodenkanälchen nach Rückenmarkverletzung ist in vielen Nagerstudien konsistent beschrieben [s81, s62, s07, s167, s148], mit abgestufter Schwere bei größerer Läsion [s81, s62]. Die Wiederherstellung durch Testosteron war in [s167] unvollständig (30 bis 70 % der Tubulusquerschnitte regredient), spontane Erholung wurde bei 7 von 8 unbehandelten Tieren beobachtet. Beim Menschen gibt es wenige Hodenbiopsien: 6 von 9 mit normaler Spermatogenese [s174]; die Gewinnungsraten bei operativer Spermiengewinnung liegen in Serien bei 60,9 bis 86 % [s13, s108, s147, s31]; nach Koršunov (aus zweiter Hand) war die Spermatogenese in Biopsien 1, 3 und 6 Monate nach dem Trauma in 39, 48 und 80 % erhalten [s75]. Das heißt: Beim Menschen ist der Hoden bei den meisten Männern funktionsfähig, aber nicht bei allen.

Ejakulationsfunktion (nicht Samenqualität). Die Ejakulationsfunktion ist von der Samenqualität zu trennen. Chéhensse et al. [s126] begründen aus 45 Studien einen spinalen Ejakulationsgenerator bei L3 bis L5 (nach der Ejakulationsrate bei Läsionen unterschiedlicher Höhe). Das GRP-System im Lendenmark ist im Tier gut belegt [s120, s05]; Wilkins et al. [s44] lösten bei Ratten mit epiduraler Stimulation die Expulsionsphase zuverlässig aus. Diese Mechanismen erklären, warum Männer mit SCI nicht ejakulieren, nicht warum die Spermien in der Probe weniger beweglich sind. Soler et al. [s111] beschreiben eine "Ejakulationsdyssynergie" mit Spermien in der prostatischen Harnröhre und reproduzierbarem Muster; Cheng et al. [s02] unterscheiden drei Funktionstypen der retrograden Ejakulation (Koordinationsstörung, unvollständiger Schluss, Blasenhalsversagen), ohne eigene SCI-Patienten.

Diabetische autonome Neuropathie. Die Neuropathie lässt sich elektrophysiologisch zeigen: Kurbatov et al. [s117] fanden bei 30 Männern mit Typ-1-Diabetes und retrograder Ejakulation eine Leitungsgeschwindigkeit des N. pudendus von 14,2 ± 2,5 m/s (Norm über 19,7) und eine M-Antwort-Amplitude von 0,89 ± 0,17 mV (Norm über 3,5), die Leitungsgeschwindigkeit korrelierte mit dem HbA1c (r = -0,41; p = 0,012). In der Samenblase diabetischer Ratten waren die M3-Rezeptor-Färbung vermindert und der Nervenwachstumsfaktor erhöht [s141]. Dem steht die ältere Studie [s186] gegenüber, die zwischen Diabetikern mit und ohne Neuropathie keinen Unterschied der Samenparameter fand, und die Meta-Analysen zu Diabetes insgesamt [s109, s74], die Samenvolumen, Beweglichkeit und teils Zahl mindern, ohne dass der Anteil der Neuropathie abgrenzbar wäre. Stufe: Mechanismus der retrograden Ejakulation plausibel und teils gemessen; Mechanismus der Samenqualitätsminderung durch die Neuropathie unbewiesen.

Spekulativ: einzelne Hypothesen und Tierbefunde ohne humane Entsprechung

Stickstoffmonoxid, Lipophagie, Blut-Hoden-Schranke. Zhuang et al. [s54] beschreiben im Rattenmodell M1-Makrophagen als Hauptquelle von NO, das die Lipophagie in Leydig-Zellen über den AMPK/mTOR/ULK1-Weg stört und die Testosteronbildung mindert; das Abfangen von NO stellte in vivo die Spermatogenese wieder her. Yuan et al. [s103] fanden bei Mäusen ein Absinken von ZO-1 und Occludin und eine Umkehr durch Melatonin; Guha und Kumar [s07] fanden bei thorakaler und sakraler Läsion eine Störung der Blut-Hoden-Schranke und unterdrückte Spermatogenesemarker. Für Parkinson-Modelle fanden Awogbindin et al. [s76] eine gestörte Schranke (Occludin). Es gibt keine humanen Daten zu diesen Wegen; die Übertragbarkeit ist offen.

Dopaminerge Neurone und Hodenrezeptoren. Ünver Saraydin und Ergin [s19] schließen aus dem Rückgang von GPR30, GPR120 und GPR125 im Hoden von Rotenon-Ratten, der Verlust dopaminerger Neurone könne die Hodenfunktion über testosteronabhängige Regulation beeinflussen und Hodenrezeptoren könnten Biomarker sein; Awogbindin et al. [s76] sehen eine Vermittlung über die Hirn-Hypothalamus-Hoden-Verbindung. Rotenon wirkt auch direkt toxisch auf Mitochondrien, sodass der Effekt nicht sicher dem Dopaminverlust zuzuschreiben ist; die Biomarker-Aussage ist Spekulation. Die Maus-Transgenlinie [s86] zeigt Parkinson-ähnliche Symptome und Unfruchtbarkeit durch einen gemeinsamen Gendefekt (Ugt8a) und ist kein Beleg für einen Parkinson-Mechanismus beim Menschen. Zu Parkinson beim Menschen fehlt jede Samenstudie [s172, s42, s70].

Direkte nervale Versorgung des Hodens. Kaddumi et al. [s81, s62] schließen aus der Ratte, Bahnen im lateralen und ventralen Funiculus auf Th8-Höhe trügen zur nervalen Versorgung des Hodens bei. Beim Menschen ist dies nicht untersucht.

Mendelsche Randomisierung bei MS. Li et al. [s49] finden OR 1,090 (95 % CI 1,017 bis 1,168; p = 0,014) für MS und abnormale Spermien. Ein kausaler Effekt dieser Größe auf einen breit definierten Endpunkt ist, auch wenn Sensitivitätsanalysen robust erscheinen, nicht mit klinischen Samenanalysen gleichzusetzen; die einzige klinische Studie mit Hypogonadotropie [s156] und die beiden neueren Studien ohne Unterschied [s78, s69] ergeben kein einheitliches Bild.

Demyelinisierung und Hypothalamus-Achse (Tiermodell). Dorikhani et al. [s46] fanden bei Mäusen nach 12 Wochen Cuprizon einen verminderten Myelingehalt im Nucleus arcuatus, vermindertes Testosteron und verminderte Spermienzahl, -beweglichkeit und -vitalität (12 und 17 Wochen); die Hodenschäden bei Cuprizon bestätigten [s48, s41]. Ob die Hodenwirkung auf der Demyelinisierung beruht, geht aus den Abstracts nicht hervor. Eine Übersicht [s38] beschreibt für das EAE-Modell eine systemische Entzündung mit möglicher Beteiligung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse.

Schädel-Hirn-Trauma. Fedotov et al. [s97] fanden bei fünf Verstorbenen Hodenatrophie bis zur Keimzellaplasie; der Rattenbefund von Usanov [s22] (Verminderung der Hodengröße und Leydig-Zellzahl am 21. Tag) und die Telomerbefunde bei Mäusen [s30] gehören ebenfalls in diese Gruppe. Das Mechanismus-Bild ist nicht geklärt, und beim Menschen fehlen Samenanalysen.

Genetik bei SMA, myotoner Dystrophie, Kennedy-Krankheit. Bei der Kennedy-Krankheit liegt der Defekt im Androgenrezeptor-Gen (52 CAG-Wiederholungen) [s25], bei der myotonen Dystrophie Typ 1 sind AMH und die Expression von DMPK, SIX5 und RSPH6A mit den Spermienbefunden assoziiert [s79], bei der SMA hängen Fertilitätsstörungen mit Typ und motorischer Schwere zusammen [s50]. Ob die Wirkung direkt (Genprodukt im Hoden) oder indirekt (Immobilität, Hormone) ist, geht aus den Abstracts nicht hervor.