Art der Quellenbasis
Die Rechercheberichte beruhen weit überwiegend auf Abstracts. Volltexte lagen nur für einzelne Arbeiten vor, in den Berichten zum ostasiatischen Sprachraum etwa für drei Humanarbeiten [s66, s36, s06], im russisch-, arabisch- und türkischsprachigen Teil für einige offen zugängliche Artikel [s121, s33, s29, s84]. Konfidenzintervalle, Adjustierungen sowie Ein- und Ausschlusskriterien, die im Abstract fehlen, sind deshalb als „nicht berichtet“ zu lesen und nicht als „nicht vorhanden“. Zahlen, die nur in Abbildungen oder Tabellen stehen, sind teilweise nicht erfasst; das betrifft zum Beispiel die Mendelschen Ergebnisse zu Hypo- und Hyperthyreose bei Männern [s36]. Für dieses Kapitel wurden drei Zweifelsfälle selbst nachgeprüft: Die Zahlen der Kunminger DFI-Studie [s50] und die Vorzeichenkonvention der Radiojod-Metaanalyse [s39] wurden im Abstract über Europe PMC beziehungsweise die NCBI-Schnittstelle bestätigt, ebenso die Kennzeichnung der Arbeit von Tahmaz und Mitarbeitern als zurückgezogen [s167]. Die übrigen Angaben wurden nicht erneut gegen die Primärtexte geprüft.
Fehlende Studientypen und Leitlinien
Es gibt in der ausgewerteten Literatur keine randomisierte kontrollierte Studie am Menschen zur Frage, ob die Behandlung einer Schilddrüsenerkrankung die Spermienqualität verbessert; die Interventionsstudien sind einarmig oder nicht randomisiert [s130, s60, s52, s70, s107]. Ein Cochrane-Review zu Schilddrüse und männlicher Subfertilität wurde nicht gefunden. Metaanalysen existieren nur zu Teilfragen: subklinische Hyperthyreose (748 Teilnehmer; Konfidenzintervalle und Heterogenität im Abstract nicht angegeben; die Samenbefunde sind nicht quantifiziert) [s27], Radiojod und Gonadenfunktion [s39, s10] und, auf der Ebene eines Umbrella-Reviews, Risikofaktoren abnormer Samenparameter [s15]. In diesem Umbrella-Review mit 249 Effektgrößen waren nach GRADE 136 (54,6 %) sehr niedrig, 59 (23,7 %) niedrig und 54 (21,7 %) moderat bewertet; Hyperthyreose wird dort als möglicher Risikofaktor genannt, Hypothyreose im Abstract nicht [s15].
Die abgerufene AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt Schilddrüsenerkrankungen nur randständig, nämlich bei Begleiterkrankungen mit „uncertain associations with male infertility“ und im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie, und enthält keine eigene Aussage zur Schilddrüsendiagnostik beim infertilen Mann [s28]. Die Kapitelseite der EAU-Leitlinie zur männlichen Infertilität enthielt keine Erwähnung von Schilddrüse oder TSH; Inhalte von ESHRE- und AWMF-Leitlinien waren nicht abrufbar. Die Aussage einer Übersichtsarbeit, Leitlinien empföhlen kein systematisches Screening bei Männern subfertiler Paare, ließ sich anhand der abgerufenen AUA-Seite nicht nachvollziehen [s26].
Studiendesign und Verzerrungen
Die Humanstudien sind überwiegend Querschnitts- oder retrospektive Kohortenstudien aus Kinderwunschzentren oder andrologischen Sprechstunden [s07, s16, s50, s59, s47, s143, s97]. Daraus folgen mehrere Einschränkungen. Die Ergebnisse gelten für selektierte Männer und nicht für die Allgemeinbevölkerung; eine der wenigen Ausnahmen ist die chinesische Studie an fertilen Männern zum Jod [s66]. Querschnittsstudien erlauben keine Aussage über die Richtung des Zusammenhangs. Viele Effekte sind klein (etwa 3 bis 4 Prozentpunkte Unterschied der progressiven Beweglichkeit zwischen FT3-Quartilen [s16]) oder liegen innerhalb der Referenzbereiche der Hormone [s07]. Bei der Vielzahl geprüfter Kombinationen aus Hormonquartilen und Samenanomalien ist mit Zufallsbefunden zu rechnen, ohne dass die Abstracts eine Korrektur für Mehrfachtests nennen [s07, s164]. In mehreren Studien liegen p-Werte knapp unter 0,05, etwa bei der Korrelation von TPO-Antikörpern mit Pathozoospermie (p = 0,036) und Asthenozoospermie (p = 0,049) [s164] oder beim Zusammenhang von TSH mit dem Ejakulatvolumen (p = 0,05) [s46]. Konfidenzintervalle fehlen in vielen Abstracts, etwa bei den Hangzhou- und Zhengzhou-Kohorten [s07, s16] oder bei den beiden großen Kohorten zu erektiler Dysfunktion und Hyperthyreose [s112]. Die Subgruppenaussage zur Schilddrüsenautoimmunität in [s16] beruht auf dem Vergleich „Trend vorhanden“ gegenüber „Trend nicht vorhanden“ und nicht auf einem im Abstract genannten Interaktionstest.
Die Interventionsstudien haben zusätzliche Schwächen. Die einarmige Selenstudie bei Hashimoto-Thyreoiditis (20 Männer, Zahlen im Abstract nicht angegeben) lässt keinen ursächlichen Schluss zu [s52]. Die ukrainische Studie mit Levothyroxin und Antioxidanzien (84 Männer) ist nicht randomisiert, hat keine unbehandelte Vergleichsgruppe und kann den Effekt der Behandlung nicht vom Spontanverlauf und von der ohnehin zu erwartenden Erneuerung der Spermatogenese innerhalb von drei Monaten trennen [s107]. Die Studie zu Testosteron bei Hashimoto-Thyreoiditis hatte Spermienparameter nur bei 16 von 34 Männern und teilte nach Patientenpräferenz zu [s70]. In der Studie aus Krasnojarsk erfolgte die Zuordnung zur Testosterongabe ebenfalls nach Patientenwunsch, und die behandelten Männer waren jünger [s110].
Abhängigkeit von Autorengruppen und Mehrfachverwertung
Mehrere Befunde stammen aus denselben Arbeitsgruppen und sind nicht als unabhängige Bestätigungen zu zählen. Die Befunde zur Morphologie bei Hypothyreose und zur Beweglichkeit bei Thyreotoxikose stammen im Wesentlichen aus Primärdaten der Gruppe um Krassas [s162, s130], die zugleich Übersichten mitverfasst hat [s125, s152]. Die drei Kunminger Arbeiten [s50, s59, s47] stammen aus derselben Klinik mit teils überlappenden Zeiträumen und Patientenkollektiven. Die Nanjinger Mausmodelle mit Diabetes und Schilddrüsenerkrankung [s42, s77, s95] und die ägyptischen Zusatzsubstanzstudien [s29, s30, s44, s54, s31, s37, s119] sind jeweils Serien derselben Institutionen oder Modelle. Die Ternopiler Arbeiten [s82, s83, s81] haben nach Angabe des Rechercheberichts in mehreren Größen nahezu identische Werte, sodass sich die Stichproben wahrscheinlich überlappen. Auch La Vignera und Mitarbeiter sind an mehreren Übersichten und an der In-vitro-Studie beteiligt [s88, s78, s69].
Nicht vergleichbare Methoden und Referenzwerte
Die Studien nutzen unterschiedliche Auflagen der WHO-Handbücher: Die usbekische Studie legte die 4. Auflage mit einer Morphologiegrenze von über 14 % normalen Formen zugrunde [s121], die Jekaterinburger Studie die 5. Auflage [s56], die aus Dhaka die Klassifikation von 2021 [s02]. Dadurch sind Schwellenwerte und Prävalenzen von Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie nicht ohne Weiteres vergleichbar. Hinzu kommen verschiedene Hormonassays und Referenzbereiche, unterschiedliche Definitionen der subklinischen Hypothyreose, verschiedene DFI-Methoden (die Hyderabader Studie nutzte die Sperm-Chromatin-Dispersion [s21]) und unterschiedliche Altersgruppen. Die historischen japanischen Arbeiten von 1969 und 1981 stammen aus der Zeit vor den heutigen WHO-Handbüchern; ihre Zahlen sind nicht mit modernen Referenzwerten vergleichbar [s193, s189]. Die Nachbeobachtungszeiten sind ebenfalls sehr verschieden: Bei Radiojod reichen die Messzeitpunkte von zwei Wochen [s03] bis zu einem Median von 5,8 Jahren [s57].
Qualität einzelner Quellen
Zwei Humanstudien sind nur als HAL-Einträge von Zeitschriften belegt, die in den PubMed-Kernindizes nicht gefunden wurden; ihre Qualität ist unsicher [s21, s90]. Die Arbeit von Tahmaz und Mitarbeitern aus dem Jahr 2000 ist in Europe PMC als zurückgezogene Publikation gekennzeichnet, die Rücknahmemitteilung erschien 2009 in Andrologia; sie ist im Quellenverzeichnis aufgeführt, wird aber als Evidenz nicht verwendet [s167]. Die russisch- und ukrainischsprachigen Arbeiten enthalten mehrere rechnerische Unstimmigkeiten: Prozentwerte, die bei 21 Männern keine ganzen Fälle ergeben, sowie einen Widerspruch im Text zu FSH und LH [s93]; MRT-Befunde, die 88 Fälle bei 86 Untersuchten ergeben [s68]; denselben χ²-Wert für zwei verschiedene Vergleiche [s110]; Kontrollgruppen mit abweichender Zahl in Zusammenfassung und Tabelle [s82]. Besonders auffällig ist, dass die Hormonwerte einer Hundestudie (acht operierte Tiere, vier Kontrolltiere) fast deckungsgleich mit den Werten der menschlichen Studie mit 55 Männern sind; ob das Zufall ist, lässt sich aus den Texten nicht entscheiden [s38, s82]. Die Hundestudie hat zudem keine Spermienparameter erhoben [s38]. In der ägyptischen Tierstudie zu Selen sind die Zeilen „Lebensfähigkeit“ und „anormale Formen“ komplementär mit identischen Streuungen und daher keine unabhängigen Messungen [s29].
Tierstudien haben eigene Grenzen: Es sind überwiegend Nager; die Hypothyreose wird durch Propylthiouracil, Methimazol oder Carbimazol erzeugt, die selbst Hodenwirkungen haben [s159, s33]; die Hyperthyreose entsteht durch Thyroxingabe und nicht durch eine Autoimmunerkrankung; viele Modelle setzen im Neugeborenenalter an, für das es beim erwachsenen Mann keine Entsprechung gibt. Gruppen von 6 bis 12 Tieren sind üblich [s77, s42, s29]. Die Arbeiten zu Zusatzsubstanzen berichten nahezu durchgehend positive Ergebnisse der geprüften Substanz; ob eine Publikationsverzerrung vorliegt, lässt sich aus den Texten nicht belegen. Die In-vitro-Studien arbeiten teils mit Konzentrationen weit über den physiologischen Werten, etwa 80 µM Thyroxin und Triiodthyronin im Comet-Test [s150] oder 104 bis 121 µM Levothyroxin in Zellkulturen, die die Autoren selbst als überphysiologisch bezeichnen [s13].
Lücken bei den Sprachräumen und Datenbanken
Nicht erreichbar oder nicht auswertbar waren SciELO, LILACS, Dialnet, Cairn, die Webseite der Società Italiana di Andrologia, die Inhalte der AWMF-Leitlinien, eLIBRARY.ru, DergiPark, Mandumah, CNKI, Wanfang und DBpia. Dadurch sind nicht in PubMed indexierte romanisch-, deutsch-, russisch-, arabisch-, chinesisch- und koreanischsprachige Arbeiten nur teilweise erfasst; die Lücke ist kein Beleg dafür, dass es dort nichts gibt. Persischsprachige und iranische Literatur wurde in einem Teil der Recherche bewusst ausgeschlossen, mit einer begründeten Ausnahme [s03]. Aus der Türkei liegt keine Humanstudie mit Spermiogramm bei Schilddrüsenerkrankung vor. Aus dem deutschsprachigen Raum fanden sich nur eine Arbeit mit Abstract aus Österreich [s158] und eine Untersuchung aus einem deutschen Zentrum mit 346 Patienten, von denen nur etwa 5 % ein abnormes TSH hatten [s04].
Themenbezogene Lücken
Zu Hashimoto-Thyreoiditis und Schilddrüsenautoimmunität beim Mann liegen nur wenige Studien vor [s164, s143, s52, s70, s16, s68, s107]; ein belastbarer Befund ergibt sich daraus nicht. Zu Jodmangel und Spermienqualität beim Menschen gibt es zwei Querschnittsstudien, ein Scoping Review und historische Auswertungen [s66, s89, s20, s155]. Zu Hyperthyreose beim Mann ist die größte prospektive kontrollierte Studie mit Verlauf klein (23 Patienten) [s162]; die größere usbekische Serie (88 Männer) lässt nicht erkennen, ob vor und nach der Behandlung dieselben Männer untersucht wurden [s121]. Studien zu Radiojod betreffen überwiegend das Schilddrüsenkarzinom und nicht die Hyperthyreose, und die Verläufe nach einem Jahr beruhen oft auf wenigen Männern (zum Beispiel 24 mit vollständigen Messungen in [s73]).