Hintergrund

Biologie: Wie die Schilddrüse auf den Hoden wirken kann

Die Frage, ob eine Schilddrüsenerkrankung die Spermien verändert, setzt voraus, dass Schilddrüsenhormone im Hoden überhaupt eine Rolle spielen. Die Grundlagenübersichten der Sammlung bejahen das. Schilddrüsenhormonrezeptoren kommen in Hodenzellen vor; Trijodthyronin (T3) steuert die Proliferation und Reifung der Sertoli-Zellen sowie die postnatale Differenzierung der Leydig-Zellen und deren Steroidbildung [s134]. Die ausführlichere Übersicht zur Steroidogenese beschreibt, dass T3 in Sertoli-Zellen die Laktatsekretion und die Boten-RNA von Inhibin-alpha, Androgenrezeptor, IGF-I und IGFBP-4 anregt, dagegen Müller-Hemmstoff, Aromatase, Östradiolrezeptor und androgenbindendes Protein hemmt und in Leydig-Zellen die LH-Rezeptoren und die Boten-RNA steroidogener Enzyme erhöht [s157]. Für den erwachsenen Hoden bleibt die Rolle nach einer weiteren Übersicht „weiterhin umstritten“; neuere Daten legten eine Beteiligung an Differenzierung und Überleben der Keimzellen nahe [s127].

Auf molekularer Ebene liefern Tier- und Zellstudien Bausteine. Der Schilddrüsenhormontransporter MCT8 war im Rattenhoden früh nach der Geburt stark, im Erwachsenenalter schwächer exprimiert; Spermatogonien exprimierten ihn kaum, Spermatozyten und reifende Spermatiden stark. Bei Ratten ohne das Gen (Slc16a2-Knockout) waren Beweglichkeit und Vitalität der Spermien vermindert und die Spermienzahl im Nebenhoden reduziert [s61]. In Maus-Leydig-Zellen aktivierte der Schilddrüsenhormonrezeptor TRα in Gegenwart von T3 den Promotor des CYP17-Gens und regulierte StAR und 3β-HSD indirekt [s106]. In Sertoli-Zellkulturen von Ferkel, Schwein und Kalb hemmte T3 die Proliferation und förderte die Reifung [s103, s35, s71]. Diese Arbeiten stammen großteils aus der Tierzucht und sagen nichts direkt über die menschliche Samenqualität.

Entscheidend ist der Zeitpunkt. Eine vorübergehende Hypothyreose in der Neugeborenenperiode steigerte bei Ratten im Erwachsenenalter die tägliche Spermienproduktion um 83 %, 86 %, 136 % und 132 % (Tag 90, 135, 160, 180), bei normaler Beweglichkeit, Konzentration und Fertilität [s179]. Ein Jodmangel in der frühen Entwicklung machte die Hoden schwerer (+8,5 % bei neonatalem, +14,0 % bei chronischem Mangel) bei proportional gesteigerter Spermienproduktion [s165]. Eine Übersicht nennt für neonatale und präpubertäre Hypothyreose eine um 157 % höhere Zahl der Sertoli-Zellen bei verzögerter Reifung [s111]. Eine anhaltende Hypothyreose wirkt dagegen schädigend: Methimazol-Behandlung von Tag 1 bis 60 verminderte Tubulusdurchmesser, bremste Proliferation und Differenzierung der Keimzellen und senkte Testosteron [s163]; bei Methimazol-induzierter angeborener Hypothyreose fehlten Spermien, weil Gonozytendifferenzierung und Meiose gestört waren [s32]. Bemerkenswert ist ein Paradox mehrerer Modelle: Hypothyreote rdw-Ratten und grt-Mäuse haben nicht kleine, sondern normal große oder vergrößerte Hoden und sind dennoch unfruchtbar; Thyroxin stellt die Fruchtbarkeit der Ratten vollständig wieder her [s166, s156, s137]. Eine dosisabhängige Hodenvergrößerung im Erwachsenenalter nach vorübergehender perinataler Hypothyreose beschreibt auch [s104]. Beim Menschen entspricht dem allenfalls die Hodenvergrößerung bei juveniler Hypothyreose [s157]; ein Fallbericht beschreibt sie bei einem Jungen mit autoimmuner Thyreoiditis ohne wesentliche Leydig-Zell-Stimulation [s116].

Am menschlichen Spermium selbst sind die In-vitro-Befunde widersprüchlich. Zugabe von Levothyroxin zu Samen von Männern mit idiopathischer Infertilität erhöhte schon bei 0,9 pmol/l den Anteil von Spermien mit hohem mitochondrialem Membranpotenzial und die Beweglichkeit; bei 2,9 pmol/l sanken Nekrose und Lipidperoxidation [s69]. Eine andere Arbeit fand, dass L-Thyroxin die Beweglichkeit deutlich beeinträchtigte und über PI3K/Akt und den Abbau von p53 DNA-Schäden anhäufte [s91]. T3 und T4 in 80 µM erzeugten im Comet-Test DNA-Schäden, die Katalase und Flavonoide verminderten; die Konzentrationen liegen weit über physiologischen Werten [s150]. An Maus-Leydig- und -Sertoli-Zellen sank die Zellvitalität erst bei Levothyroxin-Konzentrationen im Bereich von etwa 100 bis 120 µM (IC50), was die Autoren selbst als überphysiologisch bezeichnen [s13]. Im Tierversuch gehen Hyperthyreose und Hypothyreose mit oxidativem Stress im Hoden einher, etwa erhöhtem Malondialdehyd bei verminderter Aktivität von Superoxiddismutase und Katalase unter Levothyroxin [s99], doch fehlt der Nachweis, dass dies beim Menschen die Spermienqualität bestimmt.

Auf der Ebene der Hormonachse beim Mann sind die Muster besser beschrieben. Bei Hyperthyreose steigt das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) stark an (102,3 gegenüber 19,0 nmol/l bei 25 Männern mit Basedow-Krankheit [s169]; 145,9 gegenüber 66,8 nmol/l [s110]); das Gesamttestosteron ist deshalb hoch oder normal, das freie und bioverfügbare Testosteron jedoch vermindert [s169, s178, s110]. Die LH-Antwort auf GnRH ist überhöht, die Testosteronantwort auf hCG abgeschwächt [s190, s172, s181, s187]. Bei Hypothyreose berichteten mehrere Studien niedrigeres Testosteron (eine kontrollierte Studie mit induzierter Hypothyreose fand dagegen keine Änderung [s180]); in einer Serie mit 40 therapienaiven Männern war ein hypogonadotroper Hypogonadismus mit 89,66 % deutlich häufiger als ein hypergonadotroper mit 10,34 % [s60]. Die Änderung der Hormone unter Behandlung läuft vor allem über SHBG [s14]. Ein Deutungsproblem der Tierversuche ist, dass Propylthiouracil in isolierten Leydig-Zellen die Testosteronfreisetzung direkt hemmte, unabhängig von der Schilddrüse [s159]; die Hodenschäden in PTU-Modellen lassen sich daher nicht allein der Hypothyreose zuschreiben.

Ein eigener Mechanismus gilt für Radiojod: Hodengewebe exprimiert den Natrium-Iodid-Symporter, wie die Autoren eines Fallberichts anführen [s06]. Die geschätzte Hodendosis betrug median 6,4 cGy nach 3 GBq, 14,1 cGy nach 5,5 GBq und 21,2 cGy nach 9,2 GBq [s161]; bei der Behandlung der Hyperthyreose mit 131I lag sie bei 12,5 ± 8,8 mGy (Beta) und 15,8 ± 5,3 mGy (Gamma) [s140].

Definitionen und Krankheitsbilder

Hypothyreose und subklinische Hypothyreose. Die Studien der Sammlung unterscheiden die manifeste Unterfunktion von der subklinischen Hypothyreose (SCH), also einem erhöhten TSH bei normalem freiem Thyroxin (fT4). Ein Beispiel für die Größenordnung: In einer Querschnittsstudie aus Karachi hatten unter 160 Männern mit veränderten Spermienparametern 62 (38,75 %) eine SCH und 11 (6,8 %) eine manifeste Hypothyreose; in der Gruppe mit normalen Parametern hatten 10 von 216 Männern (4,6 %) eine SCH [s65]. Die Referenzbereiche des TSH sind nicht einheitlich: Die deutsche Studie [s04] wertete Werte zwischen 0,4 und 4 mIE/l als normal und fand 95 % der 309 gemessenen Werte in diesem Bereich (1 % darunter, 4 % darüber); die Taschkenter Studie nutzte ein Laborreferenzintervall von 0,17 bis 4,05 mIE/l [s121]. Studien vergleichen daher nicht immer dieselbe Schwelle.

Hyperthyreose und subklinische Hyperthyreose. Gemeint ist meist die Thyreotoxikose bei Morbus Basedow (Graves-Krankheit), seltener das toxische Adenom [s140]. Die subklinische Hyperthyreose bezeichnet ein erniedrigtes TSH bei normalem fT3 und fT4. Für sie liegt eine Metaanalyse mit 748 Teilnehmern vor, die Hormonveränderungen (LH niedriger, FSH höher), aber im Abstract keine quantifizierten Samenbefunde berichtet [s27].

Hashimoto-Thyreoiditis und Schilddrüsenautoimmunität. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist die chronische Autoimmunthyreoiditis. Sie wird über Antikörper gegen Thyreoperoxidase (TPO), Thyreoglobulin und gegebenenfalls den TSH-Rezeptor erfasst [s164]; die großen chinesischen Kohorten fassen sie als „Schilddrüsenautoimmunität“ (TAI) zusammen [s16]. Eine Hashimoto-Thyreoiditis kann mit normaler Funktion, mit subklinischer oder mit manifester Hypothyreose einhergehen: Die untersuchten Männer waren teils euthyreot [s52, s70], teils hypothyreot [s68]. Das erschwert die Zuordnung von Befunden zur Autoimmunität oder zur Funktionsstörung.

Jodstatus. Die Jodversorgung wird in den Studien über die Urinjodkonzentration (UIC) beschrieben. Die chinesische Studie an 1098 fertilen Männern teilte nach WHO/UNICEF/ICCIDD in Jodmangel (UIC unter 100 µg/l; n = 275), optimale Zufuhr (100 bis unter 200 µg/l; n = 407) und Jodüberschuss (200 µg/l und mehr; n = 416) ein [s66]. Eine spanische Studie nutzte zusätzlich das Jod im Samen [s89]. In Tierversuchen mit dem Hundert- bis Fünfhundertfachen der empfohlenen Menge führte sehr hohe Zufuhr zu Jodakkumulation im Hoden und bei sehr hoher Dosis auch zu biochemischer Hypothyreose [s94].

Radiojod (131I). Radiojod ist keine Schilddrüsenkrankheit, sondern eine Behandlung, die in den Studien zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom (Aktivitäten im Gigabecquerel-Bereich, etwa 3,7 GBq [s73] oder kumulativ im Median 7,4 GBq [s57]) und bei der Hyperthyreose (viel kleinere Aktivitäten, 111 bis 407 MBq in [s115]) eingesetzt wird. Weil sie nachweislich die Spermatogenese beeinflusst, ist sie in der Literatur eng mit der Frage verknüpft und wird hier gesondert behandelt.

Sexuelle Funktion als Nachbargebiet. Erektion, Libido und Ejakulation sind keine Spermienparameter, hängen aber an derselben Hormonachse und stehen oft im selben Fragebogenprogramm (IIEF-5 und IIEF-15, SHIM, ADAM, ASEX) [s114, s87, s129, s60]. Bei Hyperthyreose war die vorzeitige Ejakulation häufig (50 %, nach Normalisierung 15 %), bei Hypothyreose waren verminderte Lust, verzögerte Ejakulation und erektile Dysfunktion mit je 64,3 % häufig [s146]. Diese Befunde gehören nicht zu den Kernfragen der Studie und werden nur dort herangezogen, wo sie die Fertilität berühren.

Messgrößen

Schilddrüsenwerte. Gemessen werden TSH, freies und gesamtes T3 und T4 [s07] sowie Antikörper [s164]. Die großen Kohorten teilen die Werte in Quartile ein (Q1 bis Q4) und prüfen das Risiko für bestimmte Samenanomalien, auch für Werte innerhalb des Referenzbereichs [s07, s16]; solche Gradientenanalysen erzeugen viele Vergleiche, und Zufallsbefunde sind nicht auszuschließen.

Hormone der Hoden-Achse. Neben Gesamt-, freiem und bioverfügbarem Testosteron, LH und FSH spielen SHBG, Prolaktin und Östradiol eine Rolle [s169, s110]. Inhibin B gilt in den Radiojod-Studien als Marker der Sertoli-Zell-Funktion (Abfall von 178 ± 25,3 auf 22,2 ± 5,5 pg/ml nach drei Monaten [s168]); INSL3 wurde als Marker der Leydig-Zell-Funktion bei Hypothyreose gemessen [s60]. Das Anti-Müller-Hormon (AMH) wurde in zwei Studien bestimmt [s64, s03].

Samenparameter. Üblich sind Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Gesamtzahl, Gesamt- und progressive Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie. Die chinesischen Kohorten werteten zusätzlich computergestützte Bewegungsparameter (Kinematik) und detaillierte Defekte aus, darunter Kopf-, Mittelstück- und Flagellumdefekte [s07, s16]. Als funktionelle Maße kommen der Spermien-DNA-Fragmentierungsindex (DFI) hinzu, bestimmt mit der Sperm-Chromatin-Dispersion [s21], mit SCSA und TUNEL [s101] oder dem Acridinorange-Test [s130], sowie in einer Studie chromosomale Anomalien der Spermien [s73]. In der Studie an 5401 Männern galt ein DFI von mindestens 25 % beziehungsweise 30 % als auffällig [s50].

Klinische Endpunkte. Die Zeit bis zur Schwangerschaft [s66], Befruchtungs-, Einnistungs-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten bei IVF/ICSI [s59, s47] und die Diagnose „Infertilität“ in Registern [s36] sind Endpunkte, die über die Samenanalyse hinausgehen. Unveränderte Samenparameter schließen nach der Kunming-Arbeit einen Effekt auf das Behandlungsergebnis nicht aus [s59].

Effektmaße. Die Studien berichten Odds Ratios (OR) mit Konfidenzintervallen (KI), standardisierte mittlere Differenzen (SMD) in Metaanalysen [s27] und, bei Radiojod, mittlere Differenzen [s39]. Viele ältere Arbeiten geben Mittelwerte mit Streuung an, oft als Standardfehler, ohne Konfidenzintervall [s162, s168].

Die Referenzwerte der WHO 2021

Das Laborhandbuch der Weltgesundheitsorganisation zur Untersuchung des menschlichen Ejakulats liegt seit 2021 in der sechsten Auflage vor. Die folgenden Werte stammen nicht aus den Quellen der Sammlung, sondern aus einer eigens abgerufenen Übersicht, nämlich Boitrelle et al., „The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis“ (Life 2021; Europe PMC PMC8706130), Tabelle 2. Es handelt sich um die unteren fünften Perzentile (mit 95-%-Konfidenzintervall) von Männern, deren Partnerinnen innerhalb eines Jahres bei ungeschütztem Verkehr natürlich schwanger wurden:

Die Tabelle der Übersicht enthält keine Zeile für die Spermienkonzentration; ein Wert für sie wird hier deshalb nicht genannt, weil er in keiner abgerufenen Quelle belegt ist. Nach der Übersicht unterscheiden sich die fünften Perzentile der sechsten Auflage nicht wesentlich von denen der fünften. Das Handbuch betont, dass diese Perzentile nur eine Art der Interpretation sind und allein nicht ausreichen, um männliche Infertilität zu diagnostizieren. Die Begriffe Normozoospermie, Asthenozoospermie, Nekrozoospermie und Teratozoospermie werden in der sechsten Auflage absichtlich nicht mehr verwendet; die Übersicht rechnet damit, dass Kliniker weiter die Perzentilwerte der fünften Auflage benutzen.

Für die Lesbarkeit der Quellen folgt daraus: Die älteren Studien nutzen andere Maßstäbe. Die Taschkenter Studie legte die vierte Auflage zugrunde (normal: Volumen über 2,0 ml, Konzentration über 20 Mio./ml, Beweglichkeit über 50 % in den Kategorien A und B, über 14 % normale Formen) [s121]; die chinesische Jodstudie die fünfte Auflage [s66]; die Studie aus Dhaka von 2026 die sechste [s02]. Die japanischen Arbeiten von 1969 und 1981 stammen aus der Zeit vor den heutigen WHO-Handbüchern; ihre Zahlen sind mit modernen Referenzwerten nicht vergleichbar [s193, s189]. Vergleiche von Anteilen „normaler“ Männer über Studien hinweg sind deshalb nur eingeschränkt möglich. Die klassischen Begriffe wie „Asthenozoospermie“ werden in dieser Studie weiter verwendet, weil die Quellen sie verwenden.

Die Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage nach einem Zusammenhang zwischen Schilddrüse und männlicher Fruchtbarkeit ist nicht neu. Die Sammlung erlaubt es, sie in fünf Abschnitten nachzuzeichnen. Die Abgrenzung ist eine Ordnungshilfe dieser Studie, keine Einteilung der Quellen.

1950er bis 1980er Jahre: Tierversuche und erste Klinikserien in Japan. Die älteste Arbeit der Sammlung ist ein Tierversuch an Ziegenböcken aus dem Jahr 1952: Nach Entfernung der Schilddrüse bei sieben von elf Tieren veränderten sich die Zellen der Hypophyse, Samen und Hodenhistologie blieben nach dem Abstract unbeeinflusst [s196]. 1962 folgte ein Behandlungsversuch mit Iodcasein bei drei Schafböcken mit Spermatogenesestörung, bei dem in der Feldanwendung die Konzeptionsraten von 7 % und 43 % auf 83 % und 87 % stiegen; es war eine Fallserie ohne Kontrollgruppe [s195]. 1963 und 1970 untersuchten japanische Arbeitsgruppen die Schilddrüsenfunktion bei geschlechtsreifen Ratten und fanden eine verminderte Ejakulationsfunktion und Empfängnisfähigkeit bei verminderter Schilddrüsenfunktion beziehungsweise eine verminderte Spermatogenese nach Thyreoidektomie [s194, s192]. 1969 untersuchte Matsushita an 105 Männern mit Sterilität die Schilddrüsenfunktion und fand bei 18 von 97 Männern (18,6 %) eine subnormale Radiojodaufnahme der Schilddrüse [s193]. 1981 maß Hosoi bei 219 Männern mit idiopathischer Unfruchtbarkeit die Basalwerte von TSH, T4 und T3 und fand im Mittel keinen signifikanten Unterschied zu Gesunden, während die Gonadotropine mit abnehmender Spermienkonzentration anstiegen [s189]. 1985 und 1987 folgten eine Funktionstestserie bei 22 Männern mit Hyperthyreose [s187] und ein Versuch am Hahn [s183].

1970er bis frühe 1990er Jahre: Hormonachse in der Endokrinologie. Parallel beschrieb die westliche Endokrinologie Hormonmuster. Clyde und Mitarbeiter berichteten 1976 über drei thyreotoxische Männer mit reversibel eingeschränkter Samenqualität und erhöhtem Testosteron und Gonadotropinen [s191]; Kidd und Mitarbeiter fanden 1979 bei sieben Männern mit Graves-Thyreotoxikose bei vier von fünf untersuchten Männern eine Gesamtspermienzahl unter 40 Millionen [s190]. Handelsman und Turtle beschrieben 1983 bei zwölf Männern einen dosisabhängigen Spermatogeneseschaden nach Radiojod [s188]. 1987 erschienen Vergleichsstudien an fünf Männern mit Schilddrüsenerkrankung [s182] und eine Fallserie bei acht Männern mit primärer Hypothyreose, bei denen die Autoren Impotenz und gemischte Befunde der Gonadenachse fanden [s184]. Röjdmark untersuchte 1988 acht hyperthyreote Männer mit GnRH-Tests [s181]; Corrales Hernández und Mitarbeiter induzierten 1990 bei zehn Männern mit bekannter Hypothyreose durch Absetzen von Levothyroxin eine Unterfunktion und fanden gegenüber 16 Kontrollen nur leicht verminderte Beweglichkeit und Volumen [s180]; im Tierversuch zeigte Cooke 1991 die gesteigerte Spermienproduktion nach neonataler Hypothyreose [s179]; Ford und Mitarbeiter beschrieben 1992 bei Hyperthyreose erhöhtes Gesamttestosteron und SHBG bei erniedrigtem nicht gebundenem Anteil [s178].

1994 bis 2010: Kontrollierte Studien, Radiojod-Serien und erste Zweifel am Screening. Mit Pacini (103 Männer, 1994) und Wichers (25 Männer, 2000) wurde die Radiojod-Wirkung systematischer erfasst [s176, s168]; Hyer und Mitarbeiter fanden 2002 bei 122 Männern mit langer Nachbeobachtung keinen Beleg für Infertilität und berichteten über 106 gezeugte Kinder [s161]. Für die Hyperthyreose lieferten Abalovich (25 Männer, 1999) und Krassas (23 Männer, 2002) die ersten Spermiogramme mit Kontrollen in der Sammlung [s169, s162]; für die Hypothyreose folgte 2008 die prospektive Studie von Krassas mit 25 Männern [s130]. Zugleich begann die Gegenbewegung: Trummer und Mitarbeiter fanden 2001 bei 305 Männern mit idiopathischer Infertilität keine manifeste Schilddrüsenfunktionsstörung und keine Korrelation einer latenten Störung mit den Samenparametern [s164], Poppe und Mitarbeiter rieten 2006 nach Untersuchung von 292 Männern von einem systematischen Screening ab [s143]. Übersichten fassten den Stand zusammen (2004 bis 2011), mit dem Hinweis, dass Daten zur Infertilität bei Hypothyreose spärlich seien [s152] beziehungsweise dass Studien an postpubertären Männern fehlten [s118]. In dieser Zeit entstand auch die Hypothese, dass Jodzufuhr zum Rückgang der Spermienzahlen beigetragen haben könnte [s155, s165]. Sie ist eine ökologische Spekulation und mit späteren Humandaten zu Jodmangel nicht ohne Weiteres vereinbar [s66].

2010 bis 2019: Fragebögen, Kleinserien und Mechanismen. Es folgten kleinere Studien mit sexueller Funktion als Zielgröße (zum Beispiel [s114, s112]), Querschnittsstudien an Kinderwunschpatienten (zum Beispiel [s97], 172 Männer) und Studien aus Einzelzentren mit kleinen Gruppen, darunter Arbeiten aus Indien und dem russischsprachigen Raum [s90, s93]. Mit dem Wuhaner Querschnitt wurde die Schilddrüse als möglicher Vermittler zwischen Umweltchemikalien (Phthalaten) und der Samenqualität modelliert [s79]. Bourcigaux und Mitarbeiter führten 2018 die prospektive multizentrische Studie zu einer einzelnen Ablationsaktivität von 3,7 GBq durch und prüften chromosomale Spermienanomalien [s73]. In vitro wurde der direkte Einfluss von Schilddrüsenhormonen auf menschliche Spermien in beide Richtungen beschrieben [s91, s69].

2020 bis 2026: Große Kohorten, Metaanalysen, genetische Analyse. Seit 2020 sind die Studien größer und statistisch differenzierter. Zu den Querschnittsstudien an Kinderwunschpatienten kamen 376 Männer aus Karachi [s65], 5401 Männer aus Kunming mit dem DNA-Fragmentierungsbefund [s50], die IVF/ICSI-Auswertungen [s59, s47] und 2026 die beiden chinesischen Großkohorten mit 5142 und 8478 Männern [s07, s16]. Aus Deutschland stammt eine Analyse von 346 Patienten eines reproduktionsmedizinischen Zentrums, in der bei normalem TSH die Spermienzahl häufiger im Referenzbereich lag (OR 1,302; 95-%-KI 1,009 bis 1,681) [s04]. Zur Radiojod-Frage erschienen Metaanalysen mit sechs und sieben Studien [s39, s10]. Für die subklinische Hyperthyreose liegt seit 2024 eine Metaanalyse vor [s27], für Jod ein Scoping Review mit 26 Humanstudien [s20], für die Frage nach Ursache und Wirkung eine Mendelsche Randomisierung [s36]. Ein Umbrella-Review von 43 Übersichtsarbeiten zu Risikofaktoren männlicher Infertilität nennt unter den Erkrankungen, die das Risiko abnormer Samenparameter erhöhen können, die Hyperthyreose; die Hypothyreose wird im Abstract nicht erwähnt, und 54,6 % der 249 Effektgrößen wurden nach GRADE mit „sehr niedrig“ bewertet [s15]. Eine narrative Übersicht aus dem Jahr 2024 wertet 26 Human- und 31 Tierstudien als widersprüchlich [s26].

Was die Entwicklung zeigt. Die Fragestellung hat sich verschoben: von der Frage, ob Über- oder Unterfunktion Spermien schädigen, zu der Frage, ob schon Werte innerhalb oder nahe am Referenzbereich, subklinische Störungen und Autoimmunität in großen Kinderwunschkollektiven Spuren in der Samenqualität, der DNA-Integrität und im Behandlungsergebnis hinterlassen. Die frühe Literatur beschrieb deutliche Zustände (Thyreotoxikose, Myxödem) in kleinen Gruppen; die späte beschreibt kleine Unterschiede in großen Gruppen. Ob die kleinen Unterschiede klinisch bedeutsam, kausal und durch Behandlung veränderbar sind, ist nach dem Stand der Sammlung offen.