Die Einteilung unten folgt einer einfachen Regel. „Bewiesen“ heißt: im Experiment oder in mehreren unabhängigen Arbeiten gezeigt, bezogen auf die genannte Spezies; es heißt nicht, dass der Mechanismus beim erwachsenen Mann mit Schilddrüsenerkrankung als Ursache einer verminderten Spermienqualität nachgewiesen wäre. „Plausibel“ heißt: biologisch schlüssig und durch einzelne Arbeiten gestützt, aber nicht gesichert oder mit widersprüchlichen Befunden. „Spekulativ“ heißt: Hypothese ohne tragfähige Daten oder nur aus Korrelationen abgeleitet.
Bewiesen (im Experiment gezeigt)
Schilddrüsenhormon wirkt direkt auf Hodenzellen. Rezeptoren für Schilddrüsenhormon bestehen in Hodenzellen; T3 steuert Proliferation und Reifung der Sertoli-Zellen sowie die postnatale Leydig-Zell-Differenzierung und Steroidogenese [s134]. Die Rolle im erwachsenen Hoden wird als „weiterhin umstritten“ beschrieben, neuere Daten legten eine Beteiligung an Differenzierung und Überleben von Keimzellen nahe [s127]. Details nennt die Übersicht von Maran: T3 stimuliere die Laktatsekretion der Sertoli-Zellen und die mRNA von Inhibin-alpha, Androgenrezeptor, IGF-I und IGFBP-4, hemme die von Müller-Hemmstoff, Aromatase, Östradiolrezeptor und androgenbindendem Protein und erhöhe die LH-Rezeptoren der Leydig-Zellen und die mRNA steroidogener Enzyme [s157]. Zellversuche bestätigen die Wirkung auf Sertoli-Zellen: T3 hemmt die Proliferation und fördert die Reifung bei Ferkel- und Kälberzellen über den PI3K/Akt-Weg, bei Ferkelzellen mit Hochregulierung von p27 [s103, s71], und bei der Schweinezelllinie über IKK/NFκB und p38-MAPK mit Hochregulierung von Androgen- und FSH-Rezeptor [s35]. In Leydig-Zellen aktiviert TRα mit T3 den CYP17-Promotor und regelt StAR und 3β-HSD indirekt über Nur77 [s106]. Der Transporter MCT8 ist an der Spermatogenese beteiligt: Bei Knockout-Ratten waren Spermienbeweglichkeit und -vitalität vermindert [s61].
Der Zeitpunkt der Hypothyreose bestimmt das Ergebnis. Vorübergehende Hypothyreose in der Neonatalphase verlängert bei der Ratte die Sertoli-Zell-Proliferation und steigert die erwachsene Spermienproduktion (+83 bis +136 %) [s179]; auch nach perinataler PTU-Exposition sind Hoden und Sertoli-Zellzahl im Erwachsenenalter erhöht [s104, s173]. Dauerhafte oder spät einsetzende Hypothyreose senkt dagegen Spermienzahl und Keimzellentwicklung [s163, s175, s154, s77]. Beides wurde in mehreren Arbeiten gezeigt. Für den erwachsenen Mann folgt daraus nur, dass die Tierbefunde zur Neonatalphase kein Modell für postpubertäre Hypothyreose sind.
Hormonverschiebungen über SHBG beim Menschen. Bei Hyperthyreose sind SHBG und Gesamttestosteron erhöht, das freie und bioverfügbare Testosteron aber niedrig oder normal, und der Befund normalisiert sich mit der Euthyreose: Ford (Gesamttestosteron und SHBG erhöht, freier Anteil erniedrigt) [s178], Abalovich (SHBG 102,3 gegenüber 19,0 nmol/l; bioverfügbares Testosteron niedriger) [s169], Dogadin (SHBG 145,9 gegenüber 66,8 nmol/l; freies Testosteron 161,8 gegenüber 280,6 pmol/l) [s110], van Otzel (unter Behandlung sinken Testosteron, Östradiol und SHBG) [s14]. Der hormonelle Rahmen ist damit gut belegt; ob er die Spermatogenese beeinträchtigt, wurde in diesen Arbeiten nicht gezeigt. Auch die Hypophysenachse reagiert verändert: Die LH-Antwort auf GnRH ist bei Thyreotoxikose überhöht [s181, s172] und bei Hypothyreose vermindert [s172]; die Testosteronantwort auf hCG ist in der Hyperthyreose abgeschwächt [s190, s172, s187].
Strahlenschaden durch Radiojod. Die Hodendosis nach Radiojod wurde gemessen (median 6,4, 14,1 und 21,2 cGy nach 3, 5,5 und 9,2 GBq) [s161]; der Schaden des Keimepithels zeigt sich in mehreren Studien am FSH-Anstieg und am Abfall von Inhibin B [s168, s73, s100, s151]. Hodengewebe exprimiert nach Angabe der Autoren den Natrium-Iodid-Symporter [s06]. Chromosomale Spermienanomalien waren nach 3 und 13 Monaten erhöht [s73].
Plausibel (biologisch schlüssig, aber nicht gesichert)
Oxidativer Stress. In Rattenmodellen mit Hyperthyreose stiegen Malondialdehyd, Stickstoffmonoxid und TBARS, Antioxidansenzyme fielen [s99, s138, s147]; bei Hypothyreose wurden erhöhte Marker beschrieben [s117, s135, s124], aber auch erniedrigte [s148]. Antioxidanzien (Melatonin, Selen, Vitamin E, Thymochinon, Alpha-Liponsäure, Folsäure) verbesserten in den meisten Modellen Hodenwerte, was für eine Beteiligung spricht, aber wegen Publikationsverzerrung und direkter Medikamentenwirkung nicht beweist, dass der Schilddrüsenstatus über oxidativen Stress wirkt [s29, s30, s44, s54, s117, s33]. T3 und T4 können in vitro DNA-Schäden menschlicher Spermien erzeugen, vermutlich über reaktive Sauerstoffspezies, jedoch bei weit überphysiologischen Konzentrationen (je 80 µM) [s150]. Die klinische Entsprechung wäre die erhöhte Spermien-DNA-Fragmentierung bei subklinischer Hypothyreose (OR 1,43 bzw. 1,84) [s50]; sie fand sich in einer Kohorte derselben Klinik nicht [s59].
Direkte Wirkung auf das menschliche Spermium. Levothyroxin verbesserte in vitro bei sehr niedrigen Konzentrationen (0,9 und 2,9 pmol/l) Mitochondrienfunktion, Beweglichkeit und Chromatinqualität [s69]; in einer anderen Arbeit verschlechterte L-Thyroxin die Beweglichkeit und häufte DNA-Schäden über PI3K/Akt, MDM2 und p53 an [s91]. Die Konzentrationen der zweiten Arbeit sind im Abstract nicht angegeben; die Befunde widersprechen sich möglicherweise nicht, sondern bilden unterschiedliche Konzentrationsbereiche ab, belegt ist das nicht.
Leydig-Zell-Funktion und Gonadotropine. Bei Hypothyreose waren in Humanstudien Testosteron niedrig, Gonadotropine teils hoch, teils niedrig [s184, s60, s83]; INSL3 und LH stiegen mit der Euthyreose, Inhibin B und FSH nicht, was für eine stärkere Betroffenheit der Leydig- als der Sertoli-Zellen spricht [s60]. Bei der Ratte verminderte Hypothyreose die Testosteronproduktion auf hCG auf 25 % der Kontrolle (80 % nach T3-Ersatz) [s186] und die LH-Antwort auf LHRH [s171].
Hyperprolaktinämie als Zwischenweg. Hypothyreose kann Prolaktin erhöhen; die AUA/ASRM-Leitlinie nennt diesen Weg ausdrücklich [s28]. In den Humanserien war Prolaktin bei 32,5 % [s60], bei 14,3 % mit deutlich niedrigem Testosteron [s68] und bei 32,1 % der hypothyreoten Männer mit erektiler Dysfunktion [s67] erhöht. Der Beitrag zur Spermatogenese ist nicht isoliert untersucht.
Zelltod, Barrieren und Signalwege. Hypothyreose senkte bei Ratten Östrogenrezeptoren und PI3K/Akt-Signale und erhöhte Apoptosemarker [s80]; bei Mäusen war Claudin-11 zwischen Sertoli-Zellen gestört [s77]; überschüssiges Jod störte die Blut-Hoden-Schranke [s62]; Hypothyreose mit Adipositas aktivierte den TGF-β/Smad-Weg [s05]; CatSper-Gene waren herunterreguliert [s72]. Nach Hypothyreose waren Samenblase [s40] und Nebenhoden [s123] mitbetroffen. Das sind überwiegend Befunde einzelner Arbeitsgruppen am Nager.
Umweltstoffe über die Schilddrüse. Phthalate senkten das fT4, und fT4 vermittelte 17 % des Zusammenhangs mit der Morphologie [s79]; neonatale PCB153-Exposition führte zu anhaltend niedrigem T4 und verminderter täglicher Spermienproduktion [s126]; decaBDE veränderte die Rezeptorexpression in Sertoli-Zellen [s105]. Die Kausalkette ist in keiner dieser Arbeiten isoliert; direkte Hodenwirkungen der Substanzen sind nicht ausgeschlossen.
Antithyreotika als Störfaktor. PTU hemmt direkt in Leydig-Zellen Testosteron, P450scc und StAR [s159]; Carbimazol kann nach eigener Angabe der Autoren den Hoden schädigen [s33]. Tierbefunde zu Hypothyreose, die mit diesen Mitteln erzeugt wurden, sind deshalb nur eingeschränkt der Schilddrüse zuzuordnen.
Spekulativ
Jodzufuhr als Ursache des Rückgangs der Spermienzahlen. Die Hypothese (Rückgang ab 1965 in den USA, 40 Jahre nach Einführung von Jodzusätzen; 111 gegenüber 70 × 10^6/ml) beruht auf einer ökologischen Auswertung ohne Individualdaten [s155]; sie wird durch Jodmangel-Rattenversuche mit höherer Spermienproduktion gestützt [s165], aber durch die chinesische Humanstudie, in der Mangel wie Überschuss ungünstig waren, nicht ohne Weiteres getragen [s66]. Auf einer Linie liegen nur die Tierstudien, die bei sehr hohen Jodmengen Schäden zeigten [s94, s85, s62, s133].
Knotenkropf und Azoospermie. Der Befund bei fünf von elf azoospermen Männern ist ohne Vergleich mit der eigenen Kontrollgruppe nicht prüfbar und ein Strukturbefund, keine Funktionsstörung [s56].
Schilddrüsenautoimmunität und Spermien. Eine Rolle von Antikörpern oder Autoimmunität ist über knapp signifikante TPO-Antikörper-Korrelationen [s164, s158], eine Untergruppenbeobachtung ohne Interaktionstest [s16] und eine Übersicht zur Entstehung von Antispermien-Autoantikörpern [s53] angedeutet, aber nicht belegt. Die Besserung der Spermienagglutination bei sinkendem Anti-TPO-Titer [s107] beruht auf einer unkontrollierten Gruppe.
Selen als Vermittler. Die Besserung der Spermienparameter unter Selen bei Autoimmunthyreoiditis [s52] beruht auf einer einarmigen Studie; ob der Effekt über die Schilddrüse läuft, ist offen (die Autoren nennen die Abhängigkeit von Schilddrüsenhormonen selbst als zu klären).
Zentrale Hemmung durch Nesfatin-1. Im PTU-Modell sanken GnRH und LH, und Selen stellte sie wieder her [s29]; die Rolle des Nesfatin-1 als Bindeglied ist eine Deutung der Autoren.
Adipositas, Entzündung und Gene. Das Modell aus TSH, BMI und Interleukin-6 (AUC 0,88) und die verminderte AZF-Genexpression [s12] sind Korrelationen, in denen sich TSH und Adipositas nicht trennen lassen.
Hodenvergrößerung bei Hypothyreose im Kindesalter. Ein Fallbericht beschreibt bei einem adipösen Jungen mit autoimmuner Hypothyreose eine Hodenvergrößerung ohne wesentliche Leydig-Zell-Stimulation (Van-Wyk-Grumbach-Syndrom), die Autoren sehen darin keine echte gonadotropinunabhängige Pubertas praecox [s116]; für die Spermienqualität des Erwachsenen folgt daraus nichts.
Einordnung der biologischen Plausibilität
Biologisch ist ein Einfluss von Schilddrüsenhormon auf den Hoden gut begründet; für den erwachsenen Mann mit Hypo- oder Hyperthyreose ist die Brücke zur messbaren Spermienqualität dagegen dünn. Am besten gestützt ist ein Weg über die Hormonachse (SHBG, freies Testosteron, Gonadotropine) und, bei Hyperthyreose, über die Beweglichkeit [s162, s169, s121]. Die Mendelsche Randomisierung (genetisch vorhergesagtes TSH und fT4, Hypo- und Hyperthyreose; breite Konfidenzintervalle für Männer) findet keinen kausalen Effekt auf diagnostizierte Infertilität [s36]; Effekte auf einzelne Samenparameter schließt sie nicht aus. Der Kontrast zwischen den kleinen Effekten in den Beobachtungsstudien und der Nullaussage der Mendelschen Randomisierung ist nicht aufgelöst.