Die Literatur zu Schilddrüsenerkrankungen und Spermienqualität ist in weiten Teilen nicht einheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt, was aus den vorliegenden Abstracts und Volltexten als Erklärung in Frage kommt. Wo die Quellen keine Erklärung hergeben, steht das ausdrücklich dabei. Alle Zahlen stammen aus den in diesem Projekt ausgewerteten Quellen; sie wurden nicht aus anderen Veröffentlichungen ergänzt.
Hypothyreose und Spermienmorphologie: Befund und Gegenbefund
Die kontrollierte Studie von Krassas und Mitarbeitern mit 25 hypothyreoten Männern und 15 Normalpersonen fand die Morphologie als einzigen Parameter mit signifikantem Unterschied zu den Kontrollen (p < 0,0001); sie besserte sich 6 bis 9 Monate nach Beginn der Levothyroxinbehandlung (p < 0,001) [s130]. Die spanische Studie von Corrales Hernández und Mitarbeitern kam an zehn Männern, bei denen durch Absetzen oder Reduktion von Levothyroxin über mindestens einen Spermatogenesezyklus eine Hypothyreose induziert wurde, zu einem anderen Bild: Ejakulatvolumen, progressive Vorwärtsbeweglichkeit und der Anteil beweglicher Formen waren leicht vermindert, Dichte und Anteil normaler Formen dagegen nicht [s180]. Eine indische Vorher-nachher-Studie an 40 therapienaiven Männern mit manifester Hypothyreose hob vor allem die Beweglichkeit hervor (67,56 % mit niedriger Gesamtbeweglichkeit, 72,97 % mit niedriger progressiver Beweglichkeit); alle Parameter besserten sich nach sechs Monaten Euthyreose [s60]. Die Übersichtsarbeiten wiederholen beide Lesarten: Krassas, Poppe und Glinoer beschreiben Beweglichkeitsanomalien bei Thyreotoxikose und Morphologieanomalien bei Hypothyreose [s125]; sie stützen sich dabei auf Primärdaten der Erstautorengruppe [s162, s130]. Die Übersicht ist deshalb keine unabhängige Bestätigung.
Mögliche Erklärungen, die sich aus den Quellen ableiten lassen: Die Induktion der Hypothyreose in [s180] war kurz, und die Autoren selbst folgern, dass eine kurzfristige postpubertäre Hypothyreose für Infertilität nicht ausreicht; in [s130] und [s60] handelte es sich dagegen um Männer mit bestehender, unbehandelter Erkrankung. Zudem unterscheiden sich die Gruppen stark in der Größe (10 gegen 25 gegen 40 Männer), und keine der drei Studien ist randomisiert. Welche Rolle die Zählmethoden spielen, geht aus den Abstracts nicht hervor.
Hypothyreose, Samenparameter und die Querschnittsstudien
Eine Reihe von Querschnittsstudien findet Zusammenhänge zwischen Schilddrüsenstatus und Samenparametern: In Karachi hatten 62 von 160 Männern (38,75 %) mit veränderten Spermienparametern eine subklinische Hypothyreose, in der Gruppe mit normalen Parametern 10 von 216 (4,6 %) [s65]; in Dhaka war Hypothyreose bei Oligo-Asthenozoospermie mit 70,0 % überproportional häufig [s02]; in Benin City hatten 33 von 80 Männern (41,3 %) mit primärer und 55 von 70 (78,6 %) mit sekundärer Infertilität Schilddrüsenauffälligkeiten, überwiegend manifeste Hypothyreose [s17]. Dem stehen Studien aus Mitteleuropa gegenüber: Bei 305 Männern mit idiopathischer Infertilität in Graz fand sich keine manifeste Funktionsstörung, eine latente bei 11,5 % und eine latente Hypothyreose bei 3 %, ohne Korrelation mit den Samenparametern [s164]. In Brüssel hatte jeweils nur ein Mann in beiden Gruppen ein erhöhtes TSH (2,6 % und 0,4 %; nicht signifikant) [s143]. Bei 163 Männern in Italien, von denen 7,4 % eine subklinische Hypothyreose hatten und keiner eine manifeste, gab es univariat keine Assoziation von TSH oder Schilddrüsenhormonen mit Spermienparametern [s97].
Der auffälligste Unterschied ist die Prävalenz manifester Hypothyreose: Sie fehlt in den europäischen Kohorten und macht in der nigerianischen Kohorte einen großen Teil der Fälle aus [s17, s164]. Der Abstract der nigerianischen Studie nennt keine Gründe; denkbar sind Unterschiede der Auswahl, der Referenzbereiche, der Laborverfahren, der Jodversorgung oder der Behandlungsstufe der untersuchten Männer. Das sind Vermutungen, die aus den Quellen nicht belegt werden. Ein weiterer Gesichtspunkt ist die Selektion: In [s65] und [s02] wurden Gruppen nach dem Samenbefund gebildet oder nur Männer mit bereits auffälligen Parametern untersucht, sodass ein Zusammenhang schon durch das Design begünstigt wird.
Subklinische Hypothyreose und DNA-Fragmentierung: gleiche Klinik, unterschiedliche Aussagen
Die Kunminger Querschnittsstudie mit 5401 Männern fand einen mittleren, adjustierten DFI von 19,7 % bei subklinischer Hypothyreose gegenüber 18,9 % bei Euthyreose (p = 0,07, nicht signifikant). Ein DFI von mindestens 25 % kam bei 20,57 % gegenüber 14,49 % vor (adjustiertes OR 1,43; 95-%-KI 1,09 bis 1,88), ein DFI von mindestens 30 % bei 11,72 % gegenüber 6,74 % (OR 1,84; 95-%-KI 1,34 bis 2,52) [s50]. Dieselbe Arbeitsgruppe fand in einer früheren Studie an 2511 Paaren bei väterlicher subklinischer Hypothyreose keinen Unterschied bei Samenparametern und DFI, wohl aber eine niedrigere klinische Schwangerschaftsrate (0,32 gegenüber 0,42; p = 0,009) und Einnistungsrate (0,24 gegenüber 0,29; p = 0,037), jeweils nur bei Männern ab 35 Jahren [s59]. Eine dritte Auswertung zu freiem Thyroxin im Normbereich bei 4066 Paaren fand in der Gesamtpopulation keine Unterschiede; bei Männern ab 35 Jahren war die adjustierte Lebendgeburtenrate im unteren fT4-Tertil niedriger (0,21 gegenüber 0,30 im oberen; p = 0,024) [s47].
Erklärungsmöglichkeiten: Der Mittelwert des DFI und der Schwellenwertanteil beantworten unterschiedliche Fragen; ein Effekt, der nur einen Teil der Männer betrifft, kann im Mittelwert verschwinden. Die Studien sind zudem aus derselben Klinik mit teils überlappenden Zeiträumen und Patientenkollektiven und deshalb keine unabhängigen Bestätigungen [s50, s59, s47]. Die Altersgruppe ab 35 Jahren ist klein, die Altersverteilung zwischen den Gruppen unterschied sich (34,5 gegenüber 36,0 Jahre in [s59]; p = 0,002), und der Effekt kann über Partnerinnenfaktoren, Altersunterschiede oder Behandlungsmerkmale vermittelt sein, wie die Autoren selbst einräumen. Hinzu kommt eine Unstimmigkeit in der Sekundärliteratur: Die russischsprachige Übersicht von Uschakowa und Mitarbeitern zitiert für die Studie zur subklinischen Hypothyreose ein Odds Ratio von 1,64 (p = 0,010) für DFI über 25 % und von 1,61 (p = 0,029) für DFI über 30 % [s25]. Der abgerufene Abstract der Primärstudie nennt 1,43 und 1,84 [s50]. Woher die Zahlen der Übersicht stammen, ließ sich nicht klären; sie werden in dieser Studie nicht verwendet. Dieses Beispiel zeigt, warum Zahlen aus Übersichten nur als Zweitangaben gelten.
Mendelsche Randomisierung gegen Beobachtungsstudien
Die Zwei-Stichproben-Mendelsche-Randomisierung (Exposition aus ThyroidOmics-Konsortium und UK Biobank mit über 700.000 Personen, Outcome aus FinnGen mit über 70.000 Personen) fand keinen kausalen Effekt von TSH und fT4 auf männliche oder weibliche Infertilität und keine kausale Assoziation von Hypo- oder Hyperthyreose mit Infertilität [s36]. Für Männer lagen die Odds Ratios nahe 1 bei breiten Konfidenzintervallen (zum Beispiel fT4: OR 0,86; 95-%-KI 0,51 bis 1,43; TSH: OR 1,06; 95-%-KI 0,86 bis 1,30). Das steht im Spannungsverhältnis zu den Beobachtungsstudien, die Zusammenhänge zwischen TSH, fT3, fT4 und Samenparametern beschreiben [s07, s16, s50].
Die Erklärung liegt nach Lage der Quellen im Zusammenspiel mehrerer Punkte. Erstens ist der Endpunkt der Mendelschen Randomisierung die registrierte Diagnose „Infertilität“, keine Spermienkenngröße; Zusammenhänge mit einzelnen Parametern können deshalb nicht ausgeschlossen werden. Zweitens beschreibt das Verfahren nur die genetisch erklärbare Variation der Schilddrüsenfunktion und nicht schwere Erkrankungen; die Konfidenzintervalle sind breit, was begrenzte Teststärke bedeutet. Drittens umfasst die Studie ausschließlich Menschen europäischer Abstammung, während viele der Beobachtungsstudien aus Ostasien stammen. Viertens lassen die Beobachtungsdaten Störfaktoren wie Adipositas, Prolaktin und Alter zu; eine indische Fall-Kontroll-Studie zeigt etwa, dass TSH, BMI und Entzündungsmarker gemeinsam verändert sind und sich ihre Wirkungen nicht trennen lassen [s12]. Eine abschließende Auflösung des Widerspruchs ist nicht möglich.
Hyperthyreose: hohes Gesamttestosteron, niedriges freies Testosteron, uneinheitliches LH
Mehrere Studien beschreiben bei Hyperthyreose ein erhöhtes Gesamttestosteron bei erhöhtem SHBG und niedrigerem bioverfügbarem oder freiem Testosteron: Bei Graves-Thyreotoxikose waren Gesamttestosteron und Östradiol höher als bei Normalpersonen, das freie Testosteron aber unverändert [s190]; bei 25 Männern war das Gesamttestosteron höher (9,3 ± 3,3 gegenüber 5,4 ± 1,6 ng/ml), das bioverfügbare niedriger (1,7 ± 0,8 gegenüber 3,1 ± 1,9 ng/ml) [s169]; SHBG korrelierte mit dem Schweregrad der Thyreotoxikose [s178]; in der russischen Studie aus Krasnojarsk war das Gesamttestosteron nicht erniedrigt, das freie Testosteron aber deutlich (161,8 gegenüber 280,6 pmol/l; p = 0,002) [s110]. Übersichtsarbeiten beschreiben dasselbe Muster, nämlich erhöhte Werte für Testosteron, SHBG und Östradiol und niedrigeres freies oder bioverfügbares Testosteron [s153, s88]; eine Aussage über die Spermien folgt daraus für sich genommen nicht.
Widersprüchlich ist das LH: Es war in der Taiyuan-Studie bei Männern mit Morbus Basedow erhöht (10,1 ± 4,4 gegenüber 6,2 ± 1,9 IU/L) [s115], in der Zhenjiang-Studie mit 68 Männern aber nicht von der Kontrolle verschieden [s149]; bei 22 japanischen Männern waren die Basalwerte häufig erhöht [s187], bei acht Männern waren sie vor und nach der Behandlung vergleichbar und nur die LH-Antwort auf GnRH war in der Thyreotoxikose größer [s181]. Mögliche Gründe (Krankheitsform, Assays, Alter, Dauer der Erkrankung) lassen sich aus den Abstracts nicht beurteilen. Die Studien sind klein (8 bis 68 Männer), und die Mehrzahl hat keine Spermiogramme erhoben [s178, s181, s115, s149, s187, s110].
Auch zum Spermiogramm bei Hyperthyreose gibt es unterschiedliche Signalstärke: In der prospektiven Studie mit 23 Männern war die Beweglichkeit deutlich niedriger (28 ± 8 gegenüber 57 ± 7 %; p < 0,01), die Dichte nur nicht signifikant (35,7 ± 5,3 gegenüber 51,5 ± 6,1 Mio./ml; p = 0,062) [s162]. In der usbekischen Serie mit 88 Männern war bei unbehandelter Thyreotoxikose auch die Spermienzahl niedriger (37,1 gegenüber 101,0 Mio./ml), wobei die Konzentration im WHO-Normbereich blieb [s121]. Diese Studien unterscheiden sich im Design, in der WHO-Auflage der Referenzwerte und in der Behandlungsform; die Zahlen sind nicht direkt vergleichbar.
Radiojod: Zeitverlauf des FSH und die Zwei-Wochen-Studie
Die Metaanalyse von Cai und Mitarbeitern (sechs Studien) fand das FSH früh (höchstens 6 Monate) erhöht (MD −7,65; 95-%-KI −13,95 bis −1,34; p = 0,02) und bei einer Nachbeobachtung von mindestens 12 Monaten nicht signifikant (MD −2,64; 95-%-KI −5,61 bis 0,33; p = 0,08); die negativen Vorzeichen stehen laut Abstract für eine Erhöhung nach Radiojod, die Differenz ist also offenbar als „vorher minus nachher“ definiert [s39]. Die Metaanalyse von Santi und Mitarbeitern (sieben Studien mit 460 Männern) fand das Gegenteil: Das FSH war nach 12 Monaten signifikant höher (mittlere Differenz 6,56 IE/l; p < 0,001), nicht aber nach 3 oder 6 Monaten; die Heterogenität war mit I² = 99 % sehr hoch [s10]. Die Studienauswahl, die Dosisverteilung und die Heterogenität kommen als Erklärung in Frage; die Abstracts geben keine Auskunft darüber, welche Studien jeweils eingeschlossen waren.
Eine iranische Studie mit 25 Männern fand zwei Wochen nach 150 mCi Radiojod höhere Spermienzahl, Volumen und Beweglichkeit und schloss auf keine Beeinträchtigung der Fertilität [s03]. Die Messung lag vor dem Zeitfenster, in dem andere Studien nach 3 bis 6 Monaten den Schaden zeigen: Dort sank die Konzentration nach sechs Monaten von 54,5 auf 28,8 Mio./ml (p < 0,005) [s100], und in der multizentrischen französischen Studie sanken drei Monate nach 3,7 GBq Inhibin B, Konzentration und Anteil normaler Formen (p < 0,0001), die sich nach 13 Monaten erholt hatten [s73]. Zwischen diesen Befunden besteht kein inhaltlicher Widerspruch, sondern ein Unterschied des Messzeitpunkts. Die Langzeitstudie bei 51 Männern, im Median 5,8 Jahre nach der letzten Gabe, fand keinen Unterschied zum 10. Perzentil der Allgemeinbevölkerung [s57]; auch das passt zu einer vorübergehenden Störung, sagt aber nichts über Männer mit hohen kumulativen Dosen, bei denen andere Studien eine bleibende Beeinträchtigung bei Mehrfachbehandlung beschreiben (50 % bei der Spermienzahl in [s100]; bei vier Patienten mit mehreren Dosen wurde der FSH-Anstieg dauerhaft in [s176]). Bei Patienten mit Hyperthyreose (niedrigere Dosen) zeigte eine Studie keinen Schaden, sondern einen Anstieg der Beweglichkeit nach Radiojod [s140]; die Übersicht von Ceccarelli und Mitarbeitern wertet die durch die Hyperthyreose selbst verursachte Störung als wahrscheinlich größer als die durch Radiojod [s128].
Jod: Mangel, Überschuss und die Hypothese vom Spermienzahlrückgang
Die chinesische Querschnittsstudie an 1098 fertilen Männern fand bei Jodmangel (Urinjod unter 100 µg/l) und bei Jodüberschuss (mindestens 200 µg/l) niedrigere Spermienkonzentration (41,21 und 57,13 gegenüber 70,86 Mio./ml bei optimaler Zufuhr) und längere Zeit bis zur Schwangerschaft; die Schilddrüsenhormone wurden nicht gemessen [s66]. Die spanische Studie an 96 Paaren fand dagegen höheres Jod mit schlechteren Parametern (mehr morphologische Veränderungen bei höherem Seminal-Jod, p = 0,032; weniger bewegliche Spermien im Swim-up bei höherem Urinjod, p = 0,044), ohne Untersuchung eines Jodmangels [s89]. Die japanische Hypothesenarbeit ordnet den Rückgang der Spermienzahlen ab etwa 1965 (gewichtete Mittel 111 gegenüber 70 Mio./ml) der Einführung von Jodzusätzen zu [s155]; das ist mit einem Nachteil des Jodmangels in [s66] nur schwer vereinbar und beruht auf ökologischer Korrelation.
Im Tierversuch ist das Bild ebenfalls gemischt. Bullen mit Jodsupplementierung über dem Referenzwert zeigten bessere Spermienvitalität, Beweglichkeit und höheres Testosteron (je Gruppe vier Tiere) [s49]; bei Ratten verursachten das Hundert- und Fünfhundertfache der empfohlenen Jodmenge Jodakkumulation im Hoden, oxidativen Stress und vermindertes Testosteron [s94], in Spermien mehr reaktive Sauerstoffspezies, Akrosomschäden und DNA-Fragmentierung [s85]; hohe Kaliumiodid-Dosen verminderten Spermienzahl und Beweglichkeit [s62]. Die Dosen im Rattenversuch sind sehr hoch, die Tierart Rind unterscheidet sich stark. Die Humandaten reichen nach Einschätzung der Autoren eines Scoping Reviews mit 26 Studien nicht aus, um eine klare Aussage zu treffen (Evidenz begrenzt, Supplementierungsbefunde gemischt) [s20]. Bei Ratten mit frühem Jodmangel stieg im Gegenteil die Spermienproduktion [s165]; das illustriert, wie sehr das Ergebnis vom Entwicklungsfenster abhängt.
Tiermodelle: Zeitpunkt, Richtung und Medikament
Das auffälligste Muster in den Tierstudien ist die Abhängigkeit vom Zeitpunkt. Transiente neonatale Hypothyreose (Propylthiouracil bis Tag 25) steigerte bei erwachsenen Ratten die tägliche Spermienproduktion um 83 % bis 136 % [s179], und nach perinataler Exposition kam es zu paradoxer, dosisabhängiger Hodenvergrößerung im Erwachsenenalter [s104]; bei Methimazol von Geburt an war das Verhältnis von Hoden- zu Körpergewicht erhöht [s173]. Dagegen verminderte neonatale Hypothyreose mit Methimazol Tubulus- und Lumendurchmesser und senkte Testosteron [s163], und bei erwachsenen Ratten verringerte die Thyreoidektomie die Spermienzahl und Beweglichkeit [s175] und ließ nach vier bis sechs Wochen die meisten Keimzellen degenerieren [s154]; auch ein japanischer Versuch beschreibt eine verminderte Spermatogenese [s192]. Eine mögliche Erklärung, die in den Quellen selbst genannt wird, ist die Rolle des Schilddrüsenhormons bei der Proliferation und Reifung der Sertoli-Zellen: Hypothyreose verlängert die Proliferationsphase (mehr Sertoli-Zellen, größere Hoden), im Erwachsenenalter fehlt dieses Fenster [s157, s134].
Weitere Widersprüche: Bei Hyperthyreose stieg in einer Mausstudie die Spermienzahl um 15 %, während der Nebenhoden histologisch geschädigt war [s42]; bei Widdern änderten weder Hypo- noch Hyperthyreose die Spermatogenese, die Beweglichkeit sank aber in beiden Gruppen [s185]; bei Hunden mit Radiojod-induzierter Hypothyreose fanden sich über zwei Jahre keine Unterschiede (sechs behandelte, drei Kontrolltiere) [s170]. Die Thyreoidektomie bei der Ziege hatte laut Abstract keinen Einfluss auf Samen und Hodenhistologie [s196]. Bei Ratten mit hochstehenden Hoden war eine vorübergehende Propylthiouracil-Hypothyreose mit höherem Johnsen-Score verbunden, was die Autoren als „protektiv“ bezeichnen [s141]. Ein türkischer Versuch fand bei Hypothyreose weniger Malondialdehyd und Glutathion im Hoden [s148], während ägyptische Hypothyreosemodelle erhöhten Hodenstress beschreiben und Antioxidanzien als günstig werten, zum Beispiel Melatonin [s30]; ob Modell, Dauer oder Messmethode die Ursache sind, lässt sich den Abstracts nicht entnehmen. Auch die Testosteronrichtung bei Hyperthyreose ist uneinheitlich: Testosteron stieg in einem Modell mit Levothyroxin 0,2 mg/kg [s58] und sank in anderen [s99, s23].
Ein wesentlicher Erklärungsansatz für Teile der Widersprüche ist die Medikamentenwirkung: Propylthiouracil hemmte in isolierten Leydig-Zellen direkt die Testosteronfreisetzung [s159], und die Autorengruppe um Hussein räumt ein, dass Carbimazol den Hoden schädigen kann [s33]. In einer Studie senkte Carbimazol allein bei euthyreoten Ratten den Anteil der Samenkanälchen mit voller Spermatogenese von 90,1 auf 70,2 % [s33]. Hypothyreose und Medikamentenwirkung sind in solchen Modellen daher nicht sauber trennbar.
Screening: unterschiedliche Positionen der Autoren
Die Autoren der Primärstudien ziehen aus ähnlichen Daten verschiedene Schlüsse. Gegen ein systematisches Schilddrüsenscreening bei subfertilen Männern sprechen sich aus: Poppe und Mitarbeiter wegen vergleichbarer Prävalenz [s143], Lotti und Mitarbeiter, die eine systematische Abklärung nicht für zwingend halten [s97], und Trummer und Mitarbeiter, die die routinemäßige Bestimmung nicht empfehlen [s158]. Für Bestimmungen sprechen sich aus: Krassas und Mitarbeiter bei Spermatogenesestörung [s130], Nikoobakht und Mitarbeiter bei Spermienanomalien mit erektiler Dysfunktion [s114], Alizadeh Moghadam Masouleh und Mitarbeiter als routinemäßige TSH-Bestimmung bei beiden Partnern [s04] und La Vignera und Mitarbeiter im Infertilitätsabklärungsprogramm [s88]. Das sind Positionen der jeweiligen Autoren und keine Aussagen dieser Studie. Die abgerufene AUA/ASRM-Leitlinie enthält keine eigene Aussage zur Schilddrüsendiagnostik beim infertilen Mann [s28]. Die Positionen unterscheiden sich vor allem in den Populationen (Kinderwunschklinik gegen andrologische Sprechstunde), in der Zielgröße (Spermienparameter gegen ART-Ergebnis) und im Alter der Studien (2001 bis 2026); eine übergeordnete, belastbare Entscheidungsgrundlage in Form einer randomisierten Studie liegt nicht vor.