In-vitro-Studien an menschlichen Spermien und Zellkulturen
Condorelli und Kollegen (2019) setzten Samen von Männern mit idiopathischer Infertilität Levothyroxin zu: Schon bei 0,9 pmol/l stieg der Anteil der Spermien mit hohem mitochondrialem Membranpotenzial und die Beweglichkeit; bei 2,9 pmol/l (nahe der physiologischen fT4-Konzentration im Seminalplasma Euthyreoter) sanken Nekrose und Lipidperoxidation, die Chromatinkompaktierung besserte sich [s69]. Xian und Kollegen (2017) fanden dagegen, dass L-Thyroxin die Beweglichkeit menschlicher Spermien deutlich beeinträchtigte, über PI3K/Akt und MDM2-Phosphorylierung (Serin 166) mit p53-Abbau und DNA-Schäden [s91]; Dosierungen und Probenzahlen nennt der Abstract nicht, so dass beide Studien nicht direkt vergleichbar sind. Dobrzyńska und Kollegen (2004) erzeugten mit T3 und T4 (je 80 µM) im Komet-Test DNA-Schäden bei erhaltener Vitalität, die Katalase, Kaempferol und Quercetin verminderten [s150]; diese Konzentrationen liegen weit über physiologischen Werten. Tartici und Kollegen (2026) fanden an murinen TM3-Leydig- und TM4-Sertoli-Zellen (0,1 bis 200 µM, 24 h) eine konzentrationsabhängige Abnahme der Vitalität (IC50 im MTT-Test 121,22 bzw. 114,16 µM), beschreiben die Konzentrationen aber selbst als überphysiologisch [s13]. In Sertoli-Zellkulturen von Ferkel, Schwein und Kalb hemmte T3 die Proliferation und förderte die Reifung [s103, s35, s71]; in Mäuse-Leydig-Zellen regulierte TRα die Expression steroidogener Enzymgene [s106]. Propylthiouracil hemmte in isolierten Rattenleydig-Zellen direkt die Testosteronfreisetzung [s159]; das schränkt die Aussagekraft aller PTU-Tiermodelle ein, weil der Hodeneffekt nicht allein der Schilddrüse zugeschrieben werden kann.
Tierversuche: Hyperthyreose
Die Tierliteratur besteht überwiegend aus Nagern mit chemisch oder durch Hormongabe erzeugtem Schilddrüsenstatus. Hyperthyreose wird fast immer durch Gabe von Thyroxin oder Triiodthyronin erzeugt, nicht durch eine Autoimmunerkrankung; Hypothyreose durch Propylthiouracil (PTU), Methimazol, Carbimazol oder Thyreoidektomie. Gruppengrößen sind klein, Konfidenzintervalle fehlen meist, und viele Arbeiten messen nur Histologie, Hormone und Oxidationsmarker, keine Spermienparameter.
Foote (2002) gab 18 Kaninchen fünf Wochen lang 10 µg/kg Triiodthyronin täglich: Die Spermienausbeute lag in den neun Wochen danach bei 46 % des Ausgangswerts und erreichte in den letzten vier der 13 Erholungswochen 88 %; Libido und anschließende Fertilität blieben normal [s160]. Asker und Kollegen (2015) gaben Ratten 300 µg/kg L-Thyroxin über 3 oder 8 Wochen: Nebenhodenspermienzahl und Beweglichkeit sanken zeitabhängig, LH, FSH und Testosteron sanken, Östradiol, Malondialdehyd und Stickstoffmonoxid stiegen, SOD und Katalase fielen [s99]. Kumar und Kollegen (1996) beobachteten bei präpubertär hyperthyreoten Ratten (n = 15, je fünf pro Gruppe) niedrigere Spermienzahl im Nebenhodenkopf (Caput) und in der Cauda epididymidis und geringere Vorwärtsbeweglichkeit (p < 0,001), die sich nach Absetzen von T4 nicht erholte [s174]. Zamoner und Kollegen (2007) sahen im sich entwickelnden Rattenhoden bei Hyperthyreose erhöhten Sauerstoffverbrauch, mehr TBARS, hyperphosphoryliertes Vimentin, gehemmte SOD und niedrigeres Gesamtglutathion [s138]. Chandrasekhar und Kollegen (1985) fanden bei Widdern nach acht Wochen Methylthiouracil bzw. Thyroxin weder bei Hypo- noch bei Hyperthyreose Veränderungen von Spermatogenese oder täglicher Spermienproduktion, aber verminderte Beweglichkeit und niedrigeres Testosteron in beiden Gruppen [s185]. Fadlalla und Kollegen (2017) fanden bei präpubertären Ratten mit Hyperthyreose kleinere Durchmesser der Samenkanälchen und mehr Leydig-Zellen; Thyroxin besserte die Hodenmorphologie hypothyreoter Tiere [s86].
Die Nanjinger Mausserie verbindet Streptozotocin-Diabetes mit Hyperthyreose. Shi und Kollegen (2023) fanden bei 48 Mäusen (12 je Gruppe) eine um 20 % niedrigere Spermienzahl bei Diabetes und eine um 15 % höhere bei Hyperthyreose, die schnelle Beweglichkeit war nur bei Diabetes vermindert (30 %), die histologischen Schäden am stärksten in der Kombinationsgruppe [s42]; der Anstieg bei Hyperthyreose steht neben Nebenhodenschäden und ist nicht als günstig zu lesen. Korejo und Kollegen (2016; 32 Mäuse, Levothyroxin 0,3 mg/kg) beschreiben bei Hyperthyreose erhöhtes Serumtestosteron und Schäden von Keimepithel und Nebenhoden [s95]. Hussein und Kollegen (2024; 64 Ratten, acht Gruppen) fanden unter Levothyroxin nur 60,1 % der Samenkanälchen mit voller Spermatogenese gegenüber 90,1 % bei Kontrollen; Carbimazol allein senkte den Wert auf 70,2 %, Carbimazol zur Hyperthyreose brachte keine Besserung (55,4 %), Vitamin E zusätzlich einen Anstieg auf 72,1 % [s33]. Die Studie räumt ein, dass Carbimazol selbst den Hoden schädigen kann; sie betrifft eine Medikamentenfrage, keine Spermien. Salem und Kollegen (2025; 24 Ratten) fanden unter Levothyroxin niedrigeres Testosteron und Hodengewicht, mehr Entzündungsmarker (IL-6, TNF-α) und eine Besserung unter Cholecalciferol, ohne Zahlen im Abstract [s23]. Ramadan und Kollegen (2021; 75 Ratten, Levothyroxin 0,2 mg/kg) fanden dagegen in der Hyperthyreose steigendes Testosteron bei sinkenden FSH und LH und mit Melatonin keine Besserung der Hodenhistologie [s58]; der Testosteronanstieg steht im Gegensatz zu den sinkenden Werten bei Asker [s99] und Salem [s23], ein Grund wird nicht genannt. Elaidy und Kollegen (2022) gaben Ratten 60 Tage Levothyroxin und danach Carbimazol, allein oder mit Metformin (100, 200, 400 mg); Metformin besserte dosisabhängig Spermienzahl, Beweglichkeit und Sexualhormone [s45]. Die Gruppe von Mogulkoç (Konya) untersuchte Gewebeoxidation, nicht Spermien: Hyperthyreose durch Levothyroxin erhöhte Malondialdehyd in Niere und Hoden (p < 0,001), Melatonin senkte ihn [s147]; nach Entfernung der Zirbeldrüse war er bei Hyperthyreose höher [s142]. Oltulu und Kollegen (2015; Thyreotoxikose-Modell, acht Tiere je Gruppe) sahen verminderte Expression der Stammzellmarker c-kit und Thy-1 sowie von Connexin 43 und Occludin [s102].
Entwicklungsmodelle: Kamel und Kollegen (2018) gaben Rattenjungen 21 Tage lang 80 µg/kg T3 täglich; das Hodengewicht war erhöht, im Hoden stiegen Oxidationsmarker, histologisch fanden sich degenerierte Keimzellen und niedrigeres Keimepithel [s76]. Souhila und Kollegen (2013) gaben laktierenden Müttern Thyroxin; die Söhne hatten niedrigere Körper- und Hodenmasse und niedrigeres Plasmatestosteron, kleinere Kanälchen und verlangsamte Spermatogenese [s109]. Kulibin und Malolina (2024) fanden bei Mäusen, dass neonatales T3 die Entwicklung der Rete testis beschleunigte und PTU sie verzögerte [s34]. Auch hier betreffen die Befunde die Hodenentwicklung, nicht die Spermienqualität des Erwachsenen.
Tierversuche: Hypothyreose und Thyreoidektomie
Neonatale und perinatale Modelle. Cooke und Kollegen (1991) beobachteten nach transienter neonataler Hypothyreose (PTU bis Tag 25) bei erwachsenen Ratten eine um 83 %, 86 %, 136 % und 132 % höhere tägliche Spermienproduktion (Tag 90, 135, 160, 180) bei normaler Beweglichkeit, Konzentration und Fertilität [s179]. Dazu passen die Befunde aus Japan: Bei perinataler PTU-Exposition (0, 0,5, 1,0, 2,0 mg/kg) war das Hodengewicht ab Woche 13 höher, die Zahl der Sertoli-Zellen von Woche 3 bis 26 erhöht [s104]; unter Methimazol von Geburt an war das Verhältnis von Hoden- zu Körpergewicht erhöht [s173]; die hypothyreote rdw-Ratte hat vergrößerte Hoden bei Infertilität [s156, s177]. Gegenläufig sind Studien mit dauerhafter Hypothyreose: Maran und Aruldhas (2002) fanden unter Methimazol von Tag 1 bis 60 kleinere Tubulus- und Lumendurchmesser, arretierte Keimzellentwicklung und niedrigeres Testosteron, Östradiol und SHBG [s163]; Sahoo und Kollegen (2008) sahen bei persistierender PTU-Hypothyreose weniger Keimzellen, bei transienter mehr, in beiden Fällen weniger lebende Nebenhodenspermien [s132]; Gómez-Zúñiga und Kollegen (2024) beschrieben unter Methimazol verzögerte Gonozytendifferenzierung und arretierte Meiose [s32]; Matsumoto und Kollegen (2026) fanden bei transienter neonataler Hypothyreose (PTU 0,001 bis 0,03 %) mehr undifferenzierte GFRA1-positive Keimzellen und dosisabhängig verminderte Lumenbildung [s08]; Anbalagan und Kollegen (2010) fanden nach gestationsbedingter transienter Hypothyreose bei erwachsenen Ratten verminderte Vorwärtsbeweglichkeit und In-vivo-Befruchtungsfähigkeit [s123]; Yildirim und Kollegen (2017) sahen nach mütterlicher Hypothyreose in den Söhnen niedrigere Tubulusdurchmesser und Johnsen-Scores [s92]; Karabulut und Kollegen (2006) fanden im Kryptorchismusmodell dagegen unter PTU einen höheren Johnsen-Score [s141], ein Gegenbefund, der die Abhängigkeit von Zeitpunkt und Ausgangslage zeigt. Valle und Kollegen (1985) beobachteten bei Methimazol ab Tag 40 niedrigere Hormonwerte und eine Testosteronproduktion auf hCG von 25 % der Kontrolle (80 % nach T3) [s186]; Tohei und Kollegen (1997) fanden verminderte LH-Antwort auf LHRH bei unveränderter hCG-Antwort [s171]. Weitere Entwicklungsarbeiten betreffen Vimentinphosphorylierung und Antioxidansabwehr [s135], die Expression von StarD6 [s136] und der Sertoli-Zellmarker [s126, s105], den Zebrafisch (Methimazol hemmte Zelldifferenzierung und Meiose [s48]) und proliferierende Sertoli-Zellen beim Widderlamm, die mit fT4 (r = 0,51) und fT3 (r = 0,52) korrelierten [s108]. Kobayashi (2007) fand bei der grt-Maus mit angeborener Hypothyreose, dass reife Spermien erst nach der fünften Woche auftraten und die Hoden mehr als 13 Wochen zur Reifung brauchen könnten [s137]. Bae und Kollegen (2020) fanden bei Mct8-Knockout-Ratten (Schilddrüsenhormontransporter) verminderte Spermienbeweglichkeit und -vitalität und eine reduzierte Nebenhodenspermienzahl [s61].
Erwachsene Tiere. Kumar und Kollegen (1994) entfernten bei 15 Ratten am Tag 30 die Schilddrüse: Testosteron, T4 und T3 waren vermindert (p < 0,001), Spermienzahl und Vorwärtsbeweglichkeit in der Cauda epididymidis verringert (p < 0,01) und durch 30 Tage T4-Ersatz nicht wiederhergestellt [s175]. Önçü und Kollegen (2004) fanden nach Thyreoidektomie bei Ratten Rückgänge von Außendurchmesser, Lumendurchmesser und Fläche des Keimepithels um 19,74 %, 32,18 % und 28,12 % nach zwei Wochen, nach sechs Wochen um 21,10 %, 19,76 % und 40,29 %, mit degenerierten Keimzellen [s154]. Die Hunde von Johnson und Kollegen (1999; neun Tiere, sechs mit 131I-induzierter Hypothyreose) zeigten über zwei Jahre keine Unterschiede in Spermienproduktion, Beweglichkeit, Morphologie, Libido, Testosteron oder LH-Antwort [s170]. Eine Studie an 20 Rüden (Magomedow und Kollegen, 2024) berichtet nach Thyreoidektomie Testosteronabfälle bis 41,1 % und histologische Veränderungen, erhob aber trotz ihres Titels keine Spermienparameter, und ihre Hormontabelle ist nahezu deckungsgleich mit den Humanwerten einer Kritskij-Studie [s38, s82]; ob das Zufall ist, lässt sich aus den Texten nicht entscheiden, die Zahlen werden hier nicht als unabhängige Tierevidenz gewertet. Beim Kaninchen verminderten Hypothyreose und Thyreoidektomie die Kontraktion des Corpus cavernosum auf PGE1 und Sildenafil und verursachten eine Oligospermie mit weniger als 45 % beweglichen Spermien, Thyroxin stellte die Reaktion wieder her [s139]. Die Arbeit von Tahmaz und Kollegen (2000) ist als zurückgezogen gekennzeichnet und wird nicht als Evidenz herangezogen [s167]. Historische japanische Arbeiten sind uneinheitlich: Bei Ziegenböcken hatte die Thyreoidektomie laut Abstract keinen Einfluss auf Samen und Hodenhistologie [s196]; bei adulten Ratten verminderten Thyreoidektomie [s192] bzw. verminderte Schilddrüsenfunktion [s194] die Spermatogenese bzw. Ejakulationsfunktion und Empfängnisfähigkeit; beim Hahn trat der Effekt nur bei schwerem Hormonmangel auf [s183]. Bei Schafböcken mit Spermatogenesestörung stiegen die Konzeptionsraten zweier Böcke nach Iodcasein von 7 % und 43 % auf 83 % und 87 %, ohne Kontrollgruppe [s195].
Hypothyreose und Zusatzbedingungen. Mäuse mit Hypothyreose zeigten in der Nanjinger Serie 75 % weniger Spermien (Diabetes allein 10 %) [s77]; Alipour und Kollegen (2018; 20 Mäuse, 0,05 % PTU über 35 Tage) beschrieben höhere Chromatinkondensation, weniger normal geformte Spermien und herunterregulierte CatSper-Gene [s72]; Barman und Kollegen (2026) fanden bei Mäusen unter Methimazol plus fettreicher Kost stärkere Hodenschäden und mehr DNA-fragmentierte Spermien als bei Einzelfaktoren [s05]. Bei Ratten fanden Yao und Kollegen (2018) unter 0,1 % PTU über 60 Tage ein erhöhtes Bax/Bcl-2-Verhältnis sowie Caspase 9 und 3 und verminderte Östrogenrezeptor- und PI3K/AKT-Signale [s80]; Zhang und Kollegen (2011) fanden unter Ammoniumperchlorat bei 260 und 520 mg/kg täglich einen Anteil von Spermien der Beweglichkeitsgrade D von 38 % und 40 % gegenüber 17 % bei Kontrollen [s120]; Xiao und Kollegen (2010) sahen nach neonataler PCB153-Exposition (2,5 mg/kg) eine verminderte tägliche Spermienproduktion mit 77 Tagen [s126]; Lee und Kollegen (2008) berichten, dass der hypothyreote Zustand die Hodenschäden durch Dibutylphthalat milderte [s131]. In den meist ägyptischen Hypothyreose-Modellen verbessern Zusatzsubstanzen ein durch PTU, Carbimazol oder Thyreoidektomie erzeugtes Defizit: Selen bei PTU (Spermienzahl 86,90 auf 23,60 und mit Selen 81,70 Mio./ml; in der Tabelle sind „anormale Formen“ das exakte Komplement der Lebensfähigkeit, beide Zeilen tragen also dieselbe Information) [s29]; Melatonin [s30]; Thymochinon [s44]; Alpha-Liponsäure [s54]; Ozon und Stammzell-Mikrovesikel [s31]; Hesperidin und Eltroxin [s37]; Selen bei Carbimazol [s119]; Folsäure [s117]; wasserstoffreiches Wasser [s11]; Zelltherapien [s09]; Petersilienöl bei Tetrachlorkohlenstoff-Schädigung [s51]. Für die Bewertung ist wichtig: PTU und Carbimazol wirken auch direkt auf den Hoden [s159, s33], die Gruppen sind klein (8 bis 10 Tiere), Verblindung wird kaum berichtet, und fast durchgehend verbessert die geprüfte Zusatzsubstanz die Werte, was auf Publikationsverzerrung hindeuten kann, sich aus den Texten aber nicht belegen lässt. Mogulkoç und Kollegen (2005) fanden bei Hypothyreose dagegen niedrigeres Malondialdehyd und Glutathion in Niere und Hoden, durch kurzzeitiges hochdosiertes Thyroxin über Kontrolle gesteigert [s148]; das steht im Gegensatz zu den Studien, in denen Hypothyreose mit erhöhtem Hodenstress beschrieben wird. Weitere Mechanismusarbeiten betreffen Proteomik der Samenblase [s40], die mitochondriale Redoxlage [s124] und Hypothyreose mit Diabetes im Claudin-11-Modell [s77]; ein Hypothyreoseeffekt bei Mutter und Gestation wird in [s123] und [s92] beschrieben.
Tierversuche: Jod, Radiojod und Zusatzstoffe
Jod. Crissman und Kollegen (2000) fanden bei Ratten nach neonatalem oder chronischem Jodmangel ein um 8,5 % bzw. 14,0 % höheres Hodengewicht mit proportional gesteigerter täglicher Spermienproduktion bei unveränderter Beweglichkeit und Morphologie [s165]; die Autoren formulierten daraus die Hypothese, historische Jodzusätze könnten Spermienzahlen gesenkt haben, die als Hypothese zu lesen ist. Shoyinka und Kollegen (2008) gaben 75 euthyreoten Ratten 90 Tage Jodzusätze von 0,5 und 3,0 mg/kg gegenüber 0,05 mg/kg Grundfutter: höhere Hoden- und Nebenhodengewichte, niedrigere Spermienzahlen (im Nebenhoden signifikant, p < 0,05) [s133]. Chakraborty und Kollegen gaben das Hundert- und Fünfhundertfache der empfohlenen Jodmenge über 30 und 60 Tage: Jodakkumulation im Hoden, oxidativer Stress, gehemmte 3β- und 17β-HSD, niedrigeres Testosteron [s94]; in Spermien mehr ROS, Akrosomschäden und DNA-Fragmentierung [s85]; mit 0,7 und 3,5 mg Kaliumiodid/100 g über 60 Tage weniger Spermien, geringere Beweglichkeit und gestörte Blut-Hoden-Schranke [s62]. Die Dosen liegen weit über üblicher menschlicher Aufnahme. Yu und Kollegen (2006; chinesischsprachig; Bewertung der Auswirkung auf die Fortpflanzungsfunktion der zweiten Generation in etablierten Selen- und Jodmangel-Rattenmodellen) fanden bei Selen-, Jod- und Doppelmangel veränderte Spermienmorphologie und Hodenpathologie ohne Zahlen im Abstract [s145]. Im Gegensatz zu den Rattenstudien führte bei zwölf Bos-indicus-Bullen eine Jodsupplementierung (0,250 bis 0,500 ppm) zu besseren Spermienparametern und höherem Testosteron [s49]; bei Schafböcken verbesserten organische Jodpräparate Ejakulatvolumen, Konzentration und Befruchtungsrate (95 / 85 / 65 % in den Gruppen Joddar, Kaliumiodid, Kontrolle) [s98]; beide Arbeiten betreffen Jodzufuhr, nicht Schilddrüsenerkrankungen. Thyroxin als Zusatz im Verdünner von Bullensperma verbesserte nach dem Auftauen Beweglichkeit und Lebensfähigkeit (Konzeptionsrate 48,57 % ohne, 82,86 % mit Thyroxin plus Nano-Melatonin) [s01]; bei Büffelbullen waren niedrige Thyroxinkonzentrationen (0,1 bis 0,9 µg/dl) günstig, höhere (2,7 und 8,1 µg/dl) nicht [s22]. Auch das sind In-vitro-Zusätze, keine Schilddrüsenerkrankungen. Ein pflanzliches Thyreotropikum (Potentilla alba) senkte bei Ratten nach 60 Tagen dosisabhängig die Beweglichkeit und erhöhte den Anteil pathologischer Formen, ohne die Fertilität signifikant zu ändern; es betrifft eine Arzneimittelnebenwirkung, nicht die Krankheit [s55].
Radiojod. Bei 36 Ratten (je 12) mit 111 MBq 131I sank die Spermienbeweglichkeit auf 18,75 % (Kontrolle 74,58 %), die Lebensfähigkeit auf 18,41 % (81,91 %), die DNA-Fragmentierung stieg auf 14,91 % (3,08 %) und das FSH auf 80,04 mIU/ml (22,34), bei unveränderter Konzentration; Amifostin milderte die Veränderungen [s84]. Melatonin verbesserte in demselben Modell DNA-Fragmentierung, FSH und apoptotische Keimzellen, nicht aber Beweglichkeit und Lebensfähigkeit bis zur Kontrolle [s74]. Beide Arbeiten messen nur acht Tage nach Gabe und haben keine Erholungsdaten.
Befunde, die sich widersprechen
Mehrere Ergebnispaare lassen sich aus den Abstracts nicht auflösen und werden hier nebeneinandergestellt. (1) Morphologie bei Hypothyreose: verschlechtert und unter Levothyroxin gebessert [s130], aber unverändert bei induzierter kurzzeitiger Hypothyreose [s180]. (2) Spermien-DNA-Fragmentierung bei subklinischer Hypothyreose: Schwelleneffekt bei 5401 Männern [s50], kein Unterschied bei 2511 Paaren derselben Klinik [s59]. (3) Beobachtungsstudien gegenüber Mendelscher Randomisierung [s36]. (4) Radiojod und FSH: früh erhöht [s39] gegenüber spät erhöht [s10]. (5) Testosteron bei Hyperthyreose im Tiermodell: steigend [s58], sinkend [s99, s23]. (6) Oxidativer Stress bei Hypothyreose: erniedrigt [s148], erhöht in den meisten anderen Arbeiten. (7) Jod: Mangel und Überschuss ungünstig beim Menschen [s66], Jodmangel mit höherer Spermienproduktion bei der Ratte [s165], Jodsupplementierung günstig beim Rind [s49]. Diese Widersprüche spiegeln unterschiedliche Spezies, Dosen, Entwicklungsphasen und Modelle wider; bei den Humanstudien kommen Selektion und Mehrfachtests hinzu.