Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken und Widersprüchen der ausgewerteten Literatur. Sie sind Fragen an die Forschung, keine Aussagen über das, was für einzelne Männer gilt.
- Wirkt eine Hormonvorbehandlung bei NOA überhaupt, und für wen? Die Metaanalyse findet einen Vorteil nur bei normogonadotropen Männern [s119], mehrere große Kohorten finden keinen [s03, s165]. Die einzige im ausgewerteten Material identifizierte geplante randomisierte Prüfung ist das Protokoll einer multizentrischen Studie zu hCG mit oder ohne FSH bei idiopathischer NOA mit biochemischem Hypogonadismus (Registrierung NCT07540611) [s08]; Ergebnisse liegen nicht vor. Offen ist, ob sich Gruppen nach dem Hormonstatus (APHRODITE) tatsächlich unterschiedlich verhalten und ob die Einteilung prospektiv bestätigt werden kann [s13, s14, s15].
- Welche Endpunkte zählen? Für Clomifen, Letrozol und Anastrozol fehlen randomisierte Studien mit Lebendgeburt als Endpunkt; für FSH beruht die Lebendgeburt auf einer Studie mit 30 Teilnehmern [s217]. Offen ist außerdem, ob ein Anstieg in einer WHO-Konzentrationskategorie [s30] für Paare eine relevante Veränderung bedeutet. Eine türkische Umfrage fand, dass Erfolgsdefinitionen in der Praxis sehr uneinheitlich sind und die Lebendgeburt nicht gesondert erfragt wurde [s05]; ein standardisierter Satz von Kernendpunkten fehlt.
- Dosis, Dauer und Schema. Die Netzwerk-Metaanalyse beschreibt bei SERMs eine umgekehrte, bei FSH eine direkte Dosis-Wirkungs-Tendenz, stützt sich dabei aber auf wenige Studien je Dosisstufe [s57]. Dosisvergleiche bei FSH (75 gegenüber 150 IE; tägliche gegenüber dreimal wöchentliche Gabe) sind klein und retrospektiv [s147, s128]. Bei HH ist offen, welches Schema (gleichzeitiger Beginn oder FSH-Vorbehandlung, wöchentliche oder zweimal wöchentliche Gabe, zusätzliche Testosterongabe) die Zeit bis zu den ersten Spermien verkürzt [s48, s25, s136, s209].
- Vorhersage des Ansprechens. Diskutiert werden Inhibin B [s200, s178], das Verhältnis von Testosteron zu Estradiol [s121, s114, s126, s242], Ausgangs-FSH und -LH [s113, s157], das Verhältnis von Testosteron zu LH [s102], testikuläre FSH-Rezeptoren [s262], der Androgenrezeptor im Hoden [s211] und das Ausgangshodenvolumen bei HH [s156, s136, s69]. Für keinen Marker gibt es nach den ausgewerteten Quellen eine prospektiv und unabhängig bestätigte Schwelle; teils widersprechen sich die Befunde (Inhibin B in [s200] gegenüber [s178]; T/E2-Auswahl in [s121]).
- FSH-Pharmakogenetik. Die genetische Bestimmung von FSHB- und FSHR-Varianten wird nur für Forschungszwecke empfohlen, die Daten sind nicht schlüssig [s56, s18]; in einer Responderstudie unterschieden zwei FSHR-Genotypen Responder nicht von Nichtrespondern [s159]. Ebenso offen sind die Rolle von CYP19A1-Polymorphismen bei Aromatasehemmern [s144] und von CYP2D6*10 bei Tamoxifen [s208].
- Langzeitsicherheit. Offen sind die Knochendichte unter Aromatasehemmern bei Männern mit Kinderwunsch [s109], Thromboembolien unter Tamoxifen [s161], Chromatin- und DNA-Schäden unter Tamoxifen (bisher im Mausmodell [s173, s174]), die Bedeutung des Fallberichts zu hochdosiertem Clomifen [s155], die Fruchtbarkeit nach Aromatasehemmer-Behandlung im Jugendalter (zehn Männer mit überwiegend normalen Befunden [s11]) und das Verhalten der Hormonachse nach Absetzen (Testosteronanstiege unter Aromatasehemmern kehrten nach Übersichtsangaben meist zurück [s06]). Für Clomifen bei Hypogonadismus gibt es große Beobachtungsdaten zu kardiovaskulären Ereignissen [s31], aber ohne Fertilitätsendpunkte und mit Verzerrungsgefahr.
- Wer verschlechtert sich? Eine Minderheit zeigt unter Clomifen Rückgänge [s130, s28, s113]. Ob Vorhersagefaktoren existieren (niedrige Ausgangskonzentration [s28], niedrige Gonadotropine [s113]) und ob Verschlechterungen mehr als natürliche Schwankung sind, ist ohne Kontrollgruppen nicht entscheidbar.
- Enclomifen und neue Substanzen. Enclomifen hielt in randomisierten Studien an Männern mit sekundärem Hypogonadismus die Spermienzahlen aufrecht [s223, s195, s214]; die Studien waren klein oder kurz, Schwangerschaftsendpunkte fehlen, und in einer retrospektiven Vergleichsstudie mit Clomifen änderten sich Ejakulatvolumen und Konzentration in keiner der beiden Gruppen signifikant [s103]. Ein FSH-verstärkender Antikörper [s47] und ein lang wirksames FSH [s98] sind nur präklinisch untersucht; ein niedermolekularer LH-Rezeptor-Agonist wurde nur in Ratten gegen hCG verglichen [s150, s108].
- GnRH-Pumpe gegenüber Gonadotropinen. Eine Metaanalyse fordert randomisierte Studien [s143]; alle bisherigen Vergleiche sind nach den Abstracts nicht randomisiert [s202, s189, s177, s69, s96]. Bei Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom sind die Befunde uneinheitlich [s96].
- Testosterongabe und Fertilitätserhaltung. Die Rolle von niedrig dosiertem hCG, Clomifen oder Enclomifen zur Erhaltung der Spermatogenese unter Testosteronersatz beruht auf Übersichten und retrospektiven Daten [s43, s78, s129, s62, s61]. Offen sind kontrollierte Studien und die Frage, wie lange die Erholung nach Absetzen dauert und wie sie von Alter und Dauer der Testosterongabe abhängt [s187, s219, s175].
- Lücken außerhalb der englischsprachigen Literatur. Studien in nicht indizierten chinesischen, russischen, arabischen und lateinamerikanischen Zeitschriften sind in dieser Studie nicht erfasst; ob sie das Bild verändern, ist unbekannt.
- Methodische Aufgaben. Notwendig wären prospektiv registrierte, placebokontrollierte Studien mit ausreichender Größe, vorab definierten Endpunkten, Berichterstattung der Konfidenzintervalle und der Ausfälle sowie möglichst wenig Kombinationstherapien in den Studienarmen; mehrere Autoren fordern große randomisierte Studien ausdrücklich [s119, s111, s153, s143].