Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu hormonellen Behandlungen bei männlicher Infertilität ist in sich nicht einheitlich. Dieses Kapitel stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt für jeden die Erklärungen, die die ausgewerteten Quellen selbst anbieten oder die sich aus dem Studiendesign ergeben. Alle Zahlen stammen aus den Abstracts bzw. Leitlinientexten, die für diese Studie ausgewertet wurden; Volltexte der Einzelstudien wurden nicht gelesen. Wo eine Erklärung eine eigene Einordnung ist und nicht von den Autoren der Primärstudie stammt, ist dies kenntlich gemacht.

Clomifen bei idiopathischer Infertilität: starker Effekt, kein Effekt, keine Studien

Die Ergebnisse zu Clomifen gehen auseinander, je nachdem, welche Übersicht man liest. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 24 kontrollierten Studien mit 1676 Männern ordnete Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag an die Spitze und fand eine mittlere Differenz der Spermienkonzentration von 22,00 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall 14,75 bis 29,25) [s57]. Eine ältere Metaanalyse von 11 randomisierten Studien zu Antiöstrogenen fand eine höhere Schwangerschaftsrate (OR 2,42; 1,47 bis 3,94) [s220]. Eine Netzwerk-Metaanalyse, die nur randomisierte oder quasi-randomisierte Studien (14 Studien, 1342 Männer) einschloss, sah Clomifen gegenüber Antioxidantien und Aromatasehemmern im Vorteil, aber nicht gegenüber Placebo (SMD −1,53; −3,52 bis 0,47), und folgerte, die Evidenz reiche für einen routinemäßigen Einsatz nicht aus [s71]. Die Metaanalyse von 10 randomisierten Studien, die gezielt die Schwangerschaft prüfte, fand 10,4 % unter Clomifen gegenüber 7,1 % unter Placebo (OR 1,30; 0,27 bis 6,17) [s49]. Eine jüngere doppelte Übersicht aus dem Jahr 2026 fand für Clomifen und Aromatasehemmer bei normogonadotropen Männern gar keine Studien, die ihre Einschlusskriterien erfüllten [s24].

Mehrere Erklärungen greifen ineinander.

• Einschlusskriterien. Die Netzwerkanalyse mit dem großen Effekt schloss kontrollierte Studien ein, nicht nur randomisierte [s57]; die Analysen mit dem kleinen oder fehlenden Effekt beschränkten sich auf randomisierte Studien [s71, s49]. Eine weitere Analyse mischte kontrollierte und unkontrollierte Studien und fand gegenüber dem Ausgangswert Verbesserungen, gegenüber Kontrollen aber keinen Effekt auf Konzentration und Beweglichkeit [s167].
• Vergleichsmaßstab. Vorher-nachher-Vergleiche und Placebovergleiche beantworten verschiedene Fragen. In einer gepoolten Analyse stieg die Konzentration gegenüber Placebo oder Ausgangswert mit I² = 97 % Heterogenität [s117]. In der placebokontrollierten Studie mit 50 Männern verbesserte sich die Konzentration unter Clomifen 50 mg von 9,17 auf 13,88 Mio./ml; zugleich stiegen aber auch 27,3 % der Placebogruppe in eine höhere WHO-Konzentrationskategorie auf, gegenüber 50 % unter Clomifen [s60]. Ein Teil des „Effekts“ in unkontrollierten Studien kann daher Spontanschwankung und Regression zur Mitte sein. Wie groß der Spontanverlauf sein kann, zeigt eine koreanische Beobachtungsstudie: Von 65 Männern mit schwerer Oligozoospermie entwickelten 16 (24,6 %) innerhalb von mindestens sechs Monaten ohne Behandlung eine Azoospermie [s236].
• Dosis und Schema. Die Netzwerkanalyse fand bei SERMs eine umgekehrte Dosis-Wirkungs-Tendenz, bei FSH dagegen eine direkte [s57]. Dosen in den Einzelstudien reichen von 25 mg täglich [s104, s02] bis 50 mg zweimal täglich [s91]. Die Analysen setzen die Dosisstufen unterschiedlich zusammen.
• Endpunkt. Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Hormone und Schwangerschaft sind verschiedene Endpunkte. Ein Anstieg der Konzentration, ohne dass sich die Schwangerschaftsrate belegbar ändert, ist mit allen genannten Befunden vereinbar [s49, s57].
• Kombinationen. In der einzigen placebokontrollierten Studie mit Schwangerschaftsendpunkt erhielten die Männer Clomifen plus Vitamin E (11 von 30 Schwangerschaften gegenüber 4 von 30 unter Placebo; OR 3,76; 1,03 bis 13,64) [s238]. Der Beitrag von Clomifen allein ist daraus nicht ableitbar, und das Konfidenzintervall liegt knapp über 1.

Hinzu kommt, dass Clomifen bei einer Minderheit der Männer die Werte verschlechtert (siehe unten, „Verschlechterung“). Für einen „mittleren Effekt“ über alle Männer ist das ein zusätzlicher Grund, warum Poolanalysen auseinanderlaufen können.

FSH: Schwangerschafts-Odds-Ratio von etwa 4,5 gegenüber „bescheiden und kurzfristig“

FSH hat die meisten Metaanalysen mit Schwangerschaftsendpunkt. Die Analyse von 15 kontrollierten Studien fand für spontane Schwangerschaften eine OR von 4,5 (2,17 bis 9,33), für Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion 1,60 (1,08 bis 2,37) [s205]. Die Cochrane-Übersicht mit sechs randomisierten Studien (456 Männer) fand für spontane Schwangerschaften eine Peto-OR von 4,94 (2,13 bis 11,44; Evidenz mäßiger Qualität) und für die Lebendgeburt 9,31 (1,17 bis 73,75), die allerdings auf einer Studie mit 30 Teilnehmern beruht und als Evidenz sehr niedriger Qualität eingestuft wurde; bei ICSI oder Insemination gab es keinen signifikanten Unterschied [s217]. Die Vorgängerfassung fand 4,17 (1,30 bis 7,09) [s245]. Die jüngste Übersicht (neun Studien, 735 Männer) fand zwar höhere Spermienzahlen (Konzentration MD 5,6; 1,9 bis 9,3), nannte den Nutzen aber „bescheiden und kurzfristig“ und die Übertragung auf Schwangerschaft oder Lebendgeburt unsicher; zwei kleine Studien zeigten nicht signifikante Schwangerschaftsanstiege [s24]. Die AUA/ASRM-Leitlinie bewertet die größte placebokontrollierte Studie mit vier FSH-Dosen (354 Männer) für Schwangerschaften als nicht eindeutig [s138], obwohl deren Abstract bei 300 IE über fünf Monate 12 von 40 spontane Schwangerschaften gegenüber 2 von 29 unter Placebo nennt [s200].

Mögliche Erklärungen:

• Heterogene Patientenauswahl. Der Effekt hängt vom Inhibin-B-Spiegel ab: Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie besserten sich bei normalem oder niedrigem Inhibin B, nicht bei hohem [s200]; eine zweite placebokontrollierte Studie mit hCG/hMG fand den Effekt bei mittlerem und höherem Inhibin B, nicht bei niedrigem [s178]. Beide Studien liegen also in der Frage der „richtigen“ Subgruppe auseinander. Das spricht gegen einen einheitlichen Effekt über alle Männer.
• Nicht-Ansprechen. Eine Übersicht nennt, dass etwa 10 bis 18 Männer behandelt werden müssten, um eine Schwangerschaft zu erreichen, und etwa die Hälfte Nichtresponder seien [s79]. Eine Responderanalyse mit 42 Männern fand eine Verbesserung bei etwa der Hälfte [s159].
• Kleine Zahlen und Teilgruppen. Die Schwangerschaftszahlen der großen Studie beruhen auf wenigen Dutzend Paaren je Untergruppe [s200]; die einzige Lebendgeburtenstudie der Cochrane-Analyse hat 30 Teilnehmer [s217].
• Wechselnde Präparate. Nach einem Wechsel zwischen hochgereinigtem und rekombinantem FSH bei Nichtrespondern traten Schwangerschaften in 6,7 bis 36,4 % der Gruppen auf (p = 0,04) [s75]; solche Nichtresponder-Kohorten sind für Regression zur Mitte anfällig.

Aromatasehemmer: Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, kaum Vorteil gegenüber Kontrollen

Gegenüber dem Ausgangswert verbessern Letrozol und Anastrozol in den meisten Studien Hormone und Spermienwerte: Anastrozol 1 mg täglich über fünf Monate hob die Konzentration von 7,8 auf 14,2 Mio./ml [s139]; über zwei Monate von 12,4 auf 22,3 Mio./ml [s241]; 46 % von 90 Männern stiegen in der WHO-Kategorie auf [s102]. In einer Metaanalyse von 10 Studien (666 Patienten) stiegen Konzentration und Gesamtzahl gegenüber dem Ausgangswert, gegenüber Kontrollen (SERM oder hCG) aber gab es keinen signifikanten Unterschied und eine geringere Wirkung auf die Beweglichkeit (WMD −2,55; −4,11 bis −1,00) [s111]. Die bislang größte randomisierte Studie (296 Männer, überwiegend mit NOA) fand eine höhere Aufstiegsrate der WHO-Konzentrationskategorie unter Letrozol (14,3 % gegenüber 5,4 %; Risikodifferenz 9,2 Prozentpunkte; 2,5 bis 15,8), jedoch keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter selbst und häufiger verminderte Libido (12,2 % gegenüber 5,4 %) [s30].

Erklärungen: Die positiven Befunde stammen überwiegend aus unkontrollierten, oft retrospektiven Serien [s111, s121, s139, s102]. Die Kontrolle in der großen Studie waren Vitamine C und E, kein Placebo, und die Behandlung dauerte drei Monate [s30]. Eine Kategorie-Verschiebung kann bei sehr niedrigen Ausgangswerten (überwiegend NOA) durch kleine absolute Änderungen zustande kommen [s30]. Auch die Auswahl der Patienten über das Testosteron/Estradiol-Verhältnis ist nicht gesichert: Anastrozol wirkte in einer Studie bei Männern mit niedrigem und normalem Verhältnis vergleichbar [s121], und in einer anderen Kohorte war weder BMI noch Ausgangs-Estradiol noch Quotient mit dem Aufstieg verbunden, wohl aber ein günstiger Quotient aus Testosteron und LH sowie eine Nicht-Azoospermie zu Beginn [s102]. Eine einzelne Studie zeigt zusätzlich, dass die Zusatztherapie die Aussage verschiebt: Letrozol mit Coenzym Q10 war in allen Parametern außer Beweglichkeit und FSH Letrozol allein überlegen, aber ohne unbehandelte oder Placebogruppe [s97].

Nicht-obstruktive Azoospermie (NOA): Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung

Hier ist die Spannweite der Befunde besonders groß.

Die AUA/ASRM-Leitlinie beschreibt aus den älteren Daten 57,7 % gegenüber 33,6 % Gewinnungsrate bei Clomifen und 64 % gegenüber 33 % bei FSH, bewertet die Datenlage aber ausdrücklich als gering [s138]. Die EAU-Leitlinie empfiehlt außerhalb klinischer Studien keine Hormonstimulation vor TESE (schwache Empfehlung) [s12].

Mögliche Erklärungen:

• Hormonstatus. Die Metaanalyse findet den Effekt nur bei normogonadotropen Männern signifikant [s119]; Übersichten sehen den Nutzen am ehesten bei biochemischem Hypogonadismus und normalem oder mäßig erhöhtem FSH [s14]. Männer mit weit fortgeschrittenem hypergonadotropem Hodenversagen sprechen demnach weniger wahrscheinlich an [s14].
• Histologie. In den japanischen Studien sprachen Männer mit besserer Ausgangshistologie (Hypospermatogenese, später Reifungsarrest) eher an [s229, s199, s204].
• Ungleiche Gruppen. In der Kohorte mit Clomifen plus hCG war das FSH in der behandelten Gruppe signifikant niedriger (p = 0,04), die Gruppen waren also nicht gleich [s02]. In der großen Kohorte erfolgte die Auswahl für die Vorbehandlung nicht zufällig [s116].
• Prognosemarker statt Wirkbeweis. Ein größerer Testosteronanstieg ist mit der Gewinnung assoziiert [s07, s23], ein ROC-Wert von 0,785 bei 77 Männern beschreibt aber nur einen Zusammenhang; die Autoren nennen die hormonelle Reaktion einen Prädiktor, keinen Wirksamkeitsbeweis [s07].
• Stichprobenfehler der zweiten Operation. Ein Spermiennachweis bei der zweiten Mikro-TESE kann auch auf Probenahmeeffekte der ersten Operation zurückgehen [s229].
• Statistische Macht. Kleine Studien mit negativem Ergebnis sind kein Beleg für Wirkungslosigkeit [s194]; große retrospektive Serien mit negativem Ergebnis [s03, s165] sind dagegen schwerer als Zufall zu erklären, aber ihrerseits durch Auswahl verzerrt.

Zusätzlich widerspricht sich eine kleine Klinefelter-Studie in ihrem eigenen Abstract: Zwischen den Gruppen (Choriogonadotropin alfa gegenüber Anastrozol) bestand kein signifikanter Unterschied im Erfolg, die Schlussfolgerung bezeichnet Anastrozol dennoch als erfolgreicher [s54].

hCG allein oder in Kombination mit FSH bei hypogonadotropem Hypogonadismus

Bei hypogonadotropem Hypogonadismus (HH) hatte hCG plus FSH in Metaanalysen und Kohorten höhere Raten als hCG allein: 86 % (82 bis 91 %) gegenüber 40 % (25 bis 56 %) [s72]; 78 % gegenüber 33 % [s22]. Eine Metaanalyse wertete die Kombination als wirksamer [s21]. Dem stehen Studien gegenüber, in denen hCG allein vielen Männern Spermien brachte: 54,55 % Spermien im Samen bei 110 Männern unter hCG allein [s151]; bei leichtem HH reichte hCG allein für normale Spermiendichten, bei mittlerem und schwerem HH war hMG-hCG nötig [s257]. In einer randomisierten Pilotstudie war bei sofortigem Beginn mit hCG plus FSH die Zeit bis zur Spermatogenese kürzer als nach dreimonatiger FSH-Vorbehandlung (Median 10,5 gegenüber 15 Monate; p = 0,007), die Erfolgsraten betrugen 100 % und 81,8 % bei je etwa 12 Männern [s48]; eine Dreierkombination mit Testosteron unterschied sich in der Rate nicht von den anderen Schemata (84,6, 69,2, 75 %; p = 0,648) [s25]. Ein Vergleich von fortlaufendem und sequenziellem uFSH/hCG ergab 51,5 % gegenüber 55,9 % ohne Nachteil des sequenziellen Schemas [s209].

Mögliche Erklärung: Der Schweregrad des HH, das Ausgangshodenvolumen, ein früherer Hodenhochstand und genetische Faktoren unterscheiden sich zwischen den Kohorten und bestimmen das Ansprechen stärker als das Schema [s156, s171, s158, s151, s17]. Die Raten schwanken auch mit der Definition: Ein Schwellenwert von „mehr als 0 Mio./ml“ ergibt 78 %, „mehr als 10 Mio./ml“ 37 % [s17]. Hinzu kommen unterschiedliche Dosen und Beobachtungszeiten.

Auch die Zahlen zur Zeit bis zu den ersten Spermien streuen: Mittel 11,8 Monate in der Metaanalyse [s21], Median 7 Monate in einer niederländischen Kohorte [s22], 5 Monate bei Schwelle über 0 [s17], 15 Monate in einer chinesischen Kohorte [s196], 7,5 Monate in einer koreanischen Kohorte [s38]. Auswahl, Definition und Behandlungsschema unterscheiden sich in allen diesen Arbeiten.

Pulsatile GnRH-Therapie gegenüber hCG/hMG

Mehrere chinesische Vergleichsstudien sehen unter der GnRH-Pumpe einen früheren Beginn der Spermatogenese (zum Beispiel Median 6 gegenüber 18 Monaten [s189]; 6 gegenüber 14 Monaten [s177]; Mittel 6,5 gegenüber 10,8 Monaten [s202]; 12,34 gegenüber 14,74 Monaten [s69]). Bei der Rate der Spermatogenese ist das Bild uneinheitlich: 50,0 % gegenüber 28,8 % [s202]; 90 % gegenüber 83,3 % [s177]; 82,1 % gegenüber 75,8 % ohne signifikanten Unterschied [s69]; eine Metaanalyse fand keine Unterschiede bei Rate, Konzentration und Schwangerschaft [s143]. Bei Männern mit Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom lag die Rohrate unter hMG/hCG höher (51,67 % gegenüber 33,90 %), unter Berücksichtigung der Behandlungsdauer aber war GnRH mit besserer Spermatogenese verbunden (HR 1,97; 1,08 bis 3,57) [s96]. Die Erklärung liegt vor allem im Design: Die Patienten wählten ihre Therapie selbst, Beobachtungszeiten und Gruppengrößen unterschieden sich stark (20 gegenüber 182 Männer in [s189]), und alle Vergleiche sind nach den Abstracts nicht randomisiert [s189, s202, s143].

Testosteron in Kombination mit Gonadotropinen oder als Fertilitätsrisiko

Zusätzliches orales Testosteronundecanoat zu hCG beeinträchtigte die Spermatogenese in einer retrospektiven Kohorte nicht [s168]; in der Studie mit Dreifachtherapie war die Spermatogeneserate nicht schlechter [s25]. Dem stehen Berichte gegenüber, nach denen Testosteron die Spermatogenese unterdrückt, bei Männern mit Kinderwunsch Azoospermie auslöst und sich die Werte nach Absetzen über Monate erholen (median 8 bis 8,5 Monate) [s219, s175], sowie Studien, in denen Testosteron weder Hodenwachstum noch Spermatogenese brachte, hCG dagegen schon [s230, s197]. Die Fälle lassen sich vereinen, wenn man beachtet, dass in den Kombinationsstudien gleichzeitig hCG als Spermatogenese-Stimulus gegeben wurde, in den Fehlgebrauchsberichten aber Testosteron allein; außerdem sind alle beteiligten Studien klein und unkontrolliert oder retrospektiv. Eine Kohorte nach früherer Testosterontherapie fand unter hCG plus FSH bei 74 % eine Verbesserung der Konzentration, gleich bei weitergeführtem und beendetem Testosteron (je 74 %) [s62].

Verschlechterung der Spermienwerte unter Clomifen

Eine Übersicht von 11 Studien (384 Männer) fand Abnahmen unter Clomifen bei 19 % (Zahl), 21 % (Konzentration), 17 % (Beweglichkeit) und 24 % (Gesamtzahl beweglicher Spermien), bei bis zu 17 % ohne Erholung nach Absetzen [s130]. Eine Kohorte von 166 Männern fand bei 29 % einen Rückgang der Konzentration, trotz Anstieg bei 71 % [s28]; eine weitere 13 % Verschlechterung, 34 % Verbesserung, 53 % ohne Änderung nach drei Monaten [s113]. Ohne Kontrollgruppe lässt sich die Verschlechterung nicht von der natürlichen Schwankung trennen, die Zahlen sind daher nur als Größenordnung zu lesen [s130]. Hier liegt zugleich ein scheinbarer Widerspruch zu Berichten über durchschnittlich höhere Konzentrationen: Ein Mittelwertanstieg schließt Männer mit Rückgang nicht aus [s28].

Tiermodelle gegen Humandaten

Bei Ratten senkte Clomifen 5 mg/kg Testosteron, FSH und LH und verschlechterte die Spermienqualität [s164], während beim Menschen unter Clomifen Gonadotropine und Testosteron steigen [s44]. Bei Tamoxifen in Mäusen blieben Zahl und Beweglichkeit gleich, aber Chromatinschäden nahmen bei der höheren Dosis zu [s173, s174]. Letrozol verbesserte in mehreren Tiermodellen (Ratte, Hund, Ziegenbock, Hahn, Maus) die Spermienqualität [s112, s85, s70, s83, s122]; beim Anastrozol in Ratten fanden sich zusätzlich bei einem Teil der Tiere Hoden nur mit Sertoli-Zellen [s253]. Unterschiede in Spezies, Dosis (zum Beispiel 5 mg/kg bei Ratten) und Modell (Toxin, Hitzestress, Kryptorchismus) machen die Übertragung auf Männer unzulässig; die Berichte liefern Mechanismen, keine Dosis- oder Wirksamkeitsaussagen.

Rechnerische und Darstellungsfehler in den Abstracts

Einige Widersprüche sind keine biologischen, sondern solche der Berichterstattung. Beispiele: 21 von 42 ergeben 50,0 %, im Abstract steht 51,2 % [s160]; 13 von 24 ergeben 54,2 %, genannt werden 51,4 % [s251]; Prozentwerte der Kontrollgruppe, die sich aus 44 Männern nicht als ganze Fälle herleiten lassen [s166]; Gruppensummen von 128 bei 127 Teilnehmern [s242] und 52 bei 54 randomisierten [s65]; Gruppensummen von 891 gegenüber 934 verbliebenen Patienten [s227]; ein im Abstract gedruckter Konfidenzintervall-Wert mit offensichtlichem Druckfehler [s220]; widersprüchliche Gruppengrößen im Abstract einer GnRH-Studie [s170]; ein Abstract, dessen Ergebnis (kein signifikanter Unterschied) und Schlussfolgerung auseinanderfallen [s54]. Solche Abweichungen lassen sich ohne Volltext nicht auflösen; sie sind in dieser Studie wie berichtet wiedergegeben oder nicht in die Auswertung übernommen.