Warum die Frage gestellt wird
Die WHO-Leitlinie zur Infertilität nennt als Ausgangslage, dass weltweit eine von sechs Personen im Lauf des Lebens Infertilität erlebt; die Leitlinie umfasst 40 Empfehlungen und sechs Good-Practice-Statements und wurde mit dem GRADE-Verfahren von einer Gruppe mit 30 Mitgliedern erarbeitet [s33]. Für Männer enthält sie nach dem abgerufenen Abstract Empfehlungen zur Wiederholung des Spermiogramms (zwei Empfehlungen) und zur Diagnose der unerklärten Infertilität, aber keine Aussage für oder gegen Hormontherapien; zu Antioxidantien trifft sie ausdrücklich keine Empfehlung, und die Mehrzahl der Empfehlungen ist bedingt, weil die Evidenz fehlt oder von niedriger bis sehr niedriger Sicherheit ist [s33]. Ein Vergleich der WHO-Leitlinie mit den Leitlinien von AUA/ASRM, EAU, ESHRE und NICE hält fest, dass AUA/ASRM und EAU spezialistenorientiert sind und das ganze Spektrum einschließlich Endokrinologie abdecken, ESHRE und NICE dagegen paarzentriert mit wenigen männerspezifischen Pfaden arbeiten und die WHO eine selektivere Haltung einnimmt; als Lücke gilt ausdrücklich die schwache Evidenz für häufig angewendete Interventionen einschließlich Hormontherapien [s01].
Dass diese Lücke besteht, hat Folgen für die Praxis. In einer nationalen Befragung türkischer Urologen (402 ausgewertete Antworten, Rücklauf 27,0 %) gaben 39,3 % an, Clomifen zu verwenden; Patientenauswahl, Dosierung, Überwachung und Erfolgsdefinition waren sehr uneinheitlich, und 31,6 % klärten nicht routinemäßig über Risiken auf [s05]. Eine landesweite italienische Praxisbefragung zeigte nach einer Übersicht die Neigung, FSH bei beeinträchtigtem Sperma zu verordnen, obwohl eine pauschale Verordnung nicht durch klinische Evidenz gedeckt sei [s118]. Die Wirkstoffe werden also verwendet, während die Datenlage für viele Konstellationen dünn ist. Diese Studie versucht, beides nebeneinanderzustellen.
Die hormonelle Steuerung der Spermienbildung
Die Hoden erfüllen zwei Aufgaben: die Bildung von Spermien und die Bildung von Testosteron. Beide werden von zwei Hormonen der Hirnanhangdrüse gesteuert, dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem follikelstimulierenden Hormon (FSH). Diese wiederum stehen unter dem Einfluss des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) aus dem Hypothalamus; zusammen bilden Hypothalamus, Hypophyse und Hoden die Achse, die in der Literatur meist HPG-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse) heißt. Nach einer Übersicht aus der Grundlagenforschung ist die Rolle der Gonadotropine, die somatischen Zellen des Hodens funktionsfähig zu halten, während es die Androgene, vor allem Testosteron, sind, die über diese Zellen die Differenzierung der Keimzellen steuern (Holdcraft und Braun 2004, PMID 15595952). Die Sertoli-Zellen tragen Rezeptoren für FSH und Testosteron und gelten als die wichtigsten hormonellen Vermittler der Spermatogenese; werden Testosteron, FSH oder LH entzogen, gehen Keimzellen in den programmierten Zelltod (Sofikitis et al. 2008, PMID 18400489). Die Leydig-Zellen im Zwischengewebe bilden unter LH-Einfluss das Testosteron.
Zwei Eigenschaften dieses Systems sind für die Therapiefrage zentral. Erstens liegt das Testosteron im Hodengewebe selbst (intratestikuläres Testosteron) nach einer japanischen Übersicht 100- bis 1000-fach über dem Serumspiegel [s191]. Dazu passt, dass von außen gegebenes Testosteron die Spermienbildung nicht fördert, sondern die HPG-Achse unterdrückt [s51]. Die Leitlinien von AUA/ASRM und EAU halten dies in ihren Aussagen fest; beide stellen fest, dass Testosteron bei Kinderwunsch nicht verordnet werden soll [s12, s138]. In koreanischen Fallserien normalisierten sich nach dem Absetzen von Testosteron Spermienkonzentration und FSH nach im Mittel 8 bis 8,5 Monaten [s175, s219]. Zweitens zeigt die Grundlagenforschung, dass das klassische Bild unvollständig sein kann. In Mäusen ohne LH-Rezeptor reichte eine Testosterongabe, die das Hodentestosteron auf nur 1,4 % des normalen hohen Werts brachte, für eine vollständige Spermatogenese; Mäuse mit stark aktivem FSH-Rezeptor und kaum Testosteron zeigten nahezu normale Spermatogenese (Huhtaniemi 2018, PMID 29959220). Der Autor folgert, dass ein hohes Hodentestosteron nicht zwingend nötig ist und dass starke FSH-Stimulation die Spermatogenese ohne Testosteron aufrechterhalten kann; er sieht klinische Relevanz für die Behandlung der idiopathischen Oligozoospermie. Beim Menschen ist beides nicht geprüft. Ein japanischer Beitrag fasst ergänzend zusammen, dass der LH-Rezeptor-Knockout bei der Maus unfruchtbar macht, der FSH-Rezeptor-Knockout dagegen nicht, und leitet daraus ab, dass die Optimierung des intratestikulären Testosterons bei NOA ein Therapieansatz ist [s191].
Zeit spielt eine große Rolle. Eine Studie mit Isotopenmarkierung bei elf Männern mit normalen Spermienkonzentrationen fand, dass markierte Spermien im Ejakulat nach im Mittel 64 ± 8 Tagen (Spannweite 42 bis 76) erschienen; die Autoren sehen darin eine Bestätigung, dass die Spermatogenese am kürzeren Ende der traditionellen Schätzungen von 60 bis 70 Tagen liegt (Misell et al. 2006, PMID 16406920). Ein Übersichtsartikel hält den älteren Messwert für nicht sehr robust und für möglicherweise um etwa sechs Tage falsch (Amann 2008, PMID 18497337). Entsprechend messen die meisten Studien in diesem Material nach drei Monaten [s30, s60, s65, s121]. Bei Gonadotropinbehandlung wegen hypogonadotropen Hypogonadismus dauert es viel länger: Die mittlere Zeit bis zu Spermien betrug 11,8 Monate [s21], bis zur Schwangerschaft 19 Monate [s21].
Wo die Störung sitzen kann: Einteilung der Fälle
Ob eine Hormonbehandlung sinnvoll untersucht werden kann, hängt davon ab, wo die Störung sitzt. Die Literatur unterscheidet vor allem drei Konstellationen.
Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH). Hypothalamus oder Hypophyse bilden zu wenig GnRH beziehungsweise Gonadotropine; Testosteron, LH und FSH sind niedrig. Dazu gehören angeborene Formen (häufig einschließlich Kallmann-Syndrom und Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom) und erworbene Formen [s136]. Die Männer sind in der Regel azoosperm. Der HH ist nach einer Metaanalyse eine der wenigen Ursachen von Infertilität, die sich medikamentös behandeln lässt [s21]. In einer Querschnittsstudie mit 257 Männern mit abnormem Spermiogramm aus einer chilenischen Andrologie-Ambulanz hatten nur 3,5 % eine prätestikuläre (hypothalamische oder hypophysäre) Ursache, bei 66,9 % lag sie im Hoden, bei 15,6 % hinter dem Hoden, bei 14 % blieb sie unklassifiziert [s252]. Eine türkische Serie schätzt den Anteil des idiopathischen HH an den infertilen Männern einer Ambulanz auf 1,5 % [s145]. Der HH ist also selten, aber therapeutisch dankbar.
Hypergonadotroper Hypogonadismus (primäres Hodenversagen). Der Hoden selbst arbeitet eingeschränkt, LH und FSH sind erhöht, weil die Rückkopplung fehlt. Dazu zählen Klinefelter-Syndrom, Hodenhochstand in der Vorgeschichte, Schäden durch Chemotherapie und viele Fälle nicht-obstruktiver Azoospermie (NOA). Für Gonadotropine und andere Hormontherapien gibt es hier nach der EAU-Leitlinie keine wesentliche Evidenz [s12]. Eine Metaanalyse fand höhere Gewinnungsraten nach Hormonvorbehandlung nur bei normogonadotropen, nicht bei hypergonadotropen Männern [s119].
Normogonadotrope („idiopathische“) Infertilität. Die Männer haben ein eingeschränktes Spermiogramm bei normalen oder nur leicht veränderten Gonadotropinen und ohne erkennbare Ursache. Die Gruppe ist die größte und die am stärksten umstrittene. Dazu gehören Oligozoospermie (zu wenige Spermien), Asthenozoospermie (zu geringe Beweglichkeit), Teratozoospermie (zu wenige normal geformte Spermien) und ihre Kombination, die Oligoasthenoteratozoospermie (OAT). Als FSH-Bereich, in dem die EAU eine FSH-Behandlung diskutiert, nennt sie die Normalwerte von 1,5 bis 8 mIE/ml [s12]; eine Übersicht bindet die FSH-Therapie bei idiopathischer Infertilität an FSH-Werte unter 8 IE/l und nicht-obstruktive Verhältnisse [s79].
Quer zu dieser Einteilung liegen Hormonquotienten und Schwellenwerte, die in den Studien sehr unterschiedlich gewählt werden. Das Testosteron-Estradiol-Verhältnis (T/E2) dient als Auswahlkriterium für Aromatasehemmer: Eine Übersicht nennt einen Wert unter 0,10 (Testosteron in ng/ml zu Estradiol in pg/ml) [s76], eine Kohorte unterschied bei 10 [s121], eine türkische Studie schloss Männer mit T/E unter 0,14 ein [s241]. Die Einheiten und Schwellen sind nicht vereinheitlicht, die Ergebnisse deshalb nicht direkt vergleichbar. Für den Testosteronmangel gilt Ähnliches: Studien verwenden Grenzen von unter 300 ng/dl [s26, s195], unter 3,5 ng/ml [s28] oder bis 14 nmol/l [s07]. Als jüngster Versuch, die Gruppe nach Hormonstatus zu ordnen, wurde 2025/26 das Schema „APHRODITE“ vorgeschlagen; für die Gruppen 3 und 4 (idiopathische NOA mit biochemischem Hypogonadismus) läuft eine randomisierte Studie, von der bislang nur das Protokoll vorliegt [s08, s13, s14, s15]. Die Wirksamkeit des Schemas ist nicht belegt; die Autoren sind überwiegend dieselbe Forschergruppe.
Die Wirkstoffe und ihre Angriffspunkte
Antiöstrogene (SERM): Clomifen, Tamoxifen, Enclomifen. Sie besetzen Östrogenrezeptoren und nehmen der Hypophyse und dem Hypothalamus damit die Rückmeldung durch Estradiol; die Folge ist ein Anstieg von GnRH, LH und FSH und damit von Testosteron. Dieser Anstieg ist gut belegt: In einer Metaanalyse randomisierter Studien zu Clomifen oder Enclomifen bei funktionellem Hypogonadismus stieg das Gesamttestosteron gegenüber Placebo um im Mittel 273,76 ng/dl (191,87 bis 355,66), LH um 4,66 IE/l und FSH um 4,59 IE/l [s44]. Offen ist, ob dieser hormonelle Effekt im Spermiogramm und beim Zeugungserfolg ankommt. Enclomifen ist das trans-Isomer von Clomifen; es soll die für das cis-Isomer (Zuclomifen) beschriebenen Nachteile vermeiden, hat aber Zulassungsprobleme bei der FDA [s169]; in einer kleinen Vergleichsstudie waren unerwünschte Wirkungen unter Enclomifen seltener als unter Clomifen [s88].
Aromatasehemmer (AI): Letrozol, Anastrozol, Testolacton. Aromatase wandelt Testosteron in Estradiol um. Hemmer senken das Estradiol und seine negative Rückkopplung, erhöhen dadurch Testosteron und FSH und verbessern nach einer Übersicht die Spermaparameter bei infertilen Männern; die Anwendung erfolge seit Jahrzehnten off-label und empirisch, und das Fehlen großer randomisierter Studien begrenze die Beurteilung [s144]. Polymorphismen des Aromatasegens CYP19A1 beeinflussten Hormonprofil und Behandlungserfolg [s144]. Eine Besonderheit ist die Beobachtung, dass der Testosteronanstieg unter Aromatasehemmern rasch eine Obergrenze erreicht und sich nach Absetzen meist zurückbildet [s06].
Choriongonadotropin (hCG). hCG wirkt am LH-Rezeptor und ersetzt damit LH; es steigert die Testosteronbildung der Leydig-Zellen und das intratestikuläre Testosteron. Bei HH ist es der klassische erste Schritt, bei normalen oder erhöhten Gonadotropinen ist seine Rolle unklar [s12, s14, s15]. In der Praxis wird hCG auch zur Erhaltung der Spermatogenese unter Testosterontherapie eingesetzt [s43, s62].
FSH und menotrope Gonadotropine. FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und unterstützt deren Funktion; es wird als rekombinantes oder aus Urin gewonnenes hochgereinigtes Präparat gegeben. Menotrope Gonadotropine (hMG) enthalten LH-Aktivität und FSH-Aktivität. Nach der EAU-Leitlinie bestand kein Unterschied zwischen urinärem hochgereinigtem FSH und rekombinantem FSH bei HH [s12]; bei nicht ansprechenden Männern wurde der Wechsel des Präparats geprüft [s75]. FSH ist laut AUA/ASRM für Männer nicht von der FDA zugelassen [s138]. Die Wirksamkeit variiert; eine Übersicht nennt, dass etwa 10 bis 18 Männer behandelt werden müssten, um eine Schwangerschaft zu erreichen, und dass etwa die Hälfte nicht anspreche [s79]. Genetische Marker (FSHB, FSHR) werden nach Expertenmeinung nur für Forschungszwecke empfohlen, weil die Daten nicht schlüssig sind [s18, s56].
Pulsatile GnRH-Pumpe. Sie ahmt die natürliche Pulsfreisetzung nach und kommt bei HH als Alternative zu Gonadotropinen vor; in China ist sie häufig der Vergleichsarm. Sie ist nicht Gegenstand dieser Studie, wird aber dort berichtet, wo Vergleichsstudien sie als Referenz benutzen [s69, s143, s202].
Messgrößen: Was „Spermienqualität“ bedeutet
Die Studien messen sehr unterschiedliche Dinge, und das erschwert jeden Vergleich. Man kann vier Ebenen unterscheiden.
1. Hormone und Hodenvolumen. Testosteron, Estradiol, LH, FSH, das Verhältnis T/E2 und das Hodenvolumen zeigen, ob ein Mittel hormonell wirkt. Sie sind Ersatzmaße. Beispiele: Clomifen und Enclomifen heben Testosteron und Gonadotropine in einer Metaanalyse deutlich an [s44], Aromatasehemmer verschieben das T/E2-Verhältnis [s30, s65], doch das Spermiogramm folgt nicht immer.
2. Spermiogramm. Es misst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Millionen pro Milliliter), Gesamtzahl pro Ejakulat, Beweglichkeit (progressiv und gesamt), Normalformen (Morphologie) und Vitalität. Die Weltgesundheitsorganisation gibt dafür Referenzwerte heraus. Die Datengrundlage für die Verteilungswerte, die die WHO 2021 verwendete, ist eine Analyse von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten; die 5. Perzentile liegt bei 16 Millionen pro Milliliter für die Konzentration, bei 30 % für die progressive Beweglichkeit (42 % für die Gesamtbeweglichkeit) und bei 4 % normalen Formen (Campbell et al. 2021, PMID 33528873). Die Autoren betonen, dass diese Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen. Die sechste Auflage des WHO-Handbuchs von 2021 hat nach einer kritischen Übersicht den Begriff der Referenzgrenzen zugunsten sogenannter „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) verlassen, ohne solche Grenzen vorzuschlagen (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Ihre wichtigste Neuerung in der Basisuntersuchung ist laut den Herausgebern die Wiedereinführung der vierstufigen Beweglichkeitseinteilung; ein ergänzender ISO-Standard (23162:2021) für die Basisuntersuchung wurde veröffentlicht (Björndahl, Kirkman Brown et al. 2022, PMID 34986984). Weitere Referenzwerte (etwa für Volumen, Gesamtzahl oder Vitalität) stehen in den abgerufenen Abstracts nicht und werden hier deshalb nicht angegeben. Für die Studien, die hier berichtet werden, gilt: Viele verwenden keine Referenzgrenzen, sondern Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, Kategorien oder die gesamte Anzahl beweglicher Spermien.
3. Abgeleitete und kategoriale Größen. Die Gesamtzahl beweglicher Spermien (total motile sperm count, TMSC) ist das Produkt aus Volumen, Konzentration und Beweglichkeit und wird als Entscheidungsgröße für Insemination und assistierte Reproduktion benutzt; eine niederländische Kategorisierung (NVOG-TMSCC) wurde in der größten Letrozol-Studie verwendet [s30]. Die WHO-Kategorien der Spermienkonzentration (WHO-SCC) teilen Konzentrationen in Stufen ein; der „Aufstieg in eine höhere Kategorie“ war der Hauptendpunkt der Studie mit 296 Männern [s30]. Das hat einen Haken: Bei sehr niedrigen Ausgangswerten verschiebt eine kleine absolute Änderung die Kategorie, und die Studie fand keinen signifikanten Unterschied der Spermaparameter selbst [s30]. Die Spermien-DNA-Fragmentation (SDF, auch DNA-Fragmentierungsindex, DFI) misst Schäden am Erbgut der Spermien; für FSH berichtet eine Metaanalyse eine Abnahme um 6,66 Prozentpunkte nach drei Monaten, wertet aber Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert und nicht nur Kontrollvergleiche aus [s63].
4. Klinische Endpunkte. Dazu gehören Spermien im Ejakulat bei vorher azoospermen Männern, die Spermiengewinnungsrate (SRR) bei der mikrochirurgischen testikulären Spermienextraktion (micro-TESE) bei NOA, die Schwangerschaft (spontan oder nach Insemination, IVF oder ICSI), die Lebendgeburt und unerwünschte Wirkungen. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen spontaner Schwangerschaft und Schwangerschaft nach assistierter Reproduktion (ART): Im ersten Fall kann die Behandlung beim Mann den Unterschied machen, im zweiten spielt die Partnerin eine große Rolle, und die Zahlen sind schwerer zu deuten. In der Cochrane-Übersicht war die spontane Schwangerschaft häufiger, bei ICSI oder Insemination fand sich dagegen kein signifikanter Unterschied [s217]. Die Lebendgeburt, die für Paare entscheidende Größe, wird in den wenigsten Studien berichtet [s116, s127, s162, s217].
Geschichte der Forschungsfrage
Die Frage, ob sich die Spermienbildung durch Hormone verbessern lässt, ist älter als fast alle hier ausgewerteten Studien. Das älteste Material im Verzeichnis stammt aus den 1980er Jahren: ein deutschsprachiger Beitrag von Lunenfeld (1984) zur Hormontherapie der männlichen Infertilität, eine historische Fallserie mit 49 Patienten unter Gonadotropinen, von denen bei niedrigem FSH (unter 1,5 mIE/ml) 86 % gegenüber 5 % bei höherem FSH nach dem Spermiogramm ansprachen [s263]. Aus Japan stammen eine Untersuchung von 1988, nach der Männer ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden auf hMG und hCG meist nicht ansprachen (von 34 Männern mit Rezeptoren sprachen 23 an) [s262], und eine Studie von 1990, die den Anstieg des Transferrins im Seminalplasma als Marker für das Ansprechen auf Clomifen prüfte [s261]. Eine italienische Auswertung von 1990 betrifft die Gonadotropintherapie bei idiopathischer Oligozoospermie mit niedriger biologischer LH-Aktivität [s260].
Clomifen wurde zunächst bei Frauen zur Auslösung des Eisprungs eingesetzt und danach auch bei Männern. Eine Übersicht von 1982 beschreibt, dass die Erfahrung mit Clomifen bei oligozoospermen Männern mit niedrigem oder normalem FSH ausreichende Wirksamkeit zeige, die Ergebnisse aber wegen der unterschiedlichen Patientenauswahl, Dosierung und Behandlungsdauer weit auseinanderlägen (Schellen 1982, PMID 6128318). Aus den Jahren davor liegen mehrere kleine Berichte vor, die in beide Richtungen zeigen. Eine unkontrollierte Serie mit 35 Männern von 1976 berichtete, dass die Spermienzahl bei 31 Männern unter Clomifen stieg und es zu 8 Schwangerschaften kam (Paulson und Wacksman 1976, PMID 1246117). Eine Zusammenfassung von 697 berichteten Fällen von 1979 sah die größte Besserung bei einem intakten Regelkreis aus Hypothalamus, Hypophyse und Hoden und mit 25 mg täglich in zyklischer Gabe über sechs bis neun Monate; sie hielt fest, dass das Mittel für Männer nicht zugelassen und die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Langzeitgabe unbekannt sei (Allag und Alexander 1979, PMID 388805). Im selben Jahr erschienen ein „negativer Bericht“ über 54 Männer, bei denen auch nach Ausschluss erhöhter FSH-Werte nur ein kleiner Teil gebessert war (Charny 1979, PMID 499586), und eine Studie mit 105 Männern, bei der von 54 Männern, die die Therapie über 100 Tage abschlossen, nur 11 höhere Spermienzahlen hatten (Emperaire et al. 1979, PMID 485645). Eine randomisierte Studie von 1982 bei 179 Männern fand keinen signifikanten Unterschied der Schwangerschaftsraten der Partnerinnen zwischen Clomifen und Vitamin C und die Autoren bezeichneten Vitamin C als preiswertere Alternative (Abel et al. 1982, PMID 6817845). Eine italienische Übersicht von 1997 fand für Clomifen und Tamoxifen „keinen besonderen Vorteil“, aber zufriedenstellende Ergebnisse der Gonadotropine bei sekundärem Hypogonadismus [s255]. Die Spannung zwischen Hormonanstieg und fehlendem klinischen Nutzen, die moderne Übersichten beschäftigt, ist also seit Jahrzehnten bekannt.
Systematisch zusammengefasst wurde die Frage erst später. Die Cochrane-Fassung von 2007 zu FSH bei idiopathischer Subfertilität fand in vier randomisierten Studien mit 278 Teilnehmern eine höhere Schwangerschaftsrate innerhalb von drei Monaten nach Therapieende (OR 4,17; 1,30 bis 7,09), aber keine Lebendgeburten [s245]; die Fassung von 2013 mit sechs Studien und 456 Teilnehmern bestätigte die höhere spontane Schwangerschaftsrate [s217]. Chua et al. werteten 2013 elf randomisierte Studien zu Antiöstrogenen aus (Schwangerschafts-OR 2,42) [s220], Santi et al. 2015 fünfzehn kontrollierte Studien zu FSH [s205]. Cannarella et al. 2019 fassten 16 kontrollierte und unkontrollierte Studien bei normogonadotroper idiopathischer Oligozoospermie zusammen [s167], Guo et al. 2022 zehn Studien zu Aromatasehemmern [s111] und Tharakan et al. 2022 22 Studien zur Hormonvorbehandlung vor Spermiengewinnung bei NOA [s119]. Für die NOA entwickelten japanische Gruppen ab 2012 die „Salvage“-Behandlung mit hCG (mit oder ohne FSH) vor einer zweiten micro-TESE; die Gewinnungsraten lagen bei 10 bis 21 % [s199, s224, s229], und die große chinesische Kohorte von 2022 lieferte erstmals eine nennenswerte Vergleichsgruppe [s116].
In jüngerer Zeit hat sich die Forschung in drei Richtungen verschoben. Erstens bringen Metaanalysen und neue Studien die Frage der Klinik näher: die erste größere randomisierte Studie zu einem Aromatasehemmer mit 296 Männern (2026) [s30], eine Netzwerk-Metaanalyse mit 24 kontrollierten Studien (2025) [s57] und eine Metaanalyse mit 50 Studien zum HH (2026) [s21]. Zweitens wächst der Anspruch an klinisch relevante Endpunkte: Eine Großkohorte mit 6999 Männern fordert, Hormonverläufe künftig mit Spermaparametern zu verknüpfen [s09], und die WHO-Leitlinie 2025 benennt Evidenzlücken zu klinisch bedeutsamen Ergebnissen [s01, s16]. Drittens gewinnt der Gedanke an Bedeutung, nicht alle infertilen Männer gleich zu behandeln, sondern nach Hormonstatus zu unterscheiden (APHRODITE) [s08, s13, s14, s15]. Parallel wird untersucht, ob genetische Unterschiede im FSH-Rezeptor das Ansprechen erklären [s117, s159], und ein experimenteller, FSH-verstärkender Antikörper hat im Tiermodell die Spermienzahl erhöht [s47]. Ob dies klinisch trägt, ist offen.