Nicht-obstruktive Azoospermie: Hormonvorbehandlung und Salvage-Therapie bei Beobachtungsstudien
Gemeinsames Problem dieser Studien: Die Männer, die eine Hormonvorbehandlung erhalten, unterscheiden sich meist von denen, die keine erhalten (Hormonstatus, Histologie, Behandlerpräferenz). Einen Gewinnungserfolg bei der Mikro-TESE kann außerdem die Histologie vorhersagen, unabhängig von jeder Hormongabe. Die Studien sind nach Land und Design aufgeführt, zuerst die großen vergleichenden Kohorten.
Anfosso, Schubert, Cremers, Kliesch, Zitzmann und Bier 2026, Andrology [s03] (Deutschland, Universitätsklinikum Münster). Retrospektive Kohortenstudie aus einem tertiären andrologischen Zentrum: 1256 ausgewählte Männer mit NOA (601 Klinefelter-Syndrom, 655 normaler Karyotyp) aus einer Kohorte von 3086 Männern, die zwischen 2010 und 2024 eine Mikro-TESE erhielten; ausgeschlossen waren obstruktive Azoospermie, frühere gonadotoxische Exposition und HH. Alle erhielten klinische, hormonelle und genetische Abklärung; verglichen wurden eugonadale und hypogonadale Männer, innerhalb der hypogonadalen solche mit und ohne fertilitätserhaltende Hormontherapie (FpHT). Hypogonadismus bestand bei 49,9 %, überwiegend bei Klinefelter (p < 0,001). FpHT erhöhte das Serumtestosteron in beiden Gruppen (Anstieg +3,1 nmol/l bei Klinefelter, +5,6 nmol/l bei 46,XY; p < 0,001), verbesserte aber die SRR in keiner Gruppe (Gesamt-SRR 32,4 %). Jüngeres Alter war bei Klinefelter der einzige unabhängige Prädiktor eines Gewinnungserfolgs (p = 0,011). Die Autoren sehen ihre Befunde im Einklang mit den EAU-Leitlinien und halten FpHT für die Behandlung symptomatischen Hypogonadismus, nicht für ein Mittel zur Verbesserung der Gewinnung vor Mikro-TESE. Stärken: sehr große Fallzahl für NOA, vollständige klinische, hormonelle und genetische Erfassung, Trennung nach Karyotyp. Schwächen: retrospektiv, Präparate, Dosen und Dauer der FpHT im Abstract nicht beschrieben, Auswahlverzerrung („ausgewählte“ Männer, Indikation Hypogonadismus), keine Konfidenzintervalle im Abstract; ein Nullbefund bei unbekannter Teststärke beweist keine Wirkungslosigkeit.
Peng, Liao, Ye, Chen, Lan, Fu und An 2022, Reproductive Biology and Endocrinology [s116] (China). Retrospektive Kohorte (2016 bis 2019), 569 Männer mit NOA und hypergonadotropem Hypogonadismus, die eine Mikro-TESE mit oder ohne dreimonatige Vorbehandlung mit hCG oder hCG plus hochgereinigtem urinärem FSH (uFSH) erhielten. Von 395 Männern mit Vorbehandlung hatten 27 (6,8 %) in der Samenprobe Spermien für ICSI. Insgesamt wurde bei 149 von 542 Männern mit Mikro-TESE genug Sperma gewonnen (SRR 27,5 %). Die SRR betrug 31,2 % (115 von 368) mit Gonadotropin-Vorbehandlung gegenüber 19,5 % (34 von 174) ohne (P = 0,006). In der multivariablen Analyse mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung (IPTW) nach Propensity-Score blieb der Zusammenhang bestehen: OR 1,59 (KI 1,02 bis 2,52; P = 0,042). Klinische Schwangerschaftsrate, Lebendgeburtenrate und Fehlgeburtenrate unterschieden sich nicht. Stärken: größte Kohorte mit Vergleichsgruppe zu dieser Frage, Adjustierung mit IPTW. Schwächen: retrospektiv und nicht randomisiert; die Auswahl für die Vorbehandlung kann mit dem Ausgangszustand verknüpft sein, nicht erfasste Störgrößen sind nicht ausgeschlossen; die Abweichung zwischen 569 eingeschlossenen und 542 ausgewerteten Männern wird im Abstract nicht erklärt; die Konfidenzuntergrenze liegt knapp über 1; kein Effekt auf Geburt. Der Abstract nennt als Nebenbefund, dass bei 6,8 % der Vorbehandelten schon im Ejakulat Spermien auftraten, ohne Kontrollwert für Spontanbefunde.
Amer, Ahmed, Abdel Hamid und GamalEl Din 2019, Andrologia [s165] (Ägypten, Kairo). Retrospektive Kohorte von 1395 aufeinanderfolgenden Männern mit erster Mikro-TESE (Januar 2010 bis Mai 2013) in einem spezialisierten IVF-Zentrum, operiert von fünfzehn erfahrenen Andrologen. Alter (p = 0,391), Infertilitätsdauer (p = 0,543) und mittlerer FSH-Wert (p = 0,767) unterschieden sich zwischen Männern mit positiver und negativer Mikro-TESE nicht; auch zwischen der Art einer Hormontherapie vor der Mikro-TESE und einem positiven Ergebnis bestand kein Zusammenhang (p = 0,219). Positive Zusammenhänge fanden sich dagegen zwischen der Histologie Sertoli-Zell-Syndrom und hohem FSH einerseits und der Gewinnungsrate andererseits (p < 0,001 und p = 0,02). Die logistische Regression ergab einen signifikanten Zusammenhang mit hohem FSH und Histologie (im Abstract als OR 1,6, KI 1,2 bis 2,1, p = 0,003 beziehungsweise p < 0,001 angegeben; die Darstellung ist nicht eindeutig lesbar, die Richtung der FSH-Aussage in sich widersprüchlich, sodass diese Odds Ratios nicht übernommen werden). Stärken: sehr große Fallzahl, einheitliches Zentrum. Schwächen: retrospektiv, fünfzehn Operateure, Art und Dauer der Hormontherapie nicht beschrieben, keine Zahl behandelter Männer im Abstract.
Al-Zubi, Deameh, Awawdeh et al. 2026, Frontiers in Reproductive Health [s02] (Jordanien, Irbid). Retrospektive, nicht randomisierte Serie an 152 Männern mit NOA und Mikro-TESE (Januar 2021 bis Dezember 2023): 78 mit präoperativer Hormontherapie aus Clomifen 25 mg täglich plus hCG 2000 IE subkutan dreimal wöchentlich über mindestens drei Monate, 74 ohne. Demografische und klinische Parameter (Alter, Rauchen, Krankheiten, Klinefelter, Kryptorchismus) waren weitgehend vergleichbar; der mediane FSH-Wert war in der Hormongruppe signifikant niedriger (p = 0,04). Die SRR betrug 50 % ohne und 45 % mit Hormontherapie (p = 0,53). Stärken: zwei nahezu gleich große Gruppen, definierte Dosis beider Substanzen, Erfassung wichtiger Kovariaten. Schwächen: retrospektiv, nicht randomisiert, kein Konfidenzintervall; die Rate ist in der Hormongruppe numerisch niedriger, ob ein relevanter Nutzen auszuschließen ist, lässt sich ohne Konfidenzintervall nicht beurteilen; die Gruppen unterschieden sich im FSH.
Alrabeeah, Addar, Alothman, Melha und Alkhayal 2021, Urology Annals [s125] (Saudi-Arabien, Riad). Retrospektive Studie in einem tertiären Zentrum (August 2015 bis November 2018) an 122 Männern mit Mikro-TESE bei NOA, davon 30,0 % (n = 37) mit Clomifen vorbehandelt. Die Gesamt-SRR betrug 44,3 %. Das Ergebnis hing nicht signifikant von Alter, Testosteron, Klinefelter-Syndrom oder Clomifen ab; höheres Hodenvolumen und niedrigeres LH und FSH waren mit günstigerem Ergebnis verbunden. Schwächen: retrospektiv, Dosis und Dauer des Clomifens im Abstract nicht beschrieben, kein p-Wert für Clomifen im Abstract, Behandlungsentscheidung nicht zufällig.
Vahidi et al. 2023, International Journal of Reproductive BioMedicine [s104] (Iran, Yazd). Als Querschnittsstudie bezeichneter Vergleich bei 112 Männern mit NOA: 54 erhielten Clomifen 25 mg täglich für drei Monate, 58 nicht. Spermien wurden bei 25,9 % (Clomifen) gegenüber 31,0 % (Kontrolle) gefunden und gewonnen; die Autoren sprechen von einer eher geringeren Zahl nach Clomifen. Ausgangshormone, Alter, Hodengröße, Rauchen, Opiumabhängigkeit und Vorerkrankungen hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Ergebnis. Schwächen: nicht randomisierte Gruppenbildung, kleine Gruppen, kein p-Wert für den Gewinnungsvergleich im Abstract.
Gül und Turunç 2016, Journal of Clinical and Analytical Medicine [s194] (Türkei, TR Dizin). Kohortenstudie mit Kontrollgruppe: 34 Männer mit idiopathischer NOA trotz normaler FSH- und LH-Werte und normalen Hodenvolumens erhielten empirisch hCG (2500 IE subkutan zweimal wöchentlich über 10 bis 14 Wochen vor der TESE), verglichen mit 49 alters- und partnerinnenalterskorrigierten Kontrollen. Die konventionelle Technik wurde bei 14 von 17 Patienten (82,3 %) mit erfolgreicher Gewinnung in der hCG-Gruppe und bei 18 von 28 (64,3 %) in der Kontrollgruppe angewandt (p = 0,170). Daraus ergeben sich rechnerisch (eigene Ableitung aus den Abstract-Zahlen) 17 erfolgreiche Gewinnungen bei 34 behandelten und 28 bei 49 unbehandelten Männern; die SRR unterschied sich nicht (p = 0,338). Auch Alter, Infertilitätsdauer, FSH, LH, Testosteron, Estradiol und Hodenvolumen unterschieden sich nicht (p > 0,05); ebenso nicht Befruchtungs-, Einnistungs-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate (p > 0,05). Fazit der Autoren: Die empirische hCG-Therapie führte bei idiopathischer NOA nicht zu besserer SRR und beeinflusste den ICSI-Erfolg nicht. Schwächen: kleine Gruppen, nicht randomisiert, Kontrollen aus demselben Zeitraum; ein negatives Ergebnis bei geringer Teststärke ist kein Beleg für Wirkungslosigkeit.
Barak et al. 2026, Canadian Journal of Urology [s07] (Israel). Retrospektive Studie an 77 Männern mit NOA und Testosteron ≤ 14 nmol/l, behandelt mit einem Aromatasehemmer oder rekombinantem hCG vor Mikro-TESE (34 idiopathisch, 25 Klinefelter, 8 Kryptorchismus, 4 AZFc-Deletion, 6 nach Chemotherapie). Gewinnung bei 45 (58 %), kein Gewinn bei 32 (42 %). Das präoperative Testosteron (p = 0,02) und der Testosteronanstieg (p = 0,011) unterschieden sich zwischen Erfolg und Misserfolg; ROC-Fläche 0,785 (KI 0,685 bis 0,886; p < 0,001). Die Autoren: Die hormonelle Reaktion sei ein Prädiktor, kein Beweis für Wirksamkeit. Schwächen: keine unbehandelte Kontrolle, Prädiktorstudie, kleine Subgruppen, gemischte Ursachen und zwei Wirkstoffe.
Pelit, Danacıoğlu und Katı 2025, Medicina [s54] (Türkei, Şanlıurfa). Retrospektive Vergleichsstudie an 43 Männern mit nicht mosaikhaftem Klinefelter-Syndrom ohne Testosteron vor oder während des Eingriffs; vor der Mikro-TESE drei Monate Choriogonadotropin alfa oder Anastrozol nach eigener Präferenz der Patienten. Die Gesamt-SRR betrug 32,6 %. Testosteron stieg in beiden Gruppen signifikant; unter Choriogonadotropin alfa sanken FSH und LH und stieg Estradiol; das Estradiol nach Therapie lag unter Anastrozol niedriger (p = 0,032); das mittlere Hodenvolumen war unter Choriogonadotropin alfa signifikant kleiner. Unter den Männern mit erfolgreicher Gewinnung hatten 28,6 % Choriogonadotropin alfa und 71,4 % Anastrozol erhalten. Im Abstract steht zugleich, dass zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied im Mikro-TESE-Erfolg bestand, während die Schlussfolgerung Anastrozol als „erfolgreicher“ bezeichnet. Schwächen: Widerspruch zwischen Ergebnis und Schlussfolgerung im Abstract (die Schlussfolgerung geht über das Testergebnis hinaus), Wahl der Substanz nach Patientenpräferenz (Selektion), kleine Stichprobe, Gruppengrößen im Abstract nicht genannt, sodass die Anteile nicht einzuordnen sind.
Amer, Ahmed, GamalEl Din und Megawer 2020, Urologia [s148] (Ägypten, Kairo). Prospektive Fall-Kontroll-Studie an 40 Männern mit NOA und negativer erster Mikro-TESE, je 20 pro Gruppe. Gruppe A erhielt einen Monat lang Testosteron zur Herunterregulierung und anschließend drei Monate Gonadotropine, Gruppe B (Kontrolle) wurde ohne Hormonvorbehandlung erneut operiert. Das mittlere Ausgangs-FSH betrug 26,9 ± 11,8 (Kontrollen) und 25,4 ± 8,7 (Fälle; p = 0,946); nach einem Monat Testosteron lag es in der Fallgruppe bei 2,4 ± 1,2. Bei der zweiten Mikro-TESE wurden in der Fallgruppe bei 2 von 20 (10 %) Spermien gewonnen, in der Kontrollgruppe bei keinem (0 %); der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,072). Die Autoren sehen trotzdem einen möglichen Nutzen bei hypergonadotroper Azoospermie. Schwächen: sehr kleine Zahlen, nicht randomisiert, Kombination zweier Maßnahmen (Testosteron-Herunterregulierung und Gonadotropine); die Folgerung stützt sich auf zwei Fälle und das nicht signifikante Ergebnis deckt sie nicht.
Shiraishi et al. 2012, Human Reproduction [s229] (Japan, Yamaguchi). Nicht randomisierte Vergleichsstudie an 48 Männern mit NOA und negativer erster Mikro-TESE; 20 ohne Hormonbehandlung, 28 mit täglichen subkutanen hCG-Spritzen über 4 bis 5 Monate vor der zweiten Mikro-TESE (rekombinantes FSH wurde zugefügt, wenn die endogenen Gonadotropine unter hCG sanken). Bei 15 der 28 Männer (54 %) fielen LH und FSH ab (auf 0,67 ± 0,10 und 0,96 ± 0,14 mIE, Mittelwert ± Standardfehler), bedingt durch ein erhöhtes Serumtestosteron. Bei der zweiten Mikro-TESE wurden bei 6 behandelten Männern (21 %) Spermien gefunden, bei den unbehandelten bei keinem (P < 0,05). Der Erfolg war wahrscheinlicher, wenn die Histologie der ersten Operation eine Hypospermatogenese zeigte. Die Autoren schließen, Leydig-Zellen sprächen selbst unter hypergonadotropen Bedingungen auf hCG an. Schwächen: keine Randomisierung, kleine Gruppen, Gruppenwahl und mögliche Unterschiede der Ausgangshistologie im Abstract nicht beschrieben; ein Spermiennachweis in der zweiten Operation kann auch durch Probenahmefehler der ersten Operation zustande kommen.
Shinjo et al. 2013, Andrology [s224] (Japan, Yamaguchi). Prospektive Interventionsstudie mit Histologie an 20 Männern, bei denen die Mikro-TESE keine Spermien erbracht hatte; hCG-basierte Hormontherapie vor einer zweiten Mikro-TESE. Spermien wurden bei 3 Männern (15 %) gewonnen. Das intratestikuläre Testosteron (ITT, aus Hodenflüssigkeit) stieg von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml (p < 0,0001); der Proliferationsindex PCNA-LI der Spermatogonien nahm zu, besonders bei Männern, die rekombinantes FSH und hCG erhielten. Die Gruppe mit späterem Spermiennachweis hatte ein signifikant niedrigeres Ausgangs-ITT (p < 0,05); der Zuwachs des PCNA-LI hing negativ mit dem Ausgangs-ITT zusammen (p < 0,05). Interpretation der Autoren: hCG hebe das intratestikuläre Testosteron an und rege die DNA-Synthese der Spermatogonien an. Schwächen: Mechanismusstudie ohne Kontrolle, der Zusammenhang mit der Spermiengewinnung beruht auf drei Erfolgsfällen.
Kato et al. 2014, Andrology [s211] (Japan, Yamaguchi). Interventionsstudie mit Immunhistochemie zur Androgenrezeptor-Expression im Hoden: 52 Männer mit NOA, 22 mit OA; 22 Männer mit gescheiterter Mikro-TESE erhielten hCG mit oder ohne rhFSH vor einer zweiten Mikro-TESE. Der Androgenrezeptor lag stark in den Kernen der Sertoli-Zellen vor; der mittlere AR-Index war bei NOA signifikant höher als bei OA (p < 0,05); bei frühem Reifungsarrest war er niedriger als bei Sertoli-Zell-Only, spätem Reifungsarrest und Hypospermatogenese (p < 0,05). Nach der Hormontherapie stieg der Index signifikant, besonders unter rhFSH, und bei Männern mit späterem Spermiennachweis stieg er signifikant. Die Autoren schließen, FSH-basierte Hormontherapie könne bei NOA mit Reifungsarrest wirksam sein. Einordnung: Die Schlussfolgerung ist aus einem Surrogatmarker abgeleitet, nicht aus klinischen Endpunkten.
Shiraishi et al. 2016, International Journal of Urology [s199] (Japan, Yamaguchi). Prospektive multizentrische Studie (Registrierung im japanischen UMIN-Zentrum). Behandlung: einen Monat hCG 5000 IE dreimal wöchentlich, danach drei Monate rhFSH 150 IE dreimal wöchentlich plus hCG. Es erfüllten 21 Männer die Einschlusskriterien (ohne chromosomale Anomalien, AZFa/b-Deletionen, sehr kleine Hoden unter 2 ml oder frühere Hormontherapie); bei der ersten Mikro-TESE hatten 13 Sertoli-Zell-Only und 6 frühen Reifungsarrest. Bei der zweiten Mikro-TESE wurden bei 2 Männern (10 %) Spermien gewonnen. Alter, Hodenvolumen und Hormonprofil waren nicht mit dem Ergebnis verbunden; die beiden erfolgreichen Männer hatten späten Reifungsarrest beziehungsweise Hypospermatogenese. Die Autoren werten die Wirksamkeit der hCG-basierten Salvage-Therapie als begrenzt; Männer mit differenzierten Zellen im Hoden könnten ansprechen. Stärke: prospektive Registrierung. Schwächen: sehr kleine Fallzahl, keine Kontrollgruppe.
Oka et al. 2017, Andrology [s190] (Japan, Yamaguchi). Histologische Studie: Hodenbiopsien von 10 NOA-Patienten ohne Spermiengewinnung und 10 OA-Patienten; alle NOA-Patienten erhielten Salvage-Hormontherapie nach Mikro-TESE. Die Interstitialfläche ohne Leydig-Zellen betrug bei NOA bis zu 12,5 % gegenüber 1,2 % bei OA (p < 0,01), vor allem durch Fibrose mit TE-7-positiven Fibroblasten, und korrelierte mit dem Johnsen-Score. Nach der Therapie sank sie um 29 % (p < 0,05); der mittlere Durchmesser der Leydig-Zellen nahm zu (p < 0,01). Der Abstract nennt, dass die Salvage-Therapie in 10 bis 20 % der Patienten eine Spermiengewinnung ermöglichte. Interpretation der Autoren: antifibrotische Wirkung von hCG. Schwäche: Vorher-nachher-Vergleich an kleiner Probe; eine histologische Veränderung sagt nichts über Fruchtbarkeit.
Kobori et al. 2015, Systems Biology in Reproductive Medicine [s204] (Japan, Dokkyo). Fallserie mit 26 Männern, bei denen die Mikro-TESE keine Spermien erbracht hatte und ein Reifungsarrest im späten Stadium bestätigt war; rhFSH allein 75 bis 150 IE zweimal wöchentlich über 12 Monate. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Spermien im Ejakulat: 5 von 26 (19,2 %), alle mit Histologie vom Typ „nicht einheitlicher Reifungsarrest“. ICSI mit den reifen Spermien führte zu zwei andauernden klinischen Schwangerschaften. Schwächen: keine Kontrollgruppe (spontane Spermienfunde bei NOA sind selten, aber nicht ausgeschlossen), kleine Zahl, nur zwei Schwangerschaften.
Hu et al. 2018, Reproductive Biology and Endocrinology [s181] (China, Nanjing). Fall-Kontroll-Pilotstudie (ClinicalTrials.gov NCT02544191) mit 35 NOA-Männern nach gescheiterter TESE. Zehn unbehandelte Männer dienten als Kontrolle (zweite TESE nach sechs Monaten). 25 Männer erhielten zuerst Goserelin (GnRH-Agonist) zur Senkung der endogenen Gonadotropine („Gonadotropin-Reset“), dann hMG und hCG. Inhibin B stieg bei 11 Männern in den ersten vier Wochen, bei nur 5 anhaltend in den folgenden 20 Wochen; von diesen 5 gewannen 2 Spermien, 3 nicht. Immunfluoreszenz zeigte höhere MVH- und ZO-1-Signale in der Gruppe mit anhaltendem Inhibin-B-Anstieg. Die Autoren sehen die Empfindlichkeit von Sertoli- und Leydig-Zellen wiederhergestellt. Einordnung: Pilotversuch; Spermiengewinnung bei 2 von 25 behandelten Männern; die Ergebnisse der Kontrollgruppe nennt der Abstract nicht.
Huang et al. 2025, World Journal of Men's Health [s45] (Taiwan, Taipei). Pilotstudie zum intratestikulären Testosteron und seinen Vorstufen in Hodeninterstitialflüssigkeit: 37 Proben (5 OA, 32 NOA); Messung mit Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie. NOA-Männer ohne Hormonbehandlung hatten deutlich höhere Konzentrationen als OA-Männer: Testosteron (Median 1528,1 gegenüber 207,5 ng/ml), Androstendion (10,6 gegenüber 1,9 ng/ml) und 17-OH-Progesteron (13,0 gegenüber 1,8 ng/ml). Bei NOA-Männern nach medikamentöser Behandlung hatten jene mit erfolgreicher Spermiengewinnung deutlich niedrigeres Androstendion (Median 5,7 gegenüber 18,5 ng/ml; p = 0,004) und ein höheres Verhältnis Testosteron/Androstendion (365,8 gegenüber 165,0; p = 0,008). Die Art der „Hormonmanipulation“ ist im Abstract nicht genauer beschrieben. Schwächen: sehr kleine Gruppen (nur 5 OA), explorativ, viele Vergleiche.
Hussein, Ozgok, Ross und Niederberger 2005, Journal of Andrology [s248] (Ägypten, Minia; multizentrisch mit drei internationalen Zentren). Einarmige multizentrische klinische Studie an 42 Männern (25 bis 39 Jahre) mit NOA; zu Beginn Hodenbiopsie: Reifungsstopp bei 42,9 %, Hypospermatogenese bei 57,1 %. Clomifen wurde auf Testosteronwerte von 600 bis 800 ng/dl titriert; Spermiogramme in Abständen, bei persistierender Azoospermie Biopsie mit Spermienextraktion. Danach hatten 64,3 % Spermien im Ejakulat (1 bis 16 × 10⁶/ml, mittlere Dichte 3,8 × 10⁶/ml); durch TESE wurden bei allen genügend Spermien für ICSI gewonnen, obwohl 35,7 % azoosperm blieben; signifikante Zunahme von Biopsiemustern, die mit besserer Gewinnungswahrscheinlichkeit verbunden sind (P < 0,05). Stärke: früher Bericht mit gestuftem Protokoll. Schwächen: keine Kontrollgruppe, Kollektiv mit günstiger Histologie (57,1 % Hypospermatogenese), Zwischenstufen nicht verblindet.
Hu et al. 2017, Zhonghua Nan Ke Xue [s186] (China, Guizhou), Titel „[Trigger effect of hMG and hCG in the treatment of unexplainable non-obstructive azoospermia]. (deutsch: Auslösewirkung von hMG und hCG bei der Behandlung unerklärlicher nichtobstruktiver Azoospermie)“. Retrospektive Kohorte von 282 Männern mit unerklärter NOA (2010 bis 2017). Behandlung: hMG 75 IE dreimal wöchentlich über zwei Wochen, danach hCG 2000 IE zweimal wöchentlich über zwei Wochen („Auslöser-Behandlung“), dazu Vitamin E, Levocarnitin und Tamoxifen als Begleittherapie, insgesamt 3 bis 12 Monate. Von 255 Männern, die die Behandlung beendeten, hatten 58 danach Spermien im Ejakulat, alle mit schwerer Oligoasthenospermie; 47 von ihnen nutzten assistierte Reproduktion mit 18 klinischen Schwangerschaften. Bei den übrigen fanden sich nach Zentrifugation keine Spermien; bei 6 wurden bei Nebenhoden- oder Hodenbiopsie nach der Behandlung Spermien gefunden, 3 dieser Paare erzielten eine klinische Schwangerschaft. Insgesamt wurden bei 64 Männern Spermien im Samen oder bei der Biopsie gefunden (Wirksamkeitsrate 25,1 %). Schwächen: keine Kontrollgruppe; die Mischung aus hMG, hCG, Vitamin E, Levocarnitin und Tamoxifen erlaubt keine Zuordnung zu einer Substanz; „unerklärte“ NOA ohne histologische oder genetische Einordnung im Abstract; ein Teil der Spermien im Ejakulat könnte bei schwerer Oligozoospermie auch spontan auftreten.
Cavallini, Beretta und Biagiotti 2011, Asian Journal of Andrology [s232] (Italien, Ferrara), Kurzbericht. Vier NOA-Männer mit normalem FSH und ohne Varikozele oder Chromosomenveränderung erhielten Letrozol 2,5 mg täglich für drei Monate; alle hatten während der Gabe Spermien im Ejakulat, erhöhte Gonadotropine und erhöhtes Testosteron, niedrigeres Estradiol (P < 0,05). Schwächen: n = 4, keine Kontrollen (die Autoren fordern selbst Studien mit angemessenen Kontrollen). Die AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt eine spätere doppelblinde RCT, in der alle Letrozol-Männer, aber kein Placebo-Mann Spermien im Ejakulat hatten [s138]; diese RCT wurde nicht einzeln abgerufen.
Zhao et al. 2014, Andrologia [s216] (China, Nanjing), Fallbericht. Ein unfruchtbarer Mann mit kleinen Hoden, erhöhtem FSH und per Hodenbiopsie gesicherter Hypospermatogenese (NOA) zeigte nach drei Monaten Letrozol in der computergestützten Samenanalyse eine normale Spermatogenese. Die Autoren sprechen vom ersten Bericht einer Aktivierung der Spermatogenese unter einem Aromatasehemmer bei NOA mit erhöhtem FSH. Einordnung: Einzelfall, keine Verallgemeinerung.
Ahmad et al. 2025, Cureus [s36] (Indien, Patna). Prospektive einarmige Beobachtungsstudie an 20 NOA-Patienten unter rekombinanten Gonadotropinen (mittleres Ausgangs-FSH 16,69 ± 6,02 IE/l, LH 9,85 ± 1,95 IE/l, Testosteron 9,95 ± 2,54 nmol/l). Der Abstract berichtet nur, dass die Spermienextraktion mit „später Reifungsarretierung“ assoziiert war (p < 0,001). Schwächen: n = 20, einarmig, im Abstract keine Ergebniszahlen zur Spermienausbeute, Ausgangs-FSH deutlich erhöht (kein HH-Kollektiv).
Chen et al. 2010, Beijing Da Xue Xue Bao [s237] (China, Shanghai), Titel „[Standardized diagnosis and treatment of azoospermia: a report of 1027 cases]. (deutsch: Standardisierte Diagnose und Behandlung der Azoospermie: Bericht über 1027 Fälle)“. Fallserie mit 1027 Azoospermiefällen und standardisiertem Vorgehen: 516 obstruktiv, 315 nichtobstruktiv, 150 kombiniert, 46 mit besonderer Ursache. Von 45 Männern, die medikamentös behandelt wurden, erhielten 16 mit entzündlicher obstruktiver Azoospermie Antibiotika und 29 mit HH eine Hormontherapie; 789 Patienten wählten IVF/ICSI. Der Abstract gibt den Ausgang der Hormontherapie nicht an. Einordnung: liefert Versorgungskontext, keine Wirksamkeitsdaten.
de Souza et al. 2003, Revista da Associação Médica Brasileira [s249] (Brasilien, Porto Alegre), Titel „[Follicle stimulating hormone as predictor of mobile spermatozoa in testicular biopsy of azoospermic patients] (deutsch: FSH als Prädiktor für bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie azoospermer Patienten)“. Querschnittsstudie an 60 azoospermen Patienten (45 mit NOA); FSH unter 16,05 IE/l sagte bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie voraus (Sensitivität 76,2 %, Spezifität 67,7 %; P = 0,037). Keine Therapiestudie, aber ein Hinweis, wie FSH als Prognosemarker diente. Schwächen: keine Behandlung, kleine Stichprobe.
Fietz et al. 2020, Basic and Clinical Andrology [s155] (Deutschland, Gießen), Fallbericht. Ein 33-jähriger azoospermer Mann nach wiederholter „frischer“ TESE und Clomifen 50 mg/Tag über sechs Monate. Histologie: heterogener Spermatogenesearrest, linksseitig in über 70 % der Tubuli kein Lumen und regelrechtes Epithel, sondern zahlreiche Spermatogonien-ähnliche, proliferierende Zellen; die Blut-Hoden-Schranke schien gestört (ZO-1, Claudin 11, Connexin 43 fehlend oder verlagert). Die Autoren vermuten, die ungewöhnliche Pathologie sei durch die hochdosierte Clomifen-Vorbehandlung ausgelöst worden. Schwächen: Einzelfall, Kausalität nicht belegt (die Autoren formulieren eine Hypothese).
Sun et al. 2020, Translational Andrology and Urology [s161] (China, Nanjing), Fallbericht. Ein 32-jähriger Mann mit NOA, der vier Monate lang täglich 20 mg Tamoxifen genommen hatte, erkrankte an einer tiefen Beinvenenthrombose (D-Dimere erhöht, Doppler-Ultraschall); nach perkutaner Thrombenaspiration erholte er sich rasch. Einordnung: Der Bericht belegt keine Häufigkeit, mahnt aber zur Aufmerksamkeit für thromboembolische Ereignisse.
Einordnung der NOA-Beobachtungsstudien. Die japanischen Studien zur hCG-basierten Salvage-Therapie nach negativer erster Mikro-TESE berichten Spermiengewinnung bei 10 bis 21 % [s229, s224, s199, s190], während sie bei den unbehandelten Männern in [s229] und [s148] bei null lag; diese Vergleichsgruppen sind aber klein (20 beziehungsweise 20 Männer). Die große chinesische Kohorte [s116] liefert mit 31,2 % gegenüber 19,5 % eine Vergleichsgruppe nennenswerter Größe, aber ohne Effekt auf die Geburtenrate; die großen Kohorten aus Deutschland, Ägypten, Jordanien, Saudi-Arabien und der Türkei finden dagegen keinen Unterschied [s03, s165, s02, s125, s194]. Männer mit besserer Ausgangshistologie (Hypospermatogenese, später Reifungsarrest) sprachen jeweils eher an [s229, s199, s204, s248]. Ein randomisierter Vergleich liegt nicht vor (Protokoll [s08]). Eine Metaanalyse findet einen Vorteil nur bei normogonadotropen Männern [s119]; unter den Kohorten ist die Hormonstatus-Trennung selten.
Idiopathische und unerklärte Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie: Clomifen, Tamoxifen und Enclomifen
Bei diesen Studien ist die Regression zur Mitte das Hauptproblem: Ohne unbehandelte Kontrollgruppe kann ein Anstieg der Konzentration nach drei Monaten auch Ausdruck normaler Schwankung sein. Die Studien sind nach Wirkstoff und Studiengröße geordnet.
Pozzi, Luca, Birolini et al. 2026, World Journal of Men's Health [s28] (Italien, Mailand). Retrospektive Kohorte, Akten von 166 hypogonadalen oligozoospermen Männern (Testosteron < 3,5 ng/ml, Konzentration < 15 × 10⁶/ml), die Clomifen 50 mg täglich für mindestens drei Monate erhielten (Januar 2020 bis Januar 2025). Testosteron-Responder waren definiert als Testosteron ≥ 3,5 ng/ml, Spermien-Responder als jede Verbesserung der Konzentration; multivariate logistische Regression. Das Testosteron normalisierte sich bei 151 Männern (91 %), Median 2,9 (IQR 2,8 bis 2,9) auf 4,6 (3,9 bis 5,5) ng/ml, ein medianer Anstieg von 1,7 (0,6 bis 2,3) ng/ml (p < 0,001). Die Konzentration stieg bei 118 Männern (71 %) von 4,0 (1,4 bis 8,0) auf 5,6 (2,1 bis 10,9) × 10⁶/ml, Median-Zuwachs 1,6 (0,7 bis 2,9) × 10⁶/ml (p = 0,01); 48 Männer (29 %) zeigten einen paradoxen Rückgang (Median −3,3 [−6,6 bis 0,0] × 10⁶/ml). Das Ausgangs-Estradiol sagte das Testosteron-Ansprechen voraus (OR 1,06; KI 1,01 bis 1,35; p = 0,04), eine niedrigere Ausgangskonzentration eine stärkere Verbesserung (OR 0,84; KI 0,70 bis 0,99; p = 0,04). Die Autoren bewerten die klinische Relevanz als bescheiden, nahezu ein Drittel verschlechtere sich, und mahnen realistische Erwartungen an. Stärken: große Fallzahl, Berichterstattung auch über Verschlechterungen, definierte Responder. Schwächen: retrospektiv, ohne Kontrolle (der Mittelwertzuwachs bei sehr niedrigen Ausgangswerten ist anfällig für Regression zur Mitte, siehe die Korrelation mit niedrigerer Ausgangskonzentration), „Verbesserung“ als jede Zunahme ohne Mindestschwelle, Konfidenzintervall des Estradiol-OR nahe 1 (untere Grenze 1,01).
Roque, Ko, Fidel et al. 2026, Canadian Urological Association Journal [s29] (Kanada, Winnipeg). Retrospektive Kohorte, 60 Männer mit idiopathischer Infertilität unter Clomifen (Januar 2022 bis November 2024), mittlere Behandlungsdauer 12,9 ± 6,1 Monate. Die TMSC stieg im Mittel um 13,1 × 10⁶ (p = 0,005); 17-OH-Progesteron +1,8 nmol/l, Testosteron +9,9 nmol/l, FSH +4,9 IE/l, LH +4,8 IE/l, Estradiol +53,9 pmol/l (alle p < 0,001). Die Änderung der TMSC war unabhängig von Alter, BMI, Ausgangshormonen und Dauer; Männer mit primärer (n = 46) und sekundärer Infertilität (n = 14) sprachen ähnlich an. Schwächen: retrospektiv, keine Kontrolle, Studienabbrecher nicht bekannt, mittlerer statt individueller Effekt.
Jiang, Osadchiy, Santamaria et al. 2022, Translational Andrology and Urology [s113] (USA, Los Angeles). Retrospektive Analyse von 234 Männern mit Clomifen wegen Subfertilität, 137 mit passenden Kontrolluntersuchungen. Nach drei Monaten hatten 34 % eine bessere Spermienkonzentration, 13 % eine schlechtere und 53 % keine Änderung. Niedrigere Ausgangsgonadotropine (Schwelle 7 mIE/ml) gingen mit stärkerer Besserung einher; multivariat war das Ausgangs-FSH negativ mit der Konzentrationsänderung korreliert (OR 0,22; KI 0,057 bis 0,848; P = 0,03) und mit der Testosteronänderung; Azoospermie profitierte nicht. Schwächen: retrospektiv; die genannten Gonadotropinschwellen beruhen auf kleinen Gruppen, Konfidenzintervall breit.
Liao et al. 2022, PLoS One [s114] (Taiwan, Taipei). Prospektive Beobachtungsstudie an 24 eugonadalen Männern mit idiopathischer Infertilität, Clomifen 25 mg täglich über vier Wochen; Hormone vor und nach vier Wochen, gepaarter t-Test. Das Gesamt-T/E2 stieg insgesamt nicht signifikant; in der Teilgruppe mit Ausgangsquotient unter 200 stieg es signifikant („Deckeneffekt“). Samenparameter berichtet der Abstract nicht. Schwächen: nur vier Wochen, kleine Zahl, keine klinischen Endpunkte.
Keihani, Wright, Alder et al. 2020, Urology [s157] (USA, Utah). Retrospektive Analyse von 332 hypogonadalen Männern unter Clomifen; das Gesamttestosteron stieg im Mittel um 329,2 ng/dl (KI 307,4 bis 351,0), bei 73 % um mindestens 200 ng/dl; Ausgangs-LH und -FSH sagten das Ansprechen nicht voraus; in der univariaten Regression war nur das Alter signifikant. Bedeutung: Testosteron- statt Spermienendpunkt; keine Aussage zur Samenqualität.
Thomas et al. 2023, Cureus [s103] (USA, Miami). Retrospektive Vergleichsstudie, 46 Männer unter Enclomifen und 32 unter Clomifen (mindestens drei Monate). In beiden Gruppen stieg das Gesamttestosteron signifikant; FSH und LH stiegen nur unter Enclomifen signifikant; Ejakulatvolumen und Konzentration änderten sich in keiner Gruppe signifikant; die Beweglichkeit stieg in beiden, die Gesamtzahl beweglicher Spermien nur unter Enclomifen. Schwächen: Mischkollektiv (Infertilität, abnorme Spermaparameter oder Hypogonadismus), retrospektiv, nicht randomisiert.
Saffati, Kassab, Orozco Rendon et al. 2024, Translational Andrology and Urology [s88] (USA, Houston). Retrospektive Studie an 66 hypogonadalen Männern, die zuerst Clomifen und dann Enclomifen erhielten. Der mediane Testosteronanstieg betrug 166 gegenüber 98 ng/dl (P = 0,20, nicht signifikant); die Estradiol-Änderung −5,92 gegenüber +17,50 pg/ml (P = 0,001); unerwünschte Wirkungen waren unter Enclomifen seltener (verminderte Libido P = 0,001, verminderte Energie P = 0,044, Stimmungsänderungen P = 0,03); OR für unerwünschte Ereignisse 0,18 (KI 0,07 bis 0,44; P = 0,02). Schwächen: retrospektiv, Wechsel von Clomifen auf Enclomifen (Reihenfolgeeffekt, Absetzeffekte), keine Spermaendpunkte im Abstract.
Anno et al. 2026, International Journal of Urology [s04] (Japan, Juntendo, Chiba). Retrospektive Kohorte, 54 Männer (44,2 ± 0,9 Jahre) mit Symptomen eines Spät-Hypogonadismus; Clomifen 50 mg jeden zweiten Tag, höchstens ein Jahr; Blutwerte und Aging-Males-Symptoms-Skala alle drei Monate. Das Serumtestosteron stieg und blieb über das Jahr erhöht, der Symptomwert sank; der Teilwert für sexuelle Störungen verbesserte sich nicht signifikant; das LH war der einzige unabhängige Einflussfaktor des Testosteronanstiegs; keine Nebenwirkungen. Der Abstract nennt keine Samenparameter. Stärken: ein Jahr Beobachtung, standardisierte Skala. Schwächen: retrospektiv, keine Kontrolle, Fruchtbarkeit nicht untersucht; hier wegen des Wirkprinzips aufgenommen.
Çelebi, Esen, Kazımoğlu und Aslan 2000, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi [s251] (Türkei), Titel „İdyopatik infertilitede klomifen sitrat tedavisinin yeri: İlk sonuçlar (deutsch: Der Stellenwert der Clomifencitrat-Behandlung bei idiopathischer Infertilität: erste Ergebnisse)“. Einarmige Behandlungsstudie an 24 Männern mit idiopathischer Oligo- und/oder Asthenozoospermie, Clomifen 50 mg/Tag über sechs Monate. Bei 13 Patienten (laut Abstract 51,4 %) besserten sich die Spermienparameter; die Spermienzahl allein in 2 Fällen (15,3 %), die Beweglichkeit allein in 7 (53,8 %) und beide Parameter in 4 (30,7 %). Rechnerisch sind 13 von 24 jedoch 54,2 %, nicht 51,4 %; die Prozentangaben der Teilgruppen beziehen sich auf die 13 Verbesserten. Die Autoren sehen Clomifen nicht als erste Wahl, aber bei einer „bestimmten Gruppe“ idiopathisch oligospermer Patienten als nützlich. Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Definition der „Verbesserung“, keine p-Werte, die Rechenabweichung.
Takagi et al. 1990, Japanese Journal of Urology [s261] (Japan), japanisch, Titel „男子不妊症の治療学的検討 Clomiphene Citrate 投与による精漿 transferrin 上昇度と Sperm Count 改善度との関連性 (deutsch: Therapeutische Untersuchung der männlichen Unfruchtbarkeit: Zusammenhang zwischen dem Anstieg des Transferrins im Seminalplasma unter Clomifencitrat und der Verbesserung der Spermienzahl)“. Unkontrollierte Fallserie, 22 Männer mit Oligozoospermie (unter 20 × 10⁶/ml) und 14 mit „subnormaler“ Spermienzahl (20 bis 30 × 10⁶/ml); Clomifen 25 mg täglich mindestens drei Monate; gemessen wurden Spermienzahl und Transferrin im Seminalplasma als Marker der Sertoli-Zell-Funktion. Das Transferrin stieg bei 6 Männern (16,7 %) auf mehr als das 1,5-Fache; von diesen hatten 3 (50 %) einen deutlichen Anstieg der Spermienzahl (20 × 10⁶/ml oder mehr über dem Ausgangswert) und 1 (16,7 %) einen leichten Anstieg (10 × 10⁶/ml oder mehr). Bei den 30 Männern ohne Transferrinanstieg stieg die Zahl deutlich bei 6 (20 %) und leicht bei 6 (20 %). Das Serum-FSH der Männer mit anhaltend erhöhtem Transferrin lag bei 32,8 ± 18,0 mIE/ml, das der übrigen bei 14,4 ± 11,7 mIE/ml. Stärke: früher Beitrag zur Frage des Wirkmechanismus. Schwächen: keine Kontrollgruppe, kleine Zahl, Spontanschwankungen unberücksichtigt, keine Schwangerschaftsdaten.
Tang et al. 2015, Journal of Zhejiang University Science B [s208] (China, Guiyang). Kohortenstudie mit pharmakogenetischer Analyse (CYP2D6*10) an 230 unfruchtbaren Männern mit idiopathischer Oligozoospermie und 147 Kontrollen; Behandlung mit Tamoxifencitrat plus Testosteronundecanoat. Die Genotyphäufigkeiten unterschieden sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht (P > 0,05). FSH, LH und Testosteron sowie Spermienkonzentration und Beweglichkeit stiegen nach drei Monaten und wurden nach sechs Monaten signifikant; die Werte waren im Wildtyp (C/C) höher als bei C/T oder T/T (P < 0,05). Der Anteil normaler Formen stieg nach sechs Monaten, am höchsten bei C/C (P < 0,05); die Rate spontaner Schwangerschaften war bei C/C höher (P < 0,01). Stärken: relativ große Stichprobe, genetische Stratifizierung. Schwächen: keine unbehandelte Vergleichsgruppe unter den Patienten, die Kombination mit Testosteron verwischt die Tamoxifen-Wirkung; Verblindung nicht ersichtlich; Genotypeffekte ohne Replikation.
Cakan, Aldemir, Topcuoglu und Altuğ 2009, Urologia Internationalis [s242] (Türkei, Ankara). Prospektive kontrollierte Studie ohne Placebo an 127 normogonadotropen Männern mit idiopathischer OAT: 103 erhielten Tamoxifen (10 mg zweimal täglich), 25 bildeten eine unbehandelte Kontrollgruppe (die Summe 128 weicht von 127 ab; der Abstract erklärt dies nicht). Nach drei Monaten wurde bei 42 Männern mit normalem T/E-Verhältnis Tamoxifen fortgeführt (Gruppe 1A). Von 61 mit niedrigem Verhältnis blieben 30 bei Tamoxifen (1B-TAM), 31 erhielten zusätzlich Anastrozol 1 mg/Tag (1B-ANA). Im dritten Monat waren Konzentration und Beweglichkeit in Gruppe 1 signifikant verbessert (p < 0,05), in 1B-TAM und 1B-ANA aber signifikant niedriger als in 1A (p < 0,01). Im sechsten Monat war das T/E-Verhältnis in 1A und 1B-ANA normal, in 1B-TAM niedriger als normal; Konzentration und Beweglichkeit stiegen in 1A und 1B-ANA signifikant (p < 0,05). Die Autoren schließen, Tamoxifen senke bei den meisten Patienten das T/E-Verhältnis und die Normalisierung durch Anastrozol verbessere die Ergebnisse; eine placebokontrollierte Studie sei nötig. Schwächen: Untergruppen laut Abstract nach dem Verhältniswert gebildet, nicht zufällig zugeteilt; kleine Gruppen; Zahlenwerte der Spermienparameter stehen nicht im Abstract.
Idiopathische und unerklärte Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie: Aromatasehemmer
Naelitz, Jiang, Munoz-Lopez et al. 2023, Fertility and Sterility [s102] (USA, Cleveland und weitere Zentren). Multizentrische retrospektive Kohorte (zwei akademische Zentren) mit 90 infertilen Männern unter Anastrozol (mediane Dosis 3 mg/Woche). Es stiegen 46 % (41/90) in der WHO-Konzentrationskategorie auf, 12 % (11/90) fielen ab. Responder hatten niedrigeres LH (4,7 gegenüber 8,3 IE/l) und FSH (4,7 gegenüber 6,7 IE/ml) und höheres Testosteron (356 gegenüber 265 ng/dl) sowie höhere Ausgangskonzentration (3,6 gegenüber 0,3 × 10⁶/ml) und TMSC (3,7 gegenüber 0,1 × 10⁶). 29 % (26/90) wurden normozoosperm; 31 % (20/64) der zuvor nicht IUI-fähigen Männer erreichten IUI-Eignung. Weder BMI noch Ausgangs-Estradiol oder E2-T-Quotient waren mit dem Aufstieg verbunden. Multivariat: T-LH-Quotient OR 1,02 (KI 1,00 bis 1,03) und Nicht-Azoospermie bei Beginn OR 9,4 (KI 1,1 bis 78,9); AUC 0,77; ein Teilungsmodell (T-LH-Quotient ≥ 100 plus Nicht-Azoospermie) war zu 98 % sensitiv und zu 33 % spezifisch. Azoosperme Männer sprachen selten an. Stärken: zwei Zentren, klar definierter Endpunkt (WHO-Kategorie). Schwächen: retrospektiv, ohne Kontrollgruppe (Regression zur Mitte möglich), 12 % Verschlechterung, sehr breite Konfidenzintervalle der Prädiktoren; die Prädiktoren (niedriges LH und FSH, höheres Testosteron) widersprechen der Hypothese, dass niedrige T/E2-Quotienten das Ansprechen vorhersagen.
Yang, Chen, Chen et al. 2022, Translational Andrology and Urology [s121] (China, Shanghai; weitere Affiliation Schweden). Retrospektive Studie an 105 subfertilen Männern unter Anastrozol 1 mg täglich über drei Monate; 62 mit T/E2 < 10, 43 mit T/E2 > 10. In beiden Gruppen stiegen FSH, LH, Testosteron, T/E2, Ejakulatvolumen, Konzentration, Gesamtzahl, progressive Beweglichkeit und gesamte progressiv bewegliche Zahl signifikant; die Änderungen waren zwischen den Gruppen vergleichbar; auch bei Übergewicht kein Unterschied; einzelne azoosperme und kryptozoosperme Männer besserten sich. Schwächen: retrospektiv, keine unbehandelte Kontrolle, keine Schwangerschaftsdaten; die Autoren fordern prospektive RCT. Der Befund, dass Männer mit normalem T/E2 gleich reagieren, stellt die Auswahl nach T/E2 infrage, bleibt aber ohne Kontrolle unbelegt.
Shah, Nyirenda, Shin et al. 2021, Translational Andrology and Urology [s139] (USA, Newark). Retrospektive Aktenanalyse, 30 hypogonadale subfertile Männer mit BMI ≥ 25 kg/m² unter Anastrozol 1 mg täglich. Nach fünf Monaten: FSH 4,8 → 7,6 IE/l (P < 0,0001), LH 3,4 → 5,4 IE/l (P < 0,0001), Testosteron 270,6 → 412 ng/dl (P < 0,0001), T/E2 9 → 26,5, E2 32 → 15,9 pg/ml (P < 0,01); Konzentration 7,8 → 14,2 × 10⁶/ml (P < 0,001), TMC 12,6 → 17,7 × 10⁶ (P < 0,01), Strict-Morphologie 3,0 → 3,5 % (P < 0,05). Klinische Schwangerschaftsrate 46,6 % (14/30), davon 71,4 % (10/14) durch IVF, 14,2 % (2/14) durch IUI und 14,2 % (2/14) natürlich. Schwächen: n = 30, retrospektiv, keine Kontrolle; die Schwangerschaften entstanden überwiegend durch assistierte Reproduktion, sodass der Anteil des Medikaments nicht abgrenzbar ist.
Osadchiy, Munoz-Lopez, Jiang et al. 2024, Translational Andrology and Urology [s87] (USA, Los Angeles; multizentrisch). Retrospektive Kohorte: 21 Männer unter Kombination Anastrozol plus Clomifen, 69 unter Anastrozol allein; mediane Nachbeobachtung 91 Tage (IQR 64 bis 117). Normozoospermie nach Behandlung bei 43 % (Kombination) gegenüber 25 % (Monotherapie); TMSC 11,3 gegenüber 2,1 × 10⁶ (P = 0,03); keine signifikanten Hormonunterschiede nach Behandlung. Schwächen: kleine Kombinationsgruppe, nicht randomisiert, kurzes Follow-up; die Autoren selbst sprechen von „bescheidenen Vorteilen“.
Başar und Tuğlu 2009, Turkish Journal of Medical Sciences [s241] (Türkei), Titel „İnfertil hastalarda aromataz inhibitörleri: kısa süreli izlemde serum ve seminal plazma testosteron and östradiol düzeylerine etkileri / Aromatase inhibitors in infertile patients: effects on seminal parameters, serum and seminal plasma testosterone levels, and estradiol levels during short-term follow-up (deutsch: Aromatasehemmer bei infertilen Patienten: Wirkungen auf Testosteron- und Östradiolspiegel in Serum und Seminalplasma bei kurzzeitiger Beobachtung)“. Einarmige Vorher-nachher-Studie an 32 Männern mit Spermienzahl über 5 × 10⁶/ml und T/E unter 0,14; Anastrozol 1 mg zweimal täglich, Kontrolle nach zwei Monaten. Spermienzahl 12,4 ± 4,1 → 22,3 ± 5,7 × 10⁶/ml, Beweglichkeit 33,4 ± 4,2 → 47,6 ± 7,4 %, normale Morphologie 5,4 ± 1,3 → 8,9 ± 2,7 %, jeweils P < 0,05. Ausgangswerte: Serumtestosteron 4,1 ± 1,2 ng/ml, Estradiol 52,1 ± 9,4 pg/ml, T/E 0,13 ± 0,03; im Seminalplasma 3,2 ± 0,6 ng/ml, 68,4 ± 7,3 pg/ml und 0,05 ± 0,001. Nach zwei Monaten stieg das Testosteron und fiel das Estradiol signifikant (jeweils p = 0,001 in Serum und Seminalplasma). Schwächen: keine Kontrollgruppe, nur zwei Monate, keine Schwangerschaftsdaten.
Saylam, Efesoy und Cayan 2011, Fertility and Sterility [s234] (Türkei, Mersin). Klinische Interventionsstudie zu Letrozol bei infertilen Männern mit erniedrigtem T:E2. Im Abstract steht nur, dass alle Spermaparameter nach Letrozol stiegen und dass Letrozol bei Männern mit niedrigem T:E2 wirksam sein könne; Fallzahl und Zahlenwerte fehlen. Einordnung: ohne Zahlen nicht beurteilbar.
Yu et al. 2020, Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) [s163] (China, Peking), Titel „[Efficacy and safety of letrozole in treatment of male children with disorders of sex development]. (deutsch: Wirksamkeit und Sicherheit von Letrozol bei männlichen Kindern mit Störungen der Geschlechtsentwicklung)“. Retrospektive Fallserie an 12 männlichen Jugendlichen mit Störungen der Geschlechtsentwicklung (mittleres Alter 14,6 ± 2,5 Jahre); Letrozol 1,25 bis 2,5 mg täglich, mindestens drei Monate, Nachbeobachtung 0,5 bis 2,5 Jahre. Nach einem halben Jahr stiegen LH, FSH und Testosteron, das Östrogen sank (alle P < 0,05); nach einem Jahr blieb das Testosteron signifikant erhöht. Bei 8 Patienten wurde Samen untersucht; bei 3 Patienten mit Hypospadie fanden sich Spermien. Keine relevanten Veränderungen der biochemischen Werte, keine bedeutsamen Nebenwirkungen. Schwächen: sehr kleine, heterogene Gruppe, keine Kontrolle.
Dai et al. 2026, Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism [s11] (China, Hangzhou), Fallserie mit Literaturübersicht. Zehn Männer, die als Jugendliche wegen Kleinwuchses mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren (medianes Alter bei Beginn 12,7 Jahre, Spanne 11 bis 16; mediane Dauer 1,93 Jahre, Spanne 1,0 bis 3,5), Nachuntersuchung 2023; neun gaben Samen- und Blutproben ab. Mediane Spermienkonzentration 78,99 × 10⁶/ml (Spanne 16,93 bis 223,88), mediane Akrosomintegrität 75,71 % (30,9 bis 93,4), medianer DFI 15,39 % (8,62 bis 25,72); alle Hormonwerte normal, die Mehrheit mit normalem Spermiogramm. Einordnung: Das ist eine Sicherheitsfrage (Fruchtbarkeit nach Aromatasehemmer im Jugendalter), keine Behandlung der Unfruchtbarkeit. Schwächen: nur zehn Teilnehmer, keine Kontrollgruppe, Selbstauswahl der Teilnehmer.