Nicht-obstruktive Azoospermie: Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung
Die Frage ist hier eine andere als bei der idiopathischen Oligozoospermie: Es geht nicht um die Spermienqualität im Ejakulat, sondern darum, ob eine Behandlung vor einer Mikro-TESE die Wahrscheinlichkeit erhöht, im Hoden Spermien zu finden, oder selten, ob Spermien im Ejakulat auftreten.
Metaanalyse. Tharakan et al. 2022 (Hum Reprod Update): Medline, Embase, Web of Science und ClinicalTrials.gov bis 17.09.2020, nur englischsprachige Studien, keine Tierstudien; 3846 gesichtete Studien, 22 eingeschlossen, 1706 Teilnehmer, Männer mit HH ausgeschlossen. Höhere Gewinnungsrate nach Hormonvorbehandlung (OR 1,96; CI 1,08 bis 3,56; P = 0,03); ohne die reine Klinefelter-Studie OR 1,90 (CI 1,03 bis 3,51). Nach Ausgangshormonstatus: normogonadotrope Männer OR 2,13 (CI 1,10 bis 4,14; P = 0,02), hypergonadotrope Männer OR 1,73 (CI 0,44 bis 6,77; P = 0,43). Mäßiges bis hohes Verzerrungsrisiko; die Autoren sprechen von niedriger Evidenzqualität und sehen keine Grundlage für eine routinemäßige Anwendung [s119].
Einzelstudien mit Vergleichsgruppe.
Peng et al. 2022 (Reprod Biol Endocrinol) [s116]. Retrospektiv, 569 Männer mit NOA (2016 bis 2019), Mikro-TESE mit oder ohne dreimonatige Vorbehandlung mit hCG oder hCG plus uFSH. Gewinnungsrate 31,2 % (115 von 368) mit Vorbehandlung gegenüber 19,5 % (34 von 174) ohne (P = 0,006); nach Propensity-Gewichtung OR 1,59 (CI 1,02 bis 2,52; P = 0,042). Klinische Schwangerschafts-, Lebendgeburten- und Fehlgeburtenrate unterschieden sich nicht. Von 395 Männern mit Vorbehandlung hatten 27 (6,8 %) in der Samenprobe Spermien für ICSI. Größte Kohorte dieser Art, aber nicht randomisiert, Auswahl für die Vorbehandlung kann mit dem Ausgangszustand zusammenhängen, 569 gegenüber 542 ausgewerteten Männern unerklärt.
Al-Zubi et al. 2026 (Front Reprod Health) [s02]. Retrospektiv, 152 Männer (Mikro-TESE 2021 bis 2023): 78 mit Vorbehandlung (Clomifen 25 mg täglich plus hCG 2000 IE dreimal wöchentlich, mindestens drei Monate), 74 ohne. Gewinnungserfolg 50 % ohne gegenüber 45 % mit Vorbehandlung (p = 0,53); das mediane FSH war in der Vorbehandlungsgruppe niedriger (p = 0,04). Retrospektiv, ohne Konfidenzintervall.
Anfosso et al. 2026 (Andrology) [s03]. Retrospektiv, 1256 ausgewählte NOA-Männer (601 Klinefelter, 655 normaler Karyotyp) aus 3086 Mikro-TESE-Patienten 2010 bis 2024; Ausschluss von HH und früherer Gonadotoxin-Exposition. Hypogonadismus bei 49,9 %. Die fertilitätserhaltende Hormontherapie erhöhte das Testosteron (+3,1 nmol/l bei Klinefelter, +5,6 nmol/l bei 46,XY), verbesserte aber die Gewinnungsrate in keiner Gruppe (Gesamtrate 32,4 %); jüngeres Alter war bei Klinefelter der einzige unabhängige Prädiktor. Die Autoren halten die Therapie für die Behandlung symptomatischen Hypogonadismus, nicht zur Verbesserung der Gewinnung. Präparate und Dosen stehen nicht im Abstract.
Vahidi et al. 2023 (Int J Reprod Biomed) [s104]. 112 Männer, 54 mit Clomifen 25 mg täglich über drei Monate, 58 ohne; Spermien bei 25,9 % (Clomifen) gegenüber 31,0 % (Kontrolle); Ausgangshormone, Alter, Hodengröße und Vorerkrankungen ohne Zusammenhang; kein p-Wert für den Vergleich im Abstract.
Alrabeeah et al. 2021 (Urol Ann) [s125]. Retrospektiv, 122 Männer in Riad, 30,0 % (n = 37) mit Clomifen; Gesamtgewinnungsrate 44,3 %; das Ergebnis hing nicht signifikant von Alter, Testosteron, Klinefelter oder Clomifen ab; höheres Hodenvolumen und niedrigeres LH und FSH waren günstig.
Gül und Turunç 2016 [s194]. Kohorte mit Kontrollgruppe, 34 Männer mit idiopathischer NOA bei normalem FSH, LH und Hodenvolumen, hCG 2500 IE subkutan zweimal wöchentlich über 10 bis 14 Wochen vor TESE, gegen 49 Kontrollen. Die Gewinnungsrate unterschied sich nicht (p = 0,338; rechnerisch 17 von 34 gegenüber 28 von 49), ebenso nicht Befruchtungs-, Einnistungs-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate. Kleine Gruppen, geringe Teststärke.
Amer et al. 2019 [s165] und 2020 [s148]. Retrospektiv, 1395 Männer mit erster Mikro-TESE (Kairo, 15 Operateure): Zwischen der Art einer Hormontherapie vor der Operation und einem positiven Ergebnis bestand kein Zusammenhang (p = 0,219); die Odds-Ratio-Darstellung im Abstract ist nicht eindeutig lesbar und wird nicht übernommen [s165]. Prospektive Fall-Kontroll-Studie, 40 Männer mit negativer erster Mikro-TESE, ein Monat Testosteron zur Herunterregulierung, dann drei Monate Gonadotropine (Gruppe A, n = 20) gegen keine Vorbehandlung (n = 20): Spermiengewinnung bei 2 von 20 (10 %) gegenüber 0 (p = 0,072) [s148].
Japanische Salvage-Studien nach negativer erster Mikro-TESE. Shiraishi et al. 2012 (nicht randomisiert, 48 Männer, 20 ohne und 28 mit täglichen hCG-Injektionen über 4 bis 5 Monate, rFSH bei gesunkenen endogenen Gonadotropinen): Bei der zweiten Mikro-TESE Spermien bei 6 behandelten Männern (21 %), bei keinem unbehandelten (P < 0,05); Erfolg wahrscheinlicher bei Hypospermatogenese in der ersten Biopsie [s229]. Shinjo et al. 2013 (20 Männer): Spermien bei 3 (15 %); intratestikuläres Testosteron von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml; der Proliferationsindex PCNA-LI der Spermatogonien stieg [s224]. Shiraishi et al. 2016 (prospektiv, multizentrisch; hCG 5000 IE dreimal wöchentlich einen Monat, danach drei Monate rhFSH 150 IE dreimal wöchentlich plus hCG; 21 Männer, davon 13 Sertoli-Zell-Only und 6 früher Reifungsarrest): Spermien bei 2 (10 %); beide Erfolge hatten späten Reifungsarrest bzw. Hypospermatogenese [s199]. Kobori et al. 2015 (26 Männer mit spätem Reifungsarrest, rhFSH allein 75 bis 150 IE zweimal wöchentlich über 12 Monate): Spermien im Ejakulat bei 5 von 26 (19,2 %), alle mit „nicht einheitlichem Reifungsarrest“; zwei fortlaufende klinische Schwangerschaften nach ICSI [s204]. Hu et al. 2018 (Pilotstudie, 35 Männer, 25 mit Goserelin-„Reset“ und dann hMG/hCG, 10 Kontrollen): Spermiengewinnung bei 2 von 25 [s181]. Hu et al. 2017 (retrospektiv, 282 Männer mit unerklärter NOA, hMG, hCG, Vitamin E, Levocarnitin und Tamoxifen als Kombination über 3 bis 12 Monate): Spermien nach der Behandlung bei 58 von 255; insgesamt Spermien bei 64 (25,1 %); Kombination ohne Zuordnung zu einer Substanz [s186]. Übersichten: Shiraishi 2015, Shiraishi und Matsuyama 2017, Chiba et al. 2016 und Takeshima et al. 2024 [s207, s191, s193, s90].
Weitere Kohorten, Prädiktorstudien und Klinefelter. Barak et al. 2026 (retrospektiv, 77 NOA-Männer mit Testosteron höchstens 14 nmol/l, Aromatasehemmer oder rekombinantes hCG vor Mikro-TESE): Gewinnung bei 45 (58 %); präoperatives Testosteron (p = 0,02) und Testosteronanstieg (p = 0,011) unterschieden Erfolg und Misserfolg, ROC-Fläche 0,785; Prädiktor, kein Wirksamkeitsbeleg [s07]. Pelit et al. 2025 (43 nicht-mosaikale Klinefelter-Männer, drei Monate Choriogonadotropin alfa oder Anastrozol nach Patientenwunsch): Gesamtrate 32,6 %; Testosteron stieg in beiden Gruppen; ein signifikanter Unterschied im Mikro-TESE-Erfolg bestand nicht, die Schlussfolgerung der Autoren (Anastrozol „erfolgreicher“) geht über das Ergebnis hinaus [s54]. Hussein et al. 2005 (multizentrisch, 42 NOA-Männer, Clomifen titriert auf Testosteron 600 bis 800 ng/dl): 64,3 % mit Spermien im Ejakulat (1 bis 16 Mio./ml, mittlere Dichte 3,8 Mio./ml); durch TESE bei allen genügend Spermien für ICSI; keine Kontrolle, günstige Histologie (57,1 % Hypospermatogenese) [s248]. Ahmad et al. 2025 (20 NOA-Patienten mit rekombinanten Gonadotropinen, einarmig; keine Ergebniszahlen zur Ausbeute im Abstract) [s36]. Huang et al. 2025 (Pilot, 37 Hodeninterstitialflüssigkeitsproben, 5 OA, 32 NOA): Nach medikamentöser Behandlung hatten NOA-Männer mit erfolgreicher Gewinnung niedrigeres Androstendion (5,7 gegenüber 18,5 ng/ml) [s45]. De Souza et al. 2003 (portugiesisch, 60 azoosperme Patienten): FSH unter 16,05 IE/l sagte bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie voraus (Sensitivität 76,2 %, Spezifität 67,7 %); keine Therapiestudie [s249].
Neuere Übersichten und ein Protokoll. Esteves 2026, Esteves et al. 2026 und Kaltsas 2026 sehen die Hormontherapie vor Spermiengewinnung als kontrovers, den Nutzen am ehesten bei biochemischem Hypogonadismus mit normalem oder mäßig erhöhtem FSH; bei weit fortgeschrittenem hypergonadotropem Hodenversagen sei das Ansprechen weniger wahrscheinlich; ein größerer Testosteronanstieg sei mit der Gewinnung assoziiert, aber eher ein prognostischer Marker als ein bewiesenes Behandlungsziel [s14, s15, s23]. Das Studienprotokoll von Chandra et al. 2026 beschreibt eine multizentrische randomisierte Parallelgruppenstudie (hCG mit oder ohne FSH gegen Standardversorgung bei idiopathischer NOA und biochemischem Hypogonadismus; NCT07540611); Ergebnisse liegen nicht vor, die Frage ist also randomisiert noch nicht beantwortet [s08]. Lejeune et al. 2014 (französisch): Bei HH liefere die Gonadotropinbehandlung in etwa 90 % Spermien im Ejakulat, wenn lange genug behandelt werde; bei primärem Spermatogeneseversagen bleibe die Wirkung bei unselektierten Fällen zweifelhaft [s213]. Fallbericht zur Histologie nach Clomifen siehe oben [s155].
Wie die Befunde zusammenpassen. Die Metaanalyse findet bei normogonadotropen Männern höhere Gewinnungsraten [s119]; die große chinesische Kohorte mit Gewichtung bestätigt einen Zusammenhang bei Gonadotropinen, aber ohne Effekt auf Schwangerschaft und Geburt [s116]; mehrere neuere Kohorten finden keinen Unterschied [s02, s104, s125, s03, s194, s165]. Gründe laut Abstracts: andere Substanzen und Dosen, Auswahl der Behandelten, Kovariaten, kleine Gruppen. Die EAU rät daher außerhalb von Studien ab [s12].
Tierversuche
Die tierexperimentellen Befunde sind heterogen. Sie liefern Hinweise auf Mechanismen, keine Dosis- oder Wirksamkeitsaussagen für den Menschen: Dosen, Spezies und Modelle (chemische Hodenschädigung, Hitzestress, Diabetes, Alter) sind weit von der klinischen Situation entfernt.
- Clomifen und hCG, Ratte (Ameli et al. 2019) [s164]. Fünf Gruppen, 56 Tage; Clomifen 5 mg/kg senkte Testosteron, FSH und LH und verschlechterte die Spermienqualität; hCG 100 IE/kg erhöhte die Hormone und steigerte die Expression von CatSper1, CatSper2, LHCGR und SF1; die Kombination hob die Clomifenwirkung auf die Spermienqualität auf. Das ist gegenläufig zur humanen Datenlage mit steigenden Gonadotropinen unter Clomifen [s44].
- Clomifen, Ratte, Ernährungszusatz [s124]. Sechs Gruppen zu je sechs Ratten, 14 Tage: Clomifen allein und mit Cashewkern-Zusatz verbesserten Testosteron, Nebenhodenspermienzahl, Vitalität und progressive Beweglichkeit, am stärksten in der Kombination.
- Letrozol, Ratte (Hmood et al. 2022) [s112]. 40 männliche Wistar-Ratten, sechs Wochen, 0,5, 1 und 1,5 mg pro Tier: bessere Spermienqualität, weniger abnorme Spermien, keine sichtbare Pathologie im Hoden; keine Zahlen im Abstract.
- Anastrozol, Ratte (Turner et al. 2000) [s253]. Anastrozol im Trinkwasser (100 bis 400 mg/l, später 200 mg/l, bis zu einem Jahr): Hodengewicht +10 % (+19 % nach 19 Wochen, +6 % nach einem Jahr), FSH und Testosteron erhöht, testikuläres Interstitial-Estradiol −18 %; die Paarung war gestört (keine Kopulationspfropfen), durch Östrogeninjektion wiederherstellbar, die Tiere blieben fruchtbar; überwiegend normale Spermatogenese, aber 10 % der Tiere mit Hoden nur aus Sertoli-Zellen und ein Tier mit „Riesenhoden“ mit stark erweiterten Tubuluslumina.
- Letrozol, Mäuse, Cadmium-Modell (Yao et al. 2022) [s122]. Cadmium 4 mg/kg mit oder ohne Letrozol 0,25 mg/kg über 30 Tage; Letrozol glich Defizite bei Spermienzahl, Beweglichkeit, Vitalität und Testosteron aus; 214 Gene unterschiedlich exprimiert, Steroidbiosynthese am stärksten betroffen; LHCGR und Hsd3b6 als vermittelnde Gene.
- Letrozol, gealterte Hähne [s83]. 0,25 mg/kg täglich über 42 Tage: Samenvolumen, Beweglichkeit, Dichte, mitochondriales Membranpotenzial, Testosteron und GnRH stiegen, Estradiol und reaktive Sauerstoffspezies sanken; 189 differenziell exprimierte Gene und 64 Proteine.
- Letrozol, Ratte, Busulfan-Azoospermie [s53]. 30 Ratten, fünf Gruppen; Letrozol plus Crocin senkte den Fibroseanteil auf etwa 15 % und steigerte die Expression des Androgenrezeptors; Beweglichkeitsverbesserungen waren nicht signifikant.
- Letrozol, Ziegenböcke unter Hitzestress (Adel et al. 2024) [s70]. Zwölf Böcke, Einzeldosis 0,25 mg/kg subkutan (n = 6) gegen Kochsalz (n = 6): nach 48 Stunden höheres Volumen, bessere Beweglichkeit und Vitalität, weniger Abnormitäten; Testosteron höher, Estradiol niedriger, LH höher nach 2 und 72 Stunden.
- Letrozol, Hunde (Mogheiseh et al. 2024) [s85]. Sieben Rüden, 72 µg/kg oral täglich über vier Wochen: Testosteron 4,3-fach erhöht nach 14 Tagen, Vitalität und Konzentration nach 28 Tagen besser, Prostatavolumen signifikant vergrößert.
- Aromatasehemmer und Toxizität. Anastrozol, Letrozol und Resveratrol verminderten in einem Ratten-Modell die Hodenschädigung durch Bisphenol A [s37]; Anastrozol und Resveratrol wirkten in 42 Ratten gegen Schäden durch Pembrolizumab, ein Toxizitätsmodell ohne Fertilitätsendpunkt [s120].
- hCG bei Hunden, Kamelen, Ziegen und Ratten. Bei Hunden stieg unter niedrig dosiertem hCG (100 IE fünfmal im Abstand von drei Tagen) bei drei von vier Tieren Spermiengesamtzahl, progressive Beweglichkeit und Testosteron [s212]; im Jahresverlauf war die Wirkung auf Hodendurchblutung und Hormone jahreszeitenabhängig [s86]; bei zehn senilen Kamelen (fünf mit wöchentlichem hCG) stiegen Testosteron, Hodendurchblutung und nach acht bis elf Wochen Beweglichkeit, Konzentration und Vitalität [s35]; bei 15 pubertierenden Ziegenböcken erhöhte eine Einzeldosis hCG (500 IE) bzw. hCG-Nanopartikel (125 IE) Hodenvolumen, Testosteron und Stickstoffmonoxid [s40]. Clomifen bei zwei Hunden mit niedrigem Testosteron: vorübergehender Anstieg von Testosteron, Zahl und Beweglichkeit [s182]. In Ratten mit experimentellem Kryptorchismus verschlechterte β-hCG den Fertilitätsindex nicht zusätzlich [s244]; im Hodenhochstand-Modell erhöhte hCG Testosteron (328,75 ± 43,49 gegenüber 176,09 ± 23,35 ng/dl), senkte aber die Antikörperbildung nicht [s233].
- hCG und LH-Rezeptor-Agonisten bei diabetischen und alten Ratten. In drei Arbeiten einer Petersburger Gruppe dient hCG als Referenz; es erhöhte Testosteron und stellte im Diabetesmodell Keimzellzahl und Spermienbeweglichkeit teilweise her, senkte die LHCGR-Expression, und Metformin war in der Wiederherstellung nicht unterlegen [s150, s108, s154].
- Tamoxifen, Mäuse (Sadeghi et al. 2019) [s173, s174]. 24 Mäuse, 0,4 und 0,6 mg/kg/Tag über 35 Tage: Spermienzahl, Beweglichkeit und Vitalität unverändert, aber mehr Spermien mit abnormer Morphologie, Chromatinschäden, Protamindefizit und einzelsträngige DNA-Schäden bei der höheren Dosis (p < 0,05). Es ist das einzige Tiermodell im Material mit Hinweis auf schädliche Wirkung eines SERM auf die Chromatinqualität. Bei Ratten mit Ornidazol-Infertilität verbesserten Verapamil und Tamoxifen als Vorbehandlung Spermienparameter und Hormonmarker [s84].
- FSH-verstärkender Antikörper (Kara et al. 2025) [s47]. Der Antikörper IGX12 erhöhte in der Ratte mit erworbener Azoospermie Hodengewicht (1,8-fach) und Spermienzahl (1,5-fach) gegenüber Gonadotropinen allein und in der hpg-Maus die Spermienzahl in Hoden (3,5-fach) und Nebenhoden (5,5-fach); experimentell.
- Langwirksames FSH und Testosteron bei Ratten. In einem hypogonadalen Rattenmodell stellte hCG allein die Spermienproduktion nicht wieder her, wohl aber nach zusätzlichem rFSH oder lang wirksamem SAFA-FSH [s98]. Bei Ratten mit chemisch erzeugter Oligoasthenospermie verbesserte Testosteronundecanoat in der Hochdosisgruppe Konzentration und Beweglichkeit, im Gegensatz zur Unterdrückung durch Testosteron beim Menschen [s149].
Einordnung der Studienlage und Besonderheiten der Quellenräume
Sprachräume. Die moderne Primärliteratur ab etwa 2005 ist praktisch vollständig englischsprachig, auch wenn die Studien aus vielen Ländern stammen. In den durchsuchten Datenbanken fand sich in französischer, deutscher, italienischer, portugiesischer und spanischer Sprache keine randomisierte Studie zu den sechs Substanzen, in arabischer Sprache überhaupt keine Originalarbeit. Einzelne randomisierte Studien in Landessprache gibt es auf Russisch (Clomifen in beiden Armen, Zusatz von Carnitin [s185]) und auf Chinesisch (Zhonghua Nan Ke Xue, nur englische Abstracts abgerufen; überwiegend kleine Vergleiche mit traditionellen Rezepturen [s235, s231, s188, s166, s162, s91]). Nicht durchsuchbar waren unter anderem CNKI, Wanfang, eLIBRARY.ru, LILACS, SciELO, Cairn und Dialnet; das spricht gegen einen sichtbaren verborgenen nicht-englischen Evidenzkörper, schließt ihn aber nicht aus. Mehrere Übersichten begrenzen ihre Suche selbst auf Englisch [s119, s101], die Cochrane-Übersicht und Chua et al. nicht [s217, s220].
Besonderheiten. Die spanische und lateinamerikanische Literatur liefert Kontext: Unter 257 Männern mit abnormem Spermiogramm in einer Andrologie-Ambulanz (Rev Med Chil) hatten nur 3,5 % eine prätestikuläre (hypothalamische oder hypophysäre) Ursache, 66,9 % eine testikuläre, 15,6 % eine posttestikuläre [s252]. Cruz-Navarro 2013 nennt beim HH mindestens 12 bis 18 Monate Behandlung und 95 % günstige Antworten (Spermien im Ejakulat) [s221]; Kliesch 2010 hält exogenes Testosteron bei gleichzeitigem Hypogonadismus und Infertilität nicht für indiziert [s239]; Bertrand-Delepine et al. 2016 sehen die Spermatogenese-Stimulation als beste Behandlung bei HH, spontane Schwangerschaften träten oft nach vielen Monaten ein [s192]. Devoto et al. 2000 [s252] und Coppola 1997 [s255] zeigen, dass der Schwerpunkt der nicht-englischen Literatur beim Hypogonadismus liegt, nicht bei der empirischen Therapie idiopathischer Fälle. Die japanische Literatur zeichnet sich durch Mechanismusstudien zu intratestikulärem Testosteron, Androgenrezeptor und Interstitium aus [s229, s224, s211, s199, s190, s207, s191]; die chinesische durch große HH-Kohorten (teils mit überlappenden Patientengruppen aus einem Zentrum, deren Fallzahlen man nicht addieren darf) und die Verwendung urinärer Gonadotropine [s196, s189, s209, s156, s171, s136, s96]; die türkische durch Einzelzentrum-Serien zu HH, die arabische durch placebokontrollierte Studien und Veterinärarbeiten [s238, s217, s35, s70, s40]; die russische durch Kombinationen von Hormonen mit Carnitinen und Antioxidantien, die den Hormonanteil verdecken [s185, s227].
Lücken. (1) Lebendgeburt wurde für Clomifen, Letrozol und Anastrozol in keiner der abgerufenen randomisierten Studien berichtet; für FSH nur in einer Cochrane-Studie mit 30 Teilnehmern [s217]. (2) Placebokontrollierte Studien zu Anastrozol am Mann fehlen im Material; für Letrozol gibt es zwei randomisierte Studien (54 und 296 Teilnehmer) [s30, s65]. (3) Zur Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung bei NOA liegt keine abgeschlossene randomisierte Studie mit der Gewinnungsrate als Endpunkt im Material vor (die Letrozol-Studie [s30] schloss 218 Männer mit NOA ein, wertete aber Konzentrationskategorien aus; Protokoll [s08]). (4) Langzeitsicherheit: Tiermodelle mit Hinweisen auf Chromatinschäden unter Tamoxifen [s173], auffällige Hodenbefunde bei einem Teil der Ratten unter Anastrozol [s253], Knochendichte unter Aromatasehemmern bei Hypogonadismus [s109], ein Fallbericht zu Clomifen [s155], ein Thrombosefall unter Tamoxifen [s161]. (5) DNA-Fragmentation unter FSH: überwiegend unkontrollierte Daten [s63, s159, s152, s128]. (6) Heterogene Zielpopulationen erschweren die Vergleichbarkeit. (7) Interessenlage: Mehrere Übersichten stammen von denselben Gruppen; Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts.