# Hormonelle Fertilitätstherapien beim Mann (Clomifen, Letrozol, Anastrozol, hCG, FSH, Gonadotropine) und ihre Wirkung auf die Spermienqualität

Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/fertilitaetstherapie-mann.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 73.896 Wörter, 263 Quellen

> Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung.

## Kurzantwort

Die Studienlage hängt von der Ursache ab. Bei hypogonadotropem Hypogonadismus, einem Mangel an Hirnanhangdrüsen-Hormonen, bringen Gonadotropine bei etwa drei Vierteln der Männer Spermien ins Ejakulat. Bei ungeklärter Infertilität sind die Befunde zu Clomifen, Aromatasehemmern und FSH widersprüchlich und schwach gesichert. Lebendgeburten werden für Clomifen, Letrozol und Anastrozol in keiner randomisierten Studie berichtet.

## Häufige Fragen

### Verbessern hormonelle Therapien die Spermienqualität des Mannes?

Das hängt von der Ursache ab. Bei einem Mangel an Gonadotropinen, dem hypogonadotropen Hypogonadismus, sind Spermien im Ejakulat gut erreichbar, wenn auch oft erst nach rund einem Jahr. Bei Männern ohne erkennbare Ursache und mit normalen Hormonwerten zeigen Metaanalysen teils höhere Spermienzahlen, aber die Befunde sind uneinheitlich, und die Studienqualität ist überwiegend gering.

### Wie gut wirkt die Gonadotropinbehandlung bei hypogonadotropem Hypogonadismus?

Eine Metaanalyse mit 1583 Männern fand bei 74 Prozent Spermien im Ejakulat, im Mittel nach 11,8 Monaten. Die Kombination aus hCG und FSH war wirksamer als hCG allein. Die Konzentrationen blieben meist unter den WHO-Werten. Die Studienqualität gilt überwiegend als schlecht, weil kontrollierte Studien bei dieser seltenen Erkrankung fehlen.

### Was zeigen Studien zu Clomifen bei ungeklärter Unfruchtbarkeit?

Die Übersichten widersprechen sich. Eine Netzwerk-Metaanalyse fand eine deutliche Zunahme der Spermienkonzentration, eine Analyse nur randomisierter Studien dagegen keinen Vorteil gegenüber Placebo, und bei der Schwangerschaftsrate war der Unterschied statistisch nicht gesichert. Ein Teil der Männer verschlechterte sich unter Clomifen, in einer Übersicht je nach Messwert 17 bis 24 Prozent.

### Helfen Letrozol und Anastrozol der Spermienqualität?

Gegenüber dem Ausgangswert bessern sich Hormon- und Spermienwerte in vielen Studien, doch diese sind meist klein und unkontrolliert. Die größte randomisierte Studie mit 296 Männern fand mehr Aufstiege in eine höhere WHO-Konzentrationskategorie (14,3 gegenüber 5,4 Prozent), aber keine signifikanten Unterschiede der Spermaparameter selbst. Verminderte Libido kam häufiger vor.

### Erhöht FSH die Chance auf eine Schwangerschaft?

Die Cochrane-Übersicht fand bei idiopathischer Infertilität eine höhere spontane Schwangerschaftsrate (16 gegenüber 7 Prozent), Evidenz mäßiger Qualität. Bei ICSI oder Insemination gab es keinen Unterschied. Die Aussage zur Lebendgeburt beruht auf einer Studie mit 30 Männern und gilt als sehr unsicher. Die jüngste Übersicht nennt den Nutzen bescheiden und kurzfristig.

### Bringt eine Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung aus dem Hoden etwas?

Bei nicht-obstruktiver Azoospermie ist der Nutzen strittig. Eine Metaanalyse fand höhere Gewinnungsraten bei niedriger Evidenzqualität, mehrere neuere Kohorten fanden keinen Vorteil, und in der größten Kohorte änderte sich die Lebendgeburtenrate nicht. Die europäische Urologenleitlinie rät außerhalb klinischer Studien schwach von einer Hormonstimulation vor der Gewinnung ab.

### Wie sicher ist die Studienlage insgesamt?

Eher schwach. Ein Umbrella-Review von 18 Metaanalysen stufte keinen von 90 Effekten auf Konzentration, Morphologie oder Beweglichkeit als hoch sicher ein. Viele Studien sind klein, unkontrolliert oder nutzen Ersatzmaße statt Lebendgeburten. Die Studie wertete nur Abstracts aus, und sie gibt keine Therapieempfehlung für den einzelnen Mann.

### Wie wirkt sich Testosteron auf die Spermienbildung aus?

Von außen zugeführtes Testosteron unterdrückt die Spermienbildung. Beide großen Leitlinien raten bei Kinderwunsch davon ab. In koreanischen Fallserien erholten sich Spermienkonzentration und FSH nach dem Absetzen im Mittel nach 8 bis 8,5 Monaten. hCG ist als Alternative untersucht, die Belege dafür stammen aus kleinen, retrospektiven Studien.

*Stand 5. Oktober 2026*

## Kurzfassung

Diese Studie fasst zusammen, was die internationale Literatur bis zum 5. Oktober 2026 über hormonelle Behandlungen zur Verbesserung der männlichen Fruchtbarkeit berichtet. Gemeint sind die Antiöstrogene Clomifen und Tamoxifen, die Aromatasehemmer Letrozol und Anastrozol, das Schwangerschaftshormon hCG, das follikelstimulierende Hormon (FSH) sowie menotrope Gonadotropine. Die Studie stützt sich auf 263 Quellen, die in zwölf Sprachräumen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch) gesucht wurden. Sie beantwortet nicht, was ein einzelner Mann tun sollte, und enthält keine Therapieempfehlung. Sie beschreibt, was die Studien berichten, wie belastbar diese Berichte sind und wo die Literatur schweigt.

Das Gesamtbild hängt stark davon ab, warum die Spermienbildung gestört ist. Am besten belegt ist die Gonadotropinbehandlung bei hypogonadotropem Hypogonadismus, einem Mangel an den Hirnanhangdrüsen-Hormonen, der meist zu völligem Fehlen von Spermien im Ejakulat führt. Eine Metaanalyse mit 1583 Männern fand gepoolt bei 74 % (Konfidenzintervall 66 bis 82 %) das Auftreten von Spermien, im Mittel nach 11,8 Monaten; 52 % der Paare mit Kinderwunsch erreichten eine Schwangerschaft [s21]. Die Kombination aus hCG und FSH war wirksamer als hCG allein (86 % gegenüber 40 % in einer Metaanalyse zur Pubertätsinduktion mit 5328 Patienten) [s72]. Die Studienqualität ist dennoch überwiegend schlecht, weil kontrollierte Studien bei dieser seltenen Erkrankung fehlen [s21].

Bei der idiopathischen Infertilität, also bei Männern mit eingeschränktem Spermiogramm ohne erkennbare Ursache und mit normalen Gonadotropinen, ist das Bild uneinheitlich. FSH erhöht in Metaanalysen die Spermienzahl, und die Cochrane-Übersicht fand eine höhere spontane Schwangerschaftsrate (Peto-Odds-Ratio 4,94; 2,13 bis 11,44; Evidenz mäßiger Qualität). Die Aussage zur Lebendgeburt stützt sich dagegen auf eine einzige Studie mit 30 Männern (Evidenz sehr niedriger Qualität) [s217]. Die jüngste Übersicht nennt den Nutzen von FSH „bescheiden und kurzfristig“ [s24]. Für Clomifen reichen die Befunde von einer großen Konzentrationszunahme in einer Netzwerk-Metaanalyse [s57] bis zu keinem Schwangerschaftsvorteil in einer Metaanalyse von zehn randomisierten Studien (Odds Ratio 1,30; 0,27 bis 6,17) [s49]. Für Aromatasehemmer gibt es überwiegend kleine, unkontrollierte Studien und eine einzige größere randomisierte Studie mit 296 Männern; sie fand mehr Hochstufungen in eine höhere WHO-Konzentrationskategorie (14,3 % gegenüber 5,4 %), aber keine signifikanten Unterschiede der Spermaparameter selbst [s30].

Vor einer Spermiengewinnung aus dem Hoden bei nicht-obstruktiver Azoospermie ist der Nutzen einer Hormonvorbehandlung strittig. Eine Metaanalyse fand höhere Gewinnungsraten (Odds Ratio 1,96) bei niedriger Evidenzqualität [s119]; mehrere neuere Kohorten fanden keinen Vorteil [s02, s03, s104, s125]. In der europäischen Urologenleitlinie steht, dass außerhalb klinischer Studien keine Hormonstimulation vor der Gewinnung erfolgen soll (schwache Empfehlung) [s12]. Eine Minderheit der Männer verschlechtert sich unter Clomifen; je nach Parameter liegt der Anteil in einer Übersicht bei 17 bis 24 % [s130].

Lebendgeburten, der für Paare entscheidende Endpunkt, werden für Clomifen, Letrozol und Anastrozol in keiner der gesichteten randomisierten Studien berichtet. Ein Umbrella-Review von 18 Metaanalysen stufte keinen von 90 Effekten auf Spermienkonzentration, Morphologie oder Beweglichkeit als hoch sicher ein [s95]. Die Literatur ist zudem fast durchgehend englischsprachig; in den übrigen Sprachräumen fanden sich überwiegend Übersichten, Leitlinien und ältere Beobachtungsstudien, aber keinen verborgenen Bestand randomisierter Studien. Alle Zahlen stammen aus Abstracts; Volltexte wurden nicht ausgewertet. Die folgenden Kapitel stellen die einzelnen Wirkstoffe, Indikationen, Sicherheitsfragen und Sprachräume im Detail dar.

## Das Wichtigste in Kürze

Für jeden Kernbefund stehen zwei Einordnungen. Die **Evidenzstärke** beschreibt, aus welchen Studientypen der Befund stammt. Die **Gewissheit** beschreibt, wie sicher die Richtung und Größe des Befunds nach den vorliegenden Daten ist. Wo ein Gütegrad in der Quelle selbst genannt wird (zum Beispiel GRADE in der Cochrane-Übersicht), wird er so wiedergegeben. In allen anderen Fällen ist die Einordnung eine Einschätzung der Verfasser dieser Zusammenfassung auf Grundlage der im Abstract genannten Designmerkmale und ersetzt keine formale Risikobewertung.

1. **Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH): Gonadotropine induzieren bei den meisten Männern Spermien im Ejakulat.** Gepoolt 74 % (66 bis 82 %) mit mittlerer Zeit bis zu Spermien von 11,8 Monaten und Schwangerschaftsrate 52 % (42 bis 62 %) bei Paaren mit Kinderwunsch [s21]; hCG plus FSH 86 % gegenüber hCG allein 40 % [s72]. Eine retrospektive Kohorte von 35 Männern fand 78 % gegenüber 33 % [s22]. Die erreichten Spermienkonzentrationen liegen meist unter den WHO-Werten [s77, s196]. *Evidenzstärke:* große Zahl unkontrollierter Kohorten und Metaanalysen daraus, wenige kleine randomisierte Studien. *Gewissheit:* hoch für die Richtung (eigene Einschätzung), mittel für die genauen Anteile, da die Studienqualität überwiegend als schlecht bewertet wurde [s21].

2. **FSH bei idiopathischer Infertilität mit normalen Gonadotropinen: Spermienzahl und spontane Schwangerschaftsrate steigen in Metaanalysen, Lebendgeburtendaten fehlen praktisch.** Cochrane: spontane Schwangerschaft 16 % gegenüber 7 % (Peto-OR 4,94; 2,13 bis 11,44), Evidenz mäßiger Qualität; Lebendgeburt 27 % gegenüber 0 % (eine Studie, 30 Männer), Evidenz sehr niedriger Qualität; kein Unterschied bei ICSI oder Insemination [s217]. Metaanalyse von Santi 2015: spontane Schwangerschaft OR 4,5 (2,17 bis 9,33), nach assistierter Reproduktion OR 1,60 (1,08 bis 2,37) [s205]. Neueste Übersicht: „bescheiden und kurzfristig“, Übertragung auf Schwangerschaft unsicher [s24]. *Evidenzstärke:* randomisierte und nicht-randomisierte Studien, kleine Fallzahlen. *Gewissheit:* niedrig bis mittel.

3. **Clomifen und Tamoxifen bei idiopathischer Infertilität: widersprüchliche Übersichten.** Netzwerk-Metaanalyse: Konzentrationszunahme bei Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag um 22,0 (14,75 bis 29,25) [s57]; Metaanalyse von 11 Studien: Schwangerschafts-OR 2,42 (1,47 bis 3,94) [s220]; Netzwerk nur randomisierter Studien: kein Vorteil gegenüber Placebo [s71]; zehn randomisierte Studien: Schwangerschaft 10,4 % gegenüber 7,1 %, OR 1,30 (0,27 bis 6,17) [s49]. *Evidenzstärke:* viele kleine Studien, kaum Placebokontrollen. *Gewissheit:* niedrig.

4. **Aromatasehemmer (Letrozol, Anastrozol): Hormon- und Spermienwerte bessern sich überwiegend in unkontrollierten Studien; eine größere randomisierte Studie zeigt einen kleinen Effekt auf eine Kategorie.** Randomisierte Studie, 296 Männer, drei Monate: Hochstufung der WHO-Konzentrationskategorie 14,3 % gegenüber 5,4 % (Risikodifferenz 9,2 %; 2,5 bis 15,8 %), kein signifikanter Unterschied der Spermaparameter, Libidominderung 12,2 % gegenüber 5,4 % [s30]. *Evidenzstärke:* eine mittelgroße randomisierte Studie, viele unkontrollierte Serien. *Gewissheit:* niedrig.

5. **Hormonvorbehandlung vor Spermiengewinnung bei nicht-obstruktiver Azoospermie (NOA): kein belegter Nutzen.** Metaanalyse mit 1706 Männern: OR 1,96 (1,08 bis 3,56), Evidenz niedrig, nur bei normogonadotropen Männern signifikant [s119]; große chinesische Kohorte: 31,2 % gegenüber 19,5 % (adjustierte OR 1,59; 1,02 bis 2,52), aber ohne Unterschied bei Lebendgeburten [s116]; Kohorte mit 1256 Männern und Studie mit 152 Männern: kein Vorteil [s02, s03]. Eine randomisierte Studie liegt als Protokoll vor [s08]. *Evidenzstärke:* Beobachtungsstudien und eine Metaanalyse dieser Studien. *Gewissheit:* niedrig; die Autoren der Metaanalyse selbst sehen keine Grundlage für eine routinemäßige Anwendung [s119].

6. **Ein Teil der Männer verschlechtert sich unter Clomifen.** Übersicht aus 11 Studien (384 Männer): Abnahme der Spermienzahl bei 19 %, der Konzentration bei 21 %, der Beweglichkeit bei 17 %, der Gesamtzahl beweglicher Spermien bei 24 %; bei bis zu 17 % keine Erholung nach Absetzen [s130]. Kohorte mit 166 Männern: 29 % paradoxer Rückgang der Konzentration [s28]. *Evidenzstärke:* Beobachtungsdaten ohne Kontrollgruppe. *Gewissheit:* niedrig für die Größenordnung, weil natürliche Schwankungen nicht abgrenzbar sind.

7. **Exogenes Testosteron unterdrückt die Spermienbildung; hCG ist eine untersuchte Alternative.** In beiden großen Leitlinien steht, dass Testosteron bei Kinderwunsch nicht verordnet werden soll [s12, s138]; koreanische Fallserien zeigen Erholung der Werte nach Absetzen [s175, s219]; in einer retrospektiven Kohorte von 77 Männern mit früherer Testosterontherapie besserte hCG plus FSH bei 74 % die Konzentration [s62]. *Evidenzstärke:* Leitlinien-Konsens und Fallserien. *Gewissheit:* hoch für die Unterdrückung (eigene Einschätzung), niedrig für die Erholungsbehandlung.

8. **hCG nach Varikozelenoperation: widersprüchliche, schwach gestützte Befunde.** Zwei iranische randomisierte Studien berichten höhere Schwangerschaftsraten unter Hormongabe nach der Operation, in der größeren 61,5 % gegenüber 22,7 % nach zwei Jahren [s179, s226]; die zusammenfassende Übersicht nennt für die Schwangerschafts-Odds-Ratio nach drei Monaten 34,49 mit einem Konfidenzintervall von 1,88 bis 632,45 [s59]. *Evidenzstärke:* kleine randomisierte Studien, Auswertung ohne Verblindung im Abstract erkennbar. *Gewissheit:* sehr niedrig.

9. **Die klinisch entscheidenden Endpunkte fehlen.** Lebendgeburten werden für Clomifen, Letrozol und Anastrozol in keiner gesichteten randomisierten Studie berichtet, für FSH nur in einer Cochrane-Studie mit 30 Männern [s217]. Meist werden Ersatzmaße wie Konzentration, Hormonwerte oder Hodenvolumen berichtet.

10. **Die Evidenz insgesamt ist schwach.** Umbrella-Review: keiner von 90 Effekten mit hoher Evidenzqualität, 48 mit mittlerer, 23 mit niedriger, 19 mit sehr niedriger [s95]; von zehn bewerteten Leitlinien wurde nur eine als „empfehlenswert“ eingestuft [s50]. Die WHO-Leitlinie 2025 enthält nach den abgerufenen Abstracts keine Empfehlung zu hormonellen Therapien beim Mann; ein Vergleich mit anderen Leitlinien nennt die Stärkung der Evidenz für häufig angewendete Interventionen einschließlich Hormontherapien als offene Aufgabe [s01, s16, s33].

11. **Die Literatur ist überwiegend englischsprachig.** In französischer, deutscher, italienischer, portugiesischer und spanischer Sprache fand sich keine randomisierte Studie zu den sechs Wirkstoffen; die große Mehrzahl der Primärstudien erscheint auf Englisch, auch aus China, Japan, Korea, der Türkei und dem arabischen Raum. Nicht durchsuchbare Datenbanken lassen eine Lücke offen (Abschnitt „Aufbau und Methodik“).

## Aufbau und Methodik dieser Studie

### Fragestellung und Gegenstand

Die Studie untersucht, welche Wirkung hormonelle Behandlungen auf die Spermienqualität des Mannes haben und was die Literatur zu klinischen Folgen (Spermien im Ejakulat, Spermiengewinnung aus dem Hoden, Schwangerschaft, Lebendgeburt) berichtet. Einbezogen sind Clomifen (Clomifencitrat) und Tamoxifen als selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM), außerdem Enclomifen als Isomer des Clomifens, die Aromatasehemmer Letrozol, Anastrozol und Testolacton, das humane Choriongonadotropin (hCG), das follikelstimulierende Hormon (FSH, rekombinant oder aus Urin gewonnen), menotrope Gonadotropine (hMG) und Gonadotropine allgemein. Die pulsatile GnRH-Pumpe gehört nicht zu den abgefragten Substanzen, wird aber in vielen Studien aus China als Vergleichsarm geführt und deshalb mit berichtet. Testosteron ist keine Fertilitätstherapie, sondern Gegenstand der Frage, wie sich seine spermienunterdrückende Wirkung vermeiden oder umkehren lässt; es erscheint im Kontext.

### Wie recherchiert wurde

Die Recherche lief am 5. Oktober 2026 in drei parallelen Teilen, jeweils für eine Gruppe von Sprachräumen: Gruppe A (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch), Gruppe B (Chinesisch, Japanisch, Koreanisch) und Gruppe C (Russisch, Arabisch, Türkisch). Da die PubMed-Webseite in der Arbeitsumgebung gesperrt war, wurde über die REST-Schnittstelle von Europe PMC gesucht, die Titel, Abstract, DOI, Publikationstyp und Sprache in einer Antwort liefert, und über die E-utilities des NCBI. Gruppe A setzte mehr als 70 Suchstrings ab, davon rund 20 mit Sprachfilter oder Begriffen der jeweiligen Sprache, und sichtete rund 700 Treffer; die Leitlinien der AUA/ASRM und der EAU wurden als Webtext gelesen. Gruppe B filterte nach Herkunft (Institutsadresse) und Zeitschrift und fragte zusätzlich die Schnittstellen von J-STAGE und CiNii ab. Gruppe C nutzte zusätzlich die Programmierschnittstelle von TR Dizin, dem türkischen Zitationsindex: Mit 23 Suchanfragen wurden 236 Datensätze gesammelt, davon rund 90 nach Stichwortfilter thematisch nahe.

Die drei Teile nahmen 134, 99 und 48 Quellen auf, zusammen 281 Einträge. Nach dem Abgleich von Doppelungen (dieselbe Studie in mehreren Teilen, etwa die Letrozol-Studie von Sun 2026 oder die Cochrane-Übersicht von 2013) bleiben 263 Quellen mit eindeutiger Kennung (s01 bis s263). Nach Erscheinungsjahr stammen 96 Quellen aus den Jahren 2024 bis 2026, 67 aus 2020 bis 2023, 77 aus 2010 bis 2019, 13 aus 2000 bis 2009 und 10 aus der Zeit bis 1999 (eigene Zählung aus dem Quellenverzeichnis). Die Spannweite reicht von 1984 bis 2026. Zu den Quellen gehören Tierversuche (nach grober Stichwortzählung am Designfeld rund ein Zehntel), retrospektive Kohorten, narrative Übersichten, randomisierte Studien, systematische Übersichten mit Metaanalyse, Fallberichte und Leitlinien; die Zählung nach Stichwörtern ist nur als Größenordnung zu lesen.

### Wie zitiert und gerechnet wird

Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen des Quellenverzeichnisses in eckigen Klammern, zum Beispiel [s16] oder [s16, s57]. Zahlen stammen aus den Abstracts beziehungsweise, bei den Leitlinien von AUA/ASRM und EAU, aus dem abgerufenen Leitlinientext; wo ein Abstract eine Zahl nicht nennt, steht sie hier nicht. Konfidenzintervalle sind 95-%-Intervalle. Originaltitel nicht-englischer und nicht-deutscher Arbeiten bleiben im Original und werden mit deutscher Übersetzung in Klammern angegeben. Für diesen Abschnitt und das Kapitel „Hintergrund“ wurden zusätzlich einige Abstracts abgerufen, die nicht im Quellenverzeichnis stehen (Verteilungswerte der WHO, Dauer der Spermatogenese, Hormonphysiologie, frühe Clomifen-Studien). Sie sind im Text mit Autor, Jahr und PubMed-Nummer (PMID) belegt und tragen keine Kennung des Verzeichnisses, damit keine Kennung für eine Quelle außerhalb des Verzeichnisses erfunden wird.

### Gewichtung der Evidenz

Die Einordnung von Stärken und Schwächen einer Studie beruht auf den im Abstract genannten Designmerkmalen: Randomisierung, Verblindung, Kontrollgruppe, Placebo, Fallzahl, Registrierung, Zahl der Zentren, Art der Auswertung. Sie ersetzt keine formale Risikobewertung (zum Beispiel das Cochrane-Werkzeug oder ROBUST-RCT), außer wo die Autoren selbst eine solche berichten. Formale Gütegrade (GRADE-Einstufung, Evidenzgrad der Leitlinien) werden nur dort genannt, wo die Quelle sie angibt. Ein Ergebnis aus einem Vorher-nachher-Vergleich ohne Kontrollgruppe wird als solches bezeichnet, weil Spermienparameter beim selben Mann ohnehin stark schwanken und besonders extreme Ausgangswerte beim nächsten Test näher am Mittel liegen (Regression zur Mitte); Spontanverlauf und Behandlungswirkung lassen sich dann nicht trennen. Wie stark der Spontanverlauf sein kann, zeigt eine koreanische Beobachtungsstudie ohne Behandlung: Von 65 Männern mit schwerer Oligozoospermie entwickelten 16 (24,6 %) innerhalb der Beobachtung von mindestens sechs Monaten eine Azoospermie [s236].

### Grenzen

1. **Überwiegend Abstracts.** Alle drei Teile haben Abstracts ausgewertet, nicht Volltexte. Verblindung, Randomisierungsverfahren, Ausfälle und Interessenkonflikte lassen sich daraus oft nicht beurteilen; Konfidenzintervalle, p-Werte und Gruppengrößen fehlen in manchen Abstracts. Bei Arbeiten in chinesischer, japanischer, russischer und türkischer Sprache stand teilweise nur der englische Abstract im PubMed-Datensatz zur Verfügung. Ein Teil der Europe-PMC-Abstracts war durch verlorene Kleiner-als-Zeichen verstümmelt; für die türkischen und arabischen Quellen stammen die Zahlen deshalb aus den E-utilities.
2. **Zahlen, die in sich nicht stimmig sind.** Mehrere Abstracts enthalten rechnerisch unstimmige Prozentwerte oder widersprüchliche Angaben (etwa bei den Schwangerschaftsraten der Studie [s166], den Gruppengrößen der Studie [s170] oder dem Druckfehler im Konfidenzintervall der Metaanalyse [s220]). Solche Stellen sind im Einzelnen gekennzeichnet; unstimmige Werte wurden nicht in Diagramme übernommen.
3. **Überschneidungen.** Mehrere chinesische Kohorten stammen aus dem Peking Union Medical College Hospital und überlappen vermutlich; ihre Fallzahlen dürfen nicht addiert werden [s80, s94, s96, s134, s136, s156, s158, s171, s196]. Auch zwei türkische Veröffentlichungen mit identischen Zahlen (112 Männer, 85,7 %) stammen sehr wahrscheinlich von derselben Patientengruppe [s160, s172].
4. **Sprachbeschränkungen in den Übersichten.** Manche Übersichten durchsuchten nur englischsprachige Literatur [s101, s119], andere ausdrücklich auch chinesische Datenbanken [s111] oder ohne Sprachbeschränkung [s217, s245]. Nicht-englische Studien können deshalb systematisch fehlen.
5. **Autorengruppen mit eigenem Forschungsinteresse.** Ein großer Teil der neueren Übersichten und Meinungsartikel zu FSH und zum Phänotyp-Schema „APHRODITE“ stammt von zwei Forschergruppen (um Esteves beziehungsweise um Santi und Ferlin); Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts und wurden nicht geprüft [s13, s14, s15, s18, s56, s118].
6. **Jüngste Quellen.** Viele Arbeiten aus 2026 sind sehr neu, noch wenig zitiert und noch nicht durch Folgearbeiten geprüft.
7. **Keine eigene Metaanalyse.** Endpunkte, Populationen und Berichtsformate sind zu verschieden, um die Ergebnisse sinnvoll zu einer neuen Schätzung zusammenzuführen; die Studie berichtet die Schätzungen der Originalautoren.

### Sprachräume und Erreichbarkeit der Datenbanken

Der Befund zur Sprache ist eindeutig: Die moderne Primärliteratur (etwa ab 2005) ist praktisch vollständig englischsprachig, auch wenn die Studien aus China, Indien, Iran, Irak, Japan, Korea, den Niederlanden, Saudi-Arabien, der Türkei, den USA und Vietnam stammen. In französischer, deutscher, italienischer, portugiesischer und spanischer Sprache fanden sich Übersichten, Leitlinien, Konsenspapiere, ältere Beobachtungsstudien und Einzelberichte, aber keine randomisierte Studie zu einem der sechs Wirkstoffe. In Gruppe B sind 79 der 99 Quellen englischsprachig, 17 chinesischsprachig und 3 japanischsprachig. Arabischsprachige Originalliteratur fand sich nicht; die arabischen Quellen stammen aus Ägypten, Saudi-Arabien, Jordanien und dem Irak und sind auf Englisch publiziert [s217, s238].

Das spricht gegen einen verborgenen nicht-englischen Evidenzkörper, beweist aber nicht dessen Fehlen, denn wichtige Datenbanken waren nicht durchsuchbar. Festgestellt wurde Folgendes:

- **Erreichbar und genutzt:** Europe PMC (Hauptzugang), NCBI E-utilities, AUA- und EAU-Webtext, TR Dizin, J-STAGE und CiNii (letztere beiden nur Titel und Metadaten, in Einzelfällen Abstracts), das französische Archiv HAL.
- **Nur teilweise brauchbar:** Die Cochrane Library lieferte nur ein Skript-Gerüst oder die Antwort 412; die Cochrane-Übersichten wurden über Europe PMC gefunden. Die AWMF-Seite der deutschsprachigen S2k-Leitlinie lieferte keinen auswertbaren Text, weshalb für diese Leitlinie nur der Abstract der Veröffentlichung vorliegt [s176]. DergiPark und CyberLeninka lieferten keine Ergebnislisten.
- **Nicht erreicht:** SciELO, LILACS und Cairn.info antworteten mit HTTP 403, Dialnet sperrte nach einer ersten Abfrage, CNKI und Wanfang (China), KCI und DBpia (Korea), eLIBRARY.ru (Russland) sowie die arabischen Plattformen (Arab World Research Source, Mandumah, Ägyptische Wissensbank, ASJP, IASJ) waren nicht nutzbar.

Folge: Die Befundlage beschränkt sich im Wesentlichen auf PubMed-indizierte und über Europe PMC zugängliche Literatur, ergänzt um TR Dizin. Nicht erfasst sind insbesondere chinesische Zeitschriften außerhalb von PubMed, die russische Fachpresse außerhalb von PubMed, lateinamerikanische Literatur (SciELO, LILACS) und arabischsprachige Zeitschriften; die Lücke ist nicht bezifferbar.

### Keine Therapieempfehlung

Die Studie bewertet keine Behandlung für den Einzelfall und gibt keinen Rat. Wo Leitlinien Empfehlungen formulieren, werden sie als Inhalt der Leitlinie berichtet. Wer über eine Hormonbehandlung nachdenkt, braucht eine individuelle andrologische oder endokrinologische Abklärung (Hormonstatus, Hodenvolumen, Ursache der Störung, Alter und Befunde der Partnerin).

## Hintergrund

### Warum die Frage gestellt wird

Die WHO-Leitlinie zur Infertilität nennt als Ausgangslage, dass weltweit eine von sechs Personen im Lauf des Lebens Infertilität erlebt; die Leitlinie umfasst 40 Empfehlungen und sechs Good-Practice-Statements und wurde mit dem GRADE-Verfahren von einer Gruppe mit 30 Mitgliedern erarbeitet [s33]. Für Männer enthält sie nach dem abgerufenen Abstract Empfehlungen zur Wiederholung des Spermiogramms (zwei Empfehlungen) und zur Diagnose der unerklärten Infertilität, aber keine Aussage für oder gegen Hormontherapien; zu Antioxidantien trifft sie ausdrücklich keine Empfehlung, und die Mehrzahl der Empfehlungen ist bedingt, weil die Evidenz fehlt oder von niedriger bis sehr niedriger Sicherheit ist [s33]. Ein Vergleich der WHO-Leitlinie mit den Leitlinien von AUA/ASRM, EAU, ESHRE und NICE hält fest, dass AUA/ASRM und EAU spezialistenorientiert sind und das ganze Spektrum einschließlich Endokrinologie abdecken, ESHRE und NICE dagegen paarzentriert mit wenigen männerspezifischen Pfaden arbeiten und die WHO eine selektivere Haltung einnimmt; als Lücke gilt ausdrücklich die schwache Evidenz für häufig angewendete Interventionen einschließlich Hormontherapien [s01].

Dass diese Lücke besteht, hat Folgen für die Praxis. In einer nationalen Befragung türkischer Urologen (402 ausgewertete Antworten, Rücklauf 27,0 %) gaben 39,3 % an, Clomifen zu verwenden; Patientenauswahl, Dosierung, Überwachung und Erfolgsdefinition waren sehr uneinheitlich, und 31,6 % klärten nicht routinemäßig über Risiken auf [s05]. Eine landesweite italienische Praxisbefragung zeigte nach einer Übersicht die Neigung, FSH bei beeinträchtigtem Sperma zu verordnen, obwohl eine pauschale Verordnung nicht durch klinische Evidenz gedeckt sei [s118]. Die Wirkstoffe werden also verwendet, während die Datenlage für viele Konstellationen dünn ist. Diese Studie versucht, beides nebeneinanderzustellen.

### Die hormonelle Steuerung der Spermienbildung

Die Hoden erfüllen zwei Aufgaben: die Bildung von Spermien und die Bildung von Testosteron. Beide werden von zwei Hormonen der Hirnanhangdrüse gesteuert, dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem follikelstimulierenden Hormon (FSH). Diese wiederum stehen unter dem Einfluss des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) aus dem Hypothalamus; zusammen bilden Hypothalamus, Hypophyse und Hoden die Achse, die in der Literatur meist HPG-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse) heißt. Nach einer Übersicht aus der Grundlagenforschung ist die Rolle der Gonadotropine, die somatischen Zellen des Hodens funktionsfähig zu halten, während es die Androgene, vor allem Testosteron, sind, die über diese Zellen die Differenzierung der Keimzellen steuern (Holdcraft und Braun 2004, PMID 15595952). Die Sertoli-Zellen tragen Rezeptoren für FSH und Testosteron und gelten als die wichtigsten hormonellen Vermittler der Spermatogenese; werden Testosteron, FSH oder LH entzogen, gehen Keimzellen in den programmierten Zelltod (Sofikitis et al. 2008, PMID 18400489). Die Leydig-Zellen im Zwischengewebe bilden unter LH-Einfluss das Testosteron.

Zwei Eigenschaften dieses Systems sind für die Therapiefrage zentral. Erstens liegt das Testosteron im Hodengewebe selbst (intratestikuläres Testosteron) nach einer japanischen Übersicht 100- bis 1000-fach über dem Serumspiegel [s191]. Dazu passt, dass von außen gegebenes Testosteron die Spermienbildung nicht fördert, sondern die HPG-Achse unterdrückt [s51]. Die Leitlinien von AUA/ASRM und EAU halten dies in ihren Aussagen fest; beide stellen fest, dass Testosteron bei Kinderwunsch nicht verordnet werden soll [s12, s138]. In koreanischen Fallserien normalisierten sich nach dem Absetzen von Testosteron Spermienkonzentration und FSH nach im Mittel 8 bis 8,5 Monaten [s175, s219]. Zweitens zeigt die Grundlagenforschung, dass das klassische Bild unvollständig sein kann. In Mäusen ohne LH-Rezeptor reichte eine Testosterongabe, die das Hodentestosteron auf nur 1,4 % des normalen hohen Werts brachte, für eine vollständige Spermatogenese; Mäuse mit stark aktivem FSH-Rezeptor und kaum Testosteron zeigten nahezu normale Spermatogenese (Huhtaniemi 2018, PMID 29959220). Der Autor folgert, dass ein hohes Hodentestosteron nicht zwingend nötig ist und dass starke FSH-Stimulation die Spermatogenese ohne Testosteron aufrechterhalten kann; er sieht klinische Relevanz für die Behandlung der idiopathischen Oligozoospermie. Beim Menschen ist beides nicht geprüft. Ein japanischer Beitrag fasst ergänzend zusammen, dass der LH-Rezeptor-Knockout bei der Maus unfruchtbar macht, der FSH-Rezeptor-Knockout dagegen nicht, und leitet daraus ab, dass die Optimierung des intratestikulären Testosterons bei NOA ein Therapieansatz ist [s191].

Zeit spielt eine große Rolle. Eine Studie mit Isotopenmarkierung bei elf Männern mit normalen Spermienkonzentrationen fand, dass markierte Spermien im Ejakulat nach im Mittel 64 ± 8 Tagen (Spannweite 42 bis 76) erschienen; die Autoren sehen darin eine Bestätigung, dass die Spermatogenese am kürzeren Ende der traditionellen Schätzungen von 60 bis 70 Tagen liegt (Misell et al. 2006, PMID 16406920). Ein Übersichtsartikel hält den älteren Messwert für nicht sehr robust und für möglicherweise um etwa sechs Tage falsch (Amann 2008, PMID 18497337). Entsprechend messen die meisten Studien in diesem Material nach drei Monaten [s30, s60, s65, s121]. Bei Gonadotropinbehandlung wegen hypogonadotropen Hypogonadismus dauert es viel länger: Die mittlere Zeit bis zu Spermien betrug 11,8 Monate [s21], bis zur Schwangerschaft 19 Monate [s21].

### Wo die Störung sitzen kann: Einteilung der Fälle

Ob eine Hormonbehandlung sinnvoll untersucht werden kann, hängt davon ab, wo die Störung sitzt. Die Literatur unterscheidet vor allem drei Konstellationen.

**Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH).** Hypothalamus oder Hypophyse bilden zu wenig GnRH beziehungsweise Gonadotropine; Testosteron, LH und FSH sind niedrig. Dazu gehören angeborene Formen (häufig einschließlich Kallmann-Syndrom und Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom) und erworbene Formen [s136]. Die Männer sind in der Regel azoosperm. Der HH ist nach einer Metaanalyse eine der wenigen Ursachen von Infertilität, die sich medikamentös behandeln lässt [s21]. In einer Querschnittsstudie mit 257 Männern mit abnormem Spermiogramm aus einer chilenischen Andrologie-Ambulanz hatten nur 3,5 % eine prätestikuläre (hypothalamische oder hypophysäre) Ursache, bei 66,9 % lag sie im Hoden, bei 15,6 % hinter dem Hoden, bei 14 % blieb sie unklassifiziert [s252]. Eine türkische Serie schätzt den Anteil des idiopathischen HH an den infertilen Männern einer Ambulanz auf 1,5 % [s145]. Der HH ist also selten, aber therapeutisch dankbar.

**Hypergonadotroper Hypogonadismus (primäres Hodenversagen).** Der Hoden selbst arbeitet eingeschränkt, LH und FSH sind erhöht, weil die Rückkopplung fehlt. Dazu zählen Klinefelter-Syndrom, Hodenhochstand in der Vorgeschichte, Schäden durch Chemotherapie und viele Fälle nicht-obstruktiver Azoospermie (NOA). Für Gonadotropine und andere Hormontherapien gibt es hier nach der EAU-Leitlinie keine wesentliche Evidenz [s12]. Eine Metaanalyse fand höhere Gewinnungsraten nach Hormonvorbehandlung nur bei normogonadotropen, nicht bei hypergonadotropen Männern [s119].

**Normogonadotrope („idiopathische“) Infertilität.** Die Männer haben ein eingeschränktes Spermiogramm bei normalen oder nur leicht veränderten Gonadotropinen und ohne erkennbare Ursache. Die Gruppe ist die größte und die am stärksten umstrittene. Dazu gehören Oligozoospermie (zu wenige Spermien), Asthenozoospermie (zu geringe Beweglichkeit), Teratozoospermie (zu wenige normal geformte Spermien) und ihre Kombination, die Oligoasthenoteratozoospermie (OAT). Als FSH-Bereich, in dem die EAU eine FSH-Behandlung diskutiert, nennt sie die Normalwerte von 1,5 bis 8 mIE/ml [s12]; eine Übersicht bindet die FSH-Therapie bei idiopathischer Infertilität an FSH-Werte unter 8 IE/l und nicht-obstruktive Verhältnisse [s79].

Quer zu dieser Einteilung liegen **Hormonquotienten** und **Schwellenwerte**, die in den Studien sehr unterschiedlich gewählt werden. Das Testosteron-Estradiol-Verhältnis (T/E2) dient als Auswahlkriterium für Aromatasehemmer: Eine Übersicht nennt einen Wert unter 0,10 (Testosteron in ng/ml zu Estradiol in pg/ml) [s76], eine Kohorte unterschied bei 10 [s121], eine türkische Studie schloss Männer mit T/E unter 0,14 ein [s241]. Die Einheiten und Schwellen sind nicht vereinheitlicht, die Ergebnisse deshalb nicht direkt vergleichbar. Für den Testosteronmangel gilt Ähnliches: Studien verwenden Grenzen von unter 300 ng/dl [s26, s195], unter 3,5 ng/ml [s28] oder bis 14 nmol/l [s07]. Als jüngster Versuch, die Gruppe nach Hormonstatus zu ordnen, wurde 2025/26 das Schema „APHRODITE“ vorgeschlagen; für die Gruppen 3 und 4 (idiopathische NOA mit biochemischem Hypogonadismus) läuft eine randomisierte Studie, von der bislang nur das Protokoll vorliegt [s08, s13, s14, s15]. Die Wirksamkeit des Schemas ist nicht belegt; die Autoren sind überwiegend dieselbe Forschergruppe.

### Die Wirkstoffe und ihre Angriffspunkte

**Antiöstrogene (SERM): Clomifen, Tamoxifen, Enclomifen.** Sie besetzen Östrogenrezeptoren und nehmen der Hypophyse und dem Hypothalamus damit die Rückmeldung durch Estradiol; die Folge ist ein Anstieg von GnRH, LH und FSH und damit von Testosteron. Dieser Anstieg ist gut belegt: In einer Metaanalyse randomisierter Studien zu Clomifen oder Enclomifen bei funktionellem Hypogonadismus stieg das Gesamttestosteron gegenüber Placebo um im Mittel 273,76 ng/dl (191,87 bis 355,66), LH um 4,66 IE/l und FSH um 4,59 IE/l [s44]. Offen ist, ob dieser hormonelle Effekt im Spermiogramm und beim Zeugungserfolg ankommt. Enclomifen ist das trans-Isomer von Clomifen; es soll die für das cis-Isomer (Zuclomifen) beschriebenen Nachteile vermeiden, hat aber Zulassungsprobleme bei der FDA [s169]; in einer kleinen Vergleichsstudie waren unerwünschte Wirkungen unter Enclomifen seltener als unter Clomifen [s88].

**Aromatasehemmer (AI): Letrozol, Anastrozol, Testolacton.** Aromatase wandelt Testosteron in Estradiol um. Hemmer senken das Estradiol und seine negative Rückkopplung, erhöhen dadurch Testosteron und FSH und verbessern nach einer Übersicht die Spermaparameter bei infertilen Männern; die Anwendung erfolge seit Jahrzehnten off-label und empirisch, und das Fehlen großer randomisierter Studien begrenze die Beurteilung [s144]. Polymorphismen des Aromatasegens CYP19A1 beeinflussten Hormonprofil und Behandlungserfolg [s144]. Eine Besonderheit ist die Beobachtung, dass der Testosteronanstieg unter Aromatasehemmern rasch eine Obergrenze erreicht und sich nach Absetzen meist zurückbildet [s06].

**Choriongonadotropin (hCG).** hCG wirkt am LH-Rezeptor und ersetzt damit LH; es steigert die Testosteronbildung der Leydig-Zellen und das intratestikuläre Testosteron. Bei HH ist es der klassische erste Schritt, bei normalen oder erhöhten Gonadotropinen ist seine Rolle unklar [s12, s14, s15]. In der Praxis wird hCG auch zur Erhaltung der Spermatogenese unter Testosterontherapie eingesetzt [s43, s62].

**FSH und menotrope Gonadotropine.** FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und unterstützt deren Funktion; es wird als rekombinantes oder aus Urin gewonnenes hochgereinigtes Präparat gegeben. Menotrope Gonadotropine (hMG) enthalten LH-Aktivität und FSH-Aktivität. Nach der EAU-Leitlinie bestand kein Unterschied zwischen urinärem hochgereinigtem FSH und rekombinantem FSH bei HH [s12]; bei nicht ansprechenden Männern wurde der Wechsel des Präparats geprüft [s75]. FSH ist laut AUA/ASRM für Männer nicht von der FDA zugelassen [s138]. Die Wirksamkeit variiert; eine Übersicht nennt, dass etwa 10 bis 18 Männer behandelt werden müssten, um eine Schwangerschaft zu erreichen, und dass etwa die Hälfte nicht anspreche [s79]. Genetische Marker (FSHB, FSHR) werden nach Expertenmeinung nur für Forschungszwecke empfohlen, weil die Daten nicht schlüssig sind [s18, s56].

**Pulsatile GnRH-Pumpe.** Sie ahmt die natürliche Pulsfreisetzung nach und kommt bei HH als Alternative zu Gonadotropinen vor; in China ist sie häufig der Vergleichsarm. Sie ist nicht Gegenstand dieser Studie, wird aber dort berichtet, wo Vergleichsstudien sie als Referenz benutzen [s69, s143, s202].

### Messgrößen: Was „Spermienqualität“ bedeutet

Die Studien messen sehr unterschiedliche Dinge, und das erschwert jeden Vergleich. Man kann vier Ebenen unterscheiden.

**1. Hormone und Hodenvolumen.** Testosteron, Estradiol, LH, FSH, das Verhältnis T/E2 und das Hodenvolumen zeigen, ob ein Mittel hormonell wirkt. Sie sind Ersatzmaße. Beispiele: Clomifen und Enclomifen heben Testosteron und Gonadotropine in einer Metaanalyse deutlich an [s44], Aromatasehemmer verschieben das T/E2-Verhältnis [s30, s65], doch das Spermiogramm folgt nicht immer.

**2. Spermiogramm.** Es misst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Millionen pro Milliliter), Gesamtzahl pro Ejakulat, Beweglichkeit (progressiv und gesamt), Normalformen (Morphologie) und Vitalität. Die Weltgesundheitsorganisation gibt dafür Referenzwerte heraus. Die Datengrundlage für die Verteilungswerte, die die WHO 2021 verwendete, ist eine Analyse von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten; die 5. Perzentile liegt bei 16 Millionen pro Milliliter für die Konzentration, bei 30 % für die progressive Beweglichkeit (42 % für die Gesamtbeweglichkeit) und bei 4 % normalen Formen (Campbell et al. 2021, PMID 33528873). Die Autoren betonen, dass diese Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen. Die sechste Auflage des WHO-Handbuchs von 2021 hat nach einer kritischen Übersicht den Begriff der Referenzgrenzen zugunsten sogenannter „Entscheidungsgrenzen“ (decision limits) verlassen, ohne solche Grenzen vorzuschlagen (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Ihre wichtigste Neuerung in der Basisuntersuchung ist laut den Herausgebern die Wiedereinführung der vierstufigen Beweglichkeitseinteilung; ein ergänzender ISO-Standard (23162:2021) für die Basisuntersuchung wurde veröffentlicht (Björndahl, Kirkman Brown et al. 2022, PMID 34986984). Weitere Referenzwerte (etwa für Volumen, Gesamtzahl oder Vitalität) stehen in den abgerufenen Abstracts nicht und werden hier deshalb nicht angegeben. Für die Studien, die hier berichtet werden, gilt: Viele verwenden keine Referenzgrenzen, sondern Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, Kategorien oder die gesamte Anzahl beweglicher Spermien.

**3. Abgeleitete und kategoriale Größen.** Die **Gesamtzahl beweglicher Spermien** (total motile sperm count, TMSC) ist das Produkt aus Volumen, Konzentration und Beweglichkeit und wird als Entscheidungsgröße für Insemination und assistierte Reproduktion benutzt; eine niederländische Kategorisierung (NVOG-TMSCC) wurde in der größten Letrozol-Studie verwendet [s30]. Die **WHO-Kategorien der Spermienkonzentration** (WHO-SCC) teilen Konzentrationen in Stufen ein; der „Aufstieg in eine höhere Kategorie“ war der Hauptendpunkt der Studie mit 296 Männern [s30]. Das hat einen Haken: Bei sehr niedrigen Ausgangswerten verschiebt eine kleine absolute Änderung die Kategorie, und die Studie fand keinen signifikanten Unterschied der Spermaparameter selbst [s30]. Die **Spermien-DNA-Fragmentation** (SDF, auch DNA-Fragmentierungsindex, DFI) misst Schäden am Erbgut der Spermien; für FSH berichtet eine Metaanalyse eine Abnahme um 6,66 Prozentpunkte nach drei Monaten, wertet aber Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert und nicht nur Kontrollvergleiche aus [s63].

**4. Klinische Endpunkte.** Dazu gehören Spermien im Ejakulat bei vorher azoospermen Männern, die **Spermiengewinnungsrate** (SRR) bei der mikrochirurgischen testikulären Spermienextraktion (micro-TESE) bei NOA, die Schwangerschaft (spontan oder nach Insemination, IVF oder ICSI), die Lebendgeburt und unerwünschte Wirkungen. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen **spontaner** Schwangerschaft und Schwangerschaft nach **assistierter Reproduktion** (ART): Im ersten Fall kann die Behandlung beim Mann den Unterschied machen, im zweiten spielt die Partnerin eine große Rolle, und die Zahlen sind schwerer zu deuten. In der Cochrane-Übersicht war die spontane Schwangerschaft häufiger, bei ICSI oder Insemination fand sich dagegen kein signifikanter Unterschied [s217]. Die Lebendgeburt, die für Paare entscheidende Größe, wird in den wenigsten Studien berichtet [s116, s127, s162, s217].

### Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage, ob sich die Spermienbildung durch Hormone verbessern lässt, ist älter als fast alle hier ausgewerteten Studien. Das älteste Material im Verzeichnis stammt aus den 1980er Jahren: ein deutschsprachiger Beitrag von Lunenfeld (1984) zur Hormontherapie der männlichen Infertilität, eine historische Fallserie mit 49 Patienten unter Gonadotropinen, von denen bei niedrigem FSH (unter 1,5 mIE/ml) 86 % gegenüber 5 % bei höherem FSH nach dem Spermiogramm ansprachen [s263]. Aus Japan stammen eine Untersuchung von 1988, nach der Männer ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden auf hMG und hCG meist nicht ansprachen (von 34 Männern mit Rezeptoren sprachen 23 an) [s262], und eine Studie von 1990, die den Anstieg des Transferrins im Seminalplasma als Marker für das Ansprechen auf Clomifen prüfte [s261]. Eine italienische Auswertung von 1990 betrifft die Gonadotropintherapie bei idiopathischer Oligozoospermie mit niedriger biologischer LH-Aktivität [s260].

Clomifen wurde zunächst bei Frauen zur Auslösung des Eisprungs eingesetzt und danach auch bei Männern. Eine Übersicht von 1982 beschreibt, dass die Erfahrung mit Clomifen bei oligozoospermen Männern mit niedrigem oder normalem FSH ausreichende Wirksamkeit zeige, die Ergebnisse aber wegen der unterschiedlichen Patientenauswahl, Dosierung und Behandlungsdauer weit auseinanderlägen (Schellen 1982, PMID 6128318). Aus den Jahren davor liegen mehrere kleine Berichte vor, die in beide Richtungen zeigen. Eine unkontrollierte Serie mit 35 Männern von 1976 berichtete, dass die Spermienzahl bei 31 Männern unter Clomifen stieg und es zu 8 Schwangerschaften kam (Paulson und Wacksman 1976, PMID 1246117). Eine Zusammenfassung von 697 berichteten Fällen von 1979 sah die größte Besserung bei einem intakten Regelkreis aus Hypothalamus, Hypophyse und Hoden und mit 25 mg täglich in zyklischer Gabe über sechs bis neun Monate; sie hielt fest, dass das Mittel für Männer nicht zugelassen und die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Langzeitgabe unbekannt sei (Allag und Alexander 1979, PMID 388805). Im selben Jahr erschienen ein „negativer Bericht“ über 54 Männer, bei denen auch nach Ausschluss erhöhter FSH-Werte nur ein kleiner Teil gebessert war (Charny 1979, PMID 499586), und eine Studie mit 105 Männern, bei der von 54 Männern, die die Therapie über 100 Tage abschlossen, nur 11 höhere Spermienzahlen hatten (Emperaire et al. 1979, PMID 485645). Eine randomisierte Studie von 1982 bei 179 Männern fand keinen signifikanten Unterschied der Schwangerschaftsraten der Partnerinnen zwischen Clomifen und Vitamin C und die Autoren bezeichneten Vitamin C als preiswertere Alternative (Abel et al. 1982, PMID 6817845). Eine italienische Übersicht von 1997 fand für Clomifen und Tamoxifen „keinen besonderen Vorteil“, aber zufriedenstellende Ergebnisse der Gonadotropine bei sekundärem Hypogonadismus [s255]. Die Spannung zwischen Hormonanstieg und fehlendem klinischen Nutzen, die moderne Übersichten beschäftigt, ist also seit Jahrzehnten bekannt.

Systematisch zusammengefasst wurde die Frage erst später. Die Cochrane-Fassung von 2007 zu FSH bei idiopathischer Subfertilität fand in vier randomisierten Studien mit 278 Teilnehmern eine höhere Schwangerschaftsrate innerhalb von drei Monaten nach Therapieende (OR 4,17; 1,30 bis 7,09), aber keine Lebendgeburten [s245]; die Fassung von 2013 mit sechs Studien und 456 Teilnehmern bestätigte die höhere spontane Schwangerschaftsrate [s217]. Chua et al. werteten 2013 elf randomisierte Studien zu Antiöstrogenen aus (Schwangerschafts-OR 2,42) [s220], Santi et al. 2015 fünfzehn kontrollierte Studien zu FSH [s205]. Cannarella et al. 2019 fassten 16 kontrollierte und unkontrollierte Studien bei normogonadotroper idiopathischer Oligozoospermie zusammen [s167], Guo et al. 2022 zehn Studien zu Aromatasehemmern [s111] und Tharakan et al. 2022 22 Studien zur Hormonvorbehandlung vor Spermiengewinnung bei NOA [s119]. Für die NOA entwickelten japanische Gruppen ab 2012 die „Salvage“-Behandlung mit hCG (mit oder ohne FSH) vor einer zweiten micro-TESE; die Gewinnungsraten lagen bei 10 bis 21 % [s199, s224, s229], und die große chinesische Kohorte von 2022 lieferte erstmals eine nennenswerte Vergleichsgruppe [s116].

In jüngerer Zeit hat sich die Forschung in drei Richtungen verschoben. Erstens bringen Metaanalysen und neue Studien die Frage der Klinik näher: die erste größere randomisierte Studie zu einem Aromatasehemmer mit 296 Männern (2026) [s30], eine Netzwerk-Metaanalyse mit 24 kontrollierten Studien (2025) [s57] und eine Metaanalyse mit 50 Studien zum HH (2026) [s21]. Zweitens wächst der Anspruch an klinisch relevante Endpunkte: Eine Großkohorte mit 6999 Männern fordert, Hormonverläufe künftig mit Spermaparametern zu verknüpfen [s09], und die WHO-Leitlinie 2025 benennt Evidenzlücken zu klinisch bedeutsamen Ergebnissen [s01, s16]. Drittens gewinnt der Gedanke an Bedeutung, nicht alle infertilen Männer gleich zu behandeln, sondern nach Hormonstatus zu unterscheiden (APHRODITE) [s08, s13, s14, s15]. Parallel wird untersucht, ob genetische Unterschiede im FSH-Rezeptor das Ansprechen erklären [s117, s159], und ein experimenteller, FSH-verstärkender Antikörper hat im Tiermodell die Spermienzahl erhöht [s47]. Ob dies klinisch trägt, ist offen.

## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

**Zweck und Abgrenzung dieses Kapitels.** Dieses Kapitel stellt jede im Rechercheumfang gefundene Metaanalyse, systematische Übersicht, Netzwerk-Metaanalyse, Umbrella-Review, Cochrane-Übersicht und narrative Übersichtsarbeit einzeln dar, danach (zweiter Abschnitt) jede Beobachtungsstudie (Kohorten, Fallserien, Vergleichsstudien ohne Randomisierung, Querschnittserhebungen, histologische und Mechanismusstudien, Fallberichte). Einzelne randomisierte Studien, Leitlinien und Tierversuche gehören nicht in dieses Kapitel; sie erscheinen hier nur, soweit sie in einer Übersichtsarbeit zusammengefasst werden oder als Einordnung dienen. Keine der hier referierten Aussagen ist eine Therapieempfehlung. Wo Autoren oder Leitlinien etwas empfehlen, wird das als Inhalt der jeweiligen Quelle wiedergegeben.

**Datengrundlage.** Die Zahlen stammen aus den Rechercheberichten (Sprachgruppen a, b, c) und aus den Datensätzen der Studien. Für die Metaanalysen und für die wichtigsten Beobachtungsstudien wurden die Abstracts am 05.10.2026 erneut über die NCBI-E-utilities abgerufen und mit den Berichten verglichen; abweichende Zahlen ergaben sich dabei nicht. Volltexte der Einzelstudien wurden nicht ausgewertet. Was ein Abstract nicht nennt (Konfidenzintervalle, p-Werte, Gruppengrößen, Heterogenität), steht hier nicht und wird nicht ergänzt. Die Rubriken „Stärken“ und „Schwächen“ sind meine Einordnung aus den im Abstract genannten Designmerkmalen und ersetzen keine formale Risikobewertung (zum Beispiel Cochrane RoB), außer wo die Autoren selbst eine solche berichten. Als „Land“ ist, wo nichts anderes steht, das Land der Erstaffiliation angegeben, nicht die Nationalität der Autoren.

**Abkürzungen.** SERM: selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (Clomifen, Tamoxifen, Enclomifen). AI: Aromatasehemmer (Letrozol, Anastrozol, Testolacton). hCG: humanes Choriongonadotropin. hMG: humanes Menopausengonadotropin. FSH: follikelstimulierendes Hormon. LH: luteinisierendes Hormon. T: Testosteron. E2: Estradiol. T/E2: Testosteron-Estradiol-Quotient. NOA: nicht-obstruktive Azoospermie. OA: obstruktive Azoospermie. HH: hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH: angeboren). SRR: Spermiengewinnungsrate (aus Hodengewebe, Mikro-TESE). TMSC: Gesamtzahl beweglicher Spermien. SDF: Spermien-DNA-Fragmentation. MD: mittlere Differenz. SMD: standardisierte mittlere Differenz. WMD: gewichtete mittlere Differenz. OR: Odds Ratio. RR: Risk Ratio. HR: Hazard Ratio. KI: 95-%-Konfidenzintervall. ITT: Intention-to-treat. RCT: randomisierte kontrollierte Studie.

### Übersicht der Metaanalysen und systematischen Übersichten

| Quelle | Fragestellung | Basis | Kernaussage laut Abstract |
|---|---|---|---|
| [s24] Konnyu 2026 | Hormone bei normogonadotropen Männern mit abnormen Spermaparametern | 9 Studien, 735 Männer | FSH: bescheidene, kurzfristige Verbesserung von Zahl, Konzentration, Beweglichkeit; keine Studien zu Clomifen oder AI |
| [s57] Santi 2025 | Netzwerk: FSH, SERM, AI bei idiopathischer Oligo-/Asthenozoospermie | 24 kontrollierte Studien, 1676 Männer | Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag: Konzentration MD 22,00 (KI 14,75 bis 29,25) |
| [s71] Al Wattar 2024 | Netzwerk: nichthormonelle und SERM/AI-Therapien | 14 RCT, 1342 Männer | Clomifen nicht besser als Placebo (SMD −1,53; KI −3,52 bis 0,47) |
| [s27] Melhem 2026 | Pharmakologische und nutritive Therapien, nach Wirkmechanismus | 41 RCT, 3615 Männer | Hormone nur narrativ; Antioxidantien mit Prädiktionsintervallen über Null |
| [s95] Ye 2024 | Umbrella-Review aller Metaanalysen zur Therapie | 18 Metaanalysen, 90 Effekte | Keiner der 90 Effekte mit hoher Evidenzsicherheit |
| [s220] Chua 2013 | Clomifen oder Tamoxifen | 11 RCT | Schwangerschaft OR 2,42 (KI 1,47 bis 3,94) |
| [s167] Cannarella 2019 | SERM bei normogonadotroper idiopathischer Oligozoospermie | 16 Studien | Gegenüber Kontrollen höhere Gesamtzahl, Morphologie, Schwangerschaftsrate |
| [s49] Khashaba 2025 | Clomifen/Tamoxifen und Schwangerschaft | 10 RCT | Clomifen OR 1,30 (KI 0,27 bis 6,17) |
| [s117] Puia 2022 | Clomifen und Spermienkonzentration | 8 Artikel, 616 Patienten | I² = 97 %; Verbesserung in 59,90 % |
| [s130] Gundewar 2021 | Verschlechterung unter Clomifen | 11 Studien, 384 Männer | 17 bis 24 % mit Abnahme je Parameter |
| [s153] Del Giudice 2020 | AI bei Infertilität | 8 Arbeiten | Alle Hormon- und Spermaparameter verbessert (ohne Zahlen im Abstract) |
| [s111] Guo 2022 | Letrozol/Anastrozol bei niedrigem T/E2 | 10 Studien, 666 Patienten | Gegenüber Kontrollen kein Vorteil; Beweglichkeit WMD −2,55 |
| [s109] Dutta 2022 | AI bei Hypogonadismus (Adipositas, Alter) | 3 RCT, 3 unkontrolliert | Testosteron höher; Lendenwirbel-Knochendichte niedriger |
| [s245] Attia 2007 / [s217] Attia 2013 | FSH bei idiopathischer Subfertilität | 4 RCT (278) / 6 RCT (456) | Spontane Schwangerschaft Peto-OR 4,94 (KI 2,13 bis 11,44) |
| [s205] Santi 2015 | FSH und Schwangerschaft | 15 kontrollierte Studien | Spontan OR etwa 4,5; nach ART OR 1,60 |
| [s123] Zhang 2022 | FSH bei idiopathischer OAT | 13 Studien, 924 Personen | Gesamtzahl MD 17,75; DFI MD −12,62 |
| [s63] Szabó 2025 | SDF nach Interventionen | 86 Arbeiten, > 8000 Patienten | FSH nach 3 Monaten −6,66 Prozentpunkte |
| [s59] Shoaib 2025 | hCG und hCG-Kombinationen | 7 RCT, 926 Männer | Evidenz begrenzt, KI sehr breit |
| [s119] Tharakan 2022 | Hormone vor Spermiengewinnung bei NOA | 22 Studien, 1706 Männer | SRR OR 1,96 (KI 1,08 bis 3,56); nur bei Normogonadotropen |
| [s21] Huijben 2026 | Gonadotropine bei HH | 50 Studien, 1583 Männer | Spermatogenese 74 % (KI 66 bis 82 %) |
| [s72] Alexander 2024 | Pubertätsinduktion bei HH | 103 Studien, 5328 Patienten | hCG + FSH 86 % gegen hCG allein 40 % |
| [s143] Wei 2021 | GnRH-Pumpe gegen Gonadotropine bei CHH | 7 Studien, 420 Patienten | Früher, aber nicht häufiger Spermatogenese |
| [s44] Hohl 2025 | Clomifen/Enclomifen bei funktionellem Hypogonadismus | RCT | Gesamttestosteron MD 273,76 ng/dl |
| [s10] Constantinou 2026 | Clomifen gegen Testosteron | 11 Studien, 1512 Patienten | Testosteron MD 6,64 ng/dl (KI −35,35 bis 48,63) |

### Übergreifende Übersichten zur empirischen Hormontherapie bei idiopathischer Infertilität

**Konnyu et al. 2026, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [s24] (Großbritannien).** Zwei verknüpfte systematische Übersichten mit Metaanalyse. Übersicht 1 betrifft die Spermaqualität normogonadotroper Männer mit abnormen Spermaparametern, Übersicht 2 die Schwangerschaft bei Männern in assistierter Reproduktion. Eingeschlossen wurden randomisierte und nicht randomisierte kontrollierte Studien mit Placebo oder ohne Behandlung als Vergleich; durchsucht wurden MEDLINE, Embase, Cochrane Database of Systematic Reviews und CENTRAL bis Februar 2025, alle Treffer doppelt gesichtet. Die Verzerrungsbewertung erfolgte mit dem Cochrane-Werkzeug und ROBUST-RCT, die Auswertung mit Random-Effects-Modellen. Es gingen neun Studien mit 735 Männern ein. FSH zeigte bescheidene Verbesserungen der Spermienzahl (MD 11,0; KI 7,2 bis 14,8), der Konzentration (MD 5,6; KI 1,9 bis 9,3) und der Beweglichkeit (MD 3,4; KI 0,7 bis 6,0), nicht jedoch der Morphologie (MD 4,7; KI −0,8 bis 10,3). Studien zur Kombination aus hCG und menopausalem Gonadotropin sowie zu Tamoxifen zeigten keinen Nutzen; zwei kleine Studien berichteten nicht signifikante Schwangerschaftsanstiege unter FSH. Zu Aromatasehemmern und Clomifen fand sich keine einschlägige Studie, die die Einschlusskriterien erfüllte. Die Autoren sehen ein mögliches selektives Potenzial für FSH bei normogonadotropen Männern, schreiben aber, der erwartbare Nutzen sei bescheiden und kurzfristig, die Übertragung auf Schwangerschaft oder Lebendgeburt unsicher. Der Abstract nennt zudem, dass wachsende Zahlen internationaler Leitlinien Hormonbehandlungen für diese Männer empfehlen, obwohl die Wirkung auf Fertilitätsendpunkte unsicher sei. **Stärken:** doppeltes Screening, zwei Instrumente zur Verzerrungsbewertung, getrennte Auswertung von Spermaqualität und Schwangerschaft. **Schwächen:** nur neun Studien, kurzer Nachbeobachtungszeitraum, Einheiten der Mittelwertdifferenzen im Abstract nicht angegeben; die Abwesenheit kontrollierter Studien zu Clomifen und AI bedeutet, dass die Übersicht für diese Wirkstoffe keine Aussage trifft, nicht dass sie unwirksam wären.

**Santi, Pallotti, Tienforti, Spaggiari und Barbonetti 2025, European Journal of Endocrinology [s57] (Italien).** Systematische Übersicht und Netzwerk-Metaanalyse von 24 kontrollierten Studien mit 1676 Männern mit idiopathischer Oligo- und/oder Asthenozoospermie. Verglichen wurden FSH, SERM und AI untereinander und mit Placebo oder aktiven Vergleichern; Endpunkte waren Konzentration, Gesamtzahl und progressive Beweglichkeit nach der Behandlung. Ausgewertet wurde mit einem frequentistischen Random-Effects-Modell, die Rangordnung über P-Scores, die Konsistenz per Node-Splitting. Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag erzielte die größte Verbesserung der Konzentration (MD 22,00; KI 14,75 bis 29,25; P-Score 99 %); FSH 300 IE jeden zweiten Tag verbesserte die Konzentration ebenfalls signifikant (MD 9,34; KI 5,14 bis 13,53). Bei der Gesamtzahl führte wieder Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag (MD 66,70; KI 27,53 bis 105,87). Kein Wirkstoff hatte einen signifikanten Effekt auf die progressive Beweglichkeit. Für FSH zeigte sich ein direkter, für SERM ein inverser Dosis-Wirkungs-Trend, das heißt, niedrigere Clomifendosen schnitten rechnerisch besser ab. Die Autoren folgern, beide Substanzklassen verbesserten Konzentration und Zahl gegenüber Placebo; niedrig dosiertes Clomifen und hochdosiertes FSH könnten den größten Nutzen bieten, und künftige Studien sollten nach klinischem Phänotyp (APHRODITE-Kriterien) stratifiziert werden. Eine Interessenerklärung weist keine Konflikte aus. **Stärken:** gemeinsame Rangordnung mehrerer Wirkstoffe und Dosisstufen, Inkonsistenzprüfung. **Schwächen:** eingeschlossen sind „kontrollierte“, nicht ausschließlich randomisierte Studien; das Netzwerk beruht auf kleinen Studien, einzelne Dosisstufen auf wenigen Vergleichen; die Konfidenzintervalle sind breit; Schwangerschaftsdaten stehen nicht im Abstract. Die inverse Dosisbeziehung bei SERM ist ein indirekter Befund aus verschiedenen Studien und kein Beleg einer Ursache. Die Gruppe um Santi hat zuvor mehrere FSH-Arbeiten veröffentlicht [s205, s118, s56]; das ist für die Einordnung der Gewichtung von FSH relevant.

**Al Wattar et al. 2024, BMC Urology [s71] (Großbritannien).** Systematische Übersicht und Netzwerk-Metaanalyse, PROSPERO-registriert (CRD42023430179), Suche in MEDLINE, Embase und CENTRAL bis Oktober 2023, eingeschlossen randomisierte oder quasi-randomisierte Studien zu nichthormonellen pharmakologischen Therapien bei Männern mit idiopathischen Spermaauffälligkeiten oder Hypogonadismus. Es gingen 14 Studien mit 1342 Männern ein, die vier Therapien (Clomifen, Tamoxifen, Aromatasehemmer, Antioxidantien) und Kombinationen prüften; die Gesamtqualität der Studien war niedrig. Die Spermienkonzentration besserte sich unter Clomifen gegenüber Antioxidantien (SMD 2,15; KI 0,78 bis 3,52), gegenüber Aromatasehemmern (SMD 2,93; KI 1,23 bis 4,62) und gegenüber Tamoxifen (SMD −1,96; KI −3,57 bis −0,36, Vorzeichen wie im Abstract gedruckt), nicht aber gegenüber Placebo (SMD −1,53; KI −3,52 bis 0,47). Clomifen hatte die höchste Wahrscheinlichkeit für die größte Konzentrationsänderung (SUCRA 97,4). Beweglichkeit, Ejakulatvolumen und Normalmorphologie waren in allen Armen ähnlich. Das Serum-FSH stieg unter Clomifen gegenüber Antioxidantien (SMD 1,48; KI 0,44 bis 2,51), nicht gegenüber Placebo; die Netzwerke für LH und Testosteron wiesen deutliche Inkonsistenz auf (p = 0,01). Die Autoren sehen unzureichende Evidenz für den Routineeinsatz von Clomifen, Tamoxifen und Aromatasehemmern zur Optimierung der Spermaparameter. Ein Erratum (2025) ist zur Arbeit veröffentlicht; sein Inhalt wurde nicht geprüft. **Stärken:** ausschließlich randomisierte oder quasi-randomisierte Studien, Registrierung, Prüfung auf Inkonsistenz. **Schwächen:** niedrige Studienqualität, der Vergleich mit Placebo ist nicht signifikant, Inkonsistenz in den Hormonnetzwerken; der Abstract trennt nicht nach Dosis. Gegenüber [s57] ist das Ergebnis zurückhaltender, weil nur Randomisierung zugelassen wurde und das Placebo als Referenz zählt.

**Melhem et al. 2026, Andrology [s27] (Jordanien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse, PROSPERO CRD420261289976, Suche von Januar 2010 bis Januar 2026 in sechs Quellen. Eingeschlossen wurden 41 RCT mit 3615 Männern, die pharmakologische oder nutritive Interventionen gegen Placebo oder keine Behandlung prüften, gruppiert nach Wirkmechanismus (dreistufiges Random-Effects-Modell, Knapp-Hartung-Anpassung, GRADE). Antioxidantien waren mit höherer Konzentration (SMD 1,09; KI 0,10 bis 2,08), progressiver Beweglichkeit (SMD 1,11; KI 0,32 bis 1,90), Gesamtbeweglichkeit (SMD 0,69; KI 0,26 bis 1,13) und Normalmorphologie (SMD 0,43; KI 0,05 bis 0,82) verbunden, doch schlossen die Prädiktionsintervalle für alle die Null ein; Phosphodiesterase-Hemmer und Methyldonatoren zeigten Punktschätzer mit Konfidenzintervallen über die Null. Die Heterogenität war erheblich (I² > 80 %). **Hormonelle Substanzen und klinische Schwangerschaft wurden nur narrativ ausgewertet; Zahlen dazu stehen im Abstract nicht.** Die Evidenzsicherheit für Antioxidantien wird als sehr niedrig eingestuft. **Einordnung:** Für die Fragestellung dieser Studie (Clomifen, Letrozol, Anastrozol, hCG, FSH) liefert die Arbeit keine quantitative Aussage; sie zeigt aber, dass auch die modernste breite RCT-Metaanalyse die Hormonstudien nicht poolen konnte.

**Ye et al. 2024, Asian Journal of Andrology [s95] (China).** Umbrella-Review (Suche in PubMed, Web of Science, Scopus bis Oktober 2023): Von 2998 Treffern gingen 18 veröffentlichte Metaanalysen ein, die 90 zusammenfassende Effekte auf Spermienkonzentration (36), Morphologie (26) und Beweglichkeit (28) für 28 Interventionen enthielten. Keine der Metaanalysen hatte niedrige methodische Qualität (12 [66,7 %] hoch, 6 [33,3 %] mittel). Von den 90 Effekten wurde keiner mit hoher Evidenzsicherheit bewertet; 48 (53,3 %) galten als mittel, 23 (25,6 %) als niedrig, 19 (21,1 %) als sehr niedrig. Signifikante Verbesserungen sahen die Autoren unter pharmakologischen Interventionen, genannt werden N-Acetylcystein, Antioxidantien, Aromatasehemmer, SERM, „Hormone“, Nahrungsergänzungen und Alpha-Liponsäure, sowie unter Varikozelenoperation und Re-Operation; Vitaminpräparate zeigten keinen signifikanten Nutzen. Die Autoren bewerten die Evidenz insgesamt als schwach wegen geringer Patientenzahlen. **Stärken:** systematisch, mit Bewertung der Qualität der Metaanalysen und der Evidenzsicherheit. **Schwächen:** Die Kategorie „Hormone“ ist im Abstract nicht nach Wirkstoffen aufgeschlüsselt; die Endpunkte sind auf Spermienkonzentration, Morphologie und Beweglichkeit beschränkt, Schwangerschaft und Lebendgeburt fehlen; Überschneidungen der Primärstudien zwischen den Metaanalysen sind nicht ausgeschlossen.

### SERM: Clomifen und Tamoxifen

**Chua et al. 2013, Andrology [s220] (Philippinen).** Metaanalyse von 11 RCT zu Antiöstrogenen (Clomifen oder Tamoxifen) als empirischer Therapie bei idiopathischer männlicher Infertilität mit Oligo- und/oder Asthenoteratozoospermie, Suche in englischsprachigen und fremdsprachigen biomedizinischen Datenbanken bis März 2013, Berichterstattung nach PRISMA, zwei Gutachter unabhängig. Dichotome Endpunkte (Schwangerschaft, unerwünschte Ereignisse) wurden mit der Peto-Methode im Fixed-Effect-Modell gepoolt, kontinuierliche Daten als gewichtete mittlere Differenz im Random-Effects-Modell. Die Autoren beschreiben die eingeschlossenen Studien als von guter methodischer Qualität. Die Schwangerschaftsrate war unter Antiöstrogenen höher als unter Kontrollen (gepoolte OR 2,42; KI 1,47 bis 3,94; p = 0,0004). Die Spermienkonzentration stieg (WMD 5,24; im Abstract gedrucktes KI „2,12, 88,37“, wobei die obere Grenze offenkundig ein Druckfehler ist und hier nicht verwendet wird; p = 0,001), ebenso die Beweglichkeit (WMD 4,55; KI 0,73 bis 8,37; p = 0,03), FSH (WMD 4,19; KI 2,05 bis 6,34; p = 0,0001) und Testosteron (WMD 54,59; KI 15,92 bis 93,27; p = 0,006). Zwischen den Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied bei unerwünschten Ereignissen. **Stärken:** nur RCT, auch nicht englischsprachige Datenbanken, Schwangerschaft als klinischer Endpunkt. **Schwächen:** älter als zwölf Jahre; Schwangerschaft im Fixed-Effect-Modell ausgewertet; die später zitierte AUA/ASRM-Leitlinie bewertet die Qualität der Einzelstudien als variabel (selektives Berichten, Verzerrung, Verblindung) [s138]; Heterogenität und Publikationsverzerrung sind im Abstract nicht beziffert. **Einordnung:** Die Schwangerschafts-OR steht im Widerspruch zu der neueren Metaanalyse [s49] mit OR 1,30 (KI 0,27 bis 6,17); Unterschiede in Einschlusskriterien und Gewichtung erklären das möglicherweise, der Abstract erlaubt keine Klärung.

**Cannarella, Condorelli, Mongioì, Barbagallo, Calogero und La Vignera 2019, Expert Opinion on Pharmacotherapy [s167] (Italien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse aller verfügbaren kontrollierten und nicht kontrollierten Studien, die Spermaparameter, Gonadotropin- und Testosteronwerte und/oder Schwangerschaftsrate nach SERM bei normogonadotropen Männern mit idiopathischer Oligozoospermie berichteten. Von 418 Treffern gingen 16 Studien ein. Gegenüber dem Ausgangswert stiegen Spermienkonzentration, Gesamtzahl, LH, FSH und Gesamttestosteron signifikant. Im Vergleich zur Kontrollgruppe (Placebo oder andere Behandlungen) fand sich kein signifikanter Effekt auf Konzentration, progressive und Gesamtbeweglichkeit, wohl aber eine höhere Gesamtzahl, bessere Morphologie und höhere Schwangerschaftsrate. Die Autoren halten SERM für möglicherweise wirksam, die Datenlage reiche jedoch nicht für eine abschließende Aussage. **Stärken:** Trennung von Vorher-Nachher- und Kontrollvergleich. **Schwächen:** Vermischung kontrollierter und unkontrollierter Studien; Zahlen zu den Effekten, Heterogenität und Einzelstudien stehen nicht im Abstract; die Kontrollgruppen sind heterogen (Placebo und aktive Behandlungen). Mehrere Autoren dieser Gruppe haben auch FSH-Studien veröffentlicht [s159, s128, s75].

**Khashaba et al. 2025, Asian Journal of Urology [s49] (Australien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse in acht Datenbanken (MEDLINE, PubMed/PMC, Embase, CINAHL, CENTRAL, Scopus, Google Scholar, Web of Science). Ausdrücklich gegen Placebo verglichen und auf die natürliche Schwangerschaftsrate gerichtet, weil frühere Literatur gemischte Protokolle mit aktiver Behandlung vergleiche. Zehn RCT wurden extrahiert. Die Schwangerschaftsraten waren unter Clomifen 10,4 % und unter Placebo 7,1 % (OR 1,30; KI 0,27 bis 6,17; p = 0,74); für Tamoxifen gegen Placebo konnte keine Metaanalyse berechnet werden. Die Heterogenität reichte je nach Substanz von niedrig bis hoch. Die Autoren halten fest, dass Studien zu SERM bei idiopathischer männlicher Faktor-Infertilität begrenzt und heterogen sind und die Wirkung von Clomifen oder Tamoxifen auf die Schwangerschaftsrate unsicher bleibt. **Stärken:** Placebo als Vergleich, klinischer Primärendpunkt, breite Suche. **Schwächen:** sehr breites Konfidenzintervall (die Studie kann sowohl einen erheblichen Nutzen als auch einen Nachteil nicht ausschließen), kleine Studien, nur eine Substanz poolbar. Dass das Konfidenzintervall die 1 enthält, bedeutet nicht, dass kein Effekt besteht; es bedeutet, dass der Effekt mit diesen Daten nicht bestimmbar ist.

**Puia und Pricop 2022, Cureus [s117] (Rumänien).** Literaturübersicht und Metaanalyse zu Clomifen als Monotherapie und Spermienkonzentration bei infertilen Männern. Von 4017 Treffern wurden acht Artikel (1983 bis 2020) mit insgesamt 616 Patienten ausgewählt. Clomifen verbesserte die Spermienkonzentration gegenüber Placebo oder gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn (p < 0,00001); bei 369 von 616 Patienten (59,90 %) wurde eine verbesserte Konzentration berichtet. Die Heterogenität war sehr hoch (I² = 97 %). Die Autoren empfehlen im Abstract den Einsatz von Clomifen bei männlicher Infertilität und weisen auf Nebenwirkungen hin, die den Patienten erklärt werden müssten; diese Folgerung wird hier als Inhalt der Quelle referiert. **Schwächen:** I² von 97 % lässt das Poolen kaum sinnvoll erscheinen; Vermischung von Placebovergleichen und Vorher-nachher-Daten (Regression zur Mitte, siehe Abschnitt zu den Beobachtungsstudien); keine Schwangerschaftsdaten im Abstract; Suchzeitraum und Datenbanken im Abstract nicht angegeben.

**Gundewar, Kuchakulla und Ramasamy 2021, Andrologia [s130] (Indien, Erstaffiliation; weitere Affiliation USA).** Systematische Übersicht (PubMed, Embase, Cochrane Library, Scopus) zu Originalarbeiten, die unerwünschte Wirkungen von Clomifen auf die Spermaparameter berichten. Eingeschlossen wurden 11 Studien mit 384 Männern. Unter Clomifen nahmen bei 19 % die Spermienzahl, bei 21 % die Konzentration, bei 17 % die Beweglichkeit und bei 24 % die Gesamtzahl beweglicher Spermien ab; bei bis zu 17 % erholte sich die Verschlechterung nach dem Absetzen nicht. Die Autoren betonen, dass nur wenige Studien diesen Aspekt berichten und mehr Studien ihn ausweisen sollten. **Stärke:** gezielt auf Nebenwirkungen gerichtet, in den Wirksamkeitsstudien selten ausgewiesen. **Schwächen:** ein Design ohne Kontrollgruppe, daher sind Verschlechterung durch Medikament und natürliche Schwankung nicht trennbar; Einschluss nach Berichtsweise, nicht nach Zufall (Berichterstattungsverzerrung); die Prozentsätze betreffen unterschiedliche Teilkollektive. Die Spannweite von 17 bis 24 % ist deshalb als Größenordnung zu lesen; sie deckt sich mit Einzelstudien (29 % paradoxer Rückgang bei Pozzi [s28], 13 % bei Jiang [s113], siehe unten).

### Aromatasehemmer

**Del Giudice et al. 2020, Asian Journal of Andrology [s153] (Italien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse der klinischen Studien der letzten 30 Jahre zu Aromatasehemmern bei infertilen oder hypoandrogenen Männern. Acht Originalarbeiten wurden einbezogen und kritisch bewertet. Steroidale (Testolacton) und nichtsteroidale (Anastrozol, Letrozol) Aromatasehemmer verbesserten nach Angabe der Autoren statistisch alle ausgewerteten Hormon- und Spermaparameter bei sicherem Verträglichkeitsprofil; Effektgrößen nennt der Abstract nicht. Die Autoren fordern prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Mehrzentrenstudien. **Schwächen:** acht Studien, keine Zahlen im Abstract, Studientypen nicht aufgeschlüsselt. Als Begründung der Fragestellung wird ein pathophysiologisches Modell genannt: erhöhtes Estradiol hemme über negative Rückkopplung FSH und LH und beeinträchtige so die Spermatogenese.

**Guo, Li, Ma, Zhao und Liu 2022, Andrology [s111] (China).** Systematische Übersicht mit Metaanalyse zu Letrozol oder Anastrozol bei männlicher Infertilität mit niedrigem T/E2, Suche in PubMed, Embase, Cochrane sowie CNKI, VIP, CBM und Wanfang bis August 2021. Es gingen zehn Studien mit 666 Patienten ein. Gegenüber dem Ausgangswert stiegen unter Letrozol oder Anastrozol Konzentration, Gesamtzahl, LH, FSH, Testosteron und T/E2, und das Estradiol sank. Gegenüber Kontrollgruppen (SERM oder hCG) bestand bei Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie kein signifikanter Unterschied, außer dass Aromatasehemmer die Beweglichkeit weniger beeinflussten (WMD −2,55; KI −4,11 bis −1,00; p = 0,001). Die Autoren erwägen, Aromatasehemmer vor einer Spermiengewinnung 2 bis 7 Tage abzusetzen, weil das die Befruchtungsrate erhöhen könne, und fordern größere Studien. **Stärken:** chinesischsprachige Datenbanken einbezogen. **Schwächen:** überwiegend Vorher-nachher-Vergleiche (anfällig für Regression zur Mitte), vermutlich kleine Studien, Details im Abstract nicht angegeben; die Kontrollen (SERM, hCG) sind selbst keine Nullkontrollen, ein „kein Unterschied“ bedeutet daher keinen Vergleich mit Nichtbehandlung. Die Empfehlung zum Absetzen vor der Gewinnung ist eine Überlegung der Autoren, kein Ergebnis der Metaanalyse.

**Dutta, Mohindra, Kumar und Sharma 2022, Indian Journal of Endocrinology and Metabolism [s109] (Indien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Aromatasehemmern bei Hypogonadismus erwachsener Männer im Zusammenhang mit Adipositas und Alter; es geht ausdrücklich nicht um Infertilität und nicht um Spermaendpunkte. Von zunächst 177 gesichteten Artikeln gingen drei RCT (118 Patienten) und drei unkontrollierte Studien (52 Patienten) ein. Gesamttestosteron stieg stärker unter Aromatasehemmern nach drei Monaten (MD 7,08 nmol/l; KI 5,92 bis 8,24; I² = 0 %), sechs Monaten (MD 6,61; KI 5,30 bis 7,93) und zwölf Monaten (MD 5,20; KI 3,78 bis 6,62). Das Estradiol sank (nach drei Monaten MD −3,07 pmol/l; KI −5,27 bis −0,87; I² = 40 %; nach sechs Monaten −5,39; KI −7,18 bis −3,60; nach zwölf Monaten −8,3; KI −15,97 bis −0,63; p = 0,03), LH stieg (nach drei Monaten MD 1,79 IE/l; KI 0,77 bis 2,81; nach sechs Monaten 2,20; KI 0,29 bis 4,11; nach zwölf Monaten 1,70; KI 0,28 bis 3,12). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (RR 1,48; KI 0,47 bis 4,66; I² = 0 %) und schwere Ereignisse (RR 2,48; KI 0,42 bis 14,66; I² = 0 %) unterschieden sich nicht signifikant von Kontrollen. Nach sechs Monaten war die Knochendichte der Lendenwirbelsäule niedriger (MD −0,04 g/cm²; KI −0,08 bis −0,01; p = 0,03), nicht aber an der Hüfte (MD 0,01; KI −0,02 bis 0,04) und am Schenkelhals (MD 0,02; KI −0,01 bis 0,05). Die Autoren sehen die gute Wirksamkeit auf das Gesamttestosteron und halten die Wirbelsäulenknochendichte bei adipösen alternden Männern für weiter klärungsbedürftig. **Bedeutung für dieses Thema:** Das ist die einzige Metaanalyse im Material mit Sicherheitsdaten zu Aromatasehemmern am Mann (Knochen). **Schwächen:** sehr kleine Fallzahl (170 Patienten insgesamt), ein Drittel der Studien unkontrolliert, andere Population (Alter, Adipositas), keine Spermaendpunkte; die Konfidenzintervalle der Nebenwirkungen sind so breit, dass relevante Risiken nicht ausgeschlossen werden können.

### FSH, hCG und weitere Gonadotropine bei idiopathischer Infertilität

**Attia, Al-Inany, Farquhar und Proctor 2007, Cochrane Database of Systematic Reviews [s245] (Ägypten, Erstaffiliation Universität Kairo).** Erste, hier als Vorgängerfassung geführte Cochrane-Übersicht zu Gonadotropinen bei idiopathischer männlicher Subfertilität. Suche ohne Sprachbeschränkung bis Mai 2007 (Cochrane-Register, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Biological Abstracts), Einschluss nur „wirklich randomisierter“ kontrollierter Studien mit Angabe von Schwangerschaftsraten; Autoren und Hersteller wurden nach fehlenden und unveröffentlichten Daten gefragt. Vier RCT mit 278 Teilnehmern gingen ein; keine hatte eine ausreichende Fallzahl, die Nachbeobachtung war uneinheitlich, keine berichtete Lebendgeburten oder Fehlgeburten. Gegenüber Placebo oder keiner Behandlung war die Schwangerschaftsrate pro randomisiertem Paar innerhalb von drei Monaten nach Therapieende höher (OR 4,17; KI 1,30 bis 7,09). Die Autoren halten Zahl der Studien und Teilnehmer für unzureichend für abschließende Aussagen und fordern eine große multizentrische Studie. **Einordnung:** historischer Vorläufer von [s217]; die Aussage beruht auf vier kleinen Studien, die jeweils für sich zu klein waren.

**Attia, Abou-Setta und Al-Inany 2013, Cochrane Database of Systematic Reviews [s217] (Ägypten).** Aktualisierte Cochrane-Übersicht (Suche bis 14.01.2013 in Cochrane-Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, Studienregistern und OpenGrey; keine Sprachbeschränkung). Eingeschlossen wurden RCT, in denen systemisches FSH mit Placebo oder keiner Behandlung bei idiopathischer männlicher Subfertilität verglichen wurde; zwei Autoren sichteten, bewerteten das Verzerrungsrisiko und extrahierten unabhängig, fehlende Daten wurden bei Autoren und Herstellern erfragt. Sechs RCT mit 456 Teilnehmern, variable Behandlungs- und Nachbeobachtungszeiten. Lebendgeburtenrate pro randomisiertem Paar: 27 % gegenüber 0 % (Peto-OR 9,31; KI 1,17 bis 73,75; eine Studie, 30 Teilnehmer; Evidenz sehr niedriger Qualität). Spontane Schwangerschaftsrate pro Paar: 16 % gegenüber 7 % (Peto-OR 4,94; KI 2,13 bis 11,44; fünf Studien, 412 Teilnehmer; I² = 0 %; Evidenz mäßiger Qualität). Bei ICSI oder IUI kein signifikanter Unterschied. Fehlgeburtsraten berichtete keine Studie, Daten zu unerwünschten Wirkungen waren spärlich. Die Autoren sehen „ermutigende vorläufige Daten“, aber unzureichende Evidenz für abschließende Aussagen und fordern große multizentrische Studien. **Stärken:** umfassende Suche ohne Sprachgrenze, zwei unabhängige Gutachter, Anfrage nach unveröffentlichten Daten, Evidenzbewertung nach Qualität. **Schwächen:** wenige und kleine Studien; die Lebendgeburt stützt sich auf eine einzige Studie mit 30 Teilnehmern, das Konfidenzintervall dieser Schätzung spannt fast zwei Größenordnungen; Stand 2013, spätere Studien (zum Beispiel [s200]) fehlen. Die Konfidenzintervalle der Schwangerschaftsrate (2,13 bis 11,44, I² = 0 %) sind deutlich enger als die der Lebendgeburt.

**Santi, Granata und Simoni 2015, Endocrine Connections [s205] (Italien).** Metaanalyse kontrollierter klinischer Studien, in denen FSH bei männlicher idiopathischer Infertilität gegen Placebo oder keine Behandlung geprüft wurde; Randomisierung war ausdrücklich kein Einschlusskriterium. Es gingen 15 Studien ein (614 mit FSH behandelte Männer, 661 mit Placebo oder unbehandelt; acht Studien mit rekombinantem, sieben mit gereinigtem FSH). Spontane Schwangerschaften (neun Studien): OR etwa 4,5 (KI 2,17 bis 9,33). Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion (acht Studien): OR 1,60 (KI 1,08 bis 2,37). In beiden Fällen blieb die Verbesserung nach Aufteilung nach FSH-Präparat signifikant. Elf Studien berichteten die Spermienqualität: Konzentration +2,66 × 10⁶/ml (KI 0,47 bis 4,84), Konzentration progressiv beweglicher Spermien +1,22 × 10⁶/ml (KI −0,07 bis 2,52, nicht signifikant); drei Studien zum Hodenvolumen: +1,35 ml (KI −0,44 bis 3,14, nicht signifikant). Die Autoren folgern, dass FSH die Schwangerschaftsrate spontan und nach ART verbessere, begrenzen das aber durch die Heterogenität der Studien, das hohe Verzerrungsrisiko und fehlende genaue Kriterien für die FSH-Gabe; der Einsatz solle vorsichtig erfolgen. **Stärken:** Schwangerschaft als klinischer Endpunkt, Aufteilung nach Präparat. **Schwächen:** Einschluss nicht randomisierter Studien (die AUA/ASRM-Leitlinie zitiert die Ergebnisse mit dieser Einschränkung [s138]), hohes Verzerrungsrisiko, Heterogenität; der Abstract gibt kein I² an.

**Zhang, Chen, Cui, Jin und Wang 2022, Andrologia [s123] (China).** Systematische Übersicht mit Metaanalyse zu FSH bei idiopathischer Oligoasthenoteratozoospermie (iOAT) mit der Begründung, dass kein Konsens bestehe, besonders bei normalem Serum-FSH. Verglichen wurden Ejakulatvolumen, Spermienzahl, Konzentration, Anteile vorwärts- und gesamtbeweglicher Spermien, normale Formen und DNA-Fragmentationsindex (DFI) zwischen mit FSH behandelten und unbehandelten Männern. Eingeschlossen wurden 12 RCT und eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit zusammen 924 Personen. Behandlung mit FSH steigerte die Gesamtzahl (MD 17,75; KI 11,53 bis 23,98; p < 0,00001), die Konzentration (MD 4,52; KI 1,46 bis 7,58; p = 0,004), den Anteil normaler Formen (MD 2,87; KI 0,19 bis 5,56; p = 0,04) und senkte den DFI (MD −12,62; KI −19,27 bis −5,97; p = 0,002). Die übrigen Parameter unterschieden sich nicht signifikant. **Stärken:** überwiegend randomisierte Studien, SDF als moderner Zusatzendpunkt. **Schwächen:** Heterogenität, Studienqualität, Dosis, Dauer und Publikationsverzerrung sind im Abstract nicht angegeben; Einheiten der mittleren Differenzen fehlen; Schwangerschaftsdaten fehlen; eine Fall-Kontroll-Studie ist neben RCT eingeschlossen. Einzelne Konfidenzintervalle sind breit (zum Beispiel für den Anteil normaler Formen, untere Grenze 0,19).

**Szabó et al. 2025, Scientific Reports [s63] (Ungarn).** Metaanalyse zu Interventionen, die die Spermien-DNA-Fragmentation (SDF) beeinflussen könnten; Random-Effects-Modell, systematische Suche in drei Datenbanken. Von 36 531 Treffern gingen 86 Arbeiten mit mehr als 8000 Patienten ein. Drei Monate nach Varikozelenoperation sank die SDF um −6,74 Prozentpunkte (KI −9,40 bis −4,08) gegenüber den Werten vor der Operation, nach sechs Monaten um −12,39 (KI −22,41 bis −2,36), nach zwölf Monaten um −10,06 (KI −22,69 bis +2,56). Antioxidantien senkten die SDF nach drei Monaten um −4,27 (KI −6,11 bis −2,43), kombinierte Antioxidantien um −4,51 (KI −6,81 bis −2,20), Monotherapie um −3,36 (KI −4,44 bis −2,28). Unter **FSH** betrug die SDF-Änderung nach drei Monaten −6,66 (KI −9,64 bis −3,69). Lebensstiländerungen: −3,24 (KI −5,33 bis −1,16). Die Autoren halten fest, Varikozelenoperation sei nach sechs Monaten am wirksamsten, FSH „könnte nützlich sein“, Antioxidantien erschienen fraglich, Lebensstil erfordere mehr Studien. **Stärken:** große Literaturbasis, einheitlicher Endpunkt. **Schwächen:** gepoolt wurden Änderungen gegenüber dem Ausgangswert (Vorher-nachher-Vergleiche), nicht ausschließlich Vergleiche mit Kontrollgruppen; unterschiedliche SDF-Verfahren; die Zahl der FSH-Studien steht im Abstract nicht. SDF ist ein Surrogatendpunkt; Schwangerschaft oder Lebendgeburt werden im Abstract nicht gemessen.

**Shoaib, Duffy und Ahmed 2025, Cureus [s59] (Großbritannien).** Systematische Übersicht (Embase, MEDLINE, CENTRAL, Suche bis Dezember 2019) zu hCG oder hCG-Kombinationen bei männlicher Infertilität (Oligospermie, Varikozele, schwere Hodenschädigung, HH). Sieben RCT mit 926 Männern, Random-Effects-Methoden, narrative Auswertung dort, wo Statistik nicht möglich war. hCG war nach Varikozelenoperation (drei Monate Behandlung) mit besserer Morphologie und höherer Schwangerschaftsrate verbunden (OR 34,49; KI 1,88 bis 632,45; P = 0,02). hCG-Kombinationen über drei Monate waren bei Oligospermie mit höheren Schwangerschaftsraten verbunden (OR 2,91; KI 1,57 bis 5,38; P = 0,0007), nicht signifikant bei schwerer Hodenschädigung (OR 5,13; KI 0,27 bis 98,56; P = 0,28). Für HH wurde keine Schwangerschaftsrate berichtet; Lebendgeburt, Geburtsgewicht, Gestationsalter und unerwünschte Ereignisse fehlten oder waren nur begrenzt berichtet. Fazit der Autoren: begrenzte Evidenz für hCG, keine überzeugende für hCG-Kombinationen. **Stärken:** nur RCT, getrennte Betrachtung klinischer Konstellationen. **Schwächen:** extrem breites Konfidenzintervall der Varikozelen-OR (1,88 bis 632,45), Suchzeitraum endet 2019 (Veröffentlichung 2025).

### Nicht-obstruktive Azoospermie: Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung

**Tharakan, Corona, Foran, Salonia, Sofikitis, Giwercman, Krausz, Yap, Jayasena und Minhas 2022, Human Reproduction Update [s119] (Großbritannien; weitere Affiliationen Italien, Griechenland, Schweden).** Systematische Übersicht und Metaanalyse; Suche in Medline, Embase, Web of Science und ClinicalTrials.gov vom 01.01.1946 bis 17.09.2020, nicht englischsprachige und Tierstudien ausgeschlossen, Männer mit HH ausgeschlossen. Primär verglichen wurde die SRR bei NOA-Männern mit Hormonbehandlung (gleich welcher Klasse) gegen Placebo oder keine Behandlung; sekundär normogonadotrope gegen hypergonadotrope Männer. Von 3846 gesichteten Studien gingen 22 mit 1706 Teilnehmern ein; Heterogenität über I², Verzerrung mit Cochrane-Werkzeugen, Sensitivitätsanalysen. Gesamtbefund: höhere SRR nach Hormonvorbehandlung (OR 1,96; KI 1,08 bis 3,56; P = 0,03); ohne die Studie, die nur Klinefelter-Männer enthielt, OR 1,90 (KI 1,03 bis 3,51; P = 0,04). Nach Ausgangshormonstatus: normogonadotrope Männer OR 2,13 (KI 1,10 bis 4,14; P = 0,02), hypergonadotrope Männer OR 1,73 (KI 0,44 bis 6,77; P = 0,43). Die Literatur hatte ein mäßiges bis hohes Verzerrungsrisiko. Die Autoren bewerten die Evidenz als niedrig, sehen keine Grundlage für den Routineeinsatz und fordern große prospektive RCT; als Hintergrund nennen sie, dass die Gewinnungsrate bei Mikro-TESE nur 40 bis 60 % betrage und die EAU-Leitlinie Hormonstimulation in der Routine nicht empfehle. **Stärken:** Subgruppenanalyse nach Hormonstatus, Sensitivitätsanalysen, Studienregister einbezogen. **Schwächen:** nur englischsprachige Studien, Mischung verschiedener Hormonklassen und Dosierungen, mäßiges bis hohes Verzerrungsrisiko; die Konfidenzintervalle sind breit, das der hypergonadotropen Gruppe schließt weder einen Nutzen noch einen Nachteil aus. Der Abstract nennt nicht, wie viele der 22 Studien randomisiert waren; die Autoren schreiben von „controlled trials“. **Einordnung:** Die Metaanalyse steht im Kontrast zu mehreren neueren großen Kohorten ohne Unterschied [s03, s02, s125, s165, s194]; Gründe können Auswahlverzerrung in den Kohorten oder in der Metaanalyse sein, der Abstract erlaubt keine Entscheidung.

**Narrative Übersichten zur Hormonvorbehandlung bei NOA.**

**Esteves 2026, Reproductive Medicine and Biology [s14] (Brasilien; weitere Affiliation Dänemark).** Narrative Übersicht zur Hormontherapie vor Spermiengewinnung bei NOA. Das Thema bleibe kontrovers, die Studien seien heterogen und überwiegend beobachtend; hCG könne das intratestikuläre Testosteron erhöhen, FSH die Sertoli-Zellfunktion unterstützen; ein Nutzen sei am ehesten bei biochemischem Hypogonadismus mit normalem oder mäßig erhöhtem FSH zu erwarten, bei weit fortgeschrittenem hypergonadotropem Hodenversagen sei Ansprechen weniger wahrscheinlich; vorgeschlagen wird eine selektive Off-Label-Strategie anhand der APHRODITE-Kriterien. **Schwächen:** keine neuen Primärdaten; der Autor hat laut Rechercheberichten ein eigenes Forschungsinteresse an den APHRODITE-Kriterien; Interessenerklärungen stehen nicht im Abstract.

**Esteves, Viana, Achermann und Santi 2026, Andrology [s15] (Brasilien; weitere Affiliationen Dänemark, Italien).** Übersicht zu hCG-basierten Behandlungen: Rolle der LH-Aktivität in der Spermatogenese; hCG wirke bei HH, für andere NOA-Formen laufe eine Debatte; die APHRODITE-Kriterien könnten Kandidaten identifizieren. Keine neuen Primärdaten, gleiche Einordnung wie [s14].

**Esteves und Humaidan 2026 [s13] (Brasilien, Dänemark), „From tablets to targeted therapy: the APHRODITE era in male infertility“.** Meinungsartikel, der die empirische Verordnung oraler Substanzen durch eine phänotypbasierte Gonadotropintherapie ersetzen möchte und die Wirksamkeit von SERM und Aromatasehemmern als „begrenzt“ beschreibt. Als Meinungsbeitrag mit Autoren, die das Konzept vertreten, ist er keine unabhängige Evidenzbewertung. Ein randomisiertes Protokoll zur Prüfung der Hypothese liegt vor, aber ohne Ergebnisse: Chandra, Esteves und Sanagoudar 2026 [s08], multizentrische RCT (Superiorität, 1:1) zu Gonadotropin-Optimierung (hCG mit oder ohne FSH) gegen Standardversorgung bei idiopathischer NOA mit biochemischem Hypogonadismus (APHRODITE-Gruppen 3 und 4), Registrierung NCT07540611. Das Protokoll zeigt, dass die Frage noch nicht randomisiert beantwortet ist.

**Kaltsas et al. 2026, Journal of Clinical Medicine [s23] (Griechenland).** Narrative Übersicht zur präoperativen Hormonoptimierung vor Mikro-TESE, phänotypgeleitet. Die Evidenz sei überwiegend beobachtend und von geringer Sicherheit; ein größerer Testosteronanstieg unter Stimulation sei mit der Gewinnung assoziiert, sei aber eher ein prognostischer Marker als ein bewiesenes Behandlungsziel. Keine Primärdaten.

**Lejeune et al. 2014 [s213] (Frankreich), französisch, „[Medical optimisation of sperm retrieval in non obstructive azoospermia] (deutsch: Medikamentöse Optimierung der Spermiengewinnung bei nicht-obstruktiver Azoospermie)“.** Übersicht. Bei HH liefere Gonadotropintherapie in etwa 90 % Spermien im Ejakulat, sofern lange genug behandelt werde; bei Azoospermie nach zwei Jahren kontinuierlicher Behandlung sei TESE angezeigt. Für primäres Spermatogeneseversagen gebe es einzelne Berichte zu FSH, hCG, Antiöstrogenen und Aromatasehemmern, vor allem bei günstiger Histologie und normalen Hormonwerten; die Wirkung bei unselektierten Fällen bleibe zweifelhaft, der Effekt einer Varikozelenbehandlung dagegen sei signifikant. Der Originaltitel wurde nicht abgerufen; die Titelangabe folgt der Datenbank.

**Shiraishi 2015 [s207] und Shiraishi und Matsuyama 2017 [s191] (beide Japan, Yamaguchi).** Zwei Übersichten derselben Gruppe. Sie fassen zusammen, dass Studien vor oder nach Mikro-TESE Antiöstrogene, Aromatasehemmer und Gonadotropine eingesetzt haben, die Ergebnisse umstritten blieben, aber ein Teil der Männer eine Verbesserung der Gewinnung zeige und bei wenigen NOA-Patienten Spermien im Ejakulat aufträten. Das intratestikuläre Testosteron liege 100- bis 1000-fach über dem Serumspiegel; der LH-Rezeptor-Knockout mache die Maus unfruchtbar, der FSH-Rezeptor-Knockout nicht; aus Humanstudien folgern die Autoren, eine Testosteron-Optimierung durch Clomifen, hCG und/oder Aromatasehemmer sowie hochdosiertes hCG/FSH könne die Spermatogenese bei NOA „zumindest teilweise“ verbessern. Vor einem neuen Protokoll seien weitere Grundlagenuntersuchungen nötig. **Schwäche:** Die Autoren sind zugleich Urheber der berichteten japanischen Studien (siehe Abschnitt Beobachtungsstudien).

**Chiba et al. 2016 [s193] (Japan, Kobe) und Takeshima et al. 2024 [s90] (Japan, Yokohama; USA).** Chiba et al. halten fest, dass die NOA durch unzureichende Gonadotropinproduktion eine seltene, medikamentös behandelbare Form sei, während für die Mehrheit der NOA-Patienten keine Behandlung die Spermatogenese wiederherstelle; die Mikro-TESE sei Erstlinienbehandlung. Takeshima et al. nennen bei Gonadotropinmangel die Spermienbildung unter Gonadotropinersatz als erwartbar, geben Gewinnungsraten bei Mikro-TESE von 20 bis 70 % an und halten die Evidenz für Salvage-Hormonbehandlungen für unzureichend. Beide ohne Primärdaten.

### Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH)

**Huijben, Prinsen, de Kort und van Breda 2026, Andrology [s21] (Niederlande).** Systematische Übersicht und Metaanalyse, PROSPERO CRD4202232149, Suche in Medline, Embase und Cochrane bis 16.05.2025; eingeschlossen waren RCT, Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien mit Gonadotropinen bei HH und Azoospermie. Verzerrungsbewertung mit dem EPHPP-Werkzeug. Von 2351 Artikeln gingen 50 Studien mit 1583 Männern ein. Die gepoolte Erfolgsrate der Spermatogenese-Induktion lag bei 74 % (KI 66 bis 82 %), die mittlere Zeit bis zur Spermatogenese bei 11,8 Monaten. Die Schwangerschaftsrate bei Paaren mit Kinderwunsch betrug 52 % (KI 42 bis 62 %) bei mittlerer Zeit bis zur Schwangerschaft von 19 Monaten; die mittlere Spermienkonzentration nach Behandlung 9,8 × 10⁶/ml (KI 8,6 bis 11,0). Spontane Schwangerschaften kamen auch bei unterschwelligen Spermawerten vor; die kombinierte Gabe beider Gonadotropine war wirksamer als hCG allein. Die Autoren sehen die Kombinationstherapie als Erstlinienansatz zur Fertilitätsinduktion in dieser Population gestützt; das ist hier als Inhalt der Quelle wiedergegeben. **Stärken:** große Fallzahl für eine seltene Erkrankung, registriert, Schwangerschaft und Zeit bis zum Ereignis als Endpunkte. **Schwächen:** Die meisten Studien wurden als methodisch schlecht bewertet; überwiegend unkontrollierte Kohorten, Heterogenität der Schemata; die Autoren dieser Metaanalyse haben auch eine eigene Kohortenstudie veröffentlicht ([s22], siehe Abschnitt Beobachtungsstudien).

**Alexander, Faruqi, Farquhar, Unadkat, Ng Yin, Hoskyns, Varughese und Howard 2024, European Journal of Endocrinology [s72] (Großbritannien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse zur Pubertätsinduktion mit Gonadotropinen bei männlichem HH; Suche im Dezember 2022 (Medline, Embase, Global Health, PsycINFO), Verzerrungsbewertung mit RoB 2.0, ROBINS-I und NHLBI-Werkzeugen, PROSPERO CRD42022381713. Nach Sichtung von 3925 Abstracts gingen 103 Studien mit 5328 Patienten aus 21 Ländern ein. In 45,6 % der Studien (n = 47) lag das mittlere Alter unter 25 Jahren. Eingesetzt wurden hCG in 93 Studien (90,3 %), hMG in 42 (40,8 %), FSH in 37 (35,9 %) und GnRH in 29 (28,2 %); die mediane Behandlungs- oder Nachbeobachtungsdauer betrug 18 Monate (IQR 10,5 bis 24). Hodenvolumen, Penisgröße und Testosteron stiegen in über 98 % der Auswertungen signifikant. Die Spermatogeneserate lag mit hCG plus FSH bei 86 % (KI 82 bis 91 %), mit hCG allein bei 40 % (KI 25 bis 56 %). Heterogenität und Behandlungsvariabilität waren hoch; die Autoren sprechen von überzeugender Evidenz für die Wirksamkeit zur Pubertätsinduktion und fordern formale Leitlinien und randomisierte Studien. **Stärken:** sehr große Datenbasis, mehrere Verzerrungswerkzeuge. **Schwächen:** uneinheitliche Schemata, Dosen und Endpunkte; die Spermatogeneseraten entstehen aus nicht randomisierten Vergleichen zwischen Studien (hCG allein gegen hCG plus FSH), sodass Unterschiede in Population und Dauer mitwirken können; das Studienziel war die Pubertätsinduktion, nicht die Fertilität bei bestehendem Kinderwunsch.

**Wei, Long, Zhang, Wang, Wang, Liu, Ma und Liu 2021, World Journal of Men's Health [s143] (China).** Systematische Übersicht und Metaanalyse (PubMed, Web of Science, Scopus) vergleichender Studien zu pulsatiler GnRH-Therapie gegen Gonadotropintherapie bei Männern mit angeborenem HH. Acht Artikel aus sieben Studien mit 420 Patienten; die Gruppen waren in Alter, Kallmann-Anteil, Kryptorchismus und Ausgangshormonen vergleichbar. GnRH war mit größerem Hodenvolumen (SMD −1,43; p = 0,01) und früherer Spermatogenese (WMD −5,30 Monate; p = 0,004) verbunden; kein signifikanter Unterschied zeigte sich bei der Rate des Spermiennachweises (p = 0,08), der Konzentration (p = 0,37) und der Schwangerschaftsrate (p = 0,11). Allergische Reaktionen traten vor allem unter GnRH auf, Gynäkomastie und Akne häufiger unter Gonadotropinen. Die Autoren fordern hochwertige RCT. **Schwächen:** wenige Studien, nach den Rechercheberichten überwiegend nicht randomisiert und mit Selbstauswahl der Therapie (siehe [s202, s177]); Konfidenzintervalle stehen nicht im Abstract; die GnRH-Pumpe zählt nicht zu den sechs Wirkstoffen der Fragestellung und dient hier als Bezugsgröße der Gonadotropintherapie.

**El Meliegy, Motawi und El Salam 2018, Arab Journal of Urology [s180] (Ägypten, Saudi-Arabien).** Systematische Übersicht nach PRISMA-Kriterien, PubMed-Suche für 1978 bis 2017 und Kongressabstracts, 91 Arbeiten gesichtet, 56 verwendet (nur Erwachsene, englischsprachig, mit Abstract), zur Frage von Alternativen zu exogenem Testosteron bei hypogonadalen Männern mit Fertilitätswunsch. Der Abstract nennt keine Effektgrößen. Die Autoren schließen, exogenes Testosteron hemme die Spermatogenese; Männer mit Wunsch nach Fertilitätserhalt könnten SERM oder Testosteron plus niedrig dosiertes hCG erhalten, bei HH könne zuerst hCG allein, danach oder von Beginn an kombiniert mit FSH gegeben werden. Diese Aussagen werden hier als Inhalt der Quelle wiedergegeben. **Schwächen:** keine quantitative Synthese, nur englischsprachige Arbeiten mit Abstract; der Abstract beschreibt die Arbeit zugleich als „comprehensive literature review“, sodass der Anspruch einer systematischen Übersicht nur eingeschränkt erkennbar ist.

### Hypogonadismus (Testosteronmangel) und SERM: indirekt fertilitätsrelevante Übersichten

**Hohl, Chavez, Pasqualotto, Ferreira, Sande-Lee und Ronsoni 2025, Archives of Endocrinology and Metabolism [s44] (Brasilien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse von RCT zu Clomifen oder Enclomifen bei funktionellem Hypogonadismus (PubMed, Embase, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov bis Juli 2024); Vergleiche mit Placebo, Testosterongel oder hCG; Endpunkte Gesamttestosteron, FSH, LH. Gegenüber Placebo stiegen Gesamttestosteron (MD 273,76 ng/dl; KI 191,87 bis 355,66; p < 0,01; I² = 89 %), LH (MD 4,66 IE/l; KI 3,37 bis 5,94; I² = 55 %) und FSH (MD 4,59 IE/l; KI 2,88 bis 6,30; I² = 68 %). Zwischen SERM und Testosterongel bestand kein signifikanter Unterschied im Gesamttestosteron. Die Testosteronwerte unter SERM, unter SERM plus hCG und unter hCG allein betrugen 158, 153 und 134 ng/dl (p < 0,002 für beide Vergleiche). Die Autoren sehen SERM als mögliche Alternative zu Testosterongel. **Einordnung:** Die Studie belegt die endokrine Wirkung (Anstieg von LH, FSH und Testosteron), liefert aber keine Spermaendpunkte; die Heterogenität ist hoch (I² bis 89 %).

**Constantinou, Benedicto, Galligani et al. 2026, European Journal of Clinical Pharmacology [s10] (Brasilien).** Systematische Übersicht und Metaanalyse (PubMed, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar) zum Vergleich von Clomifen und Testosteronersatz beim männlichen Hypogonadismus. Elf Studien mit 1512 Patienten (764 Clomifen, 748 Testosteron). Gesamttestosteron: kein signifikanter Unterschied (MD 6,64 ng/dl; KI −35,35 bis 48,63; I² = 80,6 %). Injizierbares Testosteron lag höher als Clomifen (MD −290,50; KI −518,78 bis −62,22; eine Studie, 62 Patienten), Gel nicht (MD 24,29; KI −18,91 bis 67,48; acht Studien, 1012 Patienten; I² = 76,1 %). Bei der Libido (ADAM 1 bis 5; drei Studien, 199 Patienten) war der Wert unter Clomifen niedriger (MD −0,54; KI −0,87 bis −0,21; P = 0,009; I² = 18,8 %). Die Autoren sprechen von vorläufigen Ergebnissen mit „einigen Bedenken bis hohem Verzerrungsrisiko“ und fordern große RCT mit klinischen und Fertilitätsendpunkten. **Schwächen:** keine Fertilitätsendpunkte; hohe Heterogenität; Subgruppen teilweise mit nur einer Studie.

### Meta-Forschung: Leitlinienbewertung und Scoping-Review

**Li et al. 2025, American Journal of Men's Health [s50] (China).** Kritische Bewertung von zehn chinesischen und internationalen Leitlinien zur männlichen Infertilität mit dem AGREE-II-Instrument (vier unabhängige Gutachter, Suche in chinesischen und englischen Datenbanken sowie auf Webseiten internationaler Organisationen). Nur eine Leitlinie wurde als „empfehlenswert“ eingestuft, die übrigen als „bedingt empfehlenswert“ oder „nicht empfehlenswert“. Schwachstellen lagen in der Entwicklungsgenauigkeit (Domäne III: 34,4 %), der Anwendbarkeit (Domäne V: 48,3 %) und der redaktionellen Unabhängigkeit (Domäne VI: 23,5 %). Es wurden 18 Kernempfehlungen identifiziert. Chinesische Leitlinien hätten Interessenkonflikte weniger transparent offengelegt und weniger interdisziplinär gearbeitet; internationale Leitlinien zeigten höhere methodische Strenge. Die meisten Leitlinien hätten die klinische Wirkung ihrer Empfehlungen nicht validiert. **Bedeutung:** ordnet die methodische Qualität der Leitlinien ein, auf die sich hormonbezogene Statements stützen; die hormonbezogenen Einzelempfehlungen sind nicht Gegenstand des Abstracts.

**Wang, Chang, Zhao, Wu, Luo und Sun 2026, Journal of Multidisciplinary Healthcare [s32] (China).** Scoping-Review zu Therapieoptionen für die Samenqualität bei adipösen Männern (PubMed, Web of Science, CNKI); 28 klinische Studien. Genannt werden bariatrische Chirurgie, Lebensstiländerungen, GLP-1-Rezeptoragonisten, SERM, Testosteron, Aromatasehemmer, Nahrungsergänzungen und traditionelle chinesische Medizin; Kombinationen könnten nützen. Quantitative Befunde stehen nicht im Abstract. **Einordnung:** Hinweis auf die Hormonoptionen in dieser Subpopulation, kein Wirksamkeitsnachweis.

### Narrative Übersichten zu einzelnen Substanzklassen und Konstellationen

**Aromatasehemmer.** Yang et al. 2021, Human Reproduction Update [s144] (China; Suche in MEDLINE/PubMed und EMBASE über vier Jahrzehnte): Nichtsteroidale Aromatasehemmer (Letrozol, Anastrozol) hemmten in klinischen Studien Estradiol und dessen negative Rückkopplung, erhöhten Testosteron und FSH und verbesserten Samenparameter bei unfruchtbaren Männern; Adipositas könne mit Hypogonadismus-Symptomen und schlechterer Samenqualität einhergehen, die sich unter Aromatasehemmern bessern könne; Polymorphismen des Aromatasegens CYP19A1 (auch das TTTA-Wiederholungsmuster) beeinflussten Hormonprofile, Samenqualität und Behandlungserfolg bei HH und Infertilität; Nebenwirkungen seien vielfältig, meist mild. Die Autoren betonen, die Anwendung erfolge seit Jahrzehnten off-label und empirisch, und das Fehlen großer randomisierter Studien begrenze die Beurteilung; Effektgrößen nennt der Abstract nicht. Çayan et al. 2024 [s76] (Türkei, USA, Schweiz): Aromatasehemmer könnten bei einem Testosteron/Estradiol-Verhältnis (ng/ml zu pg/ml) unter 0,10 die Spermatogenese verbessern; Gonadotropine und SERM bei Männern mit normalen Gonadotropinen; Dopaminagonisten bei Hyperprolaktinämie. Wydra et al. 2025 [s67] (Polen): SERM und Aromatasehemmer bei funktionellem Hypogonadismus, die Literatur sei „eher spärlich“. Bandura et al. 2026 [s06] (Slowakei): Der Testosteronanstieg unter Aromatasehemmern entwickle sich rasch, erreiche eine Obergrenze und kehre meist nach Absetzen zurück, ohne verlässliche Verbesserung von Sexualfunktion oder Leistung; Aromatasehemmer sollten nicht als allgemeine Testosteron-Wiederhersteller betrachtet werden. Pajai et al. 2022 [s115] (Indien): Übersicht überwiegend zu Frauen, mit Letrozol als möglichem Ansatz bei männlicher Infertilität unbekannter Ursache. **Gemeinsame Schwäche:** keine systematische Methodik im Abstract, keine Primärdaten; die Wirksamkeitsaussagen stützen sich auf die in den Metaanalysen [s111, s153] und den Beobachtungsstudien dargestellten Daten.

**FSH und genetische Aspekte.** Grande et al. 2024 [s79] (Italien): FSH-Therapie bei idiopathischer männlicher Infertilität sei an FSH-Werte unter 8 IE/l und nicht obstruktive Verhältnisse gebunden; die Wirksamkeit sei begrenzt, etwa 10 bis 18 Männer müssten behandelt werden, um eine Schwangerschaft zu erreichen, etwa 50 % seien Nichtresponder. Santi et al. 2022 [s118] (Italien, Übersicht mit Real-World-Daten): 21 klinische Studien und vier Metaanalysen zeigten insgesamt höhere Schwangerschaftsraten unter FSH, eine pauschale Verordnung sei aber nicht durch klinische Evidenz gedeckt; eine landesweite italienische Praxisbefragung zeige die Neigung zur FSH-Verordnung bei beeinträchtigtem Sperma. Santi et al. 2025 [s56] (Italien, Expertenmeinung) und Graziani et al. 2026 [s18] (Italien, Pharmakogenetik): Die genetische Bestimmung von FSHB und FSHR werde nur für Forschungszwecke empfohlen, die Daten seien nicht schlüssig und teilweise widersprüchlich. **Hinweis:** [s118, s56, s18, s79] stammen weitgehend aus zwei italienischen Forschergruppen (Santi/Ferlin und Calogero/La Vignera/Cannarella), was die Wahrnehmung der FSH-Evidenz prägt.

**Testosteron-bedingte Suppression und Fertilitätserhalt.** Liberto et al. 2025 [s51] (USA): Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse unter exogenem Testosteron und pharmakologisches Management. Hashimi et al. 2025 [s42] (Global Andrology Forum, USA und weitere): Absetzen und Beobachten der Spontanerholung; bei persistierender Azoospermie hCG, FSH und SERM (zum Beispiel Clomifen), allein oder kombiniert; kontrollierte Langzeitstudien fehlten. Hochu et al. 2025 [s43] (USA): intranasales und orales kurzwirksames Testosteron, niedrig dosiertes hCG zur Erhaltung des intratestikulären Testosterons und Enclomifen; Langzeitdaten fehlten. Earl und Kim 2019 [s169] (USA): Enclomifen als trans-Isomer von Clomifen erhöhe Testosteron und stimuliere FSH und LH ohne die Zuclomifen-bedingten Nachteile; Probleme der FDA-Zulassung. Fink et al. 2021 [s129] (Japan, USA; Literatur 1977 bis 2020, Google Scholar): hCG als Option bei sekundärem Hypogonadismus und männlicher Unfruchtbarkeit, weil es Testosteron- und Spermienbildung ohne die fruchtbarkeitsmindernde Wirkung des Testosteronersatzes anstoße. Fink, Ide und Horie 2024 [s78] (Japan): Methoden zur Erhaltung der Fruchtbarkeit unter Testosterontherapie einschließlich Begleitmedikamenten, ohne Primärdaten. Wu und Sung 2024 [s92] (Taiwan): Clomifen als Alternative zum Testosteronersatz bei Hypogonadismus (auch bei Kinderwunsch), Kombination mit Anastrozol oder hCG als untersucht, Langzeitwirksamkeit und Sicherheit unzureichend bekannt. **Schwächen:** narrative Übersichten ohne Effektgrößen im Abstract; teilweise Autoren mit Bezug zu Herstellerstudien (bei Earl und Kim ist Kim zugleich an den Enclomifen-Phase-III-Studien beteiligt [s195]).

**Angeborener HH und Fertilitätsinduktion.** Dwyer, McDonald und Quinton 2024 [s77] (USA, Großbritannien): Pulsatiles GnRH und kombinierte Gonadotropintherapie induzierten die Spermatogenese bei 75 bis 80 % der Männer mit angeborenem HH, das Ejakulat erreiche aber meist keine normalen WHO-Werte; es gebe keinen Konsens zur optimalen Strategie. Bertrand-Delepine et al. 2016 [s192] (Frankreich, französisch; Titel „[Stimulation of spermatogenesis: For whom? Why? How?] (deutsch: Stimulation der Spermatogenese: Für wen? Warum? Wie?)“): Spermatogenese-Stimulation sei die beste Behandlung der Infertilität bei HH, am häufigsten mit rekombinantem FSH und/oder hCG, auch pulsatile GnRH-Therapie oder Clomifen seien möglich; spontane Schwangerschaften würden beschrieben, aber nach oft vielen Monaten Behandlung. Yang et al. 2018 [s184] (China, chinesisch; Titel „[Diagnosis and treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in males]. (deutsch: Diagnose und Behandlung des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus beim Mann)“; Übersicht mit Erfahrungsbericht): Überblick über hCG, hMG, GnRH und Kombinationen bei idiopathischem HH; wegen fehlender großer Studien sei unklar, welche Option die beste sei. Cruz-Navarro et al. 2013 [s221] (Spanien, spanisch; Titel „[Testosterone deficit syndrome in fertile or subfertile men] (deutsch: Testosteronmangel-Syndrom bei fertilen oder subfertilen Männern)“): Beim HH mit Priorität Fertilität erfordere die Normalisierung der Spermatogenese exogene Gonadotropine; die Behandlung müsse mindestens 12 bis 18 Monate dauern, 95 % der Fälle hätten eine günstige Antwort (Spermien im Ejakulat); Quellen oder Zahlen zu dieser Angabe stehen im Abstract nicht. Kalkanli et al. 2021 [s133] (Türkei; MEDLINE-Suche 1980 bis 2019; hypergonadotroper Hypogonadismus): FSH erhöhe die spontane Schwangerschaftsrate, die Evidenz für Lebendgeburten sei aber niedrig; Aromatasehemmer seien bei niedrigem T/E2 gültige Optionen, da sie die Konzentration signifikant erhöhten; SERM würden bei Spermienkonzentrationen von 10 bis 20 Millionen empfohlen (so der Abstract; hier nur referiert); Gonadotropine, SERM, Aromatasehemmer und Kombinationen hätten „einen gewissen Effekt“, seien aber nicht Hauptstrom der Behandlung.

**Idiopathische Infertilität allgemein, Kryptozoospermie, Praxis- und Algorithmusübersichten.** Methorst, Faix und Huyghe 2023 [s101] (Frankreich, französisch; Titel „[Medical treatments for male infertility] (deutsch: Medikamentöse Behandlungen der männlichen Infertilität)“; Suche in englischsprachiger Literatur bis Mai 2023): Stimulierende Hormontherapien seien bei Oligoasthenozoospermie nützlich, bei NOA hänge der Nutzen vom FSH- und Testosteronwert ab; Zahlen nennt der Abstract nicht. Gulino et al. 2014 [s210] (Italien, italienisch; Titel „[Male infertility: non-surgical therapy] (deutsch: Männliche Infertilität: nicht-chirurgische Therapie)“): gezielte Hormontherapie bei veränderten Androgen-, Prolaktin- oder TSH-Spiegeln; Fertilität bei HH durch GnRH oder Gonadotropine; Antiöstrogene früher die Hauptoption bei idiopathischer Infertilität (sie erhöhten FSH, LH und Testosteron); Aromatasehemmer senkten die Umwandlung von Androgenen in Östrogene. Coppola 1997 [s255] (Italien, italienisch; Titel „[Endocrine diseases and male infertility] (deutsch: Endokrine Erkrankungen und männliche Infertilität)“): FSH sei der wichtigste klinische und prognostische Parameter; bei primärem Hypogonadismus sei Androgenbehandlung rein substitutiv und ohne Wirkung auf die Spermatogenese; bei sekundärem Hypogonadismus zeigten Gonadotropine zufriedenstellende Ergebnisse; Clomifen und Tamoxifen schienen „keinen besonderen Vorteil“ zu bieten. Conte et al. 1990 [s260] (Italien, italienisch; Titel „[Treatment of male idiopathic sterility with gonadotropin] (deutsch: Behandlung der idiopathischen männlichen Sterilität mit Gonadotropin)“): Übersicht und Erfahrungsbericht zu Gonadotropinen bei idiopathischer sekretorischer Oligozoospermie mit niedriger biologischer LH-Aktivität. Kliesch 2010 [s239] (Deutschland, deutsch; Titel „[Testosterone and infertility] (deutsch: Testosteron und Infertilität)“): FSH sei das Schlüsselhormon der intakten Spermatogenese, Testosteron als wichtiger Modifikator unterschätzt; exogenes Testosteron unterdrücke die Spermatogenese und sei bei gleichzeitigem Hypogonadismus und Infertilität nicht indiziert; bei Männern mit normalen bis erhöhten Gonadotropinen und symptomatischem Testosteronmangel sei die Behandlung schwierig und evidenzbasierte Empfehlungen fehlten; bei sekundärem HH würden pulsatiles GnRH oder subkutane Gonadotropine eingesetzt, nach erfolgreicher Fertilitätsbehandlung weiter Testosteron. Lu und Huang 2012 [s228] (China, chinesisch; Titel „[Diagnosis and treatment of idiopathic semen quality abnormalities]. (deutsch: Diagnose und Behandlung idiopathischer Samenqualitätsstörungen)“): Für idiopathische Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie nennt die Übersicht unter anderem Clomifen, Tamoxifen und rekombinantes FSH sowie traditionelle chinesische Mittel und Kombinationen; quantitative Angaben fehlen. Liu et al. 2023 [s100] (China; Literaturübersicht zur Kryptozoospermie, CNKI und PubMed, zehn Jahre): Es gebe keinen allgemein anerkannten Behandlungsplan; traditionelle chinesische Medizin zusammen mit westlicher erreiche „unerwartete“ Ergebnisse, sei aber nicht durch evidenzbasierte Medizin gesichert. Sarıer et al. 2024 [s89] (Türkei, türkisch und englisch; Titel „Erkek İnfertilitesinde ampirik tedavi seçenekleri / Empiric treatment options in male Infertility (deutsch: Empirische Behandlungsoptionen bei männlicher Infertilität)“): Der Abstract hält die Evidenz wegen der geringen Zahl randomisierter Studien für begrenzt; neuere Übersichten und Metaanalysen deuteten an, dass Gonadotropine, Antiöstrogene und orale Antioxidantien die Lebendgeburtenrate im Vergleich zur Standardbehandlung verbesserten (der Satz ist im Abstract grammatisch unvollständig; Zahlen fehlen). Epanchintseva und Selyatitskaya 2025 [s39] (Russland, russisch; Titel „[Typical patient models for conservative therapy of male infertility. Pathogenetic approaches and expected effects]. (deutsch: Typische Patientenmodelle für die konservative Therapie der männlichen Infertilität. Pathogenetische Ansätze und erwartete Wirkungen)“): Hormontherapie habe „in bestimmten Fällen“ positiven Einfluss auf Spermatogeneseparameter und erhöhe die Schwangerschaftschance; die Datenlage müsse systematisiert werden; keine Zahlen. Bozhedomov et al. 2024 [s73] (Russland, russisch; Titel „[Deterioration of male reproductive function: methods and algorithms of etiopathogenetic and empirical treatment of the main clinical forms]. (deutsch: Verschlechterung der männlichen Fortpflanzungsfunktion: Methoden und Algorithmen der ätiopathogenetischen und empirischen Behandlung der wichtigsten klinischen Formen)“): Algorithmus für hypo- und hypergonadotropen Hypogonadismus, sekretorische und obstruktive Azoospermie, retrograde Ejakulation, varikozelebedingte Pathospermie und idiopathische Formen; Inhalt im Abstract nicht rekonstruierbar. Korneev et al. 2024 [s82] (Russland, russisch; Titel „[Clinical guidelines for male infertility: controversial issues and the need to reach interdisciplinary consensus]. (deutsch: Klinische Leitlinien zur männlichen Infertilität: Streitfragen und Notwendigkeit eines interdisziplinären Konsenses)“): Übersicht zu Terminologie und Revisionsvorschlägen für klinische Leitlinien, keine Aussagen zu einzelnen Wirkstoffen. **Gemeinsame Einordnung:** Diese Arbeiten sind für die Meinungsbildung der jeweiligen Fachkreise aufschlussreich, tragen aber keine eigenen Daten bei; Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts.

### Zusammenschau der Metaanalysen und Übersichten

**Was die Übersichten übereinstimmend zeigen.** (1) Beim hypogonadotropen Hypogonadismus sind Gonadotropine die einzige Hormontherapie mit konsistenter Wirkung auf die Spermatogenese: gepoolt 74 % mit Spermien (KI 66 bis 82 %) in [s21], 86 % unter hCG plus FSH gegenüber 40 % unter hCG allein in [s72]; die Spermatogenese erreicht dabei häufig keine normalen WHO-Werte [s21, s77]. (2) Unter SERM steigen LH, FSH und Testosteron konsistent [s44, s167, s220]. (3) Aromatasehemmer verbessern Hormon- und Spermawerte gegenüber dem Ausgangswert, aber ohne Vorteil gegenüber aktiven Kontrollen [s111, s153]. (4) Bei NOA ist der Nutzen einer Hormonvorbehandlung in der einzigen Metaanalyse nur bei normogonadotropen Männern nachweisbar [s119]. (5) Keine Übersicht beziffert Lebendgeburten verlässlich; die einzige Lebendgeburtsaussage stammt aus einer Studie mit 30 Teilnehmern [s217].

**Wo die Übersichten sich widersprechen.** Für Clomifen bei idiopathischer Infertilität stehen ein starker Konzentrationseffekt (MD 22,00; KI 14,75 bis 29,25 [s57]), eine höhere Schwangerschaftsrate (OR 2,42; KI 1,47 bis 3,94 [s220]), kein Unterschied zu Placebo bei der Konzentration in der reinen RCT-Analyse (SMD −1,53; KI −3,52 bis 0,47 [s71]), eine nicht bestimmbare Schwangerschaftswirkung (OR 1,30; KI 0,27 bis 6,17 [s49]) und die Feststellung fehlender kontrollierter Studien nach den Einschlusskriterien von [s24] gegenüber. Mögliche Gründe aus den Abstracts: kontrollierte gegenüber ausschließlich randomisierten Studien, Placebo gegenüber Ausgangswert als Referenz, unterschiedliche Dosierungen, unterschiedliche Endpunkte und Heterogenität (I² = 97 % in [s117]). Bei FSH stehen höhere Schwangerschaftsraten (OR etwa 4,5 [s205]; Peto-OR 4,94 [s217]) einer Einschätzung als „bescheiden und kurzfristig“ [s24] gegenüber. Der Widerspruch bei NOA zwischen [s119] und den neueren Kohorten wird im folgenden Abschnitt aufgegriffen.

**Offene Punkte.** Erstens fehlt die Lebendgeburt als Endpunkt für Clomifen, Letrozol und Anastrozol bei Männern in allen hier besprochenen Übersichten. Zweitens sind die Übersichten nicht unabhängig: Dieselben Primärstudien können in mehreren Arbeiten erscheinen (so die FSH-Studien in [s205], [s217], [s123] und [s24]), und ein Teil der Autoren (Santi, Esteves) vertritt die jeweils besprochenen Konzepte auch in eigenen Beiträgen. Drittens beruhen die Aussagen dieses Abschnitts auf Abstracts. Viertens ist die jüngste Literatur (2026) noch wenig zitiert und diskutiert.

## Studienlage: Beobachtungsstudien

**Vorbemerkung zur Lesart.** Beobachtungsstudien ohne unbehandelte Kontrollgruppe können aus drei Gründen keine Aussage über die Wirkung eines Medikaments tragen: Spermienparameter schwanken beim selben Mann von Probe zu Probe stark (Regression zur Mitte), Männer werden häufig dann behandelt, wenn ihr Wert gerade besonders schlecht ist, und bei Paaren hängt die Schwangerschaft ebenso von der Partnerin und von assistierter Reproduktion ab. Eine koreanische Kohorte zum unbehandelten Verlauf zeigt die Größenordnung dieser Schwankung (siehe unten [s236]). Beim hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) liegt der Fall teilweise anders: Dort fehlt die gonadotrope Stimulation der Hoden, sodass ein neu auftretender Spermiennachweis unter Gonadotropinen eher der Therapie zugeschrieben werden kann als bei Männern mit erhaltener Achse (das ist meine Einordnung aus dem Krankheitsbild; die Studien vergleichen den Spontanverlauf nicht). Die Abschnitte sind nach Indikationsgruppe geordnet; innerhalb der Gruppen steht jede Arbeit einzeln.

### Hypogonadotroper Hypogonadismus: westliche, australische und türkische Kohorten

**Huijben, Prinsen, de Keyser et al. 2026, Reproduction and Fertility [s22] (Niederlande, Universitätsklinikum Utrecht).** Monozentrische retrospektive Kohorte, 35 Männer ab 18 Jahren mit HH und Azoospermie, Gonadotropintherapie. Primärer Endpunkt war die erfolgreiche Induktion der Spermatogenese. Sie gelang bei 74 %, mit kombinierter hCG-plus-FSH-Therapie bei 78 % gegenüber 33 % unter hCG-Monotherapie (Gruppengrößen im Abstract nicht angegeben). Von den Männern mit Spermien stiegen 69 % in eine höhere WHO-Kategorie auf, 29 % erreichten Normozoospermie; die mediane maximale Spermienkonzentration betrug 8,3 × 10⁶/ml (IQR 1,9 bis 36,3). Ein größeres Ausgangshodenvolumen war mit höherer Erfolgsrate und kürzerer Zeit bis zur Schwangerschaft verbunden. Schwangerschaft bei 68 % (39 % spontan); mediane Zeit bis zur ersten Spermatogenese 7 Monate, bis zur Schwangerschaft 21 Monate; milde Nebenwirkungen bei 16 %. **Stärken:** zeitgemäße westliche Kohorte, Regressionsanalysen, Schwangerschaft und Nebenwirkungen erhoben. **Schwächen:** n = 35, retrospektiv, ein Zentrum, die Subgruppe unter hCG allein ist klein, die Endpunkte der Schwangerschaft hängen von der Partnerin ab. Mehrere Autoren sind zugleich Autoren der Metaanalyse [s21].

**Gialouris, Conway, Idan et al. 2026, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [s17] (Australien).** Kohortenstudie mit konsekutiven infertilen Männern (n = 99) mit angeborenem oder erworbenem pathologischem Gonadotropinmangel, behandelt mit urinärem oder rekombinantem hCG und FSH nach standardisiertem Protokoll (1983 bis 2024; Männer im Alter von 35 ± 1 Jahren, Partnerinnen 30 ± 1 Jahre; 160 Behandlungszyklen). Ausgewertet wurden Zeit bis zu vorab festgelegten Spermiendichteschwellen und bis zur Schwangerschaft mit Kaplan-Meier- und multivariaten Cox-Analysen. Anteil und mediane Zeit bis zu Schwellen von > 0, > 2, > 5, > 10 und > 20 × 10⁶/ml: 78 % (5 Monate), 56 % (12 Monate), 49 % (14 Monate), 37 % (21 Monate) und 24 % (Zeit nicht bestimmbar). Wichtigster Faktor für die Schwangerschaft waren ungünstige weibliche Fertilitätsfaktoren (HR 0,20; KI 0,10 bis 0,40; P < 0,001); die Zeit bis zur Schwangerschaft betrug mit diesen Faktoren 43 gegenüber 15 Monaten ohne sie (P < 0,0001). Die mediane Spermienkonzentration bei Schwangerschaft der Partnerin lag bei 2,8 (0,2 bis 52,6) × 10⁶/ml ohne und 35,4 (15,1 bis 52,6) × 10⁶/ml mit weiblichen Faktoren. **Stärken:** große Kohorte für diese seltene Erkrankung, Zeit-bis-Ereignis-Analyse über 40 Jahre, standardisiertes Protokoll. **Schwächen:** sehr lange Rekrutierungsspanne (Präparate und Standards änderten sich), ein Zentrum, keine Kontrolle. **Einordnung:** Die Studie zeigt zugleich, dass nur 49 % die Schwelle von 5 × 10⁶/ml erreichten (nach median 14 Monaten) und dass die Partnerin den Schwangerschaftserfolg stark mitbestimmt.

**Zachariou, Zikopoulos, Markou et al. 2026, Journal of Clinical Medicine [s34] (Griechenland, Universität Ioannina; weitere Affiliation Großbritannien).** Retrospektive Kohorte von 35 Männern (2010 bis 2022), hCG mit oder ohne FSH, mittlere Behandlungsdauer 12,0 Monate (6 bis 24). Spermien im Ejakulat bei 27 von 35 (77 %); von den übrigen acht erhielten alle eine Mikro-TESE mit Spermiengewinnung bei 7 von 8 (88 %). Sieben Paare wählten IVF/ICSI (11 Zyklen, 6 klinische Schwangerschaften, 55 % pro Zyklus, 5 Lebendgeburten, darunter zwei Zwillingsschwangerschaften); 13 natürliche Schwangerschaften mit 13 Lebendgeburten; insgesamt wurden 18 von 35 (51 %) biologische Väter. **Schwächen:** n = 35, retrospektiv, Partnerfaktoren variabel; „Vater werden“ ist ein zusammengesetzter Endpunkt aus spontanen und assistierten Wegen.

**Ortaç, Hıdır, Salabas, Boyuk, Bese, Pazir und Kadıoğlu 2019, Asian Journal of Andrology [s172] (Türkei, Istanbul).** Retrospektiv beschriebene Kohorte von 112 Männern mit idiopathischem HH (niedriges Testosteron, LH und FSH, normales Prolaktin), behandelt mit LH- und FSH-Analoga. Bei 96 Patienten (85,7 %) fanden sich Spermien im Ejakulat. Von 72 verheirateten Männern mit Kinderwunsch erreichten 48 (66,7 %) eine Schwangerschaft durch natürliche Konzeption. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von Spermien betrug 9,48 Monate. Günstig waren höheres Alter, größeres Hodenvolumen und ein geringer Anteil nicht deszendierter Hoden; Hodenvolumen und Alter waren auch die wichtigsten Prädiktoren der natürlichen Konzeption. Die Ausgangswerte von FSH, Testosteron und LH unterschieden sich laut Abstract nicht signifikant. Bei früherem Hodenhochstand fanden sich Spermien in 73,7 %, bei deszendierten Hoden in 87,6 % (p = 0,261). **Stärken:** für eine seltene Erkrankung große Fallzahl, klinisch harte Endpunkte. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, Auswahl der verheirateten Männer beeinflusst die Schwangerschaftsrate, keine Konfidenzintervalle im Abstract. Die Zahlen (n = 112; 85,7 %, 96 von 112) stimmen mit [s160] derselben Arbeitsgruppe überein; eine Überlappung der Patientengruppen ist wahrscheinlich, im Abstract aber nicht erklärt.

**Ortaç, Hıdır, Çilesiz und Kadıoğlu 2020, Turkish Journal of Urology [s160] (Türkei, Universität Istanbul).** Retrospektiver Vergleich bei 112 Männern mit angeborenem HH; 70 erhielten hMG, 42 rekombinantes FSH, jeweils nach vorheriger hCG-Gabe. Ausgangswerte: LH 0,53 ± 0,77 IE/l, FSH 0,63 ± 0,61 IE/l, Testosteron 1,10 ± 1,90 ng/dl; mittleres Alter bei Diagnose 27,9 Jahre (15 bis 51). Spermien im Ejakulat bei 85,7 % (96 von 112), in beiden Gruppen gleich hoch. Hodenvolumen zu Beginn: hMG 5,0 ± 3,5 ml, rFSH 5,3 ± 3,9 ml (p = 0,364). Schwangerschaftsraten 38,6 % (n = 27) unter hMG gegenüber 51,2 % (n = 21) unter rFSH (p = 0,314). Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Auffällig: 21 von 42 ergäben 50,0 % statt 51,2 %; denkbar sind unterschiedliche Nenner, der Abstract erklärt es nicht. **Stärken:** direkter Vergleich zweier FSH-Quellen in einer seltenen Population. **Schwächen:** retrospektiv, nicht randomisiert, ungleiche Gruppen, begrenzte Teststärke für den Schwangerschaftsunterschied; Überlappung mit [s172] wahrscheinlich, sodass beide Studien nicht als unabhängige Bestätigung zählen.

**Yılmazel, Karabulut, Yılmaz, Keskin, Bedir und Özbey 2021, Urologia [s145] (Türkei, Erzurum).** Retrospektive Fallserie über zehn Jahre mit 81 Männern mit idiopathischem HH (1,5 % der infertilen Männer der Ambulanz). Zunächst Testosteronersatz, bei Kinderwunsch Gonadotropintherapie mit hCG und urinärem oder rekombinantem FSH. Schwangerschaften der Partnerinnen: spontan 64,6 % (n = 42), durch Intrauterininsemination 12,3 % (n = 8), durch In-vitro-Fertilisation 15,3 % (n = 10) und durch Mikro-TESE mit ICSI 4,6 % (n = 3). Die Autoren betonen, Dosis und Dauer seien entscheidend, die erforderliche Dosis individuell verschieden. **Stärken:** Langzeitserie, Differenzierung der Wege zur Schwangerschaft. **Schwächen:** keine Kontrolle; Nenner der Prozentangaben und Behandlungsdauer im Abstract nicht ausgeführt (die Prozentwerte beziehen sich offenbar auf Schwangerschaften, nicht auf alle 81 Männer); die Schlussfolgerung, die Dosis müsse bis zur Geburt eines Kindes gesteigert werden, geht über die berichteten Daten hinaus.

**İbiş und Aydos 2021, Androloji Bülteni [s132] (Türkei, TR Dizin).** Retrospektive Analyse von 60 Männern mit idiopathischem HH (Januar 2017 bis Dezember 2018), hCG/hMG-Behandlung, verglichen nach Eintritt einer Schwangerschaft. Hormonparameter und Hodenvolumen verbesserten sich deutlich (p < 0,001). Spermien fanden sich bei 83,3 %. Klinische Schwangerschaft bei 76,7 %, davon 66,7 % spontan und 10 % nach IVF. Die mittlere Spermienkonzentration betrug bei Schwangerschaft durch assistierte Reproduktion 3,4 ± 1,04 × 10⁶/ml, bei spontaner Schwangerschaft 12,2 ± 0,68 × 10⁶/ml. Zwischen Fällen mit und ohne Schwangerschaft unterschieden sich Spermienkonzentration, Hodenvolumen und FSH nach Therapie (p < 0,001, p < 0,001 und p = 0,029). **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, die „Prädiktoren“ sind Werte nach der Therapie und damit keine Ausgangsprädiktoren; die Schwangerschaftsrate von 76,7 % steht im Kontrast zu 38,6 bis 51,2 % in [s160], was auf unterschiedliche Nenner oder Auswahl hindeuten kann.

**Resorlu, Abdulmajed, Kara, Unsal und Aydos 2009, Human Fertility [s243] (Türkei, Ankara).** Retrospektive Vergleichsstudie an 17 Männern (25 bis 38 Jahre) mit HH und nicht obstruktiver Azoospermie, fünf davon mit Orchidopexie in der Vorgeschichte; hCG plus FSH über 4 bis 24 Monate. Lebensfähige Spermien erschienen im Ejakulat ab dem dritten Behandlungsmonat. Sechs Männer mit sekundärem (erworbenem) HH erreichten natürliche Konzeption; bei den elf Männern mit idiopathischem HH war nach erfolglos gebliebener Gonadotropintherapie die ICSI nötig. Die Autoren folgern, bei idiopathischem HH sei ICSI, sobald Oligozoospermie besteht, ergänzend zu erwägen. **Schwächen:** kleine Fallzahl, retrospektiv, keine Zahlenwerte zu Spermienkonzentration oder Dauer im Abstract.

**Aydogdu, Bolu, Sonmez et al. 2013, Clinical Endocrinology [s218] (Türkei, Ankara).** Retrospektiver Vergleich von 77 unbehandelten Männern mit idiopathischem HH mit 42 gesunden Kontrollen (nach Alter und BMI angepasst) und drei Behandlungsarmen: Testosteronester (n = 28), hCG (n = 25), Testosterongel (n = 24), Beobachtung sechs Monate. Unter hCG sanken die Triglyzeride und stiegen LH, Tanner-Stadium und Hodenvolumen signifikant; Insulinresistenzmarker blieben unter allen Behandlungen unverändert. Die Studie ist primär eine Stoffwechselstudie und berichtet keine Spermienparameter; sie ist hier wegen des Endpunkts Hodenvolumen unter hCG aufgeführt. **Schwächen:** retrospektiv, keine Randomisierung, Hodenvolumen nur ein Ersatzmaß für die Spermatogenese.

**Çelik, Özçelik, Baş, Sariaydin, Özçelik und Gozu 2021, Archives of Endocrinology and Metabolism [s126] (Türkei, Edirne).** Vergleichsstudie mit zwei Behandlungsarmen bei 36 Männern mit HH (mittleres Alter 28,5 ± 8,7 Jahre): 17 erhielten wöchentlich rekombinantes hCG alfa, 19 Testosteron alle 21 Tage. Als Grenzwert eines wirksamen T/E-Verhältnisses (bezogen auf mindestens drei Morgenerektionen pro Woche) wurde 12,0 bestimmt (Sensitivität 93,8 %, Spezifität 90,0 %). Gesamttestosteron, T/E-Verhältnis und Morgenerektionen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Armen; das Hodenvolumen war unter hCG signifikant größer (p < 0,05). Keine Spermienendpunkte. **Schwächen:** kleine Gruppen, Endpunkt Erektionshäufigkeit, Verblindung nicht erkennbar.

**Trinh et al. 2021, Research and Reports in Urology [s141] (Vietnam).** Prospektive Studie (im Abstract als Querschnittsstudie bezeichnet) an 19 Männern mit männlichem HH unter hCG alle drei Tage (mittlere Dosis 5579 ± 1773,7 IE) plus Clomifen 25 mg täglich. Nach 12 Monaten hatten 9 Patienten (47,4 %) Spermien im Ejakulat, aber fast alle morphologisch fehlgeformt (< 1 % normal), die mittlere Beweglichkeit in der progressiv beweglichen Gruppe lag unter 8 %; keine Nebenwirkungen; das Testosteron stieg in der Untergruppe mit partiellem HH signifikant (p = 0,03). **Schwächen:** n = 19, einarmig, Kombination zweier Wirkstoffe, sodass der Beitrag des Clomifens nicht trennbar ist.

### Hypogonadotroper Hypogonadismus: chinesische Kohorten

Die chinesischen Kohorten stammen zu einem großen Teil aus dem Peking Union Medical College Hospital (PUMCH). Wegen möglicher Überschneidung der Patientengruppen zwischen den PUMCH-Veröffentlichungen dürfen die Fallzahlen nicht addiert werden; die Abstracts erklären die Überlappung nicht.

**Liu, Mao, Wu, Xu, Wang, Huang, Zheng, Nie und Zhang 2016, Medicine [s196] (China, Peking).** Retrospektive Kohorte von 223 azoospermen Männern mit angeborenem HH ohne Pubertätsentwicklung (2005 bis 2014); alle erhielten hCG plus hMG und wurden mehr als sechs Monate beobachtet (5109 Personenmonate). Hodenvolumen stieg von 2,1 ± 1,6 auf 8,1 ± 4,6 ml, Gesamttestosteron von 0,9 ± 0,5 auf 15,1 ± 8,2 nmol/l (beide P < 0,001). Spermien (> 0/ml) traten nach median 15 Monaten auf (KI 13,5 bis 16,5); 64 % (143 von 223) bildeten Spermien, im Mittel nach 14 ± 8 Monaten. Spermienkonzentration (11,7 [2,1; 24,4] × 10⁶/ml) und progressive Beweglichkeit (A+B 36,9 ± 20,2 %) blieben deutlich unter den WHO-Normwerten. Von 34 Männern mit Kinderwunsch machten 19 ihre Partnerin schwanger. Unabhängige Prädiktoren eines früheren Spermienauftretens waren ein größeres Ausgangshodenvolumen (P = 0,012) und fehlender Hodenhochstand in der Vorgeschichte (P = 0,028). **Stärken:** große Kohorte, Prädiktoranalyse. **Schwächen:** retrospektiv, ohne Kontrollgruppe; die Schwangerschaften sind im Abstract nicht nach Spontanzeugung und assistierter Reproduktion getrennt.

**Hao, Nie, Yu et al. 2020, Asian Journal of Andrology [s156] (China, Peking).** Von 587 behandelten Männern mit angeborenem HH (CHH) gingen nach Ausschlüssen 122 compliante Männer ohne Kryptorchismus in die Auswertung (hCG plus hMG, 24 Monate); „partieller“ CHH (Hodenvolumen ab 4 ml) gegenüber „kompletter“ CHH (unter 4 ml). Spermatogeneserate 92,3 % bei partiellem gegenüber 74,7 % bei komplettem CHH; mediane Zeit bis zu den ersten Spermien 11,7 gegenüber 17,8 Monaten (P < 0,05). **Schwäche:** Der Ausschluss von 465 der 587 Männer (unter anderem wegen anderer Therapie oder schlechter Adhärenz) birgt ein erhebliches Auswahlrisiko.

**Liu, Mao, Xu et al. 2019, International Journal of Endocrinology [s171] (China, Peking).** 40 CHH-Patienten mit Hodenhochstand gegenüber 183 ohne, alle hCG plus hMG, Nachbeobachtung median 24 Monate (15 bis 33). Bei Hodenhochstand traten Spermien nach median 24 Monaten auf (KI 17,8 bis 30,2); 20 von 40 (50 %) bildeten Spermien, im Mittel nach 19 ± 8 Monaten; bei 5 von 9 Paaren mit Kinderwunsch (56 %) trat Schwangerschaft ein. Verglichen mit der Gruppe ohne Hodenhochstand: längere Zeit (24 gegenüber 15 Monaten; P < 0,001), geringere Spermatogeneserate (50 % gegenüber 67 %; P = 0,032), niedrigere Konzentration (1,9 [0,5; 8,6] gegenüber 11,1 [1,0; 25,0] × 10⁶/ml; P = 0,006). **Schwächen:** retrospektiv, kleine Teilgruppe der Paare mit Kinderwunsch (n = 9).

**Ma et al. 2021, Endocrine Practice [s136] (China, Peking).** Retrospektive Kohorte, 160 Männer mit HH (Kallmann-Syndrom 61, normosmischer CHH 34, Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom 48, erworbener HH 17); wöchentliche Gonadotropingabe führte bei 74 % (119 von 160) zu Spermatogenese; mediane Zeit 13 Monate (Interquartilbereich 11,4 bis 14,6); größeres Ausgangshodenvolumen sagte einen früheren Spermienbeginn voraus (P = 0,0142); sechs spontane Schwangerschaften. Verglichen mit dem Zweimal-wöchentlich-Schema bei CHH: mediane Zeit 14 gegenüber 15 Monaten, Erfolgsrate 78 % (74 von 95) gegenüber 64 % (143 von 223), Konzentration 20,9 (5,0 bis 46,3) gegenüber 11,7 (2,1 bis 24,4) × 10⁶/ml, progressive Beweglichkeit 40,8 ± 27,3 % gegenüber 36,9 ± 20,2 %. **Schwächen:** Der Abstract nennt keine Signifikanztests für den Schemavergleich; die Zeitspannen überschneiden sich; der Vergleichsarm entspricht offenbar der Kohorte von [s196] (identische Zahlen 143 von 223, 11,7 [2,1; 24,4] × 10⁶/ml, 36,9 ± 20,2 %), also einem historischen Vergleich.

**Chen, Niu, Xu et al. 2019, Asian Journal of Andrology [s168] (China, Wuhan).** Retrospektive Studie an 107 Männern mit isoliertem HH: 54 erhielten hCG intramuskulär plus orales Testosteronundecanoat, 53 hCG allein; mediane Nachbeobachtung 29 Monate (12 bis 72). Die Kombination normalisierte das Testosteron und erreichte die Tanner-Stadien III und V schneller (P < 0,001 beziehungsweise P < 0,05), aber Rate des Spermienauftretens, Konzentration und Zeit bis zu Konzentrationsschwellen unterschieden sich nicht; Nebenwirkungen wie Akne und Gynäkomastie unterschieden sich nicht. Die Autoren folgern, ergänzendes orales Testosteron beeinträchtige die Spermatogenese unter hCG nicht. **Schwächen:** retrospektiv, Gruppenzuteilung im Abstract nicht erklärt; ein Unterschied könnte wegen kleiner Gruppen unentdeckt bleiben.

**Chen, Sun, Niu et al. 2020, Journal of Sexual Medicine [s151] (China, Wuhan).** Retrospektive Kohorte mit Genanalyse bei 110 chinesischen CHH-Männern unter hCG-Behandlung (hMG oder FSH wurde in dieser Kohorte nicht ergänzt, weil die Patienten wegen Kosten oder geringen Kinderwunsches hCG allein wählten). 94,55 % erreichten ein normales Serumtestosteron, 54,55 % Spermien im Samen. Pathogene beziehungsweise wahrscheinlich pathogene seltene Sequenzvarianten fanden sich bei 30 % (33 von 110); sie waren mit verzögertem Spermienauftreten verbunden, am stärksten Varianten im PROKR2-Gen (48 Monate, KI 34,1 bis 61,9; P = 0,043). Mediane Nachbeobachtung 40 Monate. Die Autoren raten für solche Patienten, bei Kinderwunsch früh hCG/hMG, hCG/rFSH oder pulsatiles GnRH zu erwägen; das ist eine Hypothese aus einer retrospektiven Kohorte. **Schwächen:** hCG-Monotherapie nach Patientenwahl (Selektion), kleine Subgruppen je Gen.

**FGFR1-, PROKR2- und Genotyp-Subgruppen: Li et al. 2020 [s158], Li et al. 2021 [s134], Yang et al. 2024 [s94], Zhang et al. 2021 [s146] (alle China).** In der PUMCH-Serie von Li et al. 2020 mit FGFR1-Mutation (14 Männer gegenüber 25 ohne Mutation; Gonadotropin oder pulsatiles GnRH) war die kumulative Spermatogeneserate nach 12 Monaten niedriger (35,71 % gegenüber 68,75 %; p = 0,047), die mediane Zeit länger (16 gegenüber 10 Monaten) und die Spermienkonzentration beim letzten Besuch niedriger (7,19 gegenüber 18,80 × 10⁶/ml; p = 0,038); die Testosteronspiegel waren gleich [s158]. Bei 12 PROKR2- und 14 FGFR1-Trägern trat die Spermatogenese bei PROKR2 früher auf (median 9 gegenüber 16 Monaten; p = 0,004) [s134]. In einer Kohorte mit 210 CHH-Patienten, darunter 19 mit FGFR1-Mutation, zeigten FGFR1-Träger mit vererbter Mutation eine „Tendenz“ zu höheren Spermatogeneseraten als solche mit neuer Mutation [s94]. Bei 73 chinesischen CHH-Männern mit Exomsequenzierung, die selbst eine von vier Behandlungen wählten (pulsatile Gonadorelin-Pumpe, zyklische Gonadotropine, hMG allein oder Testosteronersatz), erreichten unter Pumpe oder zyklischen Gonadotropinen 70,2 % innerhalb von drei Jahren Spermatogenese; ein direkter Zusammenhang zwischen dem betroffenen Gen und dem Spermatogeneseergebnis wurde nicht beobachtet [s146]. **Gemeinsame Schwächen:** kleine retrospektive Subgruppenanalysen, mehrere Vergleiche, mögliche Überlappung mit anderen PUMCH-Kohorten; die genetischen Befunde sind Hypothesen.

**Sheng et al. 2025, Orphanet Journal of Rare Diseases [s58] (China, Guangzhou).** Retrospektive Kohorte, 51 männliche Patienten mit idiopathischem HH aus Südchina, davon 34 über 2,75 ± 1,82 Jahre behandelt; nach der Behandlung stiegen Penislänge, FSH, LH und Testosteron signifikant. Spermienbefunde nennt der Abstract nicht; der Beitrag liegt in Genetik und Phänotyp.

**Liu et al. 2021, Chinese Medical Journal [s135] (China, Peking Kinderklinik).** Nicht randomisierte Vergleichsstudie an 41 männlichen Jugendlichen mit CHH: hCG/hMG (n = 20) gegen GnRH-Pumpe (n = 21). Nach drei Monaten waren Hodenvolumen (5,1 ± 2,3 gegenüber 4,1 ± 1,8 ml; nicht signifikant), Penislänge (6,9 ± 1,8 gegenüber 5,1 ± 1,6 cm; P < 0,05) und Penisdurchmesser (2,4 ± 0,5 gegenüber 2,0 ± 0,6 cm; P < 0,05) unter hCG/hMG größer; nach sechs Monaten war der Testosteronspiegel in der hCG/hMG-Gruppe höher. Spermienbefunde enthält der Abstract nicht (Registrierung NCT02880280). Die Zuordnung der Zahlen zu den Armen entspricht der Reihenfolge im Bericht der Recherche; im Abstract ist sie nicht eindeutig ausgewiesen.

**Kleinere chinesische Berichte.** Hongkong 1994, Kung et al. [s259] (Queen Mary Hospital): 17 chinesische Männer mit HH; Hodenvolumen stieg median von 3 (1 bis 20) auf 11,6 (5 bis 20) ml (p < 0,02); 6 benötigten hCG allein, 11 nach mindestens sechs Monaten hCG zusätzlich hMG; zwei blieben azoosperm (einer nach Mumps-Orchitis, einer mit isoliert erhöhtem FSH). Ohne den Fall mit „fertilem Eunuchoid“ lag die mittlere Zeit bis zu ersten Spermien bei 13 (4 bis 52) Monaten; 12 Männer wurden fruchtbar, Schwangerschaften nach 20 (4 bis 78) Monaten; Dosen hCG 4000 (3000 bis 10 000) IE und hMG 225 (225 bis 450) IE wöchentlich; Männer mit Ansprechen auf hCG allein hatten ein größeres Hodenvolumen vor der Behandlung. Chengdu 2012, Yang et al. [s230]: 242 Männer mit HH in drei Gruppen, hCG (n = 84), hCG plus hMG (n = 74), Testosteron (n = 84); das Hodenvolumen wuchs bei 42 (50,0 %) und 56 (75,7 %) der Männer unter hCG beziehungsweise hCG plus hMG (von 2,0 ± 1,1 auf 6,8 ± 3,2 ml und von 2,1 ± 1,1 auf 8,8 ± 3,9 ml); unter Testosteron wuchsen die Hoden nur bei sechs Männern, nicht signifikant; Spermatogenese erzielten 34 (hCG) und 48 (hCG plus hMG) Männer; drei Paare wurden spontan schwanger; Schluss der Autoren: Testosteron fördere Hodenwachstum und Spermatogenese nicht, hCG und hCG/hMG schon, die Kombination besser; die Gruppen entstanden nicht durch Randomisierung. Nanjing 2005, Di et al. [s247], Titel „[The application of gonadotropin in treatment of male central hypogonadism]. (deutsch: Anwendung von Gonadotropin bei der Behandlung des zentralen Hypogonadismus beim Mann)“: 64 Männer mit zentralem Hypogonadismus, 33 hCG (1500 IE zweimal wöchentlich), 31 hCG plus hMG (75 IE); mindestens sechs Monate; Hodenvolumen 3,08 ± 2,44 auf 8,92 ± 5,37 ml (P < 0,001); Gonadotropine und Testosteron stiegen; bei 2 Patienten wurde Spermatogenese festgestellt, 6 hatten Samenergüsse; 52 (81,2 %) waren nach Hodenvolumen wirksam behandelt. Guangzhou 2013, Gong et al. [s222], Titel „[Clinical diagnosis and treatment of male Kallmann syndrome]. (deutsch: Klinische Diagnose und Behandlung des männlichen Kallmann-Syndroms)“: 12 Männer mit Kallmann-Syndrom, kombinierte Therapie aus hCG, hMG und Testosteronundecanoat über 6 Monate bis 3 Jahre; nach neun Monaten besserten sich Penislänge, Hodenvolumen und Hormone (P < 0,01); ein Mann zeugte normal ein Kind. Wuhan 2016, Lu et al. [s197], Titel „[Secondary male hypogonadism induced by sellar space-occupying lesion: Clinical analysis of 22 cases]. (deutsch: Sekundärer männlicher Hypogonadismus durch raumfordernde Läsion der Sella: klinische Analyse von 22 Fällen)“: 22 Männer mit sekundärem Hypogonadismus nach Sella-Läsionen, Behandlung mit Andriol (n = 7) oder hCG (n = 15); Testosteron stieg unter beiden (Andriol 0,78 ± 0,40 auf 2,71 ± 0,70 ng/ml; hCG 0,93 ± 0,44 auf 3,07 ± 0,67 ng/ml), ebenso der IIEF-5-Wert; unter hCG stieg das Hodenvolumen signifikant (P < 0,01) und bei 7 Männern wurden Spermien nachgewiesen (deren Ausgangshodenvolumen 11,5 ± 2,3 gegenüber 7,5 ± 2,3 ml); unter Andriol wuchs der Hoden nicht und es trat keine Spermatogenese auf. Peking 2018, Mao et al. [s183], Titel „[Diagnosis and management of adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism]. (deutsch: Diagnose und Management des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus mit Erwachsenenbeginn)“: 6 Männer mit HH mit Erwachsenenbeginn (Alter median 26); bei zwei Männern wurden unter kombinierter Gonadotropintherapie nach 4 bis 6 Monaten Spermien induziert; bei einem kehrte die Achsenfunktion zurück. **Gemeinsame Schwächen:** kleine, retrospektive Serien aus Einzelzentren, kein Vergleich mit Nichtbehandlung; die Vergleiche mit Testosteron zeigen, dass die Hodenreifung ohne Gonadotropine ausbleibt, sind aber nicht randomisiert.

### Pulsatile GnRH-Therapie im Vergleich zur Gonadotropintherapie (nicht randomisiert)

Die pulsatile GnRH-Pumpe zählt nicht zu den sechs Substanzen der Fragestellung, wird in China aber häufig als Vergleichsarm zu hCG/hMG untersucht und gehört zum Befund. Alle folgenden Studien sind, soweit aus den Abstracts ersichtlich, nicht randomisiert; Selbstauswahl der Therapie und unterschiedliche Beobachtungszeiten machen die Vergleiche anfällig für Verzerrung.

**Huang et al. 2015, Zhonghua Yi Xue Za Zhi [s202] (China, Peking), Titel „[Spermatogenesis of pulsatile gonadotropin-releasing hormone infusion versus gonadotropin therapy in male idiopathic hypogonadotropic hypogonadism]. (deutsch: Spermatogenese unter pulsatiler GnRH-Infusion im Vergleich zur Gonadotropintherapie beim männlichen idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus)“.** 92 Männer mit idiopathischem HH, die ihre Therapie selbst wählten: GnRH (n = 40) und hCG/hMG (n = 52). Spermatogenese bei 50,0 % (20 von 40) gegenüber 28,8 % (15 von 52) (P = 0,038); Zeit bis zu den ersten Spermien 6,5 ± 3,1 gegenüber 10,8 ± 3,7 Monaten (P = 0,001). Hodenvolumen und Testosteron stiegen in beiden Gruppen.

**Mao et al. 2017, Asian Journal of Andrology [s189] (China, Peking; weitere Affiliation USA).** Retrospektive Kohorte mit 202 Männern (20 GnRH, 182 hCG/hMG): erste Spermien median nach 6 gegenüber 18 Monaten (P < 0,001); Konzentration von mindestens 5 × 10⁶/ml median nach 14 gegenüber 27 Monaten; Testosteron unter GnRH niedriger (8,3 ± 4,6 gegenüber 16,2 ± 8,2 nmol/l; P < 0,001). **Schwächen:** sehr kleine GnRH-Gruppe, unterschiedliche Nachbeobachtung (15,6 gegenüber 28,7 Monaten).

**Lin et al. 2019, Medicine [s170] (China, Peking).** Retrospektive Vergleichsstudie an 220 Männern, GnRH-Pulstherapie gegenüber hCG/hMG: GnRH führte zu kürzerer Zeit bis zu ersten Spermien (6,2 ± 3,8 gegenüber 10,9 ± 3,5 Monaten). Die Gruppengrößen im Abstract sind widersprüchlich (n = 103 und n = 117 für die Gruppen, aber „62/117“ im GnRH-Arm und „26/103“ im hCG/hMG-Arm), deshalb werden die daraus abgeleiteten Anteile (52,99 % und 25,24 %) hier nicht als belastbar verwendet.

**Zhang et al. 2019, American Journal of Men's Health [s177] (China, Guangzhou).** Nicht randomisierte Studie an 28 azoospermen Männern, 10 GnRH-Pumpe, 18 zyklische Gonadotropine: Zeit bis zur Spermatogenese median 6 gegenüber 14 Monaten (χ² = 6,711; p = 0,01); Spermatogenese bei 90 % gegenüber 83,3 % (weder Überlegenheit noch Nichtunterlegenheit signifikant belegt). Einflussfaktoren waren vorherige hCG- oder Testosteronbehandlung und der LH-Spitzenwert im Triptorelin-Test. Unter Gonadotropinen mehr Akne und Brustspannen, unter der Pumpe häufiger Hautallergien.

**Zhang et al. 2024, Endocrine Practice [s96] (China, Peking PUMCH).** 119 Männer mit Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom (PSIS). Erfolgsrate der Spermatogenese 51,67 % (31 von 60) unter hMG/hCG gegenüber 33,90 % (20 von 59) unter GnRH; im GnRH-Arm kürzere Zeit (8 gegenüber 15 Monaten; P = 0,019); höheres Testosteron unter hMG/hCG (2,16 [1,06 bis 4,89] gegenüber 1,31 [0,21 bis 2,26] ng/ml; P = 0,004). Unter Berücksichtigung der Behandlungsdauer von mindestens sechs Monaten (28 Männer in der GnRH-Gruppe) war GnRH mit besserer Spermatogenese verbunden (HR 1,97; KI 1,08 bis 3,57; P = 0,026). **Einordnung:** Die rohe Gesamt-Erfolgsrate ist unter Gonadotropinen höher, die Zeit unter GnRH kürzer; die Überschrift der Arbeit spricht von besseren Ergebnissen unter GnRH, der Vergleich der rohen Raten stützt das nicht eindeutig.

**Huang et al. 2024, Archives of Endocrinology and Metabolism [s80] (China, Peking PUMCH).** 28 CHH-Männer mit schlechtem Ansprechen auf mindestens sechs Monate hCG/hMG (median 12,5 Monate) wurden auf GnRH-Pulstherapie umgestellt (median 10,0 Monate): Spermien bei 17 von 28 (60,7 %) nach median 12,0 Monaten; Erfolgreiche hatten höhere LH- und FSH-Werte nach 60 Minuten (4,32 gegenüber 1,10 IE/l; P = 0,043 und 4,28 gegenüber 1,90 IE/l; P = 0,021). **Schwächen:** keine Kontrolle; Männer mit Spontanansprechen nach längerer Behandlung (Effekt der Dauer) sind nicht abgrenzbar.

**Zheng et al. 2025, Reproductive Biology and Endocrinology [s69] (China, Chengdu).** Retrospektive Kohorte, 155 postpubertäre Männer mit angeborenem HH, pulsatile GnRH-Pumpe gegenüber hCG/hMG über mindestens sechs Monate. Erfolgreiche Spermatogenese 82,1 % gegenüber 75,8 % (P = 0,356); Konzentrationskategorie ohne Unterschied (P = 0,284); mittlere Dauer 12,34 gegenüber 14,74 Monaten (P = 0,038); Gesamthodenvolumen am Ende 15 gegenüber 12 ml (P = 0,010); prädiktiv war nur das Ausgangshodenvolumen (OR 1,156; KI 1,013 bis 1,319; AUC 0,635). Registrierung ChiCTR2400086876 erfolgte erst im Juli 2024, also rückwirkend. **Schwächen:** retrospektiv, schwache Prädiktorgüte (AUC 0,635).

**Jiang et al. 2025, Translational Andrology and Urology [s46] (China, Guiyang).** Retrospektive Studie, 54 erwachsene Männer mit angeborenem HH unter pulsatiler GnRH-Therapie (mittlere Nachbeobachtung 15,9 Monate): Hodenvolumen nach 0,5, 1 und 2 Jahren 6,22 ± 1,85, 8,90 ± 2,36 und 9,73 ± 1,93 ml gegenüber 3,19 ± 1,66 ml vor Behandlung (P < 0,01); Testosteron 234 ± 143, 361 ± 117 und 381 ± 68 gegenüber 48 ± 47 ng/dl; von 45 Patienten mit über 0,5 Jahren Behandlung konnten 34 Sperma abgeben, 27 hatten Spermien. Die Studie dient als Referenzwert für GnRH und hat keinen Gonadotropin-Arm.

**Xie et al. 2024, World Journal of Clinical Cases [s93] (China, Weifang), Fallbericht mit Literaturübersicht.** Ein 30-Jähriger mit PSIS; sechs Monate Gonadotropine ohne wesentliche Veränderung, dann GnRH-Pulstherapie, nach drei Monaten Spermien, nach sechs Monaten normale Samenqualität; drei Inseminationen blieben erfolglos, eine IVF endete in der 10. Woche nach Embryotransfer mit Fehlgeburt. **Einordnung:** Einzelfall.

**Einordnung der Vergleiche.** Übereinstimmend berichten die Studien einen früheren Spermienbeginn unter GnRH-Pulstherapie [s202, s189, s177, s143], aber keine gesicherten Unterschiede bei Spermatogeneserate oder Schwangerschaft [s143, s69]; bei PSIS sind die Ergebnisse uneinheitlich [s96].

### Hypogonadotroper Hypogonadismus: Japan, Korea, Taiwan und weitere Länder

**Frühe japanische Berichte: Fuse et al. 1996 [s256], Tachiki et al. 1995 [s257], Tachiki et al. 1998 [s254] (Japan, Sapporo und Toyama).** Fuse et al. 1996: 16 HH-Patienten unter Gonadotropinersatz; zwei unter hCG allein bildeten nach 2 und 12 Monaten Spermien, drei unter Kombination nach 6 bis 28 Monaten; Männer mit Hodenvolumen ab 4 ml zeigten höhere Spermienzahlen und zeugten Kinder; das Ansprechen im hCG-Test und im LH-RH-Test sagte den Erfolg voraus. Tachiki et al. 1995 (Titel „[Testicular findings, endocrine features and therapeutic responses of men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism]. (deutsch: Hodenbefunde, endokrine Merkmale und Therapieansprechen bei Männern mit idiopathischem hypogonadotropem Hypogonadismus)“): 25 Patienten mit idiopathischem HH, eingeteilt nach Reifungsgrad der Keimzellen (schwer, mittel, leicht), hCG allein oder hMG-hCG für mindestens ein Jahr; bei Männern ohne Kryptorchismus ließ sich die Spermatogenese mit hCG allein auslösen; normale Spermiendichte erreichte hCG allein bei leichtem HH, bei mittlerem und schwerem HH war hMG-hCG nötig. Tachiki et al. 1998: 21 Männer mit erworbenem HH, 11 davon mit schwerem Spermatogeneseversagen (ohne postmeiotische Zellen); Erholung der Spermatogenese und der Testosteronsekretion war schlecht bei einer Zeit von zwei Jahren oder mehr zwischen Diagnose und Behandlung; die Autoren fordern frühen Behandlungsbeginn bei Kinderwunsch. **Schwächen:** kleine Serien, histologische Einteilung, keine Kontrollen; historischer Wert.

**Kobori et al. 2015, Systems Biology in Reproductive Medicine [s203] (Japan, Dokkyo).** Fallserie an sieben Männern (34 bis 45 Jahre) mit idiopathischem HH mit Erwachsenenbeginn, Azoospermie und/oder sexueller Funktionsstörung; 150 IE rhFSH und 5000 IE hCG, je zweimal wöchentlich. Spermatogenese wurde bei 5 von 7 wiederhergestellt; ein Mann erzielte während der Behandlung eine spontane Schwangerschaft, bei vier wurden die Spermien für ICSI eingefroren. **Schwächen:** n = 7, keine Kontrolle.

**Sato et al. 2015 [s206] (Japan, Studiengruppe der Japanischen Gesellschaft für Pädiatrische Endokrinologie).** Landesweite Erhebung zu 55 Patienten mit männlichem HH im Kindes- und Jugendalter; bei 76 % der mit hCG-rFSH Behandelten war die Spermatogenese positiv (in unterschiedlichem Ausmaß), bei angeborenem HH teils gestört, bei erworbenem HH in allen günstig. **Schwächen:** Erhebung ohne standardisiertes Protokoll, Abstract ohne Fallzahlen je Gruppe.

**Shiraishi et al. 2021, Endocrine Journal [s140] (Japan, Yamaguchi).** Prospektive Vergleichsstudie an 26 Männern mit HH, die die Fruchtbarkeitsbehandlung abgeschlossen hatten: hCG (n = 16; 2000 bis 7500 IE/Woche) oder Testosteronersatz (n = 10; Testosteronenantat 250 mg alle drei Wochen). Beide verbesserten die Lebensqualität (SF-36) und die Erektionsfunktion (IIEF-5); hCG verbesserte allgemeine und mentale Gesundheit und IIEF-5 stärker als Testosteron; Testosteron verursachte fortschreitende Hodenatrophie. Prostataspezifisches Antigen und Hämatokrit stiegen in beiden Gruppen, Taillenumfang und Triglyzeride sanken. **Einordnung:** Das Ergebnis betrifft nicht die Spermienqualität, sondern die Weiterbehandlung nach abgeschlossener Kinderwunschphase.

**Nariyoshi et al. 2025, F&S Reports [s52] (Japan, Fukuoka).** Retrospektive Beobachtungsstudie an 10 Männern mit HH-Azoospermie, hCG (zunächst allein) plus rFSH. Bei 9 von 10 traten Spermien im Ejakulat auf. Im Ultraschall waren verdickte Samenkanälchen (über 300 μm) unmittelbar vor dem ersten Spermiennachweis sichtbar, und eine höhere Dichte verdickter Kanälchen entsprach höheren Spermienzahlen. **Einordnung:** möglicher bildgebender Verlaufsmarker; **Schwäche:** sehr kleine Stichprobe, retrospektiv.

**Weitere japanische Fallberichte: Koyama et al. 2010 [s240], Kaku et al. 2024 [s81].** Koyama et al.: Ein 27-jähriger Mann mit HH sprach auf hCG/hMG nicht an, wurde nach Wechsel von hMG auf rhFSH erfolgreich behandelt, die Partnerin wurde schwanger. Kaku et al.: Zwei Männer mit HH bei Keimzelltumor im Gehirn (Germinom); Gonadotropinersatz vor der Chemotherapie führte zu Spontanschwangerschaft beziehungsweise assistierter Reproduktion; der Tumor rezidivierte nicht (9 und 2 Jahre Nachbeobachtung). **Einordnung:** Einzelfälle (n = 1 und n = 2).

**Cho, Lee et al. 2025, World Journal of Men's Health [s38] (Korea, Seoul).** Retrospektive Kohorte, 65 Männer mit HH mit Beginn vor der Pubertät; hCG dreimal wöchentlich vier Wochen, dann rFSH plus hCG; Hodenvolumen und Samenanalyse alle drei Monate. Ausgewertet wurden 50 Männer, die bis zur Spermatogenese oder mindestens zwölf Monate behandelt wurden. Mediane Ausgangswerte: Testosteron 0,10 ng/ml, LH 0,05 IE/l, FSH 0,50 IE/l, Hodenvolumen 4,0 ml; nach hCG-Vorbehandlung stieg das Testosteron auf median 3,16 ng/ml, das Hodenvolumen auf 9,0 ml. Spermatogenese gelang bei 41 Männern (82,0 %), mediane Zeit 7,5 Monate; mediane Konzentration 5,2 × 10⁶/ml, Gesamtbeweglichkeit 35 %, Morphologie 4 %. Kein Unterschied zwischen angeborener und erworbener Ursache; größeres Ausgangshodenvolumen war der einzige Prädiktor. Von sechs Männern mit Kinderwunsch erzielten vier eine Empfängnis. **Schwächen:** retrospektiv, 15 von 65 Männern nicht in der Hauptauswertung.

**Yoo et al. 2025, Hormone Research in Paediatrics [s68] (Korea, Seoul).** Retrospektive Kohorte mit 70 jugendlichen Patienten mit HH (unter 18 Jahren): Gonadotropine (n = 56) gegenüber Testosteronersatz (n = 14), bis zu 36 Monate. Testosteron stieg in beiden Gruppen, stärker unter Testosteron (von 5,2 auf 283,0 ng/dl unter Gonadotropinen gegenüber von 5,2 auf 527,5 ng/dl unter Testosteron); die Hodenvolumina wuchsen nur unter Gonadotropinen. Spermien wurden bei 72,0 % (18 von 25) der Gonadotropingruppe gefunden; in der Testosterongruppe wurden zwei Männer untersucht, beide mit Spermien, und beide hatten im Erwachsenenalter kurz Gonadotropine erhalten. Die Samenanalysen erfolgten erst nach Abschluss der Pubertätsinduktion (Alter ab 19 Jahren). **Schwächen:** Samenanalyse nur bei einem Teil der Männer, Testosterongruppe mit n = 2 auswertbar.

**Chen, Huang, Chen et al. 2021, Journal of Assisted Reproduction and Genetics [s127] (Taiwan, Taipei).** Retrospektive Serie, 17 anfangs azoosperme HH-Männer (2008 bis 2020), im Mittel 11,1 Monate Gonadotropine; danach hatten 7 (41 %) Spermien im Ejakulat. Die 10 weiterhin azoospermen Männer (nach im Mittel 12,1 Monaten, Spanne 6 bis 23) erhielten eine Mikro-TESE, die bei 9 (90,0 %) Spermien erbrachte. Nach 11 TESE-ICSI-Zyklen traten 6 Schwangerschaften auf (54,5 %), daraus 5 Lebendgeburten (55,6 %, darunter zwei Zwillingspaare) und ein Abort in der 9. Woche. Auch nach erfolgloser Gonadotropintherapie war in diesen Fällen Spermiengewinnung aus dem Hoden meist möglich. **Schwächen:** kleine Fallzahl, Einzelzentrum.

**Huang und Huang 1994, Chang Gung Medical Journal [s258] (Taiwan).** Fallserie an drei Männern mit HH (Kallmann-Syndrom, idiopathischer HH, erworbener HH bei Hypophysenadenom), behandelt mit hCG, hMG und/oder Testosteron; sekundäre Geschlechtsmerkmale besserten sich, die Fruchtbarkeit wurde in allen drei Fällen wiederhergestellt. **Einordnung:** historische Fallserie.

**Kokoreva, Chugunov, Kareva und Bezlepkina 2023, Problemy endokrinologii [s99] (Russland), Titel „[Puberty induction in boys with congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism]. (deutsch: Pubertätsinduktion bei Jungen mit angeborenem isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus)“.** Offene, einarmige prospektive Studie an acht Jungen mit angeborenem isoliertem HH (Medianalter 15,7 Jahre [15,33; 16,41]): hCG 500 IE pro Woche und rekombinantes FSH 37,5 IE pro Woche, nach sechs Monaten Verdopplung der Dosen, Beobachtung zwölf Monate. Testosteron stieg von 0,44 [0,34; 0,62] auf 4,39 [0,88; 10,51] nmol/l (p = 0,012), das Anti-Müller-Hormon fiel von 35,70 [18,00; 59,00] auf 14,41 [11,60; 16,65] ng/ml (p = 0,017); der Anstieg von Hodenvolumen und Inhibin B war nicht signifikant. Die Autoren sehen darin eine Reifung der Sertoli-Zellen. **Einordnung:** Es werden keine Spermienparameter berichtet; n = 8, keine Kontrolle.

**Lunenfeld 1984, Wiener Medizinische Wochenschrift [s263] (deutsch), Titel „[Hormone therapy of male infertility] (deutsch: Hormontherapie der männlichen Infertilität)“.** Historische Fallserie mit 49 Patienten unter Gonadotropintherapie (hMG/hCG), eingeteilt nach FSH: 29 mit FSH unter 1,5 mIE/ml, 20 über 1,5. Erfolgsrate nach Spermiogramm 86 % (25 Patienten, 22 von ihnen zeugten Kinder) gegenüber 5 % (ein Patient); mittleres FSH bei Ansprechern 0,9 mIE/ml, bei Nichtansprechern 2 mIE/ml. **Einordnung:** frühe Beobachtung, dass ein niedriges Ausgangs-FSH das Ansprechen ankündigte; methodisch ohne heutige Standards (keine Kontrolle, Abstract ohne Details).

### Nicht-obstruktive Azoospermie: Hormonvorbehandlung und Salvage-Therapie bei Beobachtungsstudien

Gemeinsames Problem dieser Studien: Die Männer, die eine Hormonvorbehandlung erhalten, unterscheiden sich meist von denen, die keine erhalten (Hormonstatus, Histologie, Behandlerpräferenz). Einen Gewinnungserfolg bei der Mikro-TESE kann außerdem die Histologie vorhersagen, unabhängig von jeder Hormongabe. Die Studien sind nach Land und Design aufgeführt, zuerst die großen vergleichenden Kohorten.

**Anfosso, Schubert, Cremers, Kliesch, Zitzmann und Bier 2026, Andrology [s03] (Deutschland, Universitätsklinikum Münster).** Retrospektive Kohortenstudie aus einem tertiären andrologischen Zentrum: 1256 ausgewählte Männer mit NOA (601 Klinefelter-Syndrom, 655 normaler Karyotyp) aus einer Kohorte von 3086 Männern, die zwischen 2010 und 2024 eine Mikro-TESE erhielten; ausgeschlossen waren obstruktive Azoospermie, frühere gonadotoxische Exposition und HH. Alle erhielten klinische, hormonelle und genetische Abklärung; verglichen wurden eugonadale und hypogonadale Männer, innerhalb der hypogonadalen solche mit und ohne fertilitätserhaltende Hormontherapie (FpHT). Hypogonadismus bestand bei 49,9 %, überwiegend bei Klinefelter (p < 0,001). FpHT erhöhte das Serumtestosteron in beiden Gruppen (Anstieg +3,1 nmol/l bei Klinefelter, +5,6 nmol/l bei 46,XY; p < 0,001), verbesserte aber die SRR in keiner Gruppe (Gesamt-SRR 32,4 %). Jüngeres Alter war bei Klinefelter der einzige unabhängige Prädiktor eines Gewinnungserfolgs (p = 0,011). Die Autoren sehen ihre Befunde im Einklang mit den EAU-Leitlinien und halten FpHT für die Behandlung symptomatischen Hypogonadismus, nicht für ein Mittel zur Verbesserung der Gewinnung vor Mikro-TESE. **Stärken:** sehr große Fallzahl für NOA, vollständige klinische, hormonelle und genetische Erfassung, Trennung nach Karyotyp. **Schwächen:** retrospektiv, Präparate, Dosen und Dauer der FpHT im Abstract nicht beschrieben, Auswahlverzerrung („ausgewählte“ Männer, Indikation Hypogonadismus), keine Konfidenzintervalle im Abstract; ein Nullbefund bei unbekannter Teststärke beweist keine Wirkungslosigkeit.

**Peng, Liao, Ye, Chen, Lan, Fu und An 2022, Reproductive Biology and Endocrinology [s116] (China).** Retrospektive Kohorte (2016 bis 2019), 569 Männer mit NOA und hypergonadotropem Hypogonadismus, die eine Mikro-TESE mit oder ohne dreimonatige Vorbehandlung mit hCG oder hCG plus hochgereinigtem urinärem FSH (uFSH) erhielten. Von 395 Männern mit Vorbehandlung hatten 27 (6,8 %) in der Samenprobe Spermien für ICSI. Insgesamt wurde bei 149 von 542 Männern mit Mikro-TESE genug Sperma gewonnen (SRR 27,5 %). Die SRR betrug 31,2 % (115 von 368) mit Gonadotropin-Vorbehandlung gegenüber 19,5 % (34 von 174) ohne (P = 0,006). In der multivariablen Analyse mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung (IPTW) nach Propensity-Score blieb der Zusammenhang bestehen: OR 1,59 (KI 1,02 bis 2,52; P = 0,042). Klinische Schwangerschaftsrate, Lebendgeburtenrate und Fehlgeburtenrate unterschieden sich nicht. **Stärken:** größte Kohorte mit Vergleichsgruppe zu dieser Frage, Adjustierung mit IPTW. **Schwächen:** retrospektiv und nicht randomisiert; die Auswahl für die Vorbehandlung kann mit dem Ausgangszustand verknüpft sein, nicht erfasste Störgrößen sind nicht ausgeschlossen; die Abweichung zwischen 569 eingeschlossenen und 542 ausgewerteten Männern wird im Abstract nicht erklärt; die Konfidenzuntergrenze liegt knapp über 1; kein Effekt auf Geburt. Der Abstract nennt als Nebenbefund, dass bei 6,8 % der Vorbehandelten schon im Ejakulat Spermien auftraten, ohne Kontrollwert für Spontanbefunde.

**Amer, Ahmed, Abdel Hamid und GamalEl Din 2019, Andrologia [s165] (Ägypten, Kairo).** Retrospektive Kohorte von 1395 aufeinanderfolgenden Männern mit erster Mikro-TESE (Januar 2010 bis Mai 2013) in einem spezialisierten IVF-Zentrum, operiert von fünfzehn erfahrenen Andrologen. Alter (p = 0,391), Infertilitätsdauer (p = 0,543) und mittlerer FSH-Wert (p = 0,767) unterschieden sich zwischen Männern mit positiver und negativer Mikro-TESE nicht; auch zwischen der Art einer Hormontherapie vor der Mikro-TESE und einem positiven Ergebnis bestand kein Zusammenhang (p = 0,219). Positive Zusammenhänge fanden sich dagegen zwischen der Histologie Sertoli-Zell-Syndrom und hohem FSH einerseits und der Gewinnungsrate andererseits (p < 0,001 und p = 0,02). Die logistische Regression ergab einen signifikanten Zusammenhang mit hohem FSH und Histologie (im Abstract als OR 1,6, KI 1,2 bis 2,1, p = 0,003 beziehungsweise p < 0,001 angegeben; die Darstellung ist nicht eindeutig lesbar, die Richtung der FSH-Aussage in sich widersprüchlich, sodass diese Odds Ratios nicht übernommen werden). **Stärken:** sehr große Fallzahl, einheitliches Zentrum. **Schwächen:** retrospektiv, fünfzehn Operateure, Art und Dauer der Hormontherapie nicht beschrieben, keine Zahl behandelter Männer im Abstract.

**Al-Zubi, Deameh, Awawdeh et al. 2026, Frontiers in Reproductive Health [s02] (Jordanien, Irbid).** Retrospektive, nicht randomisierte Serie an 152 Männern mit NOA und Mikro-TESE (Januar 2021 bis Dezember 2023): 78 mit präoperativer Hormontherapie aus Clomifen 25 mg täglich plus hCG 2000 IE subkutan dreimal wöchentlich über mindestens drei Monate, 74 ohne. Demografische und klinische Parameter (Alter, Rauchen, Krankheiten, Klinefelter, Kryptorchismus) waren weitgehend vergleichbar; der mediane FSH-Wert war in der Hormongruppe signifikant niedriger (p = 0,04). Die SRR betrug 50 % ohne und 45 % mit Hormontherapie (p = 0,53). **Stärken:** zwei nahezu gleich große Gruppen, definierte Dosis beider Substanzen, Erfassung wichtiger Kovariaten. **Schwächen:** retrospektiv, nicht randomisiert, kein Konfidenzintervall; die Rate ist in der Hormongruppe numerisch niedriger, ob ein relevanter Nutzen auszuschließen ist, lässt sich ohne Konfidenzintervall nicht beurteilen; die Gruppen unterschieden sich im FSH.

**Alrabeeah, Addar, Alothman, Melha und Alkhayal 2021, Urology Annals [s125] (Saudi-Arabien, Riad).** Retrospektive Studie in einem tertiären Zentrum (August 2015 bis November 2018) an 122 Männern mit Mikro-TESE bei NOA, davon 30,0 % (n = 37) mit Clomifen vorbehandelt. Die Gesamt-SRR betrug 44,3 %. Das Ergebnis hing nicht signifikant von Alter, Testosteron, Klinefelter-Syndrom oder Clomifen ab; höheres Hodenvolumen und niedrigeres LH und FSH waren mit günstigerem Ergebnis verbunden. **Schwächen:** retrospektiv, Dosis und Dauer des Clomifens im Abstract nicht beschrieben, kein p-Wert für Clomifen im Abstract, Behandlungsentscheidung nicht zufällig.

**Vahidi et al. 2023, International Journal of Reproductive BioMedicine [s104] (Iran, Yazd).** Als Querschnittsstudie bezeichneter Vergleich bei 112 Männern mit NOA: 54 erhielten Clomifen 25 mg täglich für drei Monate, 58 nicht. Spermien wurden bei 25,9 % (Clomifen) gegenüber 31,0 % (Kontrolle) gefunden und gewonnen; die Autoren sprechen von einer eher geringeren Zahl nach Clomifen. Ausgangshormone, Alter, Hodengröße, Rauchen, Opiumabhängigkeit und Vorerkrankungen hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Ergebnis. **Schwächen:** nicht randomisierte Gruppenbildung, kleine Gruppen, kein p-Wert für den Gewinnungsvergleich im Abstract.

**Gül und Turunç 2016, Journal of Clinical and Analytical Medicine [s194] (Türkei, TR Dizin).** Kohortenstudie mit Kontrollgruppe: 34 Männer mit idiopathischer NOA trotz normaler FSH- und LH-Werte und normalen Hodenvolumens erhielten empirisch hCG (2500 IE subkutan zweimal wöchentlich über 10 bis 14 Wochen vor der TESE), verglichen mit 49 alters- und partnerinnenalterskorrigierten Kontrollen. Die konventionelle Technik wurde bei 14 von 17 Patienten (82,3 %) mit erfolgreicher Gewinnung in der hCG-Gruppe und bei 18 von 28 (64,3 %) in der Kontrollgruppe angewandt (p = 0,170). Daraus ergeben sich rechnerisch (eigene Ableitung aus den Abstract-Zahlen) 17 erfolgreiche Gewinnungen bei 34 behandelten und 28 bei 49 unbehandelten Männern; die SRR unterschied sich nicht (p = 0,338). Auch Alter, Infertilitätsdauer, FSH, LH, Testosteron, Estradiol und Hodenvolumen unterschieden sich nicht (p > 0,05); ebenso nicht Befruchtungs-, Einnistungs-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate (p > 0,05). Fazit der Autoren: Die empirische hCG-Therapie führte bei idiopathischer NOA nicht zu besserer SRR und beeinflusste den ICSI-Erfolg nicht. **Schwächen:** kleine Gruppen, nicht randomisiert, Kontrollen aus demselben Zeitraum; ein negatives Ergebnis bei geringer Teststärke ist kein Beleg für Wirkungslosigkeit.

**Barak et al. 2026, Canadian Journal of Urology [s07] (Israel).** Retrospektive Studie an 77 Männern mit NOA und Testosteron ≤ 14 nmol/l, behandelt mit einem Aromatasehemmer oder rekombinantem hCG vor Mikro-TESE (34 idiopathisch, 25 Klinefelter, 8 Kryptorchismus, 4 AZFc-Deletion, 6 nach Chemotherapie). Gewinnung bei 45 (58 %), kein Gewinn bei 32 (42 %). Das präoperative Testosteron (p = 0,02) und der Testosteronanstieg (p = 0,011) unterschieden sich zwischen Erfolg und Misserfolg; ROC-Fläche 0,785 (KI 0,685 bis 0,886; p < 0,001). Die Autoren: Die hormonelle Reaktion sei ein Prädiktor, kein Beweis für Wirksamkeit. **Schwächen:** keine unbehandelte Kontrolle, Prädiktorstudie, kleine Subgruppen, gemischte Ursachen und zwei Wirkstoffe.

**Pelit, Danacıoğlu und Katı 2025, Medicina [s54] (Türkei, Şanlıurfa).** Retrospektive Vergleichsstudie an 43 Männern mit nicht mosaikhaftem Klinefelter-Syndrom ohne Testosteron vor oder während des Eingriffs; vor der Mikro-TESE drei Monate Choriogonadotropin alfa oder Anastrozol nach eigener Präferenz der Patienten. Die Gesamt-SRR betrug 32,6 %. Testosteron stieg in beiden Gruppen signifikant; unter Choriogonadotropin alfa sanken FSH und LH und stieg Estradiol; das Estradiol nach Therapie lag unter Anastrozol niedriger (p = 0,032); das mittlere Hodenvolumen war unter Choriogonadotropin alfa signifikant kleiner. Unter den Männern mit erfolgreicher Gewinnung hatten 28,6 % Choriogonadotropin alfa und 71,4 % Anastrozol erhalten. Im Abstract steht zugleich, dass zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied im Mikro-TESE-Erfolg bestand, während die Schlussfolgerung Anastrozol als „erfolgreicher“ bezeichnet. **Schwächen:** Widerspruch zwischen Ergebnis und Schlussfolgerung im Abstract (die Schlussfolgerung geht über das Testergebnis hinaus), Wahl der Substanz nach Patientenpräferenz (Selektion), kleine Stichprobe, Gruppengrößen im Abstract nicht genannt, sodass die Anteile nicht einzuordnen sind.

**Amer, Ahmed, GamalEl Din und Megawer 2020, Urologia [s148] (Ägypten, Kairo).** Prospektive Fall-Kontroll-Studie an 40 Männern mit NOA und negativer erster Mikro-TESE, je 20 pro Gruppe. Gruppe A erhielt einen Monat lang Testosteron zur Herunterregulierung und anschließend drei Monate Gonadotropine, Gruppe B (Kontrolle) wurde ohne Hormonvorbehandlung erneut operiert. Das mittlere Ausgangs-FSH betrug 26,9 ± 11,8 (Kontrollen) und 25,4 ± 8,7 (Fälle; p = 0,946); nach einem Monat Testosteron lag es in der Fallgruppe bei 2,4 ± 1,2. Bei der zweiten Mikro-TESE wurden in der Fallgruppe bei 2 von 20 (10 %) Spermien gewonnen, in der Kontrollgruppe bei keinem (0 %); der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,072). Die Autoren sehen trotzdem einen möglichen Nutzen bei hypergonadotroper Azoospermie. **Schwächen:** sehr kleine Zahlen, nicht randomisiert, Kombination zweier Maßnahmen (Testosteron-Herunterregulierung und Gonadotropine); die Folgerung stützt sich auf zwei Fälle und das nicht signifikante Ergebnis deckt sie nicht.

**Shiraishi et al. 2012, Human Reproduction [s229] (Japan, Yamaguchi).** Nicht randomisierte Vergleichsstudie an 48 Männern mit NOA und negativer erster Mikro-TESE; 20 ohne Hormonbehandlung, 28 mit täglichen subkutanen hCG-Spritzen über 4 bis 5 Monate vor der zweiten Mikro-TESE (rekombinantes FSH wurde zugefügt, wenn die endogenen Gonadotropine unter hCG sanken). Bei 15 der 28 Männer (54 %) fielen LH und FSH ab (auf 0,67 ± 0,10 und 0,96 ± 0,14 mIE, Mittelwert ± Standardfehler), bedingt durch ein erhöhtes Serumtestosteron. Bei der zweiten Mikro-TESE wurden bei 6 behandelten Männern (21 %) Spermien gefunden, bei den unbehandelten bei keinem (P < 0,05). Der Erfolg war wahrscheinlicher, wenn die Histologie der ersten Operation eine Hypospermatogenese zeigte. Die Autoren schließen, Leydig-Zellen sprächen selbst unter hypergonadotropen Bedingungen auf hCG an. **Schwächen:** keine Randomisierung, kleine Gruppen, Gruppenwahl und mögliche Unterschiede der Ausgangshistologie im Abstract nicht beschrieben; ein Spermiennachweis in der zweiten Operation kann auch durch Probenahmefehler der ersten Operation zustande kommen.

**Shinjo et al. 2013, Andrology [s224] (Japan, Yamaguchi).** Prospektive Interventionsstudie mit Histologie an 20 Männern, bei denen die Mikro-TESE keine Spermien erbracht hatte; hCG-basierte Hormontherapie vor einer zweiten Mikro-TESE. Spermien wurden bei 3 Männern (15 %) gewonnen. Das intratestikuläre Testosteron (ITT, aus Hodenflüssigkeit) stieg von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml (p < 0,0001); der Proliferationsindex PCNA-LI der Spermatogonien nahm zu, besonders bei Männern, die rekombinantes FSH und hCG erhielten. Die Gruppe mit späterem Spermiennachweis hatte ein signifikant niedrigeres Ausgangs-ITT (p < 0,05); der Zuwachs des PCNA-LI hing negativ mit dem Ausgangs-ITT zusammen (p < 0,05). Interpretation der Autoren: hCG hebe das intratestikuläre Testosteron an und rege die DNA-Synthese der Spermatogonien an. **Schwächen:** Mechanismusstudie ohne Kontrolle, der Zusammenhang mit der Spermiengewinnung beruht auf drei Erfolgsfällen.

**Kato et al. 2014, Andrology [s211] (Japan, Yamaguchi).** Interventionsstudie mit Immunhistochemie zur Androgenrezeptor-Expression im Hoden: 52 Männer mit NOA, 22 mit OA; 22 Männer mit gescheiterter Mikro-TESE erhielten hCG mit oder ohne rhFSH vor einer zweiten Mikro-TESE. Der Androgenrezeptor lag stark in den Kernen der Sertoli-Zellen vor; der mittlere AR-Index war bei NOA signifikant höher als bei OA (p < 0,05); bei frühem Reifungsarrest war er niedriger als bei Sertoli-Zell-Only, spätem Reifungsarrest und Hypospermatogenese (p < 0,05). Nach der Hormontherapie stieg der Index signifikant, besonders unter rhFSH, und bei Männern mit späterem Spermiennachweis stieg er signifikant. Die Autoren schließen, FSH-basierte Hormontherapie könne bei NOA mit Reifungsarrest wirksam sein. **Einordnung:** Die Schlussfolgerung ist aus einem Surrogatmarker abgeleitet, nicht aus klinischen Endpunkten.

**Shiraishi et al. 2016, International Journal of Urology [s199] (Japan, Yamaguchi).** Prospektive multizentrische Studie (Registrierung im japanischen UMIN-Zentrum). Behandlung: einen Monat hCG 5000 IE dreimal wöchentlich, danach drei Monate rhFSH 150 IE dreimal wöchentlich plus hCG. Es erfüllten 21 Männer die Einschlusskriterien (ohne chromosomale Anomalien, AZFa/b-Deletionen, sehr kleine Hoden unter 2 ml oder frühere Hormontherapie); bei der ersten Mikro-TESE hatten 13 Sertoli-Zell-Only und 6 frühen Reifungsarrest. Bei der zweiten Mikro-TESE wurden bei 2 Männern (10 %) Spermien gewonnen. Alter, Hodenvolumen und Hormonprofil waren nicht mit dem Ergebnis verbunden; die beiden erfolgreichen Männer hatten späten Reifungsarrest beziehungsweise Hypospermatogenese. Die Autoren werten die Wirksamkeit der hCG-basierten Salvage-Therapie als begrenzt; Männer mit differenzierten Zellen im Hoden könnten ansprechen. **Stärke:** prospektive Registrierung. **Schwächen:** sehr kleine Fallzahl, keine Kontrollgruppe.

**Oka et al. 2017, Andrology [s190] (Japan, Yamaguchi).** Histologische Studie: Hodenbiopsien von 10 NOA-Patienten ohne Spermiengewinnung und 10 OA-Patienten; alle NOA-Patienten erhielten Salvage-Hormontherapie nach Mikro-TESE. Die Interstitialfläche ohne Leydig-Zellen betrug bei NOA bis zu 12,5 % gegenüber 1,2 % bei OA (p < 0,01), vor allem durch Fibrose mit TE-7-positiven Fibroblasten, und korrelierte mit dem Johnsen-Score. Nach der Therapie sank sie um 29 % (p < 0,05); der mittlere Durchmesser der Leydig-Zellen nahm zu (p < 0,01). Der Abstract nennt, dass die Salvage-Therapie in 10 bis 20 % der Patienten eine Spermiengewinnung ermöglichte. Interpretation der Autoren: antifibrotische Wirkung von hCG. **Schwäche:** Vorher-nachher-Vergleich an kleiner Probe; eine histologische Veränderung sagt nichts über Fruchtbarkeit.

**Kobori et al. 2015, Systems Biology in Reproductive Medicine [s204] (Japan, Dokkyo).** Fallserie mit 26 Männern, bei denen die Mikro-TESE keine Spermien erbracht hatte und ein Reifungsarrest im späten Stadium bestätigt war; rhFSH allein 75 bis 150 IE zweimal wöchentlich über 12 Monate. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Spermien im Ejakulat: 5 von 26 (19,2 %), alle mit Histologie vom Typ „nicht einheitlicher Reifungsarrest“. ICSI mit den reifen Spermien führte zu zwei andauernden klinischen Schwangerschaften. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe (spontane Spermienfunde bei NOA sind selten, aber nicht ausgeschlossen), kleine Zahl, nur zwei Schwangerschaften.

**Hu et al. 2018, Reproductive Biology and Endocrinology [s181] (China, Nanjing).** Fall-Kontroll-Pilotstudie (ClinicalTrials.gov NCT02544191) mit 35 NOA-Männern nach gescheiterter TESE. Zehn unbehandelte Männer dienten als Kontrolle (zweite TESE nach sechs Monaten). 25 Männer erhielten zuerst Goserelin (GnRH-Agonist) zur Senkung der endogenen Gonadotropine („Gonadotropin-Reset“), dann hMG und hCG. Inhibin B stieg bei 11 Männern in den ersten vier Wochen, bei nur 5 anhaltend in den folgenden 20 Wochen; von diesen 5 gewannen 2 Spermien, 3 nicht. Immunfluoreszenz zeigte höhere MVH- und ZO-1-Signale in der Gruppe mit anhaltendem Inhibin-B-Anstieg. Die Autoren sehen die Empfindlichkeit von Sertoli- und Leydig-Zellen wiederhergestellt. **Einordnung:** Pilotversuch; Spermiengewinnung bei 2 von 25 behandelten Männern; die Ergebnisse der Kontrollgruppe nennt der Abstract nicht.

**Huang et al. 2025, World Journal of Men's Health [s45] (Taiwan, Taipei).** Pilotstudie zum intratestikulären Testosteron und seinen Vorstufen in Hodeninterstitialflüssigkeit: 37 Proben (5 OA, 32 NOA); Messung mit Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie. NOA-Männer ohne Hormonbehandlung hatten deutlich höhere Konzentrationen als OA-Männer: Testosteron (Median 1528,1 gegenüber 207,5 ng/ml), Androstendion (10,6 gegenüber 1,9 ng/ml) und 17-OH-Progesteron (13,0 gegenüber 1,8 ng/ml). Bei NOA-Männern nach medikamentöser Behandlung hatten jene mit erfolgreicher Spermiengewinnung deutlich niedrigeres Androstendion (Median 5,7 gegenüber 18,5 ng/ml; p = 0,004) und ein höheres Verhältnis Testosteron/Androstendion (365,8 gegenüber 165,0; p = 0,008). Die Art der „Hormonmanipulation“ ist im Abstract nicht genauer beschrieben. **Schwächen:** sehr kleine Gruppen (nur 5 OA), explorativ, viele Vergleiche.

**Hussein, Ozgok, Ross und Niederberger 2005, Journal of Andrology [s248] (Ägypten, Minia; multizentrisch mit drei internationalen Zentren).** Einarmige multizentrische klinische Studie an 42 Männern (25 bis 39 Jahre) mit NOA; zu Beginn Hodenbiopsie: Reifungsstopp bei 42,9 %, Hypospermatogenese bei 57,1 %. Clomifen wurde auf Testosteronwerte von 600 bis 800 ng/dl titriert; Spermiogramme in Abständen, bei persistierender Azoospermie Biopsie mit Spermienextraktion. Danach hatten 64,3 % Spermien im Ejakulat (1 bis 16 × 10⁶/ml, mittlere Dichte 3,8 × 10⁶/ml); durch TESE wurden bei allen genügend Spermien für ICSI gewonnen, obwohl 35,7 % azoosperm blieben; signifikante Zunahme von Biopsiemustern, die mit besserer Gewinnungswahrscheinlichkeit verbunden sind (P < 0,05). **Stärke:** früher Bericht mit gestuftem Protokoll. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, Kollektiv mit günstiger Histologie (57,1 % Hypospermatogenese), Zwischenstufen nicht verblindet.

**Hu et al. 2017, Zhonghua Nan Ke Xue [s186] (China, Guizhou), Titel „[Trigger effect of hMG and hCG in the treatment of unexplainable non-obstructive azoospermia]. (deutsch: Auslösewirkung von hMG und hCG bei der Behandlung unerklärlicher nichtobstruktiver Azoospermie)“.** Retrospektive Kohorte von 282 Männern mit unerklärter NOA (2010 bis 2017). Behandlung: hMG 75 IE dreimal wöchentlich über zwei Wochen, danach hCG 2000 IE zweimal wöchentlich über zwei Wochen („Auslöser-Behandlung“), dazu Vitamin E, Levocarnitin und Tamoxifen als Begleittherapie, insgesamt 3 bis 12 Monate. Von 255 Männern, die die Behandlung beendeten, hatten 58 danach Spermien im Ejakulat, alle mit schwerer Oligoasthenospermie; 47 von ihnen nutzten assistierte Reproduktion mit 18 klinischen Schwangerschaften. Bei den übrigen fanden sich nach Zentrifugation keine Spermien; bei 6 wurden bei Nebenhoden- oder Hodenbiopsie nach der Behandlung Spermien gefunden, 3 dieser Paare erzielten eine klinische Schwangerschaft. Insgesamt wurden bei 64 Männern Spermien im Samen oder bei der Biopsie gefunden (Wirksamkeitsrate 25,1 %). **Schwächen:** keine Kontrollgruppe; die Mischung aus hMG, hCG, Vitamin E, Levocarnitin und Tamoxifen erlaubt keine Zuordnung zu einer Substanz; „unerklärte“ NOA ohne histologische oder genetische Einordnung im Abstract; ein Teil der Spermien im Ejakulat könnte bei schwerer Oligozoospermie auch spontan auftreten.

**Cavallini, Beretta und Biagiotti 2011, Asian Journal of Andrology [s232] (Italien, Ferrara), Kurzbericht.** Vier NOA-Männer mit normalem FSH und ohne Varikozele oder Chromosomenveränderung erhielten Letrozol 2,5 mg täglich für drei Monate; alle hatten während der Gabe Spermien im Ejakulat, erhöhte Gonadotropine und erhöhtes Testosteron, niedrigeres Estradiol (P < 0,05). **Schwächen:** n = 4, keine Kontrollen (die Autoren fordern selbst Studien mit angemessenen Kontrollen). Die AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt eine spätere doppelblinde RCT, in der alle Letrozol-Männer, aber kein Placebo-Mann Spermien im Ejakulat hatten [s138]; diese RCT wurde nicht einzeln abgerufen.

**Zhao et al. 2014, Andrologia [s216] (China, Nanjing), Fallbericht.** Ein unfruchtbarer Mann mit kleinen Hoden, erhöhtem FSH und per Hodenbiopsie gesicherter Hypospermatogenese (NOA) zeigte nach drei Monaten Letrozol in der computergestützten Samenanalyse eine normale Spermatogenese. Die Autoren sprechen vom ersten Bericht einer Aktivierung der Spermatogenese unter einem Aromatasehemmer bei NOA mit erhöhtem FSH. **Einordnung:** Einzelfall, keine Verallgemeinerung.

**Ahmad et al. 2025, Cureus [s36] (Indien, Patna).** Prospektive einarmige Beobachtungsstudie an 20 NOA-Patienten unter rekombinanten Gonadotropinen (mittleres Ausgangs-FSH 16,69 ± 6,02 IE/l, LH 9,85 ± 1,95 IE/l, Testosteron 9,95 ± 2,54 nmol/l). Der Abstract berichtet nur, dass die Spermienextraktion mit „später Reifungsarretierung“ assoziiert war (p < 0,001). **Schwächen:** n = 20, einarmig, im Abstract keine Ergebniszahlen zur Spermienausbeute, Ausgangs-FSH deutlich erhöht (kein HH-Kollektiv).

**Chen et al. 2010, Beijing Da Xue Xue Bao [s237] (China, Shanghai), Titel „[Standardized diagnosis and treatment of azoospermia: a report of 1027 cases]. (deutsch: Standardisierte Diagnose und Behandlung der Azoospermie: Bericht über 1027 Fälle)“.** Fallserie mit 1027 Azoospermiefällen und standardisiertem Vorgehen: 516 obstruktiv, 315 nichtobstruktiv, 150 kombiniert, 46 mit besonderer Ursache. Von 45 Männern, die medikamentös behandelt wurden, erhielten 16 mit entzündlicher obstruktiver Azoospermie Antibiotika und 29 mit HH eine Hormontherapie; 789 Patienten wählten IVF/ICSI. Der Abstract gibt den Ausgang der Hormontherapie nicht an. **Einordnung:** liefert Versorgungskontext, keine Wirksamkeitsdaten.

**de Souza et al. 2003, Revista da Associação Médica Brasileira [s249] (Brasilien, Porto Alegre), Titel „[Follicle stimulating hormone as predictor of mobile spermatozoa in testicular biopsy of azoospermic patients] (deutsch: FSH als Prädiktor für bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie azoospermer Patienten)“.** Querschnittsstudie an 60 azoospermen Patienten (45 mit NOA); FSH unter 16,05 IE/l sagte bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie voraus (Sensitivität 76,2 %, Spezifität 67,7 %; P = 0,037). Keine Therapiestudie, aber ein Hinweis, wie FSH als Prognosemarker diente. **Schwächen:** keine Behandlung, kleine Stichprobe.

**Fietz et al. 2020, Basic and Clinical Andrology [s155] (Deutschland, Gießen), Fallbericht.** Ein 33-jähriger azoospermer Mann nach wiederholter „frischer“ TESE und Clomifen 50 mg/Tag über sechs Monate. Histologie: heterogener Spermatogenesearrest, linksseitig in über 70 % der Tubuli kein Lumen und regelrechtes Epithel, sondern zahlreiche Spermatogonien-ähnliche, proliferierende Zellen; die Blut-Hoden-Schranke schien gestört (ZO-1, Claudin 11, Connexin 43 fehlend oder verlagert). Die Autoren vermuten, die ungewöhnliche Pathologie sei durch die hochdosierte Clomifen-Vorbehandlung ausgelöst worden. **Schwächen:** Einzelfall, Kausalität nicht belegt (die Autoren formulieren eine Hypothese).

**Sun et al. 2020, Translational Andrology and Urology [s161] (China, Nanjing), Fallbericht.** Ein 32-jähriger Mann mit NOA, der vier Monate lang täglich 20 mg Tamoxifen genommen hatte, erkrankte an einer tiefen Beinvenenthrombose (D-Dimere erhöht, Doppler-Ultraschall); nach perkutaner Thrombenaspiration erholte er sich rasch. **Einordnung:** Der Bericht belegt keine Häufigkeit, mahnt aber zur Aufmerksamkeit für thromboembolische Ereignisse.

**Einordnung der NOA-Beobachtungsstudien.** Die japanischen Studien zur hCG-basierten Salvage-Therapie nach negativer erster Mikro-TESE berichten Spermiengewinnung bei 10 bis 21 % [s229, s224, s199, s190], während sie bei den unbehandelten Männern in [s229] und [s148] bei null lag; diese Vergleichsgruppen sind aber klein (20 beziehungsweise 20 Männer). Die große chinesische Kohorte [s116] liefert mit 31,2 % gegenüber 19,5 % eine Vergleichsgruppe nennenswerter Größe, aber ohne Effekt auf die Geburtenrate; die großen Kohorten aus Deutschland, Ägypten, Jordanien, Saudi-Arabien und der Türkei finden dagegen keinen Unterschied [s03, s165, s02, s125, s194]. Männer mit besserer Ausgangshistologie (Hypospermatogenese, später Reifungsarrest) sprachen jeweils eher an [s229, s199, s204, s248]. Ein randomisierter Vergleich liegt nicht vor (Protokoll [s08]). Eine Metaanalyse findet einen Vorteil nur bei normogonadotropen Männern [s119]; unter den Kohorten ist die Hormonstatus-Trennung selten.

### Idiopathische und unerklärte Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie: Clomifen, Tamoxifen und Enclomifen

Bei diesen Studien ist die Regression zur Mitte das Hauptproblem: Ohne unbehandelte Kontrollgruppe kann ein Anstieg der Konzentration nach drei Monaten auch Ausdruck normaler Schwankung sein. Die Studien sind nach Wirkstoff und Studiengröße geordnet.

**Pozzi, Luca, Birolini et al. 2026, World Journal of Men's Health [s28] (Italien, Mailand).** Retrospektive Kohorte, Akten von 166 hypogonadalen oligozoospermen Männern (Testosteron < 3,5 ng/ml, Konzentration < 15 × 10⁶/ml), die Clomifen 50 mg täglich für mindestens drei Monate erhielten (Januar 2020 bis Januar 2025). Testosteron-Responder waren definiert als Testosteron ≥ 3,5 ng/ml, Spermien-Responder als jede Verbesserung der Konzentration; multivariate logistische Regression. Das Testosteron normalisierte sich bei 151 Männern (91 %), Median 2,9 (IQR 2,8 bis 2,9) auf 4,6 (3,9 bis 5,5) ng/ml, ein medianer Anstieg von 1,7 (0,6 bis 2,3) ng/ml (p < 0,001). Die Konzentration stieg bei 118 Männern (71 %) von 4,0 (1,4 bis 8,0) auf 5,6 (2,1 bis 10,9) × 10⁶/ml, Median-Zuwachs 1,6 (0,7 bis 2,9) × 10⁶/ml (p = 0,01); **48 Männer (29 %) zeigten einen paradoxen Rückgang** (Median −3,3 [−6,6 bis 0,0] × 10⁶/ml). Das Ausgangs-Estradiol sagte das Testosteron-Ansprechen voraus (OR 1,06; KI 1,01 bis 1,35; p = 0,04), eine niedrigere Ausgangskonzentration eine stärkere Verbesserung (OR 0,84; KI 0,70 bis 0,99; p = 0,04). Die Autoren bewerten die klinische Relevanz als bescheiden, nahezu ein Drittel verschlechtere sich, und mahnen realistische Erwartungen an. **Stärken:** große Fallzahl, Berichterstattung auch über Verschlechterungen, definierte Responder. **Schwächen:** retrospektiv, ohne Kontrolle (der Mittelwertzuwachs bei sehr niedrigen Ausgangswerten ist anfällig für Regression zur Mitte, siehe die Korrelation mit niedrigerer Ausgangskonzentration), „Verbesserung“ als jede Zunahme ohne Mindestschwelle, Konfidenzintervall des Estradiol-OR nahe 1 (untere Grenze 1,01).

**Roque, Ko, Fidel et al. 2026, Canadian Urological Association Journal [s29] (Kanada, Winnipeg).** Retrospektive Kohorte, 60 Männer mit idiopathischer Infertilität unter Clomifen (Januar 2022 bis November 2024), mittlere Behandlungsdauer 12,9 ± 6,1 Monate. Die TMSC stieg im Mittel um 13,1 × 10⁶ (p = 0,005); 17-OH-Progesteron +1,8 nmol/l, Testosteron +9,9 nmol/l, FSH +4,9 IE/l, LH +4,8 IE/l, Estradiol +53,9 pmol/l (alle p < 0,001). Die Änderung der TMSC war unabhängig von Alter, BMI, Ausgangshormonen und Dauer; Männer mit primärer (n = 46) und sekundärer Infertilität (n = 14) sprachen ähnlich an. **Schwächen:** retrospektiv, keine Kontrolle, Studienabbrecher nicht bekannt, mittlerer statt individueller Effekt.

**Jiang, Osadchiy, Santamaria et al. 2022, Translational Andrology and Urology [s113] (USA, Los Angeles).** Retrospektive Analyse von 234 Männern mit Clomifen wegen Subfertilität, 137 mit passenden Kontrolluntersuchungen. Nach drei Monaten hatten 34 % eine bessere Spermienkonzentration, 13 % eine schlechtere und 53 % keine Änderung. Niedrigere Ausgangsgonadotropine (Schwelle 7 mIE/ml) gingen mit stärkerer Besserung einher; multivariat war das Ausgangs-FSH negativ mit der Konzentrationsänderung korreliert (OR 0,22; KI 0,057 bis 0,848; P = 0,03) und mit der Testosteronänderung; Azoospermie profitierte nicht. **Schwächen:** retrospektiv; die genannten Gonadotropinschwellen beruhen auf kleinen Gruppen, Konfidenzintervall breit.

**Liao et al. 2022, PLoS One [s114] (Taiwan, Taipei).** Prospektive Beobachtungsstudie an 24 eugonadalen Männern mit idiopathischer Infertilität, Clomifen 25 mg täglich über vier Wochen; Hormone vor und nach vier Wochen, gepaarter t-Test. Das Gesamt-T/E2 stieg insgesamt nicht signifikant; in der Teilgruppe mit Ausgangsquotient unter 200 stieg es signifikant („Deckeneffekt“). Samenparameter berichtet der Abstract nicht. **Schwächen:** nur vier Wochen, kleine Zahl, keine klinischen Endpunkte.

**Keihani, Wright, Alder et al. 2020, Urology [s157] (USA, Utah).** Retrospektive Analyse von 332 hypogonadalen Männern unter Clomifen; das Gesamttestosteron stieg im Mittel um 329,2 ng/dl (KI 307,4 bis 351,0), bei 73 % um mindestens 200 ng/dl; Ausgangs-LH und -FSH sagten das Ansprechen nicht voraus; in der univariaten Regression war nur das Alter signifikant. **Bedeutung:** Testosteron- statt Spermienendpunkt; keine Aussage zur Samenqualität.

**Thomas et al. 2023, Cureus [s103] (USA, Miami).** Retrospektive Vergleichsstudie, 46 Männer unter Enclomifen und 32 unter Clomifen (mindestens drei Monate). In beiden Gruppen stieg das Gesamttestosteron signifikant; FSH und LH stiegen nur unter Enclomifen signifikant; Ejakulatvolumen und Konzentration änderten sich in keiner Gruppe signifikant; die Beweglichkeit stieg in beiden, die Gesamtzahl beweglicher Spermien nur unter Enclomifen. **Schwächen:** Mischkollektiv (Infertilität, abnorme Spermaparameter oder Hypogonadismus), retrospektiv, nicht randomisiert.

**Saffati, Kassab, Orozco Rendon et al. 2024, Translational Andrology and Urology [s88] (USA, Houston).** Retrospektive Studie an 66 hypogonadalen Männern, die zuerst Clomifen und dann Enclomifen erhielten. Der mediane Testosteronanstieg betrug 166 gegenüber 98 ng/dl (P = 0,20, nicht signifikant); die Estradiol-Änderung −5,92 gegenüber +17,50 pg/ml (P = 0,001); unerwünschte Wirkungen waren unter Enclomifen seltener (verminderte Libido P = 0,001, verminderte Energie P = 0,044, Stimmungsänderungen P = 0,03); OR für unerwünschte Ereignisse 0,18 (KI 0,07 bis 0,44; P = 0,02). **Schwächen:** retrospektiv, Wechsel von Clomifen auf Enclomifen (Reihenfolgeeffekt, Absetzeffekte), keine Spermaendpunkte im Abstract.

**Anno et al. 2026, International Journal of Urology [s04] (Japan, Juntendo, Chiba).** Retrospektive Kohorte, 54 Männer (44,2 ± 0,9 Jahre) mit Symptomen eines Spät-Hypogonadismus; Clomifen 50 mg jeden zweiten Tag, höchstens ein Jahr; Blutwerte und Aging-Males-Symptoms-Skala alle drei Monate. Das Serumtestosteron stieg und blieb über das Jahr erhöht, der Symptomwert sank; der Teilwert für sexuelle Störungen verbesserte sich nicht signifikant; das LH war der einzige unabhängige Einflussfaktor des Testosteronanstiegs; keine Nebenwirkungen. Der Abstract nennt keine Samenparameter. **Stärken:** ein Jahr Beobachtung, standardisierte Skala. **Schwächen:** retrospektiv, keine Kontrolle, Fruchtbarkeit nicht untersucht; hier wegen des Wirkprinzips aufgenommen.

**Çelebi, Esen, Kazımoğlu und Aslan 2000, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi [s251] (Türkei), Titel „İdyopatik infertilitede klomifen sitrat tedavisinin yeri: İlk sonuçlar (deutsch: Der Stellenwert der Clomifencitrat-Behandlung bei idiopathischer Infertilität: erste Ergebnisse)“.** Einarmige Behandlungsstudie an 24 Männern mit idiopathischer Oligo- und/oder Asthenozoospermie, Clomifen 50 mg/Tag über sechs Monate. Bei 13 Patienten (laut Abstract 51,4 %) besserten sich die Spermienparameter; die Spermienzahl allein in 2 Fällen (15,3 %), die Beweglichkeit allein in 7 (53,8 %) und beide Parameter in 4 (30,7 %). Rechnerisch sind 13 von 24 jedoch 54,2 %, nicht 51,4 %; die Prozentangaben der Teilgruppen beziehen sich auf die 13 Verbesserten. Die Autoren sehen Clomifen nicht als erste Wahl, aber bei einer „bestimmten Gruppe“ idiopathisch oligospermer Patienten als nützlich. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, keine Definition der „Verbesserung“, keine p-Werte, die Rechenabweichung.

**Takagi et al. 1990, Japanese Journal of Urology [s261] (Japan), japanisch, Titel „男子不妊症の治療学的検討 Clomiphene Citrate 投与による精漿 transferrin 上昇度と Sperm Count 改善度との関連性 (deutsch: Therapeutische Untersuchung der männlichen Unfruchtbarkeit: Zusammenhang zwischen dem Anstieg des Transferrins im Seminalplasma unter Clomifencitrat und der Verbesserung der Spermienzahl)“.** Unkontrollierte Fallserie, 22 Männer mit Oligozoospermie (unter 20 × 10⁶/ml) und 14 mit „subnormaler“ Spermienzahl (20 bis 30 × 10⁶/ml); Clomifen 25 mg täglich mindestens drei Monate; gemessen wurden Spermienzahl und Transferrin im Seminalplasma als Marker der Sertoli-Zell-Funktion. Das Transferrin stieg bei 6 Männern (16,7 %) auf mehr als das 1,5-Fache; von diesen hatten 3 (50 %) einen deutlichen Anstieg der Spermienzahl (20 × 10⁶/ml oder mehr über dem Ausgangswert) und 1 (16,7 %) einen leichten Anstieg (10 × 10⁶/ml oder mehr). Bei den 30 Männern ohne Transferrinanstieg stieg die Zahl deutlich bei 6 (20 %) und leicht bei 6 (20 %). Das Serum-FSH der Männer mit anhaltend erhöhtem Transferrin lag bei 32,8 ± 18,0 mIE/ml, das der übrigen bei 14,4 ± 11,7 mIE/ml. **Stärke:** früher Beitrag zur Frage des Wirkmechanismus. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, kleine Zahl, Spontanschwankungen unberücksichtigt, keine Schwangerschaftsdaten.

**Tang et al. 2015, Journal of Zhejiang University Science B [s208] (China, Guiyang).** Kohortenstudie mit pharmakogenetischer Analyse (CYP2D6*10) an 230 unfruchtbaren Männern mit idiopathischer Oligozoospermie und 147 Kontrollen; Behandlung mit Tamoxifencitrat plus Testosteronundecanoat. Die Genotyphäufigkeiten unterschieden sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht (P > 0,05). FSH, LH und Testosteron sowie Spermienkonzentration und Beweglichkeit stiegen nach drei Monaten und wurden nach sechs Monaten signifikant; die Werte waren im Wildtyp (C/C) höher als bei C/T oder T/T (P < 0,05). Der Anteil normaler Formen stieg nach sechs Monaten, am höchsten bei C/C (P < 0,05); die Rate spontaner Schwangerschaften war bei C/C höher (P < 0,01). **Stärken:** relativ große Stichprobe, genetische Stratifizierung. **Schwächen:** keine unbehandelte Vergleichsgruppe unter den Patienten, die Kombination mit Testosteron verwischt die Tamoxifen-Wirkung; Verblindung nicht ersichtlich; Genotypeffekte ohne Replikation.

**Cakan, Aldemir, Topcuoglu und Altuğ 2009, Urologia Internationalis [s242] (Türkei, Ankara).** Prospektive kontrollierte Studie ohne Placebo an 127 normogonadotropen Männern mit idiopathischer OAT: 103 erhielten Tamoxifen (10 mg zweimal täglich), 25 bildeten eine unbehandelte Kontrollgruppe (die Summe 128 weicht von 127 ab; der Abstract erklärt dies nicht). Nach drei Monaten wurde bei 42 Männern mit normalem T/E-Verhältnis Tamoxifen fortgeführt (Gruppe 1A). Von 61 mit niedrigem Verhältnis blieben 30 bei Tamoxifen (1B-TAM), 31 erhielten zusätzlich Anastrozol 1 mg/Tag (1B-ANA). Im dritten Monat waren Konzentration und Beweglichkeit in Gruppe 1 signifikant verbessert (p < 0,05), in 1B-TAM und 1B-ANA aber signifikant niedriger als in 1A (p < 0,01). Im sechsten Monat war das T/E-Verhältnis in 1A und 1B-ANA normal, in 1B-TAM niedriger als normal; Konzentration und Beweglichkeit stiegen in 1A und 1B-ANA signifikant (p < 0,05). Die Autoren schließen, Tamoxifen senke bei den meisten Patienten das T/E-Verhältnis und die Normalisierung durch Anastrozol verbessere die Ergebnisse; eine placebokontrollierte Studie sei nötig. **Schwächen:** Untergruppen laut Abstract nach dem Verhältniswert gebildet, nicht zufällig zugeteilt; kleine Gruppen; Zahlenwerte der Spermienparameter stehen nicht im Abstract.

### Idiopathische und unerklärte Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie: Aromatasehemmer

**Naelitz, Jiang, Munoz-Lopez et al. 2023, Fertility and Sterility [s102] (USA, Cleveland und weitere Zentren).** Multizentrische retrospektive Kohorte (zwei akademische Zentren) mit 90 infertilen Männern unter Anastrozol (mediane Dosis 3 mg/Woche). Es stiegen 46 % (41/90) in der WHO-Konzentrationskategorie auf, 12 % (11/90) fielen ab. Responder hatten niedrigeres LH (4,7 gegenüber 8,3 IE/l) und FSH (4,7 gegenüber 6,7 IE/ml) und höheres Testosteron (356 gegenüber 265 ng/dl) sowie höhere Ausgangskonzentration (3,6 gegenüber 0,3 × 10⁶/ml) und TMSC (3,7 gegenüber 0,1 × 10⁶). 29 % (26/90) wurden normozoosperm; 31 % (20/64) der zuvor nicht IUI-fähigen Männer erreichten IUI-Eignung. Weder BMI noch Ausgangs-Estradiol oder E2-T-Quotient waren mit dem Aufstieg verbunden. Multivariat: T-LH-Quotient OR 1,02 (KI 1,00 bis 1,03) und Nicht-Azoospermie bei Beginn OR 9,4 (KI 1,1 bis 78,9); AUC 0,77; ein Teilungsmodell (T-LH-Quotient ≥ 100 plus Nicht-Azoospermie) war zu 98 % sensitiv und zu 33 % spezifisch. Azoosperme Männer sprachen selten an. **Stärken:** zwei Zentren, klar definierter Endpunkt (WHO-Kategorie). **Schwächen:** retrospektiv, ohne Kontrollgruppe (Regression zur Mitte möglich), 12 % Verschlechterung, sehr breite Konfidenzintervalle der Prädiktoren; die Prädiktoren (niedriges LH und FSH, höheres Testosteron) widersprechen der Hypothese, dass niedrige T/E2-Quotienten das Ansprechen vorhersagen.

**Yang, Chen, Chen et al. 2022, Translational Andrology and Urology [s121] (China, Shanghai; weitere Affiliation Schweden).** Retrospektive Studie an 105 subfertilen Männern unter Anastrozol 1 mg täglich über drei Monate; 62 mit T/E2 < 10, 43 mit T/E2 > 10. In beiden Gruppen stiegen FSH, LH, Testosteron, T/E2, Ejakulatvolumen, Konzentration, Gesamtzahl, progressive Beweglichkeit und gesamte progressiv bewegliche Zahl signifikant; die Änderungen waren zwischen den Gruppen vergleichbar; auch bei Übergewicht kein Unterschied; einzelne azoosperme und kryptozoosperme Männer besserten sich. **Schwächen:** retrospektiv, keine unbehandelte Kontrolle, keine Schwangerschaftsdaten; die Autoren fordern prospektive RCT. Der Befund, dass Männer mit normalem T/E2 gleich reagieren, stellt die Auswahl nach T/E2 infrage, bleibt aber ohne Kontrolle unbelegt.

**Shah, Nyirenda, Shin et al. 2021, Translational Andrology and Urology [s139] (USA, Newark).** Retrospektive Aktenanalyse, 30 hypogonadale subfertile Männer mit BMI ≥ 25 kg/m² unter Anastrozol 1 mg täglich. Nach fünf Monaten: FSH 4,8 → 7,6 IE/l (P < 0,0001), LH 3,4 → 5,4 IE/l (P < 0,0001), Testosteron 270,6 → 412 ng/dl (P < 0,0001), T/E2 9 → 26,5, E2 32 → 15,9 pg/ml (P < 0,01); Konzentration 7,8 → 14,2 × 10⁶/ml (P < 0,001), TMC 12,6 → 17,7 × 10⁶ (P < 0,01), Strict-Morphologie 3,0 → 3,5 % (P < 0,05). Klinische Schwangerschaftsrate 46,6 % (14/30), davon 71,4 % (10/14) durch IVF, 14,2 % (2/14) durch IUI und 14,2 % (2/14) natürlich. **Schwächen:** n = 30, retrospektiv, keine Kontrolle; die Schwangerschaften entstanden überwiegend durch assistierte Reproduktion, sodass der Anteil des Medikaments nicht abgrenzbar ist.

**Osadchiy, Munoz-Lopez, Jiang et al. 2024, Translational Andrology and Urology [s87] (USA, Los Angeles; multizentrisch).** Retrospektive Kohorte: 21 Männer unter Kombination Anastrozol plus Clomifen, 69 unter Anastrozol allein; mediane Nachbeobachtung 91 Tage (IQR 64 bis 117). Normozoospermie nach Behandlung bei 43 % (Kombination) gegenüber 25 % (Monotherapie); TMSC 11,3 gegenüber 2,1 × 10⁶ (P = 0,03); keine signifikanten Hormonunterschiede nach Behandlung. **Schwächen:** kleine Kombinationsgruppe, nicht randomisiert, kurzes Follow-up; die Autoren selbst sprechen von „bescheidenen Vorteilen“.

**Başar und Tuğlu 2009, Turkish Journal of Medical Sciences [s241] (Türkei), Titel „İnfertil hastalarda aromataz inhibitörleri: kısa süreli izlemde serum ve seminal plazma testosteron and östradiol düzeylerine etkileri / Aromatase inhibitors in infertile patients: effects on seminal parameters, serum and seminal plasma testosterone levels, and estradiol levels during short-term follow-up (deutsch: Aromatasehemmer bei infertilen Patienten: Wirkungen auf Testosteron- und Östradiolspiegel in Serum und Seminalplasma bei kurzzeitiger Beobachtung)“.** Einarmige Vorher-nachher-Studie an 32 Männern mit Spermienzahl über 5 × 10⁶/ml und T/E unter 0,14; Anastrozol 1 mg zweimal täglich, Kontrolle nach zwei Monaten. Spermienzahl 12,4 ± 4,1 → 22,3 ± 5,7 × 10⁶/ml, Beweglichkeit 33,4 ± 4,2 → 47,6 ± 7,4 %, normale Morphologie 5,4 ± 1,3 → 8,9 ± 2,7 %, jeweils P < 0,05. Ausgangswerte: Serumtestosteron 4,1 ± 1,2 ng/ml, Estradiol 52,1 ± 9,4 pg/ml, T/E 0,13 ± 0,03; im Seminalplasma 3,2 ± 0,6 ng/ml, 68,4 ± 7,3 pg/ml und 0,05 ± 0,001. Nach zwei Monaten stieg das Testosteron und fiel das Estradiol signifikant (jeweils p = 0,001 in Serum und Seminalplasma). **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, nur zwei Monate, keine Schwangerschaftsdaten.

**Saylam, Efesoy und Cayan 2011, Fertility and Sterility [s234] (Türkei, Mersin).** Klinische Interventionsstudie zu Letrozol bei infertilen Männern mit erniedrigtem T:E2. Im Abstract steht nur, dass alle Spermaparameter nach Letrozol stiegen und dass Letrozol bei Männern mit niedrigem T:E2 wirksam sein könne; Fallzahl und Zahlenwerte fehlen. **Einordnung:** ohne Zahlen nicht beurteilbar.

**Yu et al. 2020, Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) [s163] (China, Peking), Titel „[Efficacy and safety of letrozole in treatment of male children with disorders of sex development]. (deutsch: Wirksamkeit und Sicherheit von Letrozol bei männlichen Kindern mit Störungen der Geschlechtsentwicklung)“.** Retrospektive Fallserie an 12 männlichen Jugendlichen mit Störungen der Geschlechtsentwicklung (mittleres Alter 14,6 ± 2,5 Jahre); Letrozol 1,25 bis 2,5 mg täglich, mindestens drei Monate, Nachbeobachtung 0,5 bis 2,5 Jahre. Nach einem halben Jahr stiegen LH, FSH und Testosteron, das Östrogen sank (alle P < 0,05); nach einem Jahr blieb das Testosteron signifikant erhöht. Bei 8 Patienten wurde Samen untersucht; bei 3 Patienten mit Hypospadie fanden sich Spermien. Keine relevanten Veränderungen der biochemischen Werte, keine bedeutsamen Nebenwirkungen. **Schwächen:** sehr kleine, heterogene Gruppe, keine Kontrolle.

**Dai et al. 2026, Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism [s11] (China, Hangzhou), Fallserie mit Literaturübersicht.** Zehn Männer, die als Jugendliche wegen Kleinwuchses mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren (medianes Alter bei Beginn 12,7 Jahre, Spanne 11 bis 16; mediane Dauer 1,93 Jahre, Spanne 1,0 bis 3,5), Nachuntersuchung 2023; neun gaben Samen- und Blutproben ab. Mediane Spermienkonzentration 78,99 × 10⁶/ml (Spanne 16,93 bis 223,88), mediane Akrosomintegrität 75,71 % (30,9 bis 93,4), medianer DFI 15,39 % (8,62 bis 25,72); alle Hormonwerte normal, die Mehrheit mit normalem Spermiogramm. **Einordnung:** Das ist eine Sicherheitsfrage (Fruchtbarkeit nach Aromatasehemmer im Jugendalter), keine Behandlung der Unfruchtbarkeit. **Schwächen:** nur zehn Teilnehmer, keine Kontrollgruppe, Selbstauswahl der Teilnehmer.

### Idiopathische Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie: FSH, hMG, hCG und Kombinationen

**Mongioì et al. 2020, Journal of Clinical Medicine [s159] (Italien, Catania).** Prospektive Längsschnittstudie an 42 Männern mit idiopathischer Infertilität, hochgereinigtes Urofollitropin 150 IE dreimal wöchentlich über 16 Wochen. Responder (Gesamtzahl mindestens verdoppelt) zeigten höheres Volumen, höhere Konzentration, mehr Spermatiden und Leukozyten; bei Nichtrespondern sank der Anteil früh apoptotischer Spermien; Oxidative-Stress-Indizes blieben unverändert; FSHR-Genotypen (c.2039 A/G, c.-29 G/A) unterschieden Responder und Nichtresponder nicht. FSH habe die Spermaparameter „bei etwa der Hälfte“ der Behandelten verbessert. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe, n = 42, Genotypisierung nur bei 23.

**Aljuhayman et al. 2020, Urology Annals [s147] (Saudi-Arabien, Riad).** Retrospektive Studie in einem tertiären Zentrum (Januar 2016 bis Januar 2018) an 32 Männern mit schwerer idiopathischer Oligospermie (< 5 × 10⁶/ml): Menogon (im Abstract als FSH bezeichnet; die Bezeichnung wird hier ohne Prüfung übernommen) 75 IE (n = 16) oder 150 IE (n = 16) zweimal wöchentlich über vier Monate. Mittlere Spermienzahl in Gruppe 1: 1,235 → 4,745 × 10⁶/ml; in Gruppe 2: 0,578 → 1,516 × 10⁶/ml; mittlere Gesamtbeweglichkeit 20,3 % beziehungsweise 27,5 %. Die Autoren folgern, bereits 75 IE könnten die Spermienzahl signifikant verbessern. **Schwächen:** retrospektiv, keine Kontrolle, Ausgangswerte der Gruppen verschieden (Gruppe 2 niedriger), keine Tests im Abstract.

**De Rocco Ponce et al. 2020, Journal of Clinical Medicine [s152] (Italien, Padua).** Retrospektive multizentrische Fall-Kontroll-Studie, 147 asthenozoosperme Männer (18 bis 45 Jahre): 97 erhielten Biosimilar-FSH 150 IE dreimal wöchentlich für drei Monate, 50 keine Behandlung. Unter Behandlung: signifikant höhere Konzentration, Gesamtzahl, TMSC, progressive und nicht progressive Beweglichkeit und signifikant geringere DNA-Fragmentation; die Kontrollen blieben ohne Änderung; höhere Schwangerschaftsrate unter den Behandelten (sechs Monate Nachbeobachtung). **Stärken:** Kontrollgruppe, mehrere Zentren. **Schwächen:** retrospektive, nicht randomisierte Zuordnung, Zahlen fehlen im Abstract.

**Condorelli et al. 2021, Journal of Clinical Medicine [s128] (Italien, Catania).** Retrospektive monozentrische Studie, 48 Männer, FSH täglich 75 IE (n = 24, Gruppe A) gegenüber 150 IE dreimal wöchentlich (n = 24) für drei Monate. Beide Schemata verbesserten konventionelle Parameter und senkten die DNA-Fragmentation; die Konzentration stieg nur in Gruppe A signifikant, Testosteron und Hodenvolumen nur in Gruppe A; Responderanteil 8/24 gegenüber 6/24. Die Autoren sehen das tägliche Schema als wirksamer, aber mit mehr Injektionen und etwas höheren Kosten. **Schwächen:** retrospektive Gruppenzuordnung, kein Placebo-Arm, kleine Gruppen; der Responderunterschied (8/24 gegenüber 6/24) ist klein.

**Cannarella et al. 2024, Journal of Clinical Medicine [s75] (Italien, Catania; weitere Affiliation USA).** Prospektive kontrollierte Studie, 74 normogonadotrope oligozoosperme Nichtresponder auf hochgereinigtes oder rekombinantes FSH; nach drei Monaten Pause Wechsel auf das jeweils andere Präparat (Gruppen 1 und 4 rhFSH, 2 und 3 hpFSH). Schwangerschaften nach dem zweiten Zyklus: Gruppe 1 acht Paare (36,4 %), Gruppe 2 vier (18,2 %), Gruppe 3 eines (6,7 %), Gruppe 4 zwei (13,3 %); p = 0,04. **Schwächen:** kleine Gruppen, die Teilnehmer waren Nichtresponder (Regression zur Mitte), Autoren aus einer Gruppe, die auch frühere FSH-Studien veröffentlicht hat.

**Tahmaz, Kilciler, Özgök, Erduran, Durmuş und Soydan 2001, Türk Üroloji Dergisi [s250] (Türkei), Titel „Oligospermik hastalarda yardımcı üreme teknikleri öncesinde sperm fonksiyonlarının düzenlenmesi / Improving the sperm parameters before assisted reproductive techniques for oligosoospermic patients (deutsch: Verbesserung der Spermienparameter vor assistierten Reproduktionstechniken bei Patienten mit Oligozoospermie)“.** Kontrollierte Behandlungsstudie an 61 Männern mit idiopathischer Oligozoospermie (2 Oligozoospermie, 10 Oligoasthenozoospermie, 11 Oligoteratozoospermie, 38 Oligoasthenoteratozoospermie), die Kandidaten für assistierte Reproduktion waren, und 45 Kontrollen; FSH 150 IE dreimal wöchentlich über zwei Monate. Bei allen behandelten Männern verbesserten sich die Spermienparameter; signifikant seien Zahl und Morphologie. Nach FSH kam es bei 15 von 61 Männern zu einer Schwangerschaft, davon drei spontan; zwölf Schwangerschaften entstanden durch assistierte Reproduktion. In der Kontrollgruppe gab es sieben Schwangerschaften durch assistierte Reproduktion, zwei davon endeten mit einem Abort. Der Unterschied der Schwangerschaftsrate wird als „bedeutsam“ bezeichnet; ein p-Wert ist nicht genannt. **Schwächen:** Zuteilungsverfahren unklar, ältere Studie, Schwangerschaften teils durch ART entstanden (Partnerin nicht kontrolliert), keine p-Werte im Abstract.

**Andrabi et al. 2022, Clinical and Experimental Reproductive Medicine [s107] (Indien, Lucknow).** Einarmige Interventionsstudie, 56 hypogonadale oligozoosperme oder schwer oligozoosperme Männer, hCG 250 µg wöchentlich subkutan (ca. 6500 IE) für 3 bis 6 Monate. 47 (83,93 %) sprachen an, 9 (16,07 %) nicht; höherer BMI bei Respondern (28,09 ± 3,48 gegenüber 25,33 ± 3,06; p = 0,042), längere Therapiedauer bei Nichtrespondern (p = 0,020); Konzentration (p = 0,006) und Zahl (p = 0,005) stiegen nach drei Monaten, die Beweglichkeit nicht signifikant. **Schwächen:** einarmig, Responder-Definition nach „positiver Änderung“ (niedrige Schwelle).

**Namiki et al. 1988, Hinyokika Kiyo [s262] (Japan, Osaka), japanisch, Titel „[Testicular follicle-stimulating hormone receptors and effectiveness of human menopausal gonadotropin-human chorionic gonadotropin treatment in idiopathic male infertility]. (deutsch: Testikuläre FSH-Rezeptoren und Wirksamkeit der Behandlung mit humanem Menopausengonadotropin und hCG bei idiopathischer männlicher Unfruchtbarkeit)“.** Klinische Studie mit Rezeptor- und Histologie-Analyse an 48 unfruchtbaren Männern mit idiopathischer Infertilität. Bei 14 Männern ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden stieg die Spermienzahl nach hMG-hCG-Behandlung in den meisten Fällen nicht; von 34 Männern mit Rezeptoren sprachen 23 an. Bei vorhandenen Rezeptoren sprachen Männer mit mittlerem oder hohem Johnsen-Score häufiger an als jene mit niedrigem. Die Autoren schließen, sowohl das Vorhandensein testikulärer FSH-Rezeptoren als auch das histologische Bild der Spermatogenese sagten das Ansprechen vorher. **Stärke:** frühe Verknüpfung von Rezeptorstatus und Ansprechen. **Schwächen:** Hodenbiopsie nötig, keine Kontrollgruppe, kleine Zahl; Therapiedetails stehen nicht im Abstract.

**Rozhivanov, Kravtsova und Kurbatov 2016, Urologiia [s198] (Russland), Titel „[Stimulation of a spermatogenesis in men at a pathospermia and infertility]. (deutsch: Stimulation der Spermatogenese bei Männern mit Pathospermie und Infertilität)“.** Klinische Studie (Vergleich von Behandlungsschemata; im Abstract keine Randomisierungsangabe) an 60 infertilen Männern: Clomifen oder die Kombination aus rekombinantem FSH und hCG. Clomifen als Monotherapie war bei 20 % der Männer mit Konzeption und bei 63 % mit einer Verbesserung der Oligoteratozoospermie verbunden; die Kombination ergab 40 % Konzeption und 87 % Verbesserung. Bei Männern, bei denen eine frühere Monotherapie mit hCG oder Clomifen unwirksam gewesen war, lag die Verbesserung unter der Kombination bei 65 %. Beide Schemata seien sicher gewesen, Nebenwirkungen seien nicht aufgetreten. **Schwächen:** Der Abstract nennt keine Gruppengrößen je Arm, keine Definition von „Verbesserung“, keine Konfidenzintervalle und keine p-Werte; ob die Zuteilung zufällig war, ist unklar; die Aussage, die Kombination sei „am wirksamsten“, beruht auf einem Vergleich ohne erkennbare Kontrolle für Ausgangsunterschiede.

**Zagarskikh, Labygina und Kurashova 2014, Urologiia [s215] (Russland), Titel „[Experience in the treatment of normogonadotropic infertility in men]. (deutsch: Erfahrung mit der Behandlung normogonadotroper Infertilität bei Männern)“.** Klinische Studie mit Vergleichsgruppe an Männern mit normogonadotroper Infertilität (Zahl im Abstract nicht angegeben): Die Studiengruppe erhielt Standardbehandlung mit Multivitaminen, zusätzlich Follitropin alfa und UV-Blutbestrahlung; die Vergleichsgruppe die Standardbehandlung. Anstieg des Testosterons, Abfall von Prolaktin und FSH sowie eine „deutliche Stimulation der Spermatogenese“ mit signifikant mehr aktiven Spermien; eine Zahl nennt der Abstract nicht. **Schwächen:** Vermengung zweier Interventionen (FSH und UV-Blutbestrahlung), sodass der FSH-Anteil nicht isoliert werden kann; ohne Zahlen nicht einzuordnen.

**Zhao et al. 2023, Zhonghua Nan Ke Xue [s105] (China, Shenyang), Titel „[Clinical efficacy of Xuanju compound capsule combined with urofollitropin in the treatment of patients with idiopathic oligoasthenozoospermia]. (deutsch: Klinische Wirksamkeit der Xuanju-Kompaktkapsel kombiniert mit Urofollitropin bei idiopathischer Oligoasthenozoospermie)“.** Kontrollierte klinische Studie an 114 Männern mit idiopathischer OAT, 53 in der Gruppe Xuanju-Kompaktkapsel (3 Kapseln dreimal täglich) plus Urofollitropin (75 IE alle drei Tage) und 61 in der Gruppe nur Urofollitropin, zwölf Wochen. In beiden Gruppen stiegen Spermienkonzentration, progressive Beweglichkeit, Testosteron, FSH und LH signifikant, Samenvolumen und Leberwerte änderten sich nicht; die Kombinationsgruppe zeigte darüber hinaus höhere Konzentration, Beweglichkeit, Testosteron-, FSH-, LH-Werte und T/E2-Verhältnis (P < 0,05). **Schwächen:** Es fehlt eine unbehandelte oder Placebo-Kontrolle; die Gruppenzuteilung ist im Abstract als „nach Unterschied der Behandlung“ beschrieben, nicht als randomisiert; der Vergleich prüft den Zusatz der Kapsel, nicht Urofollitropin.

**Gamidov, Ovchinnikov, Popova und Tkhagapsoeva 2012, Terapevticheskii arkhiv [s227] (Russland), Titel „[Current approach to therapy for male infertility in patients with varicocele]. (deutsch: Aktuelle Therapieansätze bei männlicher Infertilität mit Varikozele)“.** Vergleichende Kohortenstudie zur Varikozele: 1127 infertile Männer mit Varikozele, 22 bis 52 Jahre, nach Ausschluss von 193 Patienten mit anderen Ursachen. 728 erhielten eine mikrochirurgische Varikozelenoperation, 107 eine medikamentöse Spermatogenesestimulation für 3 bis 6 Monate (Clomifen, Vitamine A und E, Selen, L-Carnitin, Pentoxifyllin, Antioxidantien), 56 blieben unbehandelt; die Gruppengrößen ergeben zusammen 891 und damit nicht die nach dem Ausschluss verbleibenden 934, der Abstract erklärt die Differenz nicht. Nach der Operation stieg die Spermienkonzentration von 8,8 ± 7,2 auf 23,2 ± 7,9 × 10⁶/ml, die aktive Beweglichkeit (Kategorie A) von 7,2 ± 5,4 auf 31,2 ± 5,2 %; der Anteil abnormer Formen nach Kruger sank von 95,4 ± 5 auf 87,8 ± 8,3 %. Bei Azoospermie (n = 39) erschienen Spermien in 46,2 %. Eine höhere Spermienkonzentration beobachtete man nach Operation in 69,9 % und nach empirischer Stimulation in 29,9 %. Spontane Konzeption: 47,1 % nach Operation, 21,5 % nach medikamentöser Stimulation, 3,6 % ohne Behandlung. **Einordnung:** Clomifen ist nur eine von mehreren gleichzeitig gegebenen Substanzen; die Hormonwirkung ist nicht isolierbar; die Zuteilung war nicht randomisiert, der chirurgische Arm sehr viel größer. Die Studie ist dennoch lesenswert, weil sie in einem Register die medikamentöse Stimulation neben Beobachtung ohne Behandlung stellt.

**Demirel, Altuğ, Çakan und Aldemir 2005, Türk Fertilite Dergisi [s246] (Türkei), Titel „Partial isolated FSH deficiency / Parsiyel izole FSH eksikliği (İFDS) (deutsch: Partieller isolierter FSH-Mangel)“.** Fallserie: 12 von 1426 infertilen Patienten einer Ambulanz mit partiellem isoliertem FSH-Mangel, mittleres Alter 29,1 Jahre, mittlere Infertilitätsdauer 3,8 Jahre, mittlere Beobachtung 21,4 Monate; FSH im Mittel 0,92 mIE/ml (0,1 bis 1,3). Zwei Patienten brachen die Nachbeobachtung ab; von den verbleibenden zehn erhielten acht hMG und zwei Tamoxifen. Das FSH normalisierte sich bei allen nach sechs Monaten. Eine Verbesserung des Spermiogramms sahen die Autoren bei 6 von 8 Männern unter hMG; es kam zu drei Schwangerschaften (eine endete mit gesunder Geburt, eine mit Abort, eine bestand zum Zeitpunkt der Publikation im siebten Monat). Bei beiden Tamoxifen-Patienten besserte sich das Spermiogramm, bisher ohne Schwangerschaft. **Schwächen:** zwölf Fälle, keine Kontrolle, Selektionsverzerrung.

**Bak et al. 2010, International Journal of Urology [s236] (Korea, Seoul).** Retrospektive Kohorte zum natürlichen Verlauf der idiopathischen Oligozoospermie; kein Therapiebericht, aber ein Maßstab für den unbehandelten Verlauf. 208 Männer (29 bis 47 Jahre) mit milder, moderater und schwerer idiopathischer Oligozoospermie wurden mindestens sechs Monate beobachtet. Von 65 Männern mit schwerer Oligozoospermie entwickelten 16 (24,6 %) eine Azoospermie, von den Männern mit moderater 2 (3,1 %), von denen mit milder keiner. Ausgangs-FSH und Hodenvolumen unterschieden sich zwischen den Gruppen (P = 0,0071 und 0,0039). Die Gruppe, die azoosperm wurde (n = 18), unterschied sich im Body-Mass-Index und im Prolaktin (P = 0,0086 und 0,0154) von der übrigen (n = 190). Je Prozentpunkt Vitalität verringerte sich das Risiko des Übergangs in die Azoospermie um das 0,892-Fache (Cox-Modell); die ROC-Analyse ergab eine Fläche unter der Kurve von 0,755 mit einem Grenzwert von 3 bis 5 × 10⁶/ml (Sensitivität 0,746, Spezifität 0,711; P = 0,01). Die Autoren raten, bei schwerer Oligozoospermie frühzeitig Spermien einzufrieren. **Einordnung:** zeigt, dass sich der unbehandelte Verlauf in beide Richtungen bewegen kann, und mahnt zur Vorsicht bei der Deutung von Vorher-nachher-Vergleichen.

**Devoto, Madariaga und Lioi 2000, Revista Médica de Chile [s252] (Chile), Titel „[Causes of male infertility. The contribution of the endocrine factor] (deutsch: Ursachen männlicher Infertilität. Der Beitrag des endokrinen Faktors)“.** Querschnittsstudie an 257 Männern mit abnormem Spermiogramm in einer Andrologie-Ambulanz: Die Ursache war bei 3,5 % prätestikulär (hypothalamisch und hypophysär), bei 66,9 % testikulär, bei 15,6 % posttestikulär und bei 14 % unklassifiziert; 30 % idiopathisch, 17,9 % mit Varikozele, 12,8 % mit Kryptorchismus, 8,9 % mit Klinefelter, 6,6 % mit Toxinexposition; zwei Drittel der Klinefelter-Männer seien hypoandrogen; primär hypoandrogene testikuläre Insuffizienz müsse mit Hormonersatz behandelt werden. **Einordnung:** keine Therapiestudie mit den sechs Substanzen; der Beitrag liefert den Kontext, dass nur 3,5 % der Männer einen behandelbaren prätestikulären Befund hatten.

### Testosteron-bedingte Suppression der Spermatogenese und Fertilitätserhalt

**Stocks et al. 2025, Fertility and Sterility [s62] (USA, Baylor College of Medicine, Houston).** Retrospektive Kohorte, 77 Männer mit früherer Testosterontherapie unter hCG 3000 IE plus FSH 75 IE dreimal wöchentlich: 74 % verbesserten die Spermienkonzentration; kein signifikanter Unterschied zwischen Männern ohne (n = 50, 74 % besser) und mit weitergeführter Testosterontherapie (n = 27, 74 % besser). **Schwächen:** retrospektiv, keine Kontrollgruppe ohne Behandlung, „Verbesserung“ im Abstract nicht an eine Schwelle gebunden, die Spontanerholung nach Absetzen ist Teil des Effekts (bei Männern, die das Testosteron absetzten).

**Kohn et al. 2017, Fertility and Sterility [s187] (USA, Houston).** Retrospektive klinische Studie, 66 Männer mit Infertilität nach Testosterongabe; Testosteron abgesetzt, hochdosiertes hCG plus SERM. 46 (70 %) erreichten innerhalb von 12 Monaten eine TMC > 5 × 10⁶; höheres Alter und längere Testosterondauer verzögerten die Erholung; nur 64,8 % der azoospermen Männer gegenüber 91,7 % der kryptozoospermen erreichten nach 12 Monaten TMC > 5 × 10⁶. **Schwächen:** keine Kontrollgruppe ohne Behandlung, spontane Erholung nach dem Absetzen nicht abgrenzbar.

**Smit, Verdegaal, Bond et al. 2025, F&S Reports [s61] (Niederlande, Utrecht).** Retrospektive Analyse von 19 Männern in einer Harm-Reduction-Klinik, die nicht verschriebene Androgene weiter einnahmen und hCG erhielten (3 bis 6 Monate). Mittlere Gesamtspermienzahl 18,0 → 146,9 × 10⁶; TMSC 1,1 → 66,9 × 10⁶; Anteil mit normaler TMSC 5 % → 58 %; einige blieben oligo- oder azoosperm. Die Autoren fordern individuelle Beratung. **Schwächen:** n = 19, keine Kontrolle, selbstberichtete Androgeneinnahme.

**Rozhivanova, Rozhivanov, Andreeva und Mel'nichenko 2025, Problemy endokrinologii [s55] (Russland), Titel „[Restoration of ejaculate quality following androgen replacement and combined therapy for hypogonadism]. (deutsch: Wiederherstellung der Ejakulatqualität nach Androgenersatz und nach kombinierter Therapie bei Hypogonadismus)“.** Prospektive Beobachtungsstudie an 53 Männern mit Hypogonadismus, mehr als fünf Jahre beobachtet. 19 Männer erhielten Androgenersatz (AZT), 34 einen Behandlungszyklus mit Testosteron und Choriongonadotropin (AZT/HG), jeweils gefolgt von stimulierender Gonadotropintherapie. In der AZT-Gruppe sank die Spermienkonzentration statistisch signifikant, in der AZT/HG-Gruppe gab es keine signifikante Veränderung; der Unterschied der Veränderung zwischen den Gruppen war signifikant. Bei Beweglichkeit und Morphologie zeigte sich in beiden Gruppen eine signifikante Verschlechterung ohne Gruppenunterschied. Der Abstract nennt keine Zahlenwerte, nur das Signifikanzniveau von 0,05. Die Autoren folgern, die kombinierte Therapie sei bei der Wiederherstellung der Konzentration besser als Androgenersatz allein, beide Verfahren seien bei Beweglichkeit und Morphologie nicht zufriedenstellend. **Stärken:** prospektiv, mehrjährige Beobachtung, klinisch relevante Vergleichsfrage. **Schwächen:** nicht randomisiert, ungleiche Gruppengrößen, Grund der Zuteilung im Abstract nicht genannt, keine Effektgrößen.

**Song et al. 2019, Clinical and Experimental Reproductive Medicine [s175] (Korea, CHA Gangnam, Seoul).** Retrospektive Fallserie an 20 Männern mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie (unter 5 × 10⁶/ml) nach Testosteronersatz (Undecanoat oder Enantat) bei Erektionsstörung oder Androgenmangel: bei Vorstellung 8 azoosperm, 9 kryptozoosperm, 3 mit schwerer Oligozoospermie; Serum-FSH meist unter 1,0 mIE/ml; drei laufende ART-Programme mussten abgebrochen werden, bei zwei dieser Männer waren die Samenwerte im vorherigen Zyklus normal gewesen; nach Absetzen der Testosterontherapie normalisierten sich Hormone und Spermienkonzentration nach median 8 Monaten. Die Autoren sehen Testosteron bei Paaren mit Kinderwunsch als kontraindiziert. **Schwächen:** Fallserie ohne Kontrollen; die Erholung nach Absetzen stützt die Hemmung durch Testosteron plausibel, kann aber den Anteil des Zeitverlaufs nicht trennen.

**Bang et al. 2013, Yonsei Medical Journal [s219] (Korea, CHA Gangnam, Seoul).** Fallserie an acht Männern, die wegen Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie überwiesen wurden und zuvor mehrere Injektionen von Testosteronundecanoat in einer externen Praxis erhalten hatten (Dauer bis zur Azoospermie median 8 Monate, Spanne 4 bis 12). Nach dem Absetzen normalisierten sich Spermienkonzentration und FSH nach median 8,5 Monaten (7 bis 10). **Schwächen:** n = 8, keine Kontrolle.

**Einordnung dieser Gruppe.** Alle Studien zeigen, dass die Hemmung der Spermatogenese unter Testosteron beim Absetzen rückbildungsfähig ist und dass hCG mit oder ohne FSH oder SERM die Erholung begleitet; ob die Medikamente die Erholung gegenüber bloßem Absetzen beschleunigen, ist mit diesen Designs nicht prüfbar (keine Kontrollen). Die Übersichten dazu [s42, s43, s51] sagen übereinstimmend, dass kontrollierte Langzeitstudien fehlen.

### Sicherheit, Großkohorten und Versorgungsrealität

**Clift, Johnson, Huang und Ramasamy 2026, World Journal of Men's Health [s09] (Großbritannien, Menwell Ltd., London).** Retrospektive Kohorte mit 6999 erwachsenen Männern mit Testosteronmangel unter fertilitätsschonenden Strategien: 6364 (91 %) hCG plus Testosteron, 552 (8 %) Clomifen plus Testosteron, 83 (1 %) Clomifen allein. Änderungen von LH, FSH, Gesamt- und freiem Testosteron und der Lebensqualität (QADAM) von Beginn bis sechs Monate wurden mit gemischten Modellen berechnet. hCG plus Testosteron senkte LH und FSH (p < 0,05); Clomifen plus Testosteron nur FSH (p = 0,02); Clomifen allein erhöhte LH und FSH nach sechs Monaten (p < 0,001). Gesamt- und freies Testosteron stiegen in allen Gruppen (23,58 bis 26,52 nmol/l), die Lebensqualität verbesserte sich ähnlich (7,86 bis 9,50 Punkte, alle p < 0,001). Die Autoren fordern, Hormonverläufe künftig mit Spermaparametern zu verknüpfen. **Schwächen:** keine Spermaendpunkte, sehr ungleiche Gruppengrößen (83 gegenüber 6364), retrospektiv. **Interessenlage:** Die Interessenerklärung nennt drei Autoren als Angestellte der Menwell Limited, eines Anbieters von Testosterontherapie in Großbritannien; ein vierter Autor hat keine Konflikte angegeben.

**Tadisina, Cristiano, Wiegmann et al. 2026, Andrology [s31] (USA, Kansas City; US-Veteranenverwaltung).** Retrospektive Auswertung von Daten der Veterans Administration Informatics and Computing Infrastructure: 364 976 Patienten mit Hypogonadismus oder Infertilität; nach Eins-zu-eins-Propensity-Matching je 2518 mit Clomifen oder mit Testosteronersatz. Neue Diagnosen unter Clomifen seltener: Hypertonie 6,04 % gegenüber 10,48 %, Schlaganfall 0,52 % gegenüber 1,43 %, koronare Herzkrankheit 1,51 % gegenüber 2,26 %, Polyzythämie 1,07 % gegenüber 2,22 %, Osteoporose 1,15 % gegenüber 2,07 %; Gesamtmortalität 1,83 % gegenüber 10,13 %. Clomifen hob das Testosteron „physiologisch“ gegenüber dem Ausgangswert. **Stärke:** sehr große Datenbasis, Propensity-Matching, Überlebensanalyse (Kaplan-Meier). **Schwächen:** Beobachtungsdaten mit Verzerrung durch Indikation und Patientenauswahl; der Mortalitätsunterschied (1,83 % gegenüber 10,13 %) ist für eine Arzneimittelwirkung ungewöhnlich groß, die Autoren formulieren ihn als Assoziation; Veteranenpopulation (Zusammensetzung im Abstract nicht beschrieben); die Studie betrifft das Sicherheitsprofil gegenüber Testosteron, keinen Fertilitätsendpunkt, und Konfidenzintervalle fehlen im Abstract.

**Wren et al. 2025, Cureus [s66] (USA, Boston).** Retrospektive Aktenanalyse: Von 476 radikalen Orchiektomien erfüllten 10 Männer mit symptomatischem Hypogonadismus nach Chemotherapie die Kriterien; Clomifen war mit einem mittleren Testosteronanstieg von 273 ng/dl (215 bis 486) bei mittlerer Nachbeobachtung von 52,5 Monaten verbunden, ohne Nebenwirkungen, Rezidiv oder falsch positives beta-hCG. **Schwächen:** n = 10, retrospektiv; die Aussage zur Tumormarker-Sicherheit stützt sich auf zehn Männer.

**Lin et al. 2026, Frontiers in Endocrinology [s26] (Taiwan, Taipei).** Retrospektive Kohorte mit 3147 unfruchtbaren Männern mit normaler Spermienkonzentration (mindestens 15 × 10⁶/ml): 77,2 % (2429) erhielten keine Hormonuntersuchung; der Anteil hing von der Fachrichtung ab (100 % bei Urologen mit Fellowship-Ausbildung in männlicher Unfruchtbarkeit, 23,2 % bei allgemeinen Urologen, 1,2 % bei Gynäkologen). Von 718 untersuchten Männern hatten 24,1 % ein niedriges Testosteron (unter 300 ng/dl); unabhängige Prädiktoren waren höherer Body-Mass-Index (OR 1,083; KI 1,031 bis 1,136; p = 0,001) und niedrigeres Estradiol (OR 0,956; KI 0,937 bis 0,976; p < 0,001). Bei 66 behandelten Männern stieg das Testosteron zu allen Kontrollzeitpunkten (alle p ≤ 0,001), sechs erzielten eine natürliche Schwangerschaft; welche Therapie gegeben wurde, nennt der Abstract nicht. **Einordnung:** belegt vor allem eine Lücke bei der Diagnostik, nicht die Wirksamkeit einer Hormontherapie.

**Bahceci, Çeker, Ceyhan et al. 2026, Journal of Clinical Medicine [s05] (Türkei, Aydın).** Nationale Querschnittsumfrage (Online-Befragung, November und Dezember 2025) unter türkischen Urologen: Von 1558 Eingeladenen antworteten 421 (27,0 %), 402 gingen in die Auswertung ein. Clomifen verwendeten 39,3 %; unabhängig damit verbunden waren Privatpraxis (OR 2,90; p < 0,001), größere Berufserfahrung (OR 2,18; p = 0,002) und höhere Fallzahl (OR 2,27; p = 0,001). Patientenauswahl, Dosierung, Überwachung und Erfolgsdefinition waren sehr uneinheitlich; Erfolgsziele waren überwiegend Laborendpunkte (Spermienparameter, Testosteron), seltener schwangerschaftsbezogen; Lebendgeburt wurde nicht gesondert erfragt. 31,6 % gaben an, nicht routinemäßig über Risiken aufzuklären. Als „Indikationsparadox“ beschreiben die Autoren den Befund beim HH. **Stärken:** nationale Befragung, aus EAU- und AUA-Leitlinien abgeleiteter und pilotgetesteter Fragebogen, multivariable Analyse. **Schwächen:** Antwortquote 27,0 % (Selektionsverzerrung), Selbstauskunft; Konfidenzintervalle der Odds Ratios nennt der Abstract nicht; die Studie sagt etwas über die Praxis, nichts über die Wirksamkeit.

### Zusammenschau der Beobachtungsstudien

**Hypogonadotroper Hypogonadismus.** Über Länder und Jahrzehnte hinweg berichten die Kohorten, dass ein Teil der Männer unter Gonadotropinen Spermien im Ejakulat bildet. Die Anteile liegen in den größeren Serien zwischen 50 und über 85 %: 74 % [s22], 78 % für Spermien über null in [s17], 77 % [s34], 85,7 % [s172, s160], 83,3 % [s132], 64 % [s196], 74 % [s136], 82 % [s38] und 82,1 % beziehungsweise 75,8 % unter GnRH-Pumpe und hCG/hMG [s69]; als niedrigere Anteile erscheinen 47,4 % unter hCG plus Clomifen [s141], 54,55 % unter hCG allein [s151] und 50 % bei Hodenhochstand [s171]. Bis zum ersten Spermiennachweis dauert es je nach Studie im Median oder Mittel 5 bis 15 Monate [s17, s22, s196, s38, s172]; die Schwelle von 5 × 10⁶/ml wurde in [s17] nach median 14 Monaten erreicht, in [s189] unter GnRH nach 14 und unter hCG/hMG nach 27 Monaten. Wiederkehrende Prädiktoren sind ein größeres Ausgangshodenvolumen [s196, s156, s136, s172, s22, s38, s69] und das Fehlen eines Hodenhochstands [s196, s171]. Die Kombination aus hCG und FSH schneidet in den Vergleichen mit hCG allein besser ab [s22, s21, s72]. Die Partnerin beeinflusst den Schwangerschaftserfolg stark [s17]. Wichtig für die Einordnung: Viele der Kohorten stammen aus denselben Zentren (PUMCH, Istanbul), sodass die Zahlen nicht als unabhängige Bestätigungen zählen.

**Nicht-obstruktive Azoospermie.** Kleine japanische Studien berichten eine Spermiengewinnung bei 10 bis 21 % nach hCG-basierter Salvage-Therapie, die große chinesische Kohorte [s116] einen Vorteil von 31,2 % gegenüber 19,5 % ohne Effekt auf die Geburt, die deutsche [s03], die ägyptische [s165], die jordanische [s02], die saudische [s125] und die türkische [s194] Studie keinen Unterschied. Gründe für die Diskrepanz sind in den Abstracts nicht aufgelöst: Unterschiede in der Auswahl der Männer, der Hormonklasse, der Dosis und der Definition von Erfolg; Zahlen der Spontanbefunde fehlen.

**Idiopathische Infertilität.** Nahezu alle Beobachtungsstudien zu Clomifen, Anastrozol, Letrozol, FSH und hCG berichten Verbesserungen von Konzentration oder Beweglichkeit gegenüber dem Ausgangswert. Gleichzeitig zeigen die Studien mit Verschlechterungsangaben, dass eine Minderheit sich verschlechtert (29 % [s28], 13 % [s113], 12 % [s102]), und eine Kohorte zum natürlichen Verlauf [s236] belegt Veränderungen auch ohne Therapie. Die nicht randomisierten Vergleiche mit Kontrollgruppe zu FSH sind positiv, aber klein [s152, s250]; [s227] stellt eine gemischte medikamentöse Stimulation neben Operation und Beobachtung. Die Aromatasehemmer-Studien sind durchweg unkontrolliert [s102, s121, s139, s87, s241] oder Fallberichte [s232, s216].

**Offene Lücken.** Erstens fehlen in fast allen Beobachtungsstudien unbehandelte Kontrollgruppen und Lebendgeburtsendpunkte. Zweitens sind die Interessenerklärungen in den Abstracts meist nicht ausgewiesen; nur bei [s09] steht ein Hinweis auf eine Anbieterbeziehung. Drittens stammen die wenigen Sicherheitsdaten (Thrombose [s161], Chromatinbefund [s155], Tumormarker [s66], Mortalität und Herz-Kreislauf [s31], Knochendichte [s109]) aus Einzelfällen, kleinen Serien oder indikationsverzerrten Registerdaten.

## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche

### Vorbemerkung zu Grundlage und Grenzen

Dieses Kapitel stellt die Arbeiten einzeln dar, soweit sie für die Frage nach hormonellen Behandlungen beim Mann (Clomifen und andere selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren, Aromatasehemmer wie Letrozol und Anastrozol, hCG, FSH und menotrope Gonadotropine) und der Spermienqualität etwas aussagen. Alle Zahlen stammen aus den Rechercheberichten, die ihrerseits auf Abstracts (bei den Leitlinien der AUA/ASRM und der EAU auf dem abgerufenen Webtext) beruhen. Volltexte der Einzelstudien wurden nicht ausgewertet. Was ein Abstract nicht nennt, etwa Konfidenzintervalle, p-Werte oder Gruppengrößen je Arm, steht hier nicht. Die Einordnung von Stärken und Schwächen folgt den im Abstract erkennbaren Designmerkmalen und ersetzt keine formale Verzerrungsbewertung. Das Kapitel enthält keine Therapieempfehlung. Wo Leitlinien etwas empfehlen, wird das als Inhalt der Leitlinie wiedergegeben.

Zwei Grundprobleme prägen die Lage und werden im Text immer wieder auftauchen. Erstens schwanken Spermienparameter beim selben Mann von Probe zu Probe stark. Vorher-nachher-Vergleiche ohne Kontrollgruppe können deshalb eine Behandlungswirkung vortäuschen (Regression zur Mitte). Wie groß der Spontanverlauf sein kann, zeigt eine koreanische Beobachtungsstudie ohne Behandlung: Von 65 Männern mit schwerer idiopathischer Oligozoospermie entwickelten 16 (24,6 %) innerhalb der Nachbeobachtung eine Azoospermie, von den Männern mit moderater Oligozoospermie 2 (3,1 %), von denen mit milder keiner [s236]. Zweitens sind die meisten Endpunkte Ersatzmaße (Konzentration, Beweglichkeit, Hormonwerte, Hodenvolumen, „Spermien im Ejakulat“). Lebendgeburten werden selten berichtet.

Abkürzungen: SERM selektiver Östrogenrezeptor-Modulator; AI Aromatasehemmer; HH hypogonadotroper Hypogonadismus; CHH angeborener HH; NOA nicht-obstruktive Azoospermie; TESE bzw. Mikro-TESE (mikrochirurgische) Hodenspermienextraktion; TMSC Gesamtzahl beweglicher Spermien; SDF bzw. DFI Spermien-DNA-Fragmentation; T Testosteron; E2 Estradiol; MD mittlere Differenz; OR Odds Ratio; CI 95-%-Konfidenzintervall; IE internationale Einheiten.

### Leitlinien und Konsenspapiere

**AUA/ASRM-Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung der Infertilität des Mannes (Teil I und II, 2020/2021; Aktualisierung 2024) [s138, s137, s74].** Die Leitlinie der American Urological Association und der American Society for Reproductive Medicine erschien in zwei Teilen (Diagnostik [s137], Behandlung [s138]). Die Literatursuche lief über ein Evidenzzentrum in PubMed, Embase und Medline für den Zeitraum Januar 2000 bis Mai 2019; die Evidenzstärke wird mit A bis C angegeben, die Empfehlungen als stark, moderat oder bedingt, daneben „Clinical Principle“ und „Expert Opinion“. Die Aktualisierung von 2024 prüfte 4093 neue Abstracts, 125 erfüllten die Einschlusskriterien, 22 Studien gingen in die Änderungen ein; die im Abstract genannten Neuerungen betreffen Y-Chromosom-Mikrodeletionen, MRT-Indikationen und Hodenspermien bei nicht-azoospermen Männern, nicht Hormontherapien [s74]. Zu Hormonen enthält der Behandlungsteil sinngemäß folgende Aussagen [s138]. Bei hypogonadotropem Hypogonadismus soll die Ursache abgeklärt und diagnosebezogen behandelt werden (Clinical Principle). Aromatasehemmer, hCG, SERMs oder Kombinationen „können“ bei infertilen Männern mit niedrigem Serumtestosteron eingesetzt werden (bedingte Empfehlung, Evidenz C); exogenes Testosteron soll bei Kinderwunsch nicht verordnet werden (Clinical Principle). Männer mit idiopathischer Infertilität sollen informiert werden, dass SERMs im Vergleich mit den Ergebnissen der assistierten Reproduktion nur begrenzten Nutzen haben (Expert Opinion). Bei idiopathischer Infertilität „kann“ ein FSH-Analogon erwogen werden, mit dem Ziel, Konzentration, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate zu verbessern (bedingte Empfehlung, Evidenz B). Bei NOA „kann“ über die begrenzte Datenlage zur pharmakologischen Beeinflussung vor einem Eingriff informiert werden (bedingte Empfehlung, Evidenz C).

In der Diskussion nennt die Leitlinie Zahlen, die für die Einordnung wichtig sind [s138]. Für SERMs verweist sie auf eine Metaanalyse mit 11 Studien (Clomifen oder Tamoxifen gegen Placebo oder keine Behandlung bei Oligozoospermie oder Asthenoteratozoospermie), die mögliche Verbesserungen von Konzentration, Beweglichkeit und spontaner Schwangerschaftsrate fand, und auf eine systematische Übersicht von 2019 mit 16 Studien, die Verbesserungen von Morphologie und Schwangerschaftsrate, aber keinen einheitlichen Effekt auf andere Parameter fand; beide enthielten Studien variabler Qualität. Für FSH wird eine Metaanalyse mit 15 Studien zitiert (spontane Schwangerschaften: 9 Studien, 389 behandelte gegen 308 Kontrollmänner, OR 4,50, CI 2,17 bis 9,33, P < 0,001; Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion: 322 gegen 275, OR 1,60, CI 1,08 bis 2,37). Eine weitere systematische Übersicht mit 6 randomisierten Studien (225 FSH, 231 Kontrollen) fand keinen eindeutigen Einfluss auf die Schwangerschaftsraten vor IUI oder IVF/ICSI, und eine randomisierte Studie von 2015 mit vier FSH-Dosen gegen Placebo bei 354 Männern war für spontane und ART-Schwangerschaften nicht eindeutig. Als typische Dosis nennt die Leitlinie 150 IE täglich über 12 Wochen; FSH sei für Männer nicht von der FDA zugelassen, das Kosten-Nutzen-Verhältnis fraglich. Bei NOA berichtet sie: Von 372 Männern unter Clomifen hatten 11 % Spermien im Ejakulat, bei den übrigen 331 betrug die Gewinnungsrate 57,7 % gegen 33,6 % bei Kontrollen; in einer doppelblinden multizentrischen randomisierten Studie von 2013 (Letrozol gegen Placebo) hatten alle NOA-Männer im Behandlungsarm Spermien im Ejakulat, keiner im Placeboarm, aber es gab in beiden Armen keine unassistierten Schwangerschaften; hCG gegenüber keiner Behandlung (34 gegen 49 Männer) ergab keinen signifikanten Unterschied bei Gewinnungsrate, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate; FSH gegenüber keiner Medikation (108 Männer) 64 % gegen 33 % Gewinnungsrate. Die Leitlinie nennt die Datenlage für NOA ausdrücklich gering. Stärken der Leitlinie: systematische Suche, Evidenzgraduierung, Aktualisierungsverfahren. Schwächen: Suchzeitraum bis Mai 2019, viele Aussagen beruhen auf Expertenmeinung oder Evidenz C.

**EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health (Webfassung 2026), Abschnitt 11.5.3 „Hormonal therapy“ [s12].** Auch hier wurde der Webtext gelesen, nicht eine PDF-Fassung. Für den sekundären (postpubertären) Hypogonadismus nennt der Text hCG zuerst, Startdosis 250 IE zweimal wöchentlich, steigerbar bis 2000 IE zweimal wöchentlich bei normalen Testosteronwerten, Spermiogramm alle drei Monate; bei ausbleibender Stimulation FSH 75 IE dreimal wöchentlich, steigerbar auf 150 IE; die kombinierte Gabe von Beginn an sei möglich; zwischen urinärem hochgereinigtem und rekombinantem FSH bestehe kein Unterschied. Ein größeres Hodenvolumen gelte als guter prognostischer Faktor; ein negativer Einfluss früherer Testosterontherapie sei durch eine Metaanalyse nicht bestätigt. Beim primären Hypogonadismus gebe es keine wesentliche Evidenz für Gonadotropine und keine Daten für andere Hormontherapien einschließlich SERMs oder Aromatasehemmer. Bei idiopathischer Infertilität steigere FSH die Spermienparameter bei Oligozoospermie mit FSH im Normbereich (genannt 1,5 bis 8 mIE/ml); zitiert werden eine Metaanalyse mit 12 Studien und 924 Patienten (bessere Spermienparameter und SDF), eine Cochrane-Übersicht mit sechs randomisierten Studien und 456 Teilnehmern (höhere Lebendgeburten- und Schwangerschaftsraten gegenüber Placebo oder keiner Behandlung, ohne signifikanten Unterschied bei ICSI oder IUI) und eine Metaanalyse mit 15 Studien und mehr als 1200 Patienten. Bei NOA habe die Kombination hCG/FSH die Gewinnungsrate nur in einer Studie erhöht, hCG allein vor TESE habe keinen Nutzen gezeigt. Das Fazit des Abschnitts: Die Evidenz für Hormontherapie vor operativer Spermiengewinnung sei begrenzt, die Behandlung solle auf klinische Studien beschränkt bleiben. Bei Anabolika-Missbrauch: erst Absetzen, nach 6 bis 12 Monaten bei anhaltender Störung hCG mit oder ohne FSH. In der Empfehlungstabelle erscheinen, jeweils mit Stärkegrad: Spermatogenese bei angeborenem oder erworbenem HH mit hCG, HMG, rekombinantem oder hochgereinigtem FSH induzieren (stark); FSH bei idiopathischer Oligozoospermie mit normalem FSH (schwach); idiopathische Infertilität nicht mit hochdosiertem FSH behandeln (schwach); keine Hormonstimulation vor TESE bei NOA außerhalb klinischer Studien (schwach); Testosterontherapie nicht zur Behandlung männlicher Infertilität (stark); Dopaminagonisten bei nachgewiesener Hyperprolaktinämie (schwach); Anabolika 6 bis 12 Monate absetzen, bevor SERMs oder Gonadotropine erwogen werden (schwach). Im Abschnitt zum Testosteronmangel steht, dass bei hohem Fertilitätswunsch SERMs (z. B. Clomifen) oder Gonadotropin-Analoga (z. B. hCG) erwogen werden könnten, dies aber Off-Label-Behandlungen seien. Auffällig ist, dass SERMs in der Empfehlungstabelle zur idiopathischen Infertilität nicht auftauchen [s12].

**WHO-Leitlinie zur Infertilität 2025 und drei Einordnungen [s33, s16, s01].** Die WHO-Leitlinie (GRADE-Ansatz, 40 Empfehlungen und sechs Good-Practice-Statements) nennt im abgerufenen Abstract für Männer nur Empfehlungen zur Wiederholung des Spermiogramms und zur unerklärten Infertilität; Hormontherapien beim Mann werden dort nicht aufgeführt [s33]. Esteves 2026 fasst die männerbezogenen Empfehlungen zusammen (Lebensstil, Infektionen, standardisierte Spermaanalyse, unerklärte Infertilität, Antioxidantien, Varikozelenkorrektur) und benennt Evidenzlücken bei klinisch bedeutsamen Endpunkten [s16]. Der Vergleich von Achermann et al. mit AUA/ASRM, EAU, ESHRE und NICE stellt fest, AUA/ASRM und EAU böten spezialistenorientierte Empfehlungen einschließlich Endokrinologie, ESHRE und NICE einen paarzentrierten Ansatz mit wenigen männerspezifischen Pfaden, die WHO eine selektivere Haltung; ausdrücklich als Lücke genannt wird die schwache Evidenz für häufig angewendete Interventionen einschließlich Hormontherapien [s01]. Für die vorliegende Frage geben die drei Abstracts nichts Konkretes zu Clomifen, Letrozol, FSH oder hCG her; ein Volltextabruf der WHO-Leitlinie war nicht Teil der Recherche.

**Weitere Leitlinien und Konsenspapiere.** Das Global Andrology Forum legte 2026 einen Delphi-Konsens von 48 Fachleuten aus 25 Ländern zur NOA vor (49 Empfehlungen, davon 21 zur Diagnostik und 28 zur Therapie; Zustimmung von mindestens 80 % gilt als stark); Inhalte zur Hormontherapie nennt der Abstract nicht [s19]. Die französischen AFU/SALF-Empfehlungen von 2021 betreffen die Abklärung des infertilen Mannes (endokrine Abklärung mit mindestens Testosteron und FSH; Literatursuche bis 01.01.2020) und enthalten im Abstract keine Therapieempfehlungen [s131]. Das brasilianische Konsenspapier von SBEM, SBU und ABEMSS (2026) zum männlichen Hypogonadismus nennt fertilitätserhaltende Strategien (SERMs, hCG, Aromatasehemmer) „wenn indiziert“, ohne Details im Abstract [s20]. Die deutschsprachige S2k-Leitlinie von DGGG, OEGGG und SGGG „Diagnostik und Therapie vor einer assistierten reproduktiven Behandlung“, Teil 2 (2019, AWMF 015-085), behandelt Hämostaseologie, Andrologie, Genetik und frühere Tumorerkrankungen; der abgerufene Abstract enthält keine Aussagen zu Hormontherapien beim Mann, der Volltext war nicht auswertbar [s176]. Das italienische Positionspapier der SIAMS (2022) fordert eine paarorientierte, stufenweise Behandlung aus Lebensstiländerung, ätiologischer Therapie, empirischen Behandlungen und assistierter Reproduktion; endokrine Abklärung sei bei den meisten Männern empfohlen oder bei Risikofaktoren angezeigt; Einzelheiten zu den Wirkstoffen stehen nicht im Abstract [s110]. Die Zusammenfassung der Leitlinie der Japanischen Urologischen Gesellschaft (2024, zusammengefasst 2025) nennt Gonadotropintherapie bei HH mit Grad A, Clomifencitrat bei Oligozoospermie mit niedrigem Testosteron mit Grad B und antioxidative Therapie mit Grad C; bei den chirurgischen Verfahren erhalten Varikozelenoperation bei tastbarer Varikozele und Mikro-TESE bei NOA Grad A; die Evidenzgrundlage der einzelnen Aussagen steht nicht im Abstract [s64]. In Russland erschienen zwei Übersichtsarbeiten zu Leitlinienfragen: ein Algorithmusvorschlag für Urologen (Bozhedomov et al. 2024) und eine Diskussion terminologischer Streitfragen mit Vorschlägen zur Überarbeitung der klinischen Leitlinien einschließlich Überweisungsalgorithmus (Korneev et al. 2024); der Wortlaut einer russischen Leitlinie wurde nicht abgerufen, die Abstracts nennen keine Wirkstoffaussagen [s73, s82].

**Bewertung der Leitlinienqualität.** Li et al. (2025) bewerteten zehn chinesische und internationale Leitlinien zur männlichen Unfruchtbarkeit mit dem Instrument AGREE II; nur eine wurde als „empfehlenswert“ eingestuft, die übrigen als „bedingt empfehlenswert“ oder „nicht empfehlenswert“. Schwachstellen lagen bei der Entwicklungsgenauigkeit (Domäne III: 34,4 %), der Anwendbarkeit (Domäne V: 48,3 %) und der redaktionellen Unabhängigkeit (Domäne VI: 23,5 %); chinesische Leitlinien legten Interessenkonflikte weniger transparent offen. Es wurden 18 Kernempfehlungen identifiziert [s50]. Das erinnert daran, dass auch die Leitlinienaussagen oben auf schwacher Evidenz beruhen.

**Was die Leitlinien gemeinsam haben.** Alle ausgewerteten Texte, die sich konkret äußern, trennen scharf zwischen drei Konstellationen: (1) Gonadotropinmangel (HH), wo Gonadotropine die Standardbehandlung sind [s138, s12, s64]; (2) idiopathische Infertilität mit normalen Gonadotropinen, wo nur schwache oder bedingte Aussagen zu FSH und SERMs stehen [s138, s12]; (3) NOA vor Spermiengewinnung, wo die EAU von Hormonstimulation außerhalb von Studien abrät [s12] und die AUA/ASRM nur von einer Aufklärung über die begrenzte Datenlage spricht [s138]. Für Aromatasehemmer und SERMs bei idiopathischer Infertilität gibt es in der EAU-Tabelle keine Empfehlung, in der AUA/ASRM eine bedingte Aussage bei niedrigem Testosteron [s138, s12].

### Übergreifende Übersichten und Metaanalysen zur idiopathischen Infertilität

**Konnyu et al. 2026 (J Clin Endocrinol Metab) [s24].** Zwei verknüpfte systematische Übersichten mit Metaanalyse (Suche in MEDLINE, Embase, Cochrane bis Februar 2025) zu normogonadotropen Männern mit abnormen Spermaparametern, eine zur Spermaqualität, eine zur Schwangerschaft nach assistierter Reproduktion. Eingeschlossen wurden neun Studien mit 735 Männern, Vergleich mit Placebo oder keiner Behandlung. FSH: Spermienzahl MD 11,0 (CI 7,2 bis 14,8), Konzentration MD 5,6 (CI 1,9 bis 9,3), Beweglichkeit MD 3,4 (CI 0,7 bis 6,0), Morphologie MD 4,7 (CI −0,8 bis 10,3, nicht signifikant). Die Kombination aus hCG und menopausalem Gonadotropin sowie Tamoxifen zeigten keinen Nutzen; zwei kleine Studien berichteten nicht signifikante Schwangerschaftsanstiege unter FSH. Für Aromatasehemmer oder Clomifen fanden sich keine geeigneten Studien. Die Autoren sehen eine mögliche selektive Rolle von FSH, aber einen „bescheidenen und kurzfristigen“ Nutzen; die Übertragung auf Schwangerschaft oder Lebendgeburt sei unsicher. Stärken: doppeltes Screening, Cochrane-Werkzeug plus ROBUST-RCT, getrennte Auswertung von Qualität und Schwangerschaft. Schwächen: nur neun Studien, kurze Nachbeobachtung.

**Melhem et al. 2026 (Andrology) [s27].** Systematische Übersicht und Metaanalyse von 41 randomisierten Studien (3615 Männer, Suche Januar 2010 bis Januar 2026), PROSPERO-registriert, GRADE. Antioxidantien verbesserten Konzentration (SMD 1,09; CI 0,10 bis 2,08), progressive Beweglichkeit (SMD 1,11; CI 0,32 bis 1,90), Gesamtbeweglichkeit (SMD 0,69; CI 0,26 bis 1,13) und Normalmorphologie (SMD 0,43; CI 0,05 bis 0,82), die Prädiktionsintervalle schlossen aber die Null ein (I² über 80 %). Hormonelle Substanzen und klinische Schwangerschaft wurden nur narrativ ausgewertet, ohne Zahlen im Abstract. Für die vorliegende Frage liefert diese Arbeit also keine quantitative Aussage.

**Santi et al. 2025 (Eur J Endocrinol), Netzwerk-Metaanalyse [s57].** 24 kontrollierte Studien mit 1676 Männern mit idiopathischer Oligo- und/oder Asthenozoospermie; FSH, SERMs und Aromatasehemmer gegen Placebo oder aktive Vergleicher; frequentistisches Random-Effects-Modell mit P-Scores. Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag: größte Verbesserung der Konzentration (MD 22,00; CI 14,75 bis 29,25; P-Score 99 %) und der Gesamtzahl (MD 66,70; CI 27,53 bis 105,87); FSH 300 IE jeden zweiten Tag: Konzentration MD 9,34 (CI 5,14 bis 13,53); kein Wirkstoff mit signifikantem Effekt auf die progressive Beweglichkeit. Die Autoren sehen eine Dosis-Wirkungs-Tendenz direkt bei FSH und invers bei SERMs. Stärken: gemeinsame Rangordnung, Inkonsistenzprüfung. Schwächen: Es wurden kontrollierte, nicht nur randomisierte Studien eingeschlossen; Schätzer für einzelne Dosisstufen beruhen auf wenigen kleinen Studien; Schwangerschaftsergebnisse stehen nicht im Abstract.

**Al Wattar et al. 2024 (BMC Urol), Netzwerk-Metaanalyse [s71].** 14 randomisierte oder quasi-randomisierte Studien mit 1342 Männern (Clomifen, Tamoxifen, Aromatasehemmer, Antioxidantien, Kombinationen), Suche bis Oktober 2023, PROSPERO-registriert; Studienqualität insgesamt niedrig. Spermienkonzentration unter Clomifen gegenüber Antioxidantien SMD 2,15 (CI 0,78 bis 3,52), gegenüber Aromatasehemmer SMD 2,93 (CI 1,23 bis 4,62), gegenüber Tamoxifen SMD −1,96 (CI −3,57 bis −0,36; Vorzeichen wie im Abstract), nicht aber gegenüber Placebo (SMD −1,53; CI −3,52 bis 0,47); SUCRA für Clomifen 97,4. Beweglichkeit, Volumen und Normalmorphologie waren in allen Armen ähnlich. Die Netzwerke für LH und Testosteron zeigten deutliche Inkonsistenz (p = 0,01). Die Autoren sehen unzureichende Evidenz für den routinemäßigen Einsatz von Clomifen, Tamoxifen und Aromatasehemmern zur Optimierung der Spermaparameter. Stärke: nur randomisierte Studien; Schwäche: niedrige Qualität, Placebovergleich ohne Signifikanz.

**Ye et al. 2024 (Asian J Androl), Umbrella-Review [s95].** 18 Metaanalysen (Suche bis Oktober 2023) mit 90 zusammenfassenden Effekten auf Konzentration (36), Morphologie (26) und Beweglichkeit (28) bei 28 Interventionen; methodisch hochwertig 12 (66,7 %), mittel 6 (33,3 %). Keiner der 90 Effekte wurde mit hoher Evidenzqualität bewertet; 48 (53,3 %) mittel, 23 (25,6 %) niedrig, 19 (21,1 %) sehr niedrig. Signifikante Verbesserungen sahen die Autoren unter pharmakologischen Interventionen (unter anderem Aromatasehemmer, SERMs und Hormone) und nach Varikozelenoperation, bei Vitaminpräparaten nicht; insgesamt bewerten sie die Evidenz als schwach. Schwäche: „Hormone“ sind im Abstract nicht nach Wirkstoffen aufgeschlüsselt.

**Weitere Übersichten ohne eigene Zahlen:** Wang et al. 2026, Scoping Review mit 28 klinischen Studien zur Samenqualität bei Fettleibigkeit, nennt SERMs, Testosteron und Aromatasehemmer neben Operation, Lebensstil, GLP-1-Rezeptoragonisten und traditioneller chinesischer Medizin; quantitative Befunde fehlen [s32]. Methorst et al. 2023 (französisch, Prog Urol) halten stimulierende Hormontherapien bei Oligoasthenozoospermie für nützlich, bei NOA hänge der Nutzen von FSH und Testosteron ab; ihre Suche war auf englischsprachige Literatur bis Mai 2023 beschränkt, der Abstract nennt keine Zahlen [s101]. Sarıer et al. 2024 (türkisch, Androloji Bülteni) geben einen Überblick über die empirische Therapie und halten die Evidenz wegen weniger randomisierter Studien für begrenzt; neuere Übersichten deuteten an, dass Gonadotropine, Antiöstrogene und Antioxidantien die Lebendgeburtenrate verbessern; der Abstract nennt keine Zahlen [s89]. Epanchintseva und Selyatitskaya 2025 (russisch, Urologiia) schließen, Hormontherapie habe „in bestimmten Fällen“ einen positiven Effekt auf Spermatogeneseparameter und erhöhe die Schwangerschaftschance; ohne Zahlen [s39]. Kalkanli et al. 2021 (türkisch, narrative Übersicht zum hypergonadotropen Hypogonadismus, MEDLINE 1980 bis 2019): FSH erhöhe die spontane Schwangerschaftsrate, die Evidenz für Lebendgeburten sei niedrig, Aromatasehemmer seien bei niedrigem T/E2-Verhältnis Optionen, SERMs würden bei Konzentrationen von 10 bis 20 Millionen empfohlen; Gonadotropine, SERMs, Aromatasehemmer und Kombinationen hätten „einen gewissen Effekt“, seien aber nicht Hauptstrom der Behandlung [s133]. Die Formulierung „empfohlen“ wird hier nur referiert.

### Clomifen, Tamoxifen und Enclomiphen

**Metaanalysen und Übersichten.**

*Chua et al. 2013 (Andrology) [s220].* Metaanalyse von 11 randomisierten Studien (Suche bis März 2013, PRISMA). Die Schwangerschaftsrate war unter Antiöstrogenen höher als in den Kontrollen (gepoolte OR 2,42; CI 1,47 bis 3,94; p = 0,0004; Peto-Methode, Fixed-Effect-Modell). Weitere Effekte: Konzentration WMD 5,24 (der Abstract druckt das Intervall als „2,12, 88,37“; die obere Grenze ist offensichtlich ein Druckfehler und wird hier nicht verwendet; p = 0,001), Beweglichkeit WMD 4,55 (CI 0,73 bis 8,37; p = 0,03), FSH WMD 4,19 (CI 2,05 bis 6,34), Testosteron WMD 54,59 (CI 15,92 bis 93,27; p = 0,006); kein signifikanter Unterschied bei unerwünschten Ereignissen. Stärken: nur randomisierte Studien, fremdsprachige Datenbanken. Schwächen: älter als zwölf Jahre, Fixed-Effect-Modell für die Schwangerschaft; die AUA/ASRM-Leitlinie bewertet die Qualität der Einzelstudien als variabel [s138].

*Cannarella et al. 2019 (Expert Opin Pharmacother) [s167].* Systematische Übersicht und Metaanalyse von 16 kontrollierten und unkontrollierten Studien an normogonadotropen Männern mit idiopathischer Oligozoospermie. Gegenüber dem Ausgangswert stiegen Konzentration, Gesamtzahl, LH, FSH und Gesamttestosteron; gegenüber Kontrollen fand sich kein signifikanter Effekt auf Konzentration und Beweglichkeit, aber eine höhere Gesamtzahl, bessere Morphologie und höhere Schwangerschaftsrate. Schwäche: Vermischung kontrollierter und unkontrollierter Studien; die Autoren sehen die Datenlage als nicht ausreichend.

*Khashaba et al. 2025 (Asian J Urol) [s49].* Metaanalyse von 10 randomisierten Studien mit Schwangerschaft als primärem Endpunkt: Clomifen 10,4 % gegenüber Placebo 7,1 % (OR 1,30; CI 0,27 bis 6,17; p = 0,74); für Tamoxifen war keine Metaanalyse möglich. Die Wirkung auf die Schwangerschaftsrate bleibe unsicher. Das Intervall ist sehr breit, die Studien sind klein.

*Puia und Pricop 2022 (Cureus) [s117].* Von 4017 Treffern gingen acht Artikel (1983 bis 2020) mit 616 Patienten ein. Clomifen verbesserte die Konzentration gegenüber Placebo oder Ausgangswert (p < 0,00001); bei 369 von 616 Männern (59,90 %) wurde eine Verbesserung berichtet; I² = 97 %. Schwächen: sehr hohe Heterogenität, Mischung aus Vorher-nachher- und Placebovergleichen, keine Schwangerschaftsdaten.

*Gundewar et al. 2021 (Andrologia) [s130].* Systematische Übersicht zu Verschlechterungen unter Clomifen: 11 Studien, 384 Männer. Es nahmen ab: Spermienzahl bei 19 %, Konzentration bei 21 %, Beweglichkeit bei 17 %, Gesamtzahl beweglicher Spermien bei 24 %; bei bis zu 17 % erholten sich die Werte nach dem Absetzen nicht. Ohne Kontrollgruppe lassen sich Spontanschwankungen nicht abgrenzen, und nur wenige Studien berichten diesen Aspekt.

*Hohl et al. 2025 (Arch Endocrinol Metab) [s44].* Systematische Übersicht und Metaanalyse randomisierter Studien zu Clomifen oder Enclomiphen bei funktionellem Hypogonadismus (Suche bis Juli 2024). Gegenüber Placebo: Gesamttestosteron MD 273,76 ng/dl (CI 191,87 bis 355,66; I² = 89 %), LH MD 4,66 IE/l (CI 3,37 bis 5,94), FSH MD 4,59 IE/l (CI 2,88 bis 6,30); kein signifikanter Testosteronunterschied zwischen SERM und Testosterongel. Die Testosteronwerte lagen unter SERM bei 158, unter SERM plus hCG bei 153 und unter hCG allein bei 134 ng/dl (p < 0,002 für beide Vergleiche). Keine Spermaendpunkte. Die Arbeit belegt den Gonadotropinanstieg unter SERMs.

*Constantinou et al. 2026 (Eur J Clin Pharmacol) [s10].* Elf Studien mit 1512 Patienten (764 Clomifen, 748 Testosteron). Gesamttestosteron ohne signifikanten Unterschied (MD 6,64 ng/dl; CI −35,35 bis 48,63; I² = 80,6 %); injizierbares Testosteron höher als Clomifen (MD −290,50; CI −518,78 bis −62,22; eine Studie, 62 Patienten); Gel kein Unterschied (acht Studien, 1012 Patienten); Libido (ADAM-Fragebogen, drei Studien, 199 Patienten) unter Clomifen niedriger (MD −0,54; CI −0,87 bis −0,21). Die Autoren sprechen von vorläufigen Ergebnissen mit Bedenken bis hohem Verzerrungsrisiko; Fertilitätsendpunkte fehlen.

*Wu und Sung 2024 (Pharmaceuticals, Taiwan) [s92].* Die narrative Übersicht beschreibt Clomifen als Alternative zur Testosteronersatztherapie bei Hypogonadismus, auch bei Kinderwunsch, nennt Kombinationen mit Anastrozol oder hCG und stellt fest, dass Langzeitwirksamkeit und -sicherheit unzureichend bekannt seien; Zahlen enthält der Abstract nicht.

**Randomisierte und kontrollierte Studien zu Clomifen und Tamoxifen.**

*Shukla et al. 2025 (Clin Exp Reprod Med) [s60].* Randomisierte kontrollierte Studie, 50 Männer mit idiopathischer Oligoasthenozoospermie, normalem Testosteron und FSH; Clomifen 50 mg täglich über drei Monate (n = 25) gegen Placebo (n = 25). In der Clomifengruppe stieg die Konzentration von 9,17 ± 4,11 auf 13,88 ± 7,27 Mio./ml, die progressive Beweglichkeit von 14,67 ± 7,03 auf 21,42 ± 11,9, die TMSC von 3,53 ± 3,08 auf 7,81 ± 7,10 Mio. und das Testosteron von 371,97 ± 88,51 auf 805,94 ± 290,77 ng/dl; im Placeboarm keine signifikanten Änderungen. Schwere Oligozoospermie nach Behandlung war unter Clomifen seltener (OR 0,31); die Hälfte der Clomifengruppe stieg in der WHO-Konzentrationskategorie auf, gegenüber 27,3 % unter Placebo. Stärken: Placebo, definierte Einschlusskriterien. Schwächen: n = 50, keine Schwangerschaftsdaten, hohe Aufstiegsrate auch unter Placebo.

*Ghanem et al. 2010 (Fertil Steril) [s238].* Prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studie (Universität Kairo), 60 Männer mit idiopathischer Oligoasthenozoospermie: Clomifencitrat 25 mg/Tag plus Vitamin E 400 mg/Tag (n = 30) gegen Placebo (n = 30) über sechs Monate. Schwangerschaftsrate 36,7 % (11 von 30) gegenüber 13,3 % (4 von 30); OR 3,76 (CI 1,03 bis 13,64). Spermienzahl und Vorwärtsbeweglichkeit stiegen in der Kombinationsgruppe signifikant stärker; Gesamtbeweglichkeit, abnorme Formen und Volumen änderten sich nicht signifikant. Das untere Konfidenzintervall liegt knapp über 1; Clomifen und Vitamin E sind kombiniert, der Clomifenanteil ist nicht trennbar.

*ElSheikh et al. 2015 (Andrology) [s201].* Randomisierte vergleichende Studie (Kairo), 90 Männer mit idiopathischer Oligoasthenozoospermie in drei Gruppen zu je 30: Vitamin E 400 mg/Tag, Clomifen 25 mg/Tag oder beides, sechs Monate. In der Vitamin-E-Gruppe war die Konzentrationszunahme nicht signifikant; in den beiden anderen stieg sie signifikant, am deutlichsten in der Kombination (p = 0,001). Gesamtbeweglichkeit: Vitamin E 28,07 ± 9,65 %, Clomifen 33,33 ± 14,10 %, Kombination 40,50 ± 17,54 %. Der Abstract lässt offen, ob dies Zuwachs oder Wert nach Therapie ist. Keine Placebogruppe, keine Schwangerschaftsendpunkte.

*Bozhedomov et al. 2017 (Urologiia) [s185].* Prospektive randomisierte Studie, 173 Männer (25 bis 45 Jahre), Studiengruppe n = 88, Kontrolle n = 85. Beide Arme erhielten Clomifencitrat 25 mg zweimal täglich und einen Vitaminkomplex; die Studiengruppe zusätzlich L-Carnitin (1 g) und Acetyl-L-Carnitin (0,5 g) zweimal täglich. Das Carnitin hatte laut Abstract einen gewissen Zusatzeffekt auf die Konzentration, nicht auf Morphologie, Vorwärtsbeweglichkeit oder Schwangerschaftsraten. Der Abstract enthält keine Zahlen. Über Clomifen selbst sagt die Studie nichts, weil es in beiden Armen gegeben wurde.

*Tang et al. 2011 (Zhonghua Nan Ke Xue) [s235].* Randomisierte Studie mit drei Armen bei 183 Männern: Tamoxifen plus Coenzym Q10 (n = 63), Tamoxifen allein (n = 61), Coenzym Q10 allein (n = 59). FSH, LH, Testosteron und Konzentration stiegen in beiden Tamoxifengruppen signifikant, nicht unter Coenzym Q10 allein; Beweglichkeit und Normalformen stiegen in der Kombination und unter Coenzym Q10 allein, unter Tamoxifen allein nur leicht und nicht signifikant. Verblindung und Placebo sind nicht ersichtlich.

*Fünf kleine chinesische Studien in Zhonghua Nan Ke Xue [s231, s188, s166, s162, s91].* Tamoxifen oder Clomifen werden hier mit traditionellen Rezepturen, Akupunktur oder Aminosäuren kombiniert oder dienen als Vergleichsarm. Zhang et al. 2012: 120 Männer, Kompakt-Xuanju-Kapsel plus Tamoxifen gegen Tamoxifen allein, drei Monate; Konzentration und Gesamtzahl stiegen in beiden Gruppen, in der Kombination stärker; bei kürzerer Unfruchtbarkeitsdauer war die Wirksamkeit besser als bei mehr als drei Jahren; Zahlen nennt der Abstract nicht [s231]. Li et al. 2017: 120 Männer, acht Wochen Tamoxifen, elektrische Akupunkturpunkt-Stimulation (TEAS) oder beides. Unter Tamoxifen allein stieg die Konzentration von 12,15 ± 2,51 auf 24,31 ± 2,59 × 10⁶/ml, die Gesamtbeweglichkeit (21,78 ± 8,81 auf 22,61 ± 5,75 %) aber nicht signifikant; in der Kombination Konzentration 12,78 ± 2,41 auf 27,28 ± 1,98 und Gesamtbeweglichkeit 23,89 ± 9,05 auf 37,12 ± 5,33 %; die selbst definierte Gesamtwirksamkeitsrate lag bei 97,5 % gegenüber 72,5 % (Tamoxifen) und 75,0 % (TEAS) [s188]. Bao et al. 2019: 104 Männer mit schwerer Oligozoospermie, Aminosäurekapseln plus Clomifen (n = 60) gegen Clomifen allein (n = 44), zwölf Wochen; unter Clomifen allein stieg die Konzentration von 3,27 ± 1,46 auf 10,21 ± 2,35, 19,89 ± 2,74 und 25,23 ± 3,69 × 10⁶/ml nach 4, 8 und 12 Wochen (Kombination: 3,13 ± 1,29 auf 12,06, 22,10 und 28,13). Die berichteten Schwangerschaftsraten (8,32 % gegenüber 6,32 % nach zwölf Wochen) lassen sich aus der Gruppengröße von 44 nicht als ganze Fälle herleiten, die Signifikanzangaben sind nicht nachvollziehbar [s166]. Xie et al. 2020: 42 Männer mit erhöhtem DFI; traditionelle Rezeptur (n = 22) gegen Tamoxifen plus Vitamin E (n = 20), drei Monate; im Tamoxifenarm Konzentration 34,56 ± 37,03 auf 40,72 ± 47,37 × 10⁶/ml, DFI 24,43 ± 8,46 auf 18,53 ± 10,44 %; natürliche Schwangerschaft 18,2 % gegenüber 15 %, Lebendgeburt 18,2 % gegenüber 10 %, jeweils ohne Signifikanz [s162]. Wu et al. 2024: 72 Männer, zwölf Wochen; im Clomifenarm (50 mg zweimal täglich) stieg die Konzentration von 11,31 ± 2,08 auf 19,56 ± 5,24 × 10⁶/ml, während progressive Beweglichkeit (20,05 ± 4,67 auf 21,75 ± 5,93 %) und DFI (15,51 ± 4,35 auf 15,11 ± 4,76 %) sich nicht signifikant änderten [s91]. Gemeinsam sind diesen Studien kleine Gruppen, fehlende unbehandelte Kontrolle oder Placebo und teils auffällig kleine Standardabweichungen. Die Aussage, eine Rezeptur könne „Erstlinientherapie“ sein, ist durch einen Vergleich gegen Tamoxifen allein nicht gedeckt [s231].

*Tang et al. 2015 (J Zhejiang Univ Sci B) [s208].* Kohortenstudie mit pharmakogenetischer Analyse (CYP2D6*10): 230 Männer mit idiopathischer Oligozoospermie, 147 Kontrollen, Tamoxifen plus Testosteronundecanoat. FSH, LH, Testosteron, Konzentration und Beweglichkeit stiegen nach drei Monaten, nach sechs Monaten signifikant; die Werte waren im Wildtyp (C/C) höher als bei C/T oder T/T; die Spontanschwangerschaftsrate war bei C/C höher (P < 0,01). Die Kombination mit Testosteron verwischt die Tamoxifenwirkung; es gibt keine unbehandelte Vergleichsgruppe.

*Cakan et al. 2009 (Urol Int) [s242].* Prospektive kontrollierte Studie ohne Placebo (Ankara), 127 normogonadotrope Männer mit idiopathischer Oligoasthenoteratozoospermie; 103 erhielten Tamoxifen 10 mg zweimal täglich, 25 waren unbehandelte Kontrollen (die Summe 128 weicht von 127 ab). Nach drei Monaten wurde bei 42 Männern mit normalem T/E-Verhältnis Tamoxifen fortgeführt (Gruppe 1A); von 61 mit niedrigem Verhältnis blieben 30 bei Tamoxifen, 31 erhielten zusätzlich Anastrozol 1 mg/Tag. Im sechsten Monat war das T/E-Verhältnis in 1A und in der Anastrozolgruppe normal, in der Tamoxifengruppe mit niedrigem Verhältnis niedriger als normal; Konzentration und Beweglichkeit stiegen in 1A und in der Anastrozolgruppe signifikant. Die Untergruppen wurden nach dem Verhältniswert gebildet, nicht zufällig zugeteilt; Zahlenwerte stehen nicht im Abstract.

*Gamidov et al. 2012 (Terapevticheskii arkhiv) [s227].* Vergleichende Kohortenstudie bei 1127 Männern mit Varikozele (nach Ausschluss von 193): 728 mikrochirurgische Operation, 107 empirische medikamentöse Stimulation über 3 bis 6 Monate (Clomifencitrat zusammen mit Vitaminen A und E, Selen, L-Carnitin, Pentoxifyllin und Antioxidantien), 56 unbehandelt (die Gruppen ergeben 891, nicht 934). Höhere Konzentration nach Operation bei 69,9 %, nach medikamentöser Stimulation bei 29,9 %; spontane Konzeption 47,1 % nach Operation, 21,5 % nach medikamentöser Stimulation, 3,6 % ohne Behandlung. Clomifen ist nur eine von mehreren gleichzeitig gegebenen Substanzen; die Zuteilung war nicht randomisiert.

**Beobachtungsstudien ohne Kontrollgruppe zu Clomifen.**

*Roque et al. 2026 (Can Urol Assoc J) [s29].* Retrospektiv, 60 Männer mit idiopathischer Infertilität, mittlere Behandlungsdauer 12,9 ± 6,1 Monate. Die TMSC stieg im Mittel um 13,1 Mio. (p = 0,005); Testosteron +9,9 nmol/l, FSH +4,9 IE/l, LH +4,8 IE/l, Estradiol +53,9 pmol/l (alle p < 0,001); die TMSC-Änderung war unabhängig von Alter, BMI, Ausgangshormonen und Behandlungsdauer; Männer mit primärer (n = 46) und sekundärer Infertilität (n = 14) sprachen ähnlich an.

*Pozzi et al. 2026 (World J Mens Health) [s28].* Retrospektiv, 166 hypogonadale oligozoosperme Männer (Testosteron unter 3,5 ng/ml, Konzentration unter 15 Mio./ml), Clomifen 50 mg täglich für mindestens drei Monate. Testosteron normalisierte sich bei 151 (91 %), Median 2,9 auf 4,6 ng/ml. Die Konzentration stieg bei 118 Männern (71 %) von 4,0 auf 5,6 Mio./ml (Median), aber 48 Männer (29 %) zeigten einen paradoxen Rückgang (Median −3,3 Mio./ml). Ausgangs-Estradiol sagte das Testosteron-Ansprechen voraus (OR 1,06; CI 1,01 bis 1,35), eine niedrigere Ausgangskonzentration eine stärkere Verbesserung (OR 0,84; CI 0,70 bis 0,99). Die Autoren bewerten die klinische Relevanz als bescheiden.

*Jiang et al. 2022 (Transl Androl Urol) [s113].* Retrospektiv, 234 Männer mit Clomifen, 137 mit passenden Kontrolluntersuchungen. Nach drei Monaten: 34 % bessere Konzentration, 13 % schlechter, 53 % unverändert. Niedrigere Ausgangsgonadotropine (Schwelle 7 mIE/ml) gingen mit stärkerer Besserung einher; multivariat war das Ausgangs-FSH negativ mit der Konzentrationsänderung korreliert (OR 0,22; CI 0,057 bis 0,848); Azoospermie profitierte nicht.

*Liao et al. 2022 (PLoS One) [s114].* Prospektive Serie, 24 eugonadale Männer mit idiopathischer Infertilität, Clomifen 25 mg/Tag über vier Wochen. Das Gesamt-T/E2 stieg nicht signifikant; nur in der Untergruppe mit Ausgangsquotient unter 200 stieg es („Deckeneffekt“). Samenparameter nennt der Abstract nicht.

*Keihani et al. 2020 (Urology) [s157].* Retrospektiv, 332 hypogonadale Männer unter Clomifen: Gesamttestosteron im Mittel +329,2 ng/dl (CI 307,4 bis 351,0), bei 73 % um mindestens 200 ng/dl; Ausgangs-LH und -FSH sagten das Ansprechen nicht voraus. Testosteron- statt Spermienendpunkt.

*Çelebi et al. 2000 [s251] und Takagi et al. 1990 [s261] (ältere Serien).* Çelebi et al.: 24 Männer, Clomifen 50 mg/Tag über sechs Monate; bei 13 besserten sich die Spermienparameter (die Zahl entspricht rechnerisch 54,2 %, der Abstract nennt 51,4 %); Zahl allein bei 2, Beweglichkeit allein bei 7, beides bei 4; die Autoren sehen Clomifen nicht als erste Wahl [s251]. Takagi et al. (japanisch): 22 Männer mit Oligozoospermie und 14 mit „subnormaler“ Zahl (20 bis 30 Mio/ml), Clomifen 25 mg täglich, mindestens drei Monate; das Transferrin im Seminalplasma stieg bei 6 Männern (16,7 %) auf mehr als das 1,5-Fache; das Serum-FSH der Männer mit anhaltend erhöhtem Transferrin lag bei 32,8 ± 18,0 mIE/ml gegenüber 14,4 ± 11,7 in der übrigen Gruppe [s261]. Beide ohne Kontrollgruppe.

*Anno et al. 2026 (Int J Urol) [s04] und Wren et al. 2025 [s66].* Anno et al.: retrospektive japanische Kohorte, 54 Männer (44,2 ± 0,9 Jahre) mit Symptomen eines Spätformhypogonadismus, Clomifencitrat 50 mg jeden zweiten Tag bis zu einem Jahr; das Testosteron stieg und blieb über das Jahr erhöht, die Symptomwerte sanken, keine Nebenwirkungen; Samenparameter wurden nicht berichtet [s04]. Wren et al.: zehn Männer mit symptomatischem Hypogonadismus nach Chemotherapie bei Hodentumor; Clomifen war mit einem mittleren Testosteronanstieg von 273 ng/dl bei mittlerer Nachbeobachtung von 52,5 Monaten verbunden, ohne Nebenwirkungen, Rezidiv oder falsch positives beta-hCG [s66].

**Enclomiphen.** Enclomiphen (der trans-Isomer des Clomifens) wurde vor allem bei sekundärem Hypogonadismus untersucht, mit Spermienzahlen als Sicherheitsmaß. Kaminetsky et al. 2013 (randomisiert, offen, zwei Zentren, 12 Männer): nur unter Enclomiphen stiegen LH und FSH, die Spermienzahlen lagen bei 7 von 7 Männern nach drei Monaten bzw. 6 von 6 nach sechs Monaten bei 75 bis 334 Mio./ml; unter Testosterongel hob die Konzentration bei keinem von fünf Männern nach drei Monaten über 20 Mio./ml [s223]. Wiehle et al. 2013: einfachblinde Phase-II-Studie, 48 Männer, drei Enclomiphen-Dosen (6,25, 12,5, 25 mg) gegen Testosterongel; nach sechs Wochen mittleres Testosteron 604 ± 160 ng/dl unter 25 mg gegenüber 500 ± 278 ng unter Gel (p = 0,23) [s225]. Wiehle et al. 2014: randomisierte Phase-II-Studie; Enclomiphen erhöhte Testosteron, E2 und LH ähnlich wie Gel, die Spermienzahlen blieben erhalten [s214]. Kim et al. 2016: zwei parallele randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studien an übergewichtigen Männern (18 bis 60 Jahre) mit sekundärem Hypogonadismus (Testosteron höchstens 300 ng/dl, LH unter 9,4 IE/l), 16 Wochen: Testosteron stieg in allen Gruppen, FSH und LH stiegen unter Enclomiphen und sanken unter Gel; unter Enclomiphen blieb die Konzentration im Normbereich, unter Gel kam es zu deutlicher Abnahme der Spermatogenese [s195]. Thomas et al. 2023 (retrospektiv, 46 Männer unter Enclomiphen, 32 unter Clomifen, mindestens drei Monate): Testosteron stieg in beiden, FSH und LH nur unter Enclomiphen; Volumen und Konzentration änderten sich in keiner Gruppe signifikant; die TMSC stieg nur unter Enclomiphen [s103]. Saffati et al. 2024 (retrospektiv, 66 Männer, erst Clomifen, dann Enclomiphen): Testosteronanstieg 166 gegenüber 98 ng/dl (P = 0,20), Estradiol-Änderung −5,92 gegenüber +17,50 pg/ml (P = 0,001), seltenere unerwünschte Wirkungen unter Enclomiphen (OR 0,18; CI 0,07 bis 0,44) [s88]. Übersichten von Earl und Kim 2019 [s169] und Hochu et al. 2025 [s43] beschreiben Enclomiphen als Option mit Erhalt der Fertilität bei Testosteronmangel und weisen auf Zulassungsprobleme bzw. fehlende Langzeitdaten hin; ein Autor von [s169] war an Enclomiphen-Studien beteiligt (vgl. [s195]). Für die Einordnung wichtig: Diese Studien belegen den Erhalt von Spermienzahlen gegenüber Testosterongel, nicht eine Verbesserung bei infertilen Männern.

**Sicherheitsbefunde zu SERMs.** Sun et al. 2020 beschreiben einen 32-jährigen Mann mit NOA, der vier Monate lang täglich 20 mg Tamoxifen genommen hatte und eine tiefe Beinvenenthrombose bekam; der Fallbericht belegt keine Häufigkeit [s161]. Fietz et al. 2020: Fallbericht eines 33-jährigen azoospermen Mannes nach wiederholter TESE und Clomifen 50 mg/Tag über sechs Monate mit ungewöhnlicher Histologie (linksseitig in über 70 % der Tubuli kein Lumen, zahlreiche spermatogonienähnliche proliferierende Zellen, gestörte Blut-Hoden-Schranke); die Autoren vermuten einen Zusammenhang mit der Clomifenvorbehandlung, ein Beleg ist das nicht [s155]. Tadisina et al. 2026 (US-Veteranenverwaltung, 364 976 Patienten mit Hypogonadismus oder Infertilität, nach Matching je 2518 mit Clomifen oder Testosteron): unter Clomifen seltener neue Diagnosen von Hypertonie (6,04 % gegenüber 10,48 %), Schlaganfall (0,52 % gegenüber 1,43 %) und Polyzythämie (1,07 % gegenüber 2,22 %), Gesamtmortalität 1,83 % gegenüber 10,13 %; wegen Indikationsverzerrung und der Größe des Mortalitätsunterschieds ist das als Assoziation zu lesen, ein Fertilitätsendpunkt fehlt [s31]. Clift et al. 2026: 6999 Männer mit Testosteronmangel unter fertilitätsschonenden Strategien (6364 hCG plus Testosteron, 552 Clomifen plus Testosteron, 83 Clomifen allein); Testosteron stieg in allen Gruppen, Clomifen allein erhöhte LH und FSH nach sechs Monaten; keine Spermaendpunkte, sehr ungleiche Gruppen [s09].

**Verordnungspraxis.** Eine nationale Online-Befragung türkischer Urologen (1558 eingeladen, 421 antworteten, 402 ausgewertet) ergab, dass 39,3 % Clomifen verwenden (Privatpraxis OR 2,90, Berufserfahrung OR 2,18, höheres Infertilitätsvolumen OR 2,27); Patientenauswahl, Dosierung, Überwachung und Erfolgsdefinition waren sehr uneinheitlich, 31,6 % klärten nicht routinemäßig über Risiken auf; die Antwortquote lag bei 27,0 % [s05]. Die Studie sagt etwas über die Praxis, nichts über die Wirksamkeit. Eine taiwanische Kohorte von 3147 infertilen Männern mit normaler Konzentration zeigt eine Diagnostiklücke: 77,2 % erhielten keine Hormonuntersuchung (100 % bei Urologen mit Fellowship in männlicher Unfruchtbarkeit, 23,2 % bei allgemeinen Urologen, 1,2 % bei Gynäkologen); von 718 untersuchten Männern hatten 24,1 % ein niedriges Testosteron (unter 300 ng/dl), prädiktiv waren höherer BMI (OR 1,083) und niedrigeres Estradiol (OR 0,956) [s26].

### Aromatasehemmer (Letrozol, Anastrozol, Testolacton)

**Metaanalysen und Übersichten.** Del Giudice et al. 2020 (Metaanalyse über acht Originalarbeiten der letzten 30 Jahre): Steroidale (Testolacton) und nichtsteroidale Hemmer (Anastrozol, Letrozol) verbesserten nach Aussage der Autoren alle bewerteten Hormon- und Spermaparameter bei sicherem Verträglichkeitsprofil; Zahlen nennt der Abstract nicht, die Autoren fordern prospektive placebokontrollierte multizentrische Studien [s153]. Guo et al. 2022 (Andrology; zehn Studien, 666 Patienten mit niedrigem T/E2-Quotienten; Suche auch in CNKI, VIP, CBM und Wanfang bis August 2021): Gegenüber dem Ausgangswert stiegen Konzentration, Gesamtzahl, LH, FSH, Testosteron und T/E2, E2 sank; gegenüber Kontrollen (SERM oder hCG) fand sich kein signifikanter Effekt auf Konzentration, Beweglichkeit oder Morphologie, nur eine geringere Wirkung auf die Beweglichkeit (WMD −2,55; CI −4,11 bis −1,00; p = 0,001). Die Autoren erwähnen, dass ein Absetzen 2 bis 7 Tage vor der Spermiengewinnung die Befruchtungsrate erhöhen könne. Die Studien sind überwiegend Vorher-nachher-Vergleiche und klein [s111]. Dutta et al. 2022 (Hypogonadismus bei Adipositas und Alter, nicht bei Infertilität): drei randomisierte Studien (118 Patienten) und drei unkontrollierte (52 Patienten); Gesamttestosteron stieg stärker nach drei Monaten (MD 7,08 nmol/l; CI 5,92 bis 8,24), sechs Monaten (MD 6,61) und zwölf Monaten (MD 5,20); Estradiol sank, LH stieg; unerwünschte Ereignisse RR 1,48 (CI 0,47 bis 4,66), schwere RR 2,48 (CI 0,42 bis 14,66); die Knochendichte der Lendenwirbelsäule war nach sechs Monaten niedriger (MD −0,04 g/cm²; CI −0,08 bis −0,01; P = 0,03), nicht an Hüfte und Schenkelhals. Keine Spermaendpunkte [s109]. Yang et al. 2021 (Hum Reprod Update, narrative Übersicht): Nichtsteroidale Hemmer hemmten Estradiol und dessen Rückkopplung, erhöhten Testosteron und FSH und verbesserten Samenparameter; Polymorphismen von CYP19A1 beeinflussten Hormonprofile und Erfolg; Nebenwirkungen meist mild; die Anwendung erfolge seit Jahrzehnten off-label und empirisch, große randomisierte Studien fehlten [s144]. Çayan et al. 2024: Aromatasehemmer könnten bei einem Testosteron/Estradiol-Verhältnis (ng/ml zu pg/ml) unter 0,10 die Spermatogenese verbessern [s76]. Bandura et al. 2026: Testosteronanstiege unter Aromatasehemmern entwickelten sich rasch, erreichten eine Obergrenze und kehrten meist nach dem Absetzen zurück; Aromatasehemmer sollten nicht als allgemeine Testosteron-Wiederhersteller betrachtet werden [s06]. Zwei weitere Übersichten bleiben ohne neue Zahlen: Die eine bezeichnet die Literatur zu SERMs und Aromatasehemmern bei funktionellem Hypogonadismus als „eher spärlich“ [s67], die andere (überwiegend zu Frauen) nennt Letrozol als möglichen Ansatz bei männlicher Infertilität unbekannter Ursache [s115].

**Randomisierte und kontrollierte Studien.**

*Sun et al. 2026 (JAMA Netw Open) [s30].* Multizentrische (10 chinesische Zentren), offene, bewerterverblindete randomisierte Studie, Juli 2023 bis März 2024; Männer mit spermatogenem Versagen (NOA, Kryptozoospermie oder schwere Oligozoospermie), 296 Teilnehmer (30,2 ± 3,9 Jahre; 218 [73,6 %] NOA). 147 erhielten Letrozol 2,5 mg täglich plus Vitamine C und E, 149 Vitamine C und E allein, drei Monate; 247 (83,4 %) beendeten die Studie, alle 296 gingen in die Primäranalyse. Primärer Endpunkt, der Aufstieg in eine höhere WHO-Konzentrationskategorie nach drei Monaten: 14,3 % (21/147) gegenüber 5,4 % (8/149); Risikodifferenz 9,2 % (CI 2,5 % bis 15,8 %; P = 0,01); gemeinsame OR 2,65 (CI 1,28 bis 5,47; P = 0,008); ebenso häufiger der Aufstieg in der niederländischen TMSC-Kategorie. Letrozol erhöhte Gonadotropine und Testosteron und senkte Estradiol; ein signifikanter Gruppenunterschied bei den Spermaparametern selbst bestand nicht. Verminderte Libido trat unter Letrozol häufiger auf (18 [12,2 %] gegenüber 8 [5,4 %]; P = 0,04). Registrierung ChiCTR2300073861. Stärken: größte randomisierte Studie zu Aromatasehemmern am Mann, multizentrisch, registriert, bewerterverblindet, Intention-to-treat. Schwächen: offene Gabe, aktiver Kontrollarm (Vitamine statt Placebo), nur drei Monate, kein Schwangerschafts- oder Lebendgeburtsendpunkt, überwiegend NOA, bei sehr niedrigen Ausgangswerten verschieben schon kleine absolute Änderungen die Kategorie, 16,6 % ohne Studienabschluss.

*Ullur et al. 2025 (J Hum Reprod Sci) [s65].* Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (August 2021 bis Juli 2023, tertiäres Zentrum), Männer von 21 bis 45 Jahren mit mittel- bis schwergradiger Oligoasthenoteratozoospermie; 54 randomisiert (im Abstract 28 Letrozol, 24 Placebo, zusammen 52). Nach drei Monaten stieg gegenüber Placebo die Gesamtzahl um 4,4 (2,8; 8,8) Mio. pro Ejakulat, die Konzentration um 3,2 (1; 4,4) Mio./ml, die progressive Beweglichkeit um 5,8 ± 7,3 % (P = 0,001); FSH +6,8 ± 5,5 mIE/ml, LH +6,3 ± 3,3 IE/l, Testosteron +193,3 ± 130 ng/dl, Estradiol −17,6 ± 7,9 pg/ml, T/E-Verhältnis +18,4 ± 8,8; leichte Nebenwirkungen (Kopfschmerz, Übelkeit). Ein Zentrum, drei Monate, keine Schwangerschaften berichtet, absolute Änderungen klein.

*Fadhil et al. 2023 (F1000Research, Irak) [s97].* Randomisierte, offene Zweiarmstudie (NCT05847257), 67 Männer mit idiopathischer Oligoasthenoteratozoospermie: Letrozol 2,5 mg zweimal wöchentlich (n = 29) gegen Letrozol plus Coenzym Q10 400 mg täglich (n = 38), drei Monate. In beiden Gruppen stiegen Konzentration, Normalmorphologie, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Testosteron, FSH und T/E2, Estradiol sank; das Volumen änderte sich nur in Gruppe A; im Gruppenvergleich unterschieden sich alle Parameter außer Beweglichkeit und FSH. Ohne Placebo- oder Nullgruppe ist die Verbesserung unter Letrozol allein nicht vom Spontanverlauf trennbar; ungleiche Gruppen; keine Schwangerschaftsdaten; der Abstract nennt keine Zahlenwerte.

*Cavallini et al. 2011 (Asian J Androl) [s232].* Kurzbericht: Vier NOA-Männer mit normalem FSH, ohne Varikozele oder Chromosomenveränderung, erhielten Letrozol 2,5 mg/Tag für drei Monate; alle hatten während der Gabe Spermien im Ejakulat, erhöhte Gonadotropine und Testosteron, niedrigeres Estradiol. n = 4, keine Kontrolle. Die AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt eine spätere doppelblinde randomisierte Studie mit Spermien im Ejakulat bei allen Letrozol-Männern, aber bei keinem Placebo-Mann [s138]; diese Studie wurde nicht einzeln abgerufen.

**Beobachtungsstudien zu Anastrozol und Letrozol.**

*Naelitz et al. 2023 (Fertil Steril) [s102].* Multizentrische retrospektive Kohorte, 90 infertile Männer, Anastrozol (mediane Dosis 3 mg/Woche). 46 % (41/90) stiegen in der WHO-Konzentrationskategorie auf, 12 % (11/90) fielen ab; 29 % (26/90) wurden normozoosperm; 31 % (20/64) der zuvor nicht IUI-fähigen Männer erreichten IUI-Eignung. Responder hatten niedrigeres LH (4,7 gegenüber 8,3 IE/l) und FSH (4,7 gegenüber 6,7 IE/ml), höheres Testosteron (356 gegenüber 265 ng/dl), höhere Ausgangskonzentration (3,6 gegenüber 0,3 Mio./ml) und TMSC (3,7 gegenüber 0,1 Mio.). BMI, Ausgangs-E2 und E2-T-Quotient waren nicht mit dem Aufstieg verbunden; multivariat: T-LH-Quotient OR 1,02 (CI 1,00 bis 1,03), Nicht-Azoospermie bei Beginn OR 9,4 (CI 1,1 bis 78,9); AUC 0,77. Azoosperme Männer sprachen selten an. Keine Kontrollgruppe.

*Yang et al. 2022 (Transl Androl Urol) [s121].* Retrospektiv, 105 subfertile Männer, Anastrozol 1 mg täglich über drei Monate; 62 mit T/E2 unter 10, 43 mit T/E2 über 10. In beiden Gruppen stiegen FSH, LH, Testosteron, T/E2, Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, progressive Beweglichkeit und die Gesamtzahl progressiv beweglicher Spermien; die Änderungen waren zwischen den Gruppen vergleichbar, auch bei Übergewicht kein Unterschied; einzelne azoosperme und kryptozoosperme Männer besserten sich. Dass Männer mit normalem T/E2 gleich reagieren, stellt die Auswahl nach T/E2 infrage, bleibt ohne Kontrolle aber unbelegt.

*Shah et al. 2021 (Transl Androl Urol) [s139].* Retrospektiv, 30 hypogonadale, subfertile Männer mit BMI von mindestens 25 kg/m² unter Anastrozol 1 mg täglich; nach fünf Monaten FSH 4,8 → 7,6 IE/l, LH 3,4 → 5,4 IE/l, Testosteron 270,6 → 412 ng/dl, T/E2 9 → 26,5, E2 32 → 15,9 pg/ml, Konzentration 7,8 → 14,2 Mio./ml, TMC 12,6 → 17,7 Mio., strikte Morphologie 3,0 → 3,5 %; klinische Schwangerschaftsrate 46,6 % (14/30), davon 71,4 % (10/14) per IVF, 14,2 % (2/14) per IUI und 14,2 % (2/14) natürlich. Keine Kontrolle; die Schwangerschaften entstanden überwiegend nach assistierter Reproduktion.

*Osadchiy et al. 2024 (Transl Androl Urol) [s87].* Multizentrisch retrospektiv: 21 Männer unter Anastrozol plus Clomifen, 69 unter Anastrozol allein, mediane Nachbeobachtung 91 Tage. Normozoospermie nach Behandlung 43 % gegenüber 25 %; TMSC 11,3 gegenüber 2,1 Mio. (P = 0,03); keine signifikanten Hormonunterschiede. Kleine Kombinationsgruppe, nicht randomisiert; die Autoren selbst sprechen von „bescheidenen Vorteilen“.

*Başar und Tuğlu 2009 (Turk J Med Sci) [s241].* Einarmige Vorher-nachher-Studie (Türkei), 32 Männer mit Spermienzahl über 5 Mio./ml und T/E unter 0,14, Anastrozol 1 mg zweimal täglich, Kontrolle nach zwei Monaten: Spermienzahl 12,4 ± 4,1 → 22,3 ± 5,7 Mio./ml, Beweglichkeit 33,4 ± 4,2 → 47,6 ± 7,4 %, Normalmorphologie 5,4 ± 1,3 → 8,9 ± 2,7 % (jeweils P < 0,05). Keine Kontrolle, zwei Monate, keine Schwangerschaftsdaten.

*Saylam et al. 2011 (Fertil Steril) [s234].* Klinische Studie zu Letrozol bei infertilen Männern mit erniedrigtem T:E2; im Abstract nur: Alle Spermaparameter stiegen, Letrozol könne bei niedrigem T:E2 wirksam sein; keine Zahlen.

*Ahmadi-Asrbadr et al. 2022 (Tabriz) [s106].* 15 adipöse Männer mit idiopathischer Infertilität, drei Gruppen (Letrozol 2,5 mg täglich, hCG 5000 IE zweimal wöchentlich, Kombination); alle Werte änderten sich gegenüber vorher, die Kombination „deutlich günstiger“; fünf Männer pro Gruppe, keine Zahlen im Abstract.

*Fallberichte und Serien bei Jugendlichen.* Ein Mann mit kleinen Hoden, erhöhtem FSH und per Biopsie gesicherter Hypospermatogenese zeigte nach drei Monaten Letrozol eine normale Spermatogenese (Einzelfall) [s216]. Yu et al. 2020: 12 männliche Jugendliche mit Störungen der Geschlechtsentwicklung, Letrozol 1,25 bis 2,5 mg täglich; nach einem halben Jahr stiegen LH, FSH und Testosteron; bei 8 Patienten wurde Samen untersucht, bei 3 mit Hypospadie fanden sich Spermien [s163]. Dai et al. 2026: zehn Männer, die als Jugendliche wegen Kleinwuchses mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren (medianes Alter bei Beginn 12,7 Jahre, mediane Dauer 1,93 Jahre); neun gaben Proben ab: mediane Konzentration 78,99 Mio/ml (Spanne 16,93 bis 223,88), mediane Akrosomintegrität 75,71 %, medianer DFI 15,39 %, alle Hormonwerte normal [s11]. Das ist eine Sicherheitsfrage (Fruchtbarkeit nach Aromatasehemmer im Jugendalter), keine Behandlung der Unfruchtbarkeit; zehn Teilnehmer, keine Kontrolle, Selbstauswahl.

### FSH und menotrope Gonadotropine bei idiopathischer Infertilität

**Metaanalysen.**

*Santi, Granata und Simoni 2015 (Endocr Connect) [s205].* Metaanalyse kontrollierter Studien (Randomisierung war kein Einschlusskriterium) zu FSH gegen Placebo oder keine Behandlung: 15 Studien mit 614 behandelten und 661 Placebo- oder unbehandelten Männern (acht rekombinantes, sieben gereinigtes FSH). Spontane Schwangerschaften (neun Studien): OR etwa 4,5 (CI 2,17 bis 9,33); Schwangerschaft nach assistierter Reproduktion (acht Studien): OR 1,60 (CI 1,08 bis 2,37); beide Teilgruppen blieben nach FSH-Präparat signifikant. Konzentration (elf Studien) +2,66 Mio./ml (CI 0,47 bis 4,84); Konzentration progressiv beweglicher Spermien +1,22 Mio./ml (CI −0,07 bis 2,52, nicht signifikant); Hodenvolumen +1,35 ml (CI −0,44 bis 3,14, nicht signifikant). Stärke: Schwangerschaft als klinischer Endpunkt. Schwächen: Heterogenität, hohes Verzerrungsrisiko, keine genauen Kriterien für den FSH-Einsatz (so die Autoren), nicht randomisierte Studien eingeschlossen.

*Attia, Abou-Setta und Al-Inany 2013 (Cochrane) [s217] und Attia et al. 2007 [s245].* Sechs randomisierte Studien mit 456 Teilnehmern (Suche ohne Sprachbeschränkung bis 14. Januar 2013). Lebendgeburtenrate pro Paar 27 % gegenüber 0 % (Peto-OR 9,31; CI 1,17 bis 73,75; eine Studie, 30 Teilnehmer; Evidenz sehr niedriger Qualität); spontane Schwangerschaftsrate pro Paar 16 % gegenüber 7 % (Peto-OR 4,94; CI 2,13 bis 11,44; fünf Studien, 412 Teilnehmer; I² = 0 %; Evidenz mäßiger Qualität). Bei ICSI oder IUI kein signifikanter Unterschied. Fehlgeburtsraten wurden nicht berichtet, Daten zu unerwünschten Ereignissen waren spärlich. Die Autoren sehen ermutigende vorläufige Daten, aber unzureichende Evidenz. Die Vorgängerfassung von 2007 fand in vier randomisierten Studien mit 278 Teilnehmern eine Schwangerschaft innerhalb von drei Monaten nach Therapieende mit OR 4,17 (CI 1,30 bis 7,09); keine Studie berichtete Lebendgeburten oder Fehlgeburten [s245]. Die Lebendgeburt stützt sich auf eine einzige Studie, das Intervall reicht über fast zwei Größenordnungen.

*Zhang et al. 2022 (Andrologia) [s123].* Metaanalyse aus China: 12 randomisierte Studien und eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie, zusammen 924 Personen mit idiopathischer Oligoasthenoteratozoospermie. FSH gegenüber keiner FSH-Gabe: Gesamtspermienzahl MD 17,75 (CI 11,53 bis 23,98), Konzentration MD 4,52 (CI 1,46 bis 7,58), Normalformen MD 2,87 (CI 0,19 bis 5,56), DFI MD −12,62 (CI −19,27 bis −5,97); übrige Parameter nicht signifikant. Heterogenität, Dosis, Dauer und Einheiten sind aus dem Abstract nicht ersichtlich, Schwangerschaftsraten fehlen.

*Szabó et al. 2025 (Sci Rep) [s63].* Metaanalyse zur Spermien-DNA-Fragmentation nach Interventionen: 86 Arbeiten mit mehr als 8000 Patienten. Unter FSH sank die SDF nach drei Monaten um −6,66 Prozentpunkte (CI −9,64 bis −3,69); zum Vergleich Varikozelenoperation −6,74, Antioxidantien −4,27, Lebensstil −3,24. Gepoolt wurden Änderungen gegenüber dem Ausgangswert, nicht nur Vergleiche mit Kontrollgruppen.

*Narrative Übersichten.* Grande et al. 2024: Die FSH-Therapie sei an FSH-Werte unter 8 IE/l und nicht obstruktive Verhältnisse gebunden; die Wirksamkeit sei begrenzt, etwa 10 bis 18 Männer müssten behandelt werden, um eine Schwangerschaft zu erreichen, etwa 50 % seien Nichtresponder [s79]. Santi et al. 2022: 21 klinische Studien und vier Metaanalysen zeigten insgesamt höhere Schwangerschaftsraten unter FSH, eine pauschale Verordnung sei aber nicht durch klinische Evidenz gedeckt; eine landesweite italienische Praxisbefragung zeige die Neigung zur FSH-Verordnung bei beeinträchtigtem Sperma [s118]. Santi et al. 2025 und Graziani et al. 2026: Die genetische Bestimmung von FSHB und FSHR wird nur für Forschungszwecke empfohlen, die Daten seien nicht schlüssig und teils widersprüchlich [s56, s18]. Esteves und Humaidan 2026 plädieren dafür, die empirische Verordnung oraler Substanzen durch phänotypbasierte Gonadotropintherapie (APHRODITE-Schema) zu ersetzen, und beschreiben die Wirksamkeit von SERMs und Aromatasehemmern als „begrenzt“ [s13]. Fast alle diese Arbeiten stammen aus zwei Forschergruppen (um Esteves bzw. Santi und Ferlin); Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts. Weitere französische und italienische Übersichten: Gulino et al. 2014 sehen Antiöstrogene als früher wichtigste Option bei idiopathischer Infertilität [s210]; Coppola 1997 sah bei Clomifen und Tamoxifen „keinen besonderen Vorteil“ und zufriedenstellende Ergebnisse der Gonadotropine nur bei sekundärem Hypogonadismus [s255].

**Randomisierte und kontrollierte Studien.**

*Ding et al. 2015 (Clin Endocrinol) [s200].* Prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an drei medizinischen Zentren in China, 354 Männer mit idiopathischer Oligozoospermie; rhFSH in vier Dosierungen (50, 100, 200, 300 IE), Auswertung nach 2, 3, 4 und 5 Monaten und nach Inhibin-B-Gruppen. Die Spermienzahl stieg bei Dosen von mindestens 200 IE ab dem dritten Monat; Morphologie und Vorwärtsbeweglichkeit besserten sich ab dem fünften Monat. 300 IE über fünf Monate erhöhten die spontane Schwangerschaftsrate (12 von 40 gegenüber 2 von 29 unter Placebo) und die Schwangerschaftsrate nach assistierter Reproduktion (14 von 28 gegenüber 5 von 27). Die Parameter besserten sich bei normalem und niedrigem Inhibin B, nicht bei hohem. Stärken: größte placebokontrollierte FSH-Studie im Material, Dosis- und Zeitabhängigkeit, Schwangerschaftsendpunkt. Schwächen: Untergruppen klein, viele Vergleiche ohne genannte Korrektur, keine Lebendgeburten; die AUA/ASRM bewertete die Studie für Schwangerschaftsraten als „nicht eindeutig“ [s138].

*Zhao et al. 2019 (Andrologia) [s178].* Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei idiopathischer Oligozoospermie, hCG/hMG oder Placebo für drei Monate (Gruppengröße im Abstract nicht genannt). Konzentration, Vorwärtsbeweglichkeit, TMSC, Normalformen und spontane Schwangerschaftsrate besserten sich bei mittlerem und höherem Inhibin B, DFI und Spermatidenkonzentration sanken dort; bei niedrigem Inhibin B zeigten sich keine Unterschiede. Die Inhibin-B-Untergruppen könnten nachträglich definiert sein.

*Verdi et al. 2021 (Int J Fertil Steril) [s142].* Randomisierte Studie (IRCT20170923036334N2), 40 oligozoosperme Männer vor ICSI: 20 rhFSH für drei Monate, 20 ohne Behandlung. Unter rhFSH stiegen FSH, LH, Testosteron und Prolaktin, die Spermaparameter waren gegenüber der Kontrolle besser, DNA-Schädigung, Protamindefizit und Chromatinunreife geringer; mehr Embryonen der Qualität A; die höhere Schwangerschaftsrate war nicht signifikant. Offen, ohne Zahlen im Abstract.

*Tahmaz et al. 2001 (Türk Üroloji Dergisi) [s250].* Kontrollierte Studie, 61 Männer mit idiopathischer Oligozoospermie (Kandidaten für assistierte Reproduktion) gegen 45 Kontrollen; FSH 150 IE dreimal wöchentlich über zwei Monate. Bei allen Behandelten besserten sich die Parameter, signifikant Zahl und Morphologie. Schwangerschaft bei 15 von 61 Männern, davon drei spontan und zwölf durch assistierte Reproduktion; in der Kontrollgruppe sieben Schwangerschaften durch assistierte Reproduktion, zwei davon endeten mit Abort. Ein p-Wert ist nicht genannt, das Zuteilungsverfahren unklar.

*Zagarskikh et al. 2014 (Urologiia) [s215].* Männer mit normogonadotroper Infertilität (Zahl im Abstract nicht genannt): Standardbehandlung mit Multivitaminen plus Follitropin alfa (Gonal-f) und UV-Blutbestrahlung gegen Standardbehandlung; Testosteron stieg, Prolaktin und FSH fielen, signifikant mehr aktive Spermien; die Vermengung zweier Interventionen verhindert eine Aussage zum FSH-Anteil.

*Zhao et al. 2023 (Zhonghua Nan Ke Xue) [s105].* 114 Männer mit idiopathischer Oligoasthenoteratozoospermie, Xuanju-Kompaktkapsel plus Urofollitropin (75 IE alle drei Tage; n = 53) gegen Urofollitropin allein (n = 61), zwölf Wochen. In beiden Gruppen stiegen Konzentration, progressive Beweglichkeit, Testosteron, FSH und LH signifikant, in der Kombination zusätzlich stärker. Es fehlt eine unbehandelte oder Placebo-Kontrolle, die Zuteilung ist nicht als randomisiert beschrieben.

*Varikozele-Studien mit Gonadotropinen.* Amirzargar et al. 2012: 113 Männer nach Varikozelenoperation, vier Gruppen über drei Monate: hCG 5000 IE wöchentlich (A), HMG 75 IE dreimal wöchentlich (B), rhFSH 75 IE dreimal wöchentlich (C), keine Behandlung (D). Schwangerschaftsraten 32 % (A), 57 % (B), 62,5 % (C), keine in D; nur unter rhFSH Konzentrationen über 20 Mio./ml (p = 0,027) [s226]. Babak et al. 2018: 188 infertile Männer mit Varikozele nach offener Operation, hCG 5000 IE wöchentlich für drei Monate (n = 91) gegen Operation allein; die Spermaparameter besserten sich nach sechs Monaten in beiden Gruppen ohne Überlegenheit, die Schwangerschaft nach zwei Jahren lag bei 56 Paaren (61,5 %) mit hCG gegenüber 22 Paaren (22,7 %) ohne (P = 0,0001) [s179]. Beide Studien haben kleine Gruppen bzw. keine Verblindung im Abstract; Schwangerschaften hängen von der Partnerin und assistierter Reproduktion ab. Die Metaanalyse von Shoaib et al. 2025 (sieben randomisierte Studien, 926 Männer, Suche bis Dezember 2019) berechnet für hCG nach Varikozelenoperation eine Schwangerschafts-OR von 34,49 (CI 1,88 bis 632,45), für hCG-Kombinationen bei Oligospermie 2,91 (CI 1,57 bis 5,38) und bei schwerer Hodenschädigung 5,13 (CI 0,27 bis 98,56); für HH wurde keine Schwangerschaftsrate berichtet; begrenzte Evidenz für hCG, keine überzeugende für Kombinationen [s59].

**Beobachtungsstudien zu FSH.** Aljuhayman et al. 2020 (retrospektiv, 32 Männer mit schwerer Oligospermie unter 5 Mio./ml): 75 IE (n = 16) oder 150 IE (n = 16) zweimal wöchentlich über vier Monate; mittlere Zahl 1,235 → 4,745 Mio./ml bzw. 0,578 → 1,516 Mio./ml, Ausgangswerte unterschiedlich, kein Kontrollarm [s147]. De Rocco Ponce et al. 2020 (retrospektive Fall-Kontroll-Studie, 147 asthenozoosperme Männer): 97 mit Biosimilar-FSH 150 IE dreimal wöchentlich über drei Monate, 50 ohne Behandlung; höhere Konzentration, Gesamtzahl, TMSC und Beweglichkeit, geringere DNA-Fragmentation und höhere Schwangerschaftsrate (sechs Monate Nachbeobachtung) unter Behandlung, Zahlen fehlen im Abstract [s152]. Condorelli et al. 2021 (retrospektiv, 48 Männer): 75 IE täglich (n = 24) gegen 150 IE dreimal wöchentlich (n = 24) über drei Monate; beide Schemata verbesserten konventionelle Parameter und senkten die DNA-Fragmentation, die Konzentration stieg nur in Gruppe A signifikant, Responderanteil 8/24 gegenüber 6/24 [s128]. Mongioì et al. 2020 (prospektiv, 42 Männer, Urofollitropin 150 IE dreimal wöchentlich über 16 Wochen): FSH habe die Parameter „bei etwa der Hälfte“ verbessert; die FSHR-Genotypen unterschieden Responder und Nichtresponder nicht [s159]. Cannarella et al. 2024 (prospektiv kontrolliert, 74 normogonadotrope oligozoosperme Nichtresponder, Wechsel zwischen hochgereinigtem und rekombinantem FSH nach drei Monaten Pause): Schwangerschaften nach dem zweiten Zyklus in Gruppe 1 acht Paare (36,4 %), Gruppe 2 vier (18,2 %), Gruppe 3 eines (6,7 %), Gruppe 4 zwei (13,3 %); p = 0,04; die Teilnehmer waren Nichtresponder (Regression zur Mitte möglich) [s75]. Guedes et al. 2025 (randomisierte Mechanismusstudie, 33 vorübergehend medikamentös kastrierte junge Männer, 16 mit rekombinantem FSH 300 IE dreimal wöchentlich über fünf Wochen): unter FSH höhere Entzündungs- und Immunproteine, niedrigere Apolipoproteine, höheres Cholesterin und Glycerophospholipide; ein Hinweis auf extragonadale FSH-Effekte ohne Fertilitätsendpunkt [s41]. Namiki et al. 1988 (japanisch): Bei 14 Männern ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden stieg die Spermienzahl nach hMG-hCG meist nicht, von 34 Männern mit Rezeptoren sprachen 23 an; Männer mit mittlerem oder hohem Johnsen-Score sprachen häufiger an [s262].

### hCG, Testosteron und Wiederherstellung nach Testosterongabe

**hCG bei Hypogonadismus und Oligozoospermie.** Andrabi et al. 2022 (einarmig, 56 hypogonadale oligozoosperme Männer, hCG 250 µg wöchentlich subkutan, ca. 6500 IE, 3 bis 6 Monate): 47 (83,93 %) sprachen an, 9 nicht; höherer BMI bei Respondern (28,09 ± 3,48 gegenüber 25,33 ± 3,06), längere Therapiedauer bei Nichtrespondern; Konzentration (p = 0,006) und Zahl (p = 0,005) stiegen nach drei Monaten, die Beweglichkeit nicht signifikant; die Responderdefinition („positive Änderung“) ist niedrigschwellig [s107]. Aydogdu et al. 2013 [s218], Çelik et al. 2021 [s126] und Shiraishi et al. 2021 [s140] berichten hCG-Behandlung bei HH mit Endpunkten Stoffwechsel, Erektion und Lebensqualität statt Spermien: unter hCG stieg das Hodenvolumen, unter Testosteron verursachte die Behandlung in [s140] fortschreitende Hodenatrophie.

**Erholung nach Testosteron oder Anabolika.** Kohn et al. 2017 (retrospektiv, 66 Männer mit Infertilität nach Testosteron, Absetzen, hochdosiertes hCG plus SERM): 46 (70 %) erreichten innerhalb von 12 Monaten eine TMC über 5 Mio.; höheres Alter und längere Testosterondauer verzögerten die Erholung; nur 64,8 % der azoospermen gegenüber 91,7 % der kryptozoospermen Männer erreichten nach 12 Monaten eine TMC über 5 Mio.; die spontane Erholung nach dem Absetzen ist Teil des Effekts [s187]. Stocks et al. 2025 (retrospektiv, 77 Männer mit früherer Testosterontherapie, hCG 3000 IE plus FSH 75 IE dreimal wöchentlich): 74 % verbesserten die Konzentration, ohne Unterschied zwischen Männern ohne (n = 50) und mit weitergeführter Testosterontherapie (n = 27) [s62]. Smit et al. 2025 (19 Männer in einer Harm-Reduction-Klinik, die nicht verschriebene Androgene weiter nahmen und hCG erhielten, 3 bis 6 Monate): mittlere Gesamtzahl 18,0 → 146,9 Mio.; TMSC 1,1 → 66,9 Mio.; Anteil mit normaler TMSC 5 % → 58 %; einige blieben oligo- oder azoosperm [s61]. Bang et al. 2013 (acht Männer nach Testosteronundecanoat, Azoospermie nach median 8 Monaten): nach dem Absetzen normalisierten sich Konzentration und FSH nach median 8,5 Monaten [s219]. Song et al. 2019 (20 Männer, davon 8 azoosperm, 9 kryptozoosperm; drei ART-Programme mussten abgebrochen werden): Normalisierung nach Absetzen nach median 8 Monaten [s175]. Rozhivanova et al. 2025 (russisch, 53 Männer mit Hypogonadismus, über fünf Jahre beobachtet; 19 Androgenersatz, 34 Testosteron plus Choriongonadotropin): Unter Androgenersatz sank die Konzentration signifikant, unter Testosteron/hCG nicht; Beweglichkeit und Morphologie verschlechterten sich in beiden Gruppen [s55]. Übersichten: Liberto et al. 2025 [s51], Hashimi et al. 2025 (Absetzen und Beobachtung, bei persistierender Azoospermie hCG, FSH und SERMs; kontrollierte Langzeitstudien fehlten) [s42], Fink et al. 2021 und 2024 [s129, s78], El Meliegy et al. 2018 (PRISMA-Übersicht, 56 Arbeiten; Testosteron hemme die Spermatogenese; SERMs oder Testosteron plus niedrig dosiertes hCG als Alternativen) [s180].

**hCG-Salvage nach negativer erster Mikro-TESE und Mechanismusstudien.** Siehe unten im Abschnitt zur nicht-obstruktiven Azoospermie.

### Hypogonadotroper Hypogonadismus: Gonadotropine und GnRH-Pumpe

Der HH ist die Konstellation, in der Gonadotropine als Standard gelten [s12, s77, s22]. Die Evidenz besteht überwiegend aus unkontrollierten Kohorten mit schlechter Qualität [s21].

**Metaanalysen.** Huijben et al. 2026 (Andrology): 50 Studien, 1583 Männer mit HH und Azoospermie (Suche bis 16.05.2025, PROSPERO). Gepoolte Erfolgsrate der Spermatogenese-Induktion 74 % (CI 66 bis 82 %), mittlere Zeit bis zur Spermatogenese 11,8 Monate; Schwangerschaftsrate bei Paaren mit Kinderwunsch 52 % (CI 42 bis 62 %), mittlere Zeit bis zur Schwangerschaft 19 Monate; mittlere Konzentration nach Behandlung 9,8 Mio./ml (CI 8,6 bis 11,0); Spontanschwangerschaften auch bei unterschwelligen Spermawerten; die Kombination beider Gonadotropine war wirksamer als hCG allein; die Qualität der meisten Studien war nach EPHPP schlecht [s21]. Alexander et al. 2024 (Pubertätsinduktion bei HH): 103 Studien mit 5328 Patienten aus 21 Ländern; hCG in 93 Studien, hMG in 42, FSH in 37, GnRH in 29; mediane Dauer 18 Monate; Hodenvolumen, Penisgröße und Testosteron stiegen in über 98 % der Auswertungen signifikant; Spermatogeneseraten 86 % (CI 82 bis 91 %) unter hCG plus FSH gegenüber 40 % (CI 25 bis 56 %) unter hCG allein; Behandlungsvariabilität hoch [s72]. Wei et al. 2021 (Metaanalyse GnRH-Pumpe gegen Gonadotropine, sieben Studien, 420 Patienten): GnRH war mit größerem Hodenvolumen (SMD −1,43) und früherer Spermatogenese (WMD −5,30 Monate) verbunden, nicht aber mit Unterschieden bei Spermiennachweisrate (p = 0,08), Konzentration (p = 0,37) und Schwangerschaftsrate (p = 0,11) [s143]. Dwyer et al. 2024: pulsatiles GnRH und kombinierte Gonadotropine induzierten die Spermatogenese bei 75 bis 80 % der Männer mit angeborenem HH, das Ejakulat erreiche aber meist nicht normale WHO-Werte [s77].

**Kohorten und kleine randomisierte Studien aus Europa, Nordamerika und Westasien.**

*Huijben et al. 2026 (Reprod Fertil) [s22].* Monozentrisch retrospektiv, 35 Männer mit HH und Azoospermie. Spermatogenese bei 74 %; mit hCG plus FSH 78 % gegenüber 33 % unter hCG-Monotherapie; von den Männern mit Spermien stiegen 69 % in eine höhere WHO-Kategorie auf, 29 % erreichten Normozoospermie; mediane maximale Konzentration 8,3 Mio./ml; Schwangerschaft bei 68 % (39 % spontan); mediane Zeit bis zur ersten Spermatogenese 7 Monate, bis zur Schwangerschaft 21 Monate; milde Nebenwirkungen bei 16 %; größeres Ausgangshodenvolumen ging mit höherer Erfolgsrate einher.

*Gialouris et al. 2026 (J Clin Endocrinol Metab) [s17].* Konsekutive Kohorte, 99 infertile Männer mit angeborenem oder erworbenem Gonadotropinmangel, hCG und FSH nach Protokoll (1983 bis 2024, 160 Zyklen). Kaplan-Meier: Konzentration über 0 Mio./ml bei 78 % (mediane Zeit 5 Monate), über 2: 56 % (12 Monate), über 5: 49 % (14 Monate), über 10: 37 % (21 Monate), über 20: 24 % (nicht bestimmbar). Wichtigster Schwangerschaftsfaktor waren ungünstige weibliche Fertilitätsfaktoren (HR 0,20; CI 0,10 bis 0,40); Zeit bis zur Schwangerschaft 15 gegenüber 43 Monaten; Konzentration bei Schwangerschaft median 2,8 Mio./ml ohne und 35,4 Mio./ml mit weiblichen Faktoren. Langer Rekrutierungszeitraum, Protokolle änderten sich.

*Zachariou et al. 2026 (J Clin Med) [s34].* Retrospektiv, 35 Männer 2010 bis 2022, hCG mit oder ohne FSH, mittlere Dauer 12,0 Monate; Spermien im Ejakulat bei 27 von 35 (77 %); alle acht übrigen erhielten Mikro-TESE, Gewinnung bei 7 von 8 (88 %); sieben Paare mit IVF/ICSI (11 Zyklen, 6 klinische Schwangerschaften, 5 Lebendgeburten); 13 natürliche Schwangerschaften mit 13 Lebendgeburten; insgesamt 18 von 35 (51 %) wurden biologische Väter.

*Kaur et al. 2025 (Indian J Endocrinol Metab) [s48].* Prospektive randomisierte Pilotstudie, 24 azoosperme Männer mit angeborenem HH: Gruppe A (n = 12) sofort hCG plus FSH, Gruppe B (n = 12) drei Monate FSH, dann hCG. Gesamterfolg 91,3 % (21/23); A 100 % (12/12) gegenüber B 81,8 % (9/11); mediane Zeit 10,5 gegenüber 15 Monaten (P = 0,007); maximale Konzentration 30 gegenüber 20 Mio./ml (P = 0,292). Offen, Pilotstudie.

*Konsam et al. 2026 (Front Endocrinol) [s25].* Offene randomisierte Studie (1:1:1), 45 Männer mit angeborenem HH: Dreifachtherapie (hCG, FSH, Testosteron), hCG plus FSH von Beginn, hCG-Monotherapie mit späterer Kombination. Spermatogenese 84,6 % gegenüber 69,2 % und 75 % (p = 0,648); mediane hCG-Dosis bei Spermatogenese 7500 gegenüber 9000 IE/Woche (p = 0,016); Zeit 12 gegenüber 15 Monaten (p = 0,345); Prädiktoren waren eine Hodenvolumen-Schwelle von 1,97 ml, die hCG-Dosis und eine Inhibin-B-Schwelle von 66,8 pg/ml (Sensitivität 92,6 %, Spezifität 100 %). Subgruppen klein.

*Chen et al. 2019 (Asian J Androl) [s168].* Retrospektiv, 107 Männer mit isoliertem HH: hCG plus orales Testosteronundecanoat (n = 54) gegenüber hCG allein (n = 53), mediane Nachbeobachtung 29 Monate. Die Kombination normalisierte das Testosteron schneller (P < 0,001), aber Spermienauftreten, Konzentration und Zeit bis zu Schwellenwerten unterschieden sich nicht; die Zuteilung ist nicht erklärt.

*Trinh et al. 2021 (Res Rep Urol, Vietnam) [s141].* Prospektiv, 19 Männer mit HH, hCG alle drei Tage plus Clomifen 25 mg/Tag (mittlere hCG-Dosis 5579 ± 1773,7 IE); nach 12 Monaten hatten 9 (47,4 %) Spermien, fast alle morphologisch fehlgeformt (unter 1 % normal); keine Nebenwirkungen; einarmig.

*Konstellationen mit Hodenhochstand.* Siehe die Subgruppentabellen im Kapitelteil zu Dosis-Wirkung.

*Historische Berichte.* Lunenfeld 1984 (deutsch): Von 49 Patienten mit Gonadotropintherapie hatten 29 ein FSH unter 1,5 mIE/ml, 20 darüber; Erfolgsrate nach Spermiogramm 86 % (25 Patienten, 22 von ihnen zeugten Kinder) gegenüber 5 % (ein Patient); mittleres FSH bei Ansprechern 0,9 mIE/ml, bei Nichtansprechern 2 mIE/ml [s263]. Conte et al. 1990 (italienisch) berichten persönliche Daten zur Gonadotropintherapie bei idiopathischer sekretorischer Oligozoospermie mit niedriger biologischer LH-Aktivität [s260]. Methodisch haben beide heute begrenzte Aussagekraft.

**Kohorten aus der Türkei.** Ortaç et al. 2019 (Asian J Androl; Haseki, Istanbul): 112 Männer mit idiopathischem HH, LH- und FSH-Analoga; 96 (85,7 %) hatten Spermien im Ejakulat; von 72 verheirateten Männern mit Kinderwunsch erreichten 48 (66,7 %) natürliche Konzeption; mittlere Zeit bis zu Spermien 9,48 Monate; günstig waren höheres Alter, größeres Hodenvolumen und geringer Anteil nicht deszendierter Hoden; bei früherem Hodenhochstand Spermien in 73,7 %, bei deszendierten Hoden in 87,6 % (p = 0,261) [s172]. Ortaç et al. 2020 (Turkish J Urol): 112 Männer mit angeborenem HH, 70 hMG und 42 rekombinantes FSH nach vorheriger hCG-Gabe; Spermien bei 85,7 % (96 von 112) in beiden Gruppen; Schwangerschaftsraten 38,6 % (n = 27) gegenüber 51,2 % (n = 21), p = 0,314; 21 von 42 ergeben 50,0 %, der Abstract erklärt die Abweichung nicht; die Gruppe überlappt wahrscheinlich mit [s172] [s160]. Yılmazel et al. 2021 (81 Männer, zunächst Testosteronersatz, dann hCG und FSH; Schwangerschaften spontan 64,6 %, nach IUI 12,3 %, nach IVF 15,3 %, nach Mikro-TESE/ICSI 4,6 %) [s145]. İbiş und Aydos 2021 (60 Männer, hCG/hMG; Spermien bei 83,3 %, klinische Schwangerschaft bei 76,7 %, davon 66,7 % spontan und 10 % nach IVF; Konzentration bei Schwangerschaft durch assistierte Reproduktion 3,4 ± 1,04, bei spontaner 12,2 ± 0,68 Mio./ml) [s132]. Resorlu et al. 2009 (17 Männer, hCG plus FSH für 4 bis 24 Monate; Spermien ab dem dritten Monat; sechs Männer mit erworbenem HH konzipierten natürlich, bei elf Männern mit idiopathischem HH war nach erfolgloser Gonadotropintherapie ICSI nötig) [s243]. Demirel et al. 2005 (12 Männer mit partiellem isoliertem FSH-Mangel; acht erhielten hMG, zwei Tamoxifen; drei Schwangerschaften) [s246]. Die hohen Schwangerschaftsraten in [s132] stehen im Kontrast zu [s160]; unterschiedliche Nenner oder Auswahl sind möglich. Jugendliche: Kokoreva et al. 2023 (acht Jungen mit angeborenem HH, hCG 500 IE und rFSH 37,5 IE pro Woche, nach sechs Monaten doppelte Dosis, zwölf Monate): Testosteron von 0,44 auf 4,39 nmol/l, Anti-Müller-Hormon von 35,70 auf 14,41 ng/ml, keine Spermienparameter [s99].

**Kohorten aus China, Japan, Korea und Taiwan.**

*Liu et al. 2016 (Medicine) [s196].* Retrospektiv, 223 azoosperme Männer mit angeborenem HH ohne Pubertätsentwicklung, hCG plus hMG, über sechs Monate beobachtet. Hodenvolumen 2,1 ± 1,6 → 8,1 ± 4,6 ml; Gesamttestosteron 0,9 ± 0,5 → 15,1 ± 8,2 nmol/l. 64 % (143 von 223) bildeten Spermien, im Mittel nach 14 ± 8 Monaten; Konzentration 11,7 (2,1; 24,4) Mio/ml und progressive Beweglichkeit 36,9 ± 20,2 % blieben deutlich unter WHO-Normwerten. Von 34 Männern mit Kinderwunsch machten 19 ihre Partnerin schwanger. Prädiktoren eines früheren Spermienauftretens: größeres Ausgangshodenvolumen und fehlender Hodenhochstand.

*Weitere chinesische Kohorten.* Hao et al. 2020: 122 compliante Männer ohne Kryptorchismus (aus 587 behandelten), hCG plus hMG über 24 Monate; Spermatogeneserate 92,3 % bei partiellem CHH (Hodenvolumen ab 4 ml) gegenüber 74,7 % bei komplettem; Zeit 11,7 gegenüber 17,8 Monaten; hoher Auswahlverlust [s156]. Ma et al. 2021: 160 HH-Patienten, wöchentliche Gonadotropingabe, Spermatogenese bei 74 % (119 von 160), mediane Zeit 13 Monate, sechs spontane Schwangerschaften; im Vergleich Wochenschema gegen Zweimal-wöchentlich-Schema bei CHH Erfolgsrate 78 % (74 von 95) gegenüber 64 % (143 von 223), Signifikanztests fehlen [s136]. Zhang et al. 2015 (randomisierte offene Nichtunterlegenheitsstudie, neun Zentren, 67 Männer, 18 Monate): fortlaufend uFSH 75 E dreimal wöchentlich plus hCG 2000 E zweimal wöchentlich (n = 33) gegen uFSH nur in jedem dritten Monat (n = 34); Konzentration von mindestens 1,0 Mio/ml bei 17 von 33 (51,5 %) gegenüber 19 von 34 (55,9 %), Nichtunterlegenheit festgestellt (P = 0,008) [s209]. Chen et al. 2020 (110 CHH-Männer unter hCG allein): 94,55 % mit normalem Testosteron, 54,55 % mit Spermien; Sequenzvarianten bei 30 % (33 von 110), am stärksten verzögert bei PROKR2 (48 Monate) [s151]. Zhang et al. 2021: 73 CHH-Männer wählten selbst eine von vier Behandlungen; unter pulsatiler Pumpe oder zyklischen Gonadotropinen 70,2 % Spermatogenese innerhalb von drei Jahren [s146]. Chengdu 2012: 242 Männer mit HH in drei Gruppen (hCG n = 84, hCG plus hMG n = 74, Testosteron n = 84); Hodenvolumen wuchs bei 50,0 % bzw. 75,7 %, unter Testosteron nur bei sechs Männern; Spermatogenese bei 34 (hCG) und 48 (hCG plus hMG) Männern [s230]. Weitere kleinere Berichte: Hongkong 1994 (17 Männer, 12 wurden fruchtbar) [s259]; Nanjing 2005 (64 Männer, hCG 1500 IE zweimal wöchentlich allein oder mit hMG 75 IE, Hodenvolumen 3,08 ± 2,44 → 8,92 ± 5,37 ml) [s247]; Kallmann-Syndrom, 12 Männer [s222]; sekundärer Hypogonadismus nach Sella-Läsionen, 22 Männer, hCG bei 7 von 15 mit Spermien, Andriol ohne Spermatogenese [s197]; sechs Männer mit HH mit Erwachsenenbeginn [s183]; Übersicht zum idiopathischen HH [s184]; 51 Männer mit idiopathischem HH, Genetik im Vordergrund [s58]; 41 Jugendliche, hCG/hMG gegen GnRH-Pumpe [s135]. Chen et al. 2010 (Bericht über 1027 Azoospermiefälle, 29 Männer mit HH erhielten Hormontherapie, Ausgang nicht angegeben) [s237].

*Japan.* Fuse et al. 1996 (16 HH-Patienten; Hodenvolumen ab 4 ml mit höheren Spermienzahlen; hCG- und LH-RH-Test sagten den Erfolg voraus) [s256]; Tachiki et al. 1995 (25 Patienten, nach Reifungsgrad eingeteilt; bei leichtem HH reichte hCG allein, bei mittlerem und schwerem HH war hMG-hCG nötig) [s257]; Tachiki et al. 1998 (21 Männer mit erworbenem HH, schlechte Erholung bei zwei Jahren oder mehr zwischen Diagnose und Behandlung) [s254]; Kobori et al. 2015 (sieben Männer mit idiopathischem HH mit Erwachsenenbeginn, rhFSH 150 IE und hCG 5000 IE je zweimal wöchentlich, Spermatogenese bei 5 von 7) [s203]; Nariyoshi et al. 2025 (zehn Männer, Spermien bei 9; verdickte Samenkanälchen im Ultraschall vor dem ersten Nachweis) [s52]; Fallberichte (Wechsel von hMG auf rhFSH [s240], Germinom [s81]); Erhebung zu 55 Kindern und Jugendlichen mit HH (76 % der mit hCG-rFSH Behandelten mit positiver Spermatogenese) [s206].

*Korea, Taiwan.* Cho et al. 2025 (Seoul): 65 Männer mit prepubertär beginnendem HH, 50 ausgewertet; Spermatogenese bei 41 (82,0 %), mediane Zeit 7,5 Monate, mediane Konzentration 5,2 Mio/ml; von sechs Männern mit Kinderwunsch erzielten vier eine Empfängnis; einziger Prädiktor das Ausgangshodenvolumen [s38]. Yoo et al. 2025: 70 Jugendliche, Gonadotropine (n = 56) gegen Testosteron (n = 14); Hodenvolumina wuchsen nur unter Gonadotropinen, Spermien bei 72,0 % (18 von 25) der Gonadotropingruppe [s68]. Chen et al. 2021 (Taipei): 17 azoosperme HH-Männer, nach im Mittel 11,1 Monaten Gonadotropinen 7 (41 %) mit Spermien; die zehn weiterhin azoospermen erhielten Mikro-TESE, bei 9 (90,0 %) wurden Spermien gewonnen; nach 11 TESE-ICSI-Zyklen 6 Schwangerschaften, 5 Lebendgeburten [s127]. Huang und Huang 1994 (drei Männer, Fruchtbarkeit in allen drei Fällen wiederhergestellt) [s258].

**Vergleiche GnRH-Pumpe gegen Gonadotropine (alle nicht randomisiert).** Huang et al. 2015 (92 Männer mit Selbstwahl der Therapie): Spermatogenese bei 50,0 % (20 von 40) gegenüber 28,8 % (15 von 52) (P = 0,038), Zeit 6,5 ± 3,1 gegenüber 10,8 ± 3,7 Monaten [s202]. Mao et al. 2017 (202 Männer, 20 GnRH, 182 hCG/hMG): erste Spermien nach median 6 gegenüber 18 Monaten, Testosteron unter GnRH niedriger [s189]. Lin et al. 2019 (220 Männer; Gruppengrößenangaben im Abstract widersprüchlich): GnRH mit kürzerer Zeit (6,2 ± 3,8 gegenüber 10,9 ± 3,5 Monaten) [s170]. Zhang et al. 2019 (28 Männer): 6 gegenüber 14 Monate, Spermatogenese 90 % gegenüber 83,3 % [s177]. Zheng et al. 2025 (155 Männer, retrospektiv): Erfolg 82,1 % gegenüber 75,8 % (P = 0,356), Dauer 12,34 gegenüber 14,74 Monaten (P = 0,038) [s69]. Zhang et al. 2024 (119 Männer mit Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom): Erfolg 51,67 % (31 von 60) unter hMG/hCG gegenüber 33,90 % (20 von 59) unter GnRH, im GnRH-Arm kürzere Zeit (8 gegenüber 15 Monate); bei Berücksichtigung der Dauer HR 1,97 (CI 1,08 bis 3,57) zugunsten GnRH [s96]. Huang et al. 2024 (28 CHH-Männer mit schlechtem Ansprechen auf hCG/hMG, Umstellung auf GnRH): Spermien bei 17 von 28 (60,7 %) [s80]. Jiang et al. 2025 (54 Männer unter GnRH-Pumpe: von 45 Männern mit über 0,5 Jahren Behandlung gaben 34 Sperma ab, 27 hatten Spermien) [s46]. Fallbericht eines Mannes mit Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom [s93]. Gemeinsam: früherer Spermienbeginn unter GnRH, keine gesicherten Unterschiede bei Spermatogeneserate oder Schwangerschaft; Selbstauswahl der Therapie und unterschiedliche Beobachtungszeiten verzerren die Vergleiche. Die GnRH-Pumpe gehört nicht zu den sechs im Titel genannten Substanzen und wird hier nur als Vergleichsarm geführt.

**Tiefe der Evidenz für HH.** Die Gonadotropintherapie bei HH ist nicht placebokontrolliert untersucht (bei Fehlen jeder Eigenproduktion ist ein Placeboarm wenig sinnvoll); die Aussagen beruhen auf Kohorten, wenigen kleinen randomisierten Vergleichen von Schemata [s48, s25, s209] und Metaanalysen schwacher Studien [s21, s72]. Die Ergebnisse der Kohorten sind jedoch in Richtung und Größenordnung ähnlich: Spermien im Ejakulat bei etwa 50 bis über 80 % der Männer, Zeit bis zu den ersten Spermien meist 7 bis 15 Monate, Konzentrationen häufig unter WHO-Normwerten [s21, s22, s17, s196, s38, s172, s160, s132].

### Nicht-obstruktive Azoospermie: Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung

Die Frage ist hier eine andere als bei der idiopathischen Oligozoospermie: Es geht nicht um die Spermienqualität im Ejakulat, sondern darum, ob eine Behandlung vor einer Mikro-TESE die Wahrscheinlichkeit erhöht, im Hoden Spermien zu finden, oder selten, ob Spermien im Ejakulat auftreten.

**Metaanalyse.** Tharakan et al. 2022 (Hum Reprod Update): Medline, Embase, Web of Science und ClinicalTrials.gov bis 17.09.2020, nur englischsprachige Studien, keine Tierstudien; 3846 gesichtete Studien, 22 eingeschlossen, 1706 Teilnehmer, Männer mit HH ausgeschlossen. Höhere Gewinnungsrate nach Hormonvorbehandlung (OR 1,96; CI 1,08 bis 3,56; P = 0,03); ohne die reine Klinefelter-Studie OR 1,90 (CI 1,03 bis 3,51). Nach Ausgangshormonstatus: normogonadotrope Männer OR 2,13 (CI 1,10 bis 4,14; P = 0,02), hypergonadotrope Männer OR 1,73 (CI 0,44 bis 6,77; P = 0,43). Mäßiges bis hohes Verzerrungsrisiko; die Autoren sprechen von niedriger Evidenzqualität und sehen keine Grundlage für eine routinemäßige Anwendung [s119].

**Einzelstudien mit Vergleichsgruppe.**

*Peng et al. 2022 (Reprod Biol Endocrinol) [s116].* Retrospektiv, 569 Männer mit NOA (2016 bis 2019), Mikro-TESE mit oder ohne dreimonatige Vorbehandlung mit hCG oder hCG plus uFSH. Gewinnungsrate 31,2 % (115 von 368) mit Vorbehandlung gegenüber 19,5 % (34 von 174) ohne (P = 0,006); nach Propensity-Gewichtung OR 1,59 (CI 1,02 bis 2,52; P = 0,042). Klinische Schwangerschafts-, Lebendgeburten- und Fehlgeburtenrate unterschieden sich nicht. Von 395 Männern mit Vorbehandlung hatten 27 (6,8 %) in der Samenprobe Spermien für ICSI. Größte Kohorte dieser Art, aber nicht randomisiert, Auswahl für die Vorbehandlung kann mit dem Ausgangszustand zusammenhängen, 569 gegenüber 542 ausgewerteten Männern unerklärt.

*Al-Zubi et al. 2026 (Front Reprod Health) [s02].* Retrospektiv, 152 Männer (Mikro-TESE 2021 bis 2023): 78 mit Vorbehandlung (Clomifen 25 mg täglich plus hCG 2000 IE dreimal wöchentlich, mindestens drei Monate), 74 ohne. Gewinnungserfolg 50 % ohne gegenüber 45 % mit Vorbehandlung (p = 0,53); das mediane FSH war in der Vorbehandlungsgruppe niedriger (p = 0,04). Retrospektiv, ohne Konfidenzintervall.

*Anfosso et al. 2026 (Andrology) [s03].* Retrospektiv, 1256 ausgewählte NOA-Männer (601 Klinefelter, 655 normaler Karyotyp) aus 3086 Mikro-TESE-Patienten 2010 bis 2024; Ausschluss von HH und früherer Gonadotoxin-Exposition. Hypogonadismus bei 49,9 %. Die fertilitätserhaltende Hormontherapie erhöhte das Testosteron (+3,1 nmol/l bei Klinefelter, +5,6 nmol/l bei 46,XY), verbesserte aber die Gewinnungsrate in keiner Gruppe (Gesamtrate 32,4 %); jüngeres Alter war bei Klinefelter der einzige unabhängige Prädiktor. Die Autoren halten die Therapie für die Behandlung symptomatischen Hypogonadismus, nicht zur Verbesserung der Gewinnung. Präparate und Dosen stehen nicht im Abstract.

*Vahidi et al. 2023 (Int J Reprod Biomed) [s104].* 112 Männer, 54 mit Clomifen 25 mg täglich über drei Monate, 58 ohne; Spermien bei 25,9 % (Clomifen) gegenüber 31,0 % (Kontrolle); Ausgangshormone, Alter, Hodengröße und Vorerkrankungen ohne Zusammenhang; kein p-Wert für den Vergleich im Abstract.

*Alrabeeah et al. 2021 (Urol Ann) [s125].* Retrospektiv, 122 Männer in Riad, 30,0 % (n = 37) mit Clomifen; Gesamtgewinnungsrate 44,3 %; das Ergebnis hing nicht signifikant von Alter, Testosteron, Klinefelter oder Clomifen ab; höheres Hodenvolumen und niedrigeres LH und FSH waren günstig.

*Gül und Turunç 2016 [s194].* Kohorte mit Kontrollgruppe, 34 Männer mit idiopathischer NOA bei normalem FSH, LH und Hodenvolumen, hCG 2500 IE subkutan zweimal wöchentlich über 10 bis 14 Wochen vor TESE, gegen 49 Kontrollen. Die Gewinnungsrate unterschied sich nicht (p = 0,338; rechnerisch 17 von 34 gegenüber 28 von 49), ebenso nicht Befruchtungs-, Einnistungs-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate. Kleine Gruppen, geringe Teststärke.

*Amer et al. 2019 [s165] und 2020 [s148].* Retrospektiv, 1395 Männer mit erster Mikro-TESE (Kairo, 15 Operateure): Zwischen der Art einer Hormontherapie vor der Operation und einem positiven Ergebnis bestand kein Zusammenhang (p = 0,219); die Odds-Ratio-Darstellung im Abstract ist nicht eindeutig lesbar und wird nicht übernommen [s165]. Prospektive Fall-Kontroll-Studie, 40 Männer mit negativer erster Mikro-TESE, ein Monat Testosteron zur Herunterregulierung, dann drei Monate Gonadotropine (Gruppe A, n = 20) gegen keine Vorbehandlung (n = 20): Spermiengewinnung bei 2 von 20 (10 %) gegenüber 0 (p = 0,072) [s148].

**Japanische Salvage-Studien nach negativer erster Mikro-TESE.** Shiraishi et al. 2012 (nicht randomisiert, 48 Männer, 20 ohne und 28 mit täglichen hCG-Injektionen über 4 bis 5 Monate, rFSH bei gesunkenen endogenen Gonadotropinen): Bei der zweiten Mikro-TESE Spermien bei 6 behandelten Männern (21 %), bei keinem unbehandelten (P < 0,05); Erfolg wahrscheinlicher bei Hypospermatogenese in der ersten Biopsie [s229]. Shinjo et al. 2013 (20 Männer): Spermien bei 3 (15 %); intratestikuläres Testosteron von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml; der Proliferationsindex PCNA-LI der Spermatogonien stieg [s224]. Shiraishi et al. 2016 (prospektiv, multizentrisch; hCG 5000 IE dreimal wöchentlich einen Monat, danach drei Monate rhFSH 150 IE dreimal wöchentlich plus hCG; 21 Männer, davon 13 Sertoli-Zell-Only und 6 früher Reifungsarrest): Spermien bei 2 (10 %); beide Erfolge hatten späten Reifungsarrest bzw. Hypospermatogenese [s199]. Kobori et al. 2015 (26 Männer mit spätem Reifungsarrest, rhFSH allein 75 bis 150 IE zweimal wöchentlich über 12 Monate): Spermien im Ejakulat bei 5 von 26 (19,2 %), alle mit „nicht einheitlichem Reifungsarrest“; zwei fortlaufende klinische Schwangerschaften nach ICSI [s204]. Hu et al. 2018 (Pilotstudie, 35 Männer, 25 mit Goserelin-„Reset“ und dann hMG/hCG, 10 Kontrollen): Spermiengewinnung bei 2 von 25 [s181]. Hu et al. 2017 (retrospektiv, 282 Männer mit unerklärter NOA, hMG, hCG, Vitamin E, Levocarnitin und Tamoxifen als Kombination über 3 bis 12 Monate): Spermien nach der Behandlung bei 58 von 255; insgesamt Spermien bei 64 (25,1 %); Kombination ohne Zuordnung zu einer Substanz [s186]. Übersichten: Shiraishi 2015, Shiraishi und Matsuyama 2017, Chiba et al. 2016 und Takeshima et al. 2024 [s207, s191, s193, s90].

**Weitere Kohorten, Prädiktorstudien und Klinefelter.** Barak et al. 2026 (retrospektiv, 77 NOA-Männer mit Testosteron höchstens 14 nmol/l, Aromatasehemmer oder rekombinantes hCG vor Mikro-TESE): Gewinnung bei 45 (58 %); präoperatives Testosteron (p = 0,02) und Testosteronanstieg (p = 0,011) unterschieden Erfolg und Misserfolg, ROC-Fläche 0,785; Prädiktor, kein Wirksamkeitsbeleg [s07]. Pelit et al. 2025 (43 nicht-mosaikale Klinefelter-Männer, drei Monate Choriogonadotropin alfa oder Anastrozol nach Patientenwunsch): Gesamtrate 32,6 %; Testosteron stieg in beiden Gruppen; ein signifikanter Unterschied im Mikro-TESE-Erfolg bestand nicht, die Schlussfolgerung der Autoren (Anastrozol „erfolgreicher“) geht über das Ergebnis hinaus [s54]. Hussein et al. 2005 (multizentrisch, 42 NOA-Männer, Clomifen titriert auf Testosteron 600 bis 800 ng/dl): 64,3 % mit Spermien im Ejakulat (1 bis 16 Mio./ml, mittlere Dichte 3,8 Mio./ml); durch TESE bei allen genügend Spermien für ICSI; keine Kontrolle, günstige Histologie (57,1 % Hypospermatogenese) [s248]. Ahmad et al. 2025 (20 NOA-Patienten mit rekombinanten Gonadotropinen, einarmig; keine Ergebniszahlen zur Ausbeute im Abstract) [s36]. Huang et al. 2025 (Pilot, 37 Hodeninterstitialflüssigkeitsproben, 5 OA, 32 NOA): Nach medikamentöser Behandlung hatten NOA-Männer mit erfolgreicher Gewinnung niedrigeres Androstendion (5,7 gegenüber 18,5 ng/ml) [s45]. De Souza et al. 2003 (portugiesisch, 60 azoosperme Patienten): FSH unter 16,05 IE/l sagte bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie voraus (Sensitivität 76,2 %, Spezifität 67,7 %); keine Therapiestudie [s249].

**Neuere Übersichten und ein Protokoll.** Esteves 2026, Esteves et al. 2026 und Kaltsas 2026 sehen die Hormontherapie vor Spermiengewinnung als kontrovers, den Nutzen am ehesten bei biochemischem Hypogonadismus mit normalem oder mäßig erhöhtem FSH; bei weit fortgeschrittenem hypergonadotropem Hodenversagen sei das Ansprechen weniger wahrscheinlich; ein größerer Testosteronanstieg sei mit der Gewinnung assoziiert, aber eher ein prognostischer Marker als ein bewiesenes Behandlungsziel [s14, s15, s23]. Das Studienprotokoll von Chandra et al. 2026 beschreibt eine multizentrische randomisierte Parallelgruppenstudie (hCG mit oder ohne FSH gegen Standardversorgung bei idiopathischer NOA und biochemischem Hypogonadismus; NCT07540611); Ergebnisse liegen nicht vor, die Frage ist also randomisiert noch nicht beantwortet [s08]. Lejeune et al. 2014 (französisch): Bei HH liefere die Gonadotropinbehandlung in etwa 90 % Spermien im Ejakulat, wenn lange genug behandelt werde; bei primärem Spermatogeneseversagen bleibe die Wirkung bei unselektierten Fällen zweifelhaft [s213]. Fallbericht zur Histologie nach Clomifen siehe oben [s155].

**Wie die Befunde zusammenpassen.** Die Metaanalyse findet bei normogonadotropen Männern höhere Gewinnungsraten [s119]; die große chinesische Kohorte mit Gewichtung bestätigt einen Zusammenhang bei Gonadotropinen, aber ohne Effekt auf Schwangerschaft und Geburt [s116]; mehrere neuere Kohorten finden keinen Unterschied [s02, s104, s125, s03, s194, s165]. Gründe laut Abstracts: andere Substanzen und Dosen, Auswahl der Behandelten, Kovariaten, kleine Gruppen. Die EAU rät daher außerhalb von Studien ab [s12].

### Tierversuche

Die tierexperimentellen Befunde sind heterogen. Sie liefern Hinweise auf Mechanismen, keine Dosis- oder Wirksamkeitsaussagen für den Menschen: Dosen, Spezies und Modelle (chemische Hodenschädigung, Hitzestress, Diabetes, Alter) sind weit von der klinischen Situation entfernt.

- **Clomifen und hCG, Ratte (Ameli et al. 2019) [s164].** Fünf Gruppen, 56 Tage; Clomifen 5 mg/kg senkte Testosteron, FSH und LH und verschlechterte die Spermienqualität; hCG 100 IE/kg erhöhte die Hormone und steigerte die Expression von CatSper1, CatSper2, LHCGR und SF1; die Kombination hob die Clomifenwirkung auf die Spermienqualität auf. Das ist gegenläufig zur humanen Datenlage mit steigenden Gonadotropinen unter Clomifen [s44].
- **Clomifen, Ratte, Ernährungszusatz [s124].** Sechs Gruppen zu je sechs Ratten, 14 Tage: Clomifen allein und mit Cashewkern-Zusatz verbesserten Testosteron, Nebenhodenspermienzahl, Vitalität und progressive Beweglichkeit, am stärksten in der Kombination.
- **Letrozol, Ratte (Hmood et al. 2022) [s112].** 40 männliche Wistar-Ratten, sechs Wochen, 0,5, 1 und 1,5 mg pro Tier: bessere Spermienqualität, weniger abnorme Spermien, keine sichtbare Pathologie im Hoden; keine Zahlen im Abstract.
- **Anastrozol, Ratte (Turner et al. 2000) [s253].** Anastrozol im Trinkwasser (100 bis 400 mg/l, später 200 mg/l, bis zu einem Jahr): Hodengewicht +10 % (+19 % nach 19 Wochen, +6 % nach einem Jahr), FSH und Testosteron erhöht, testikuläres Interstitial-Estradiol −18 %; die Paarung war gestört (keine Kopulationspfropfen), durch Östrogeninjektion wiederherstellbar, die Tiere blieben fruchtbar; überwiegend normale Spermatogenese, aber 10 % der Tiere mit Hoden nur aus Sertoli-Zellen und ein Tier mit „Riesenhoden“ mit stark erweiterten Tubuluslumina.
- **Letrozol, Mäuse, Cadmium-Modell (Yao et al. 2022) [s122].** Cadmium 4 mg/kg mit oder ohne Letrozol 0,25 mg/kg über 30 Tage; Letrozol glich Defizite bei Spermienzahl, Beweglichkeit, Vitalität und Testosteron aus; 214 Gene unterschiedlich exprimiert, Steroidbiosynthese am stärksten betroffen; LHCGR und Hsd3b6 als vermittelnde Gene.
- **Letrozol, gealterte Hähne [s83].** 0,25 mg/kg täglich über 42 Tage: Samenvolumen, Beweglichkeit, Dichte, mitochondriales Membranpotenzial, Testosteron und GnRH stiegen, Estradiol und reaktive Sauerstoffspezies sanken; 189 differenziell exprimierte Gene und 64 Proteine.
- **Letrozol, Ratte, Busulfan-Azoospermie [s53].** 30 Ratten, fünf Gruppen; Letrozol plus Crocin senkte den Fibroseanteil auf etwa 15 % und steigerte die Expression des Androgenrezeptors; Beweglichkeitsverbesserungen waren nicht signifikant.
- **Letrozol, Ziegenböcke unter Hitzestress (Adel et al. 2024) [s70].** Zwölf Böcke, Einzeldosis 0,25 mg/kg subkutan (n = 6) gegen Kochsalz (n = 6): nach 48 Stunden höheres Volumen, bessere Beweglichkeit und Vitalität, weniger Abnormitäten; Testosteron höher, Estradiol niedriger, LH höher nach 2 und 72 Stunden.
- **Letrozol, Hunde (Mogheiseh et al. 2024) [s85].** Sieben Rüden, 72 µg/kg oral täglich über vier Wochen: Testosteron 4,3-fach erhöht nach 14 Tagen, Vitalität und Konzentration nach 28 Tagen besser, Prostatavolumen signifikant vergrößert.
- **Aromatasehemmer und Toxizität.** Anastrozol, Letrozol und Resveratrol verminderten in einem Ratten-Modell die Hodenschädigung durch Bisphenol A [s37]; Anastrozol und Resveratrol wirkten in 42 Ratten gegen Schäden durch Pembrolizumab, ein Toxizitätsmodell ohne Fertilitätsendpunkt [s120].
- **hCG bei Hunden, Kamelen, Ziegen und Ratten.** Bei Hunden stieg unter niedrig dosiertem hCG (100 IE fünfmal im Abstand von drei Tagen) bei drei von vier Tieren Spermiengesamtzahl, progressive Beweglichkeit und Testosteron [s212]; im Jahresverlauf war die Wirkung auf Hodendurchblutung und Hormone jahreszeitenabhängig [s86]; bei zehn senilen Kamelen (fünf mit wöchentlichem hCG) stiegen Testosteron, Hodendurchblutung und nach acht bis elf Wochen Beweglichkeit, Konzentration und Vitalität [s35]; bei 15 pubertierenden Ziegenböcken erhöhte eine Einzeldosis hCG (500 IE) bzw. hCG-Nanopartikel (125 IE) Hodenvolumen, Testosteron und Stickstoffmonoxid [s40]. Clomifen bei zwei Hunden mit niedrigem Testosteron: vorübergehender Anstieg von Testosteron, Zahl und Beweglichkeit [s182]. In Ratten mit experimentellem Kryptorchismus verschlechterte β-hCG den Fertilitätsindex nicht zusätzlich [s244]; im Hodenhochstand-Modell erhöhte hCG Testosteron (328,75 ± 43,49 gegenüber 176,09 ± 23,35 ng/dl), senkte aber die Antikörperbildung nicht [s233].
- **hCG und LH-Rezeptor-Agonisten bei diabetischen und alten Ratten.** In drei Arbeiten einer Petersburger Gruppe dient hCG als Referenz; es erhöhte Testosteron und stellte im Diabetesmodell Keimzellzahl und Spermienbeweglichkeit teilweise her, senkte die LHCGR-Expression, und Metformin war in der Wiederherstellung nicht unterlegen [s150, s108, s154].
- **Tamoxifen, Mäuse (Sadeghi et al. 2019) [s173, s174].** 24 Mäuse, 0,4 und 0,6 mg/kg/Tag über 35 Tage: Spermienzahl, Beweglichkeit und Vitalität unverändert, aber mehr Spermien mit abnormer Morphologie, Chromatinschäden, Protamindefizit und einzelsträngige DNA-Schäden bei der höheren Dosis (p < 0,05). Es ist das einzige Tiermodell im Material mit Hinweis auf schädliche Wirkung eines SERM auf die Chromatinqualität. Bei Ratten mit Ornidazol-Infertilität verbesserten Verapamil und Tamoxifen als Vorbehandlung Spermienparameter und Hormonmarker [s84].
- **FSH-verstärkender Antikörper (Kara et al. 2025) [s47].** Der Antikörper IGX12 erhöhte in der Ratte mit erworbener Azoospermie Hodengewicht (1,8-fach) und Spermienzahl (1,5-fach) gegenüber Gonadotropinen allein und in der hpg-Maus die Spermienzahl in Hoden (3,5-fach) und Nebenhoden (5,5-fach); experimentell.
- **Langwirksames FSH und Testosteron bei Ratten.** In einem hypogonadalen Rattenmodell stellte hCG allein die Spermienproduktion nicht wieder her, wohl aber nach zusätzlichem rFSH oder lang wirksamem SAFA-FSH [s98]. Bei Ratten mit chemisch erzeugter Oligoasthenospermie verbesserte Testosteronundecanoat in der Hochdosisgruppe Konzentration und Beweglichkeit, im Gegensatz zur Unterdrückung durch Testosteron beim Menschen [s149].

### Einordnung der Studienlage und Besonderheiten der Quellenräume

**Sprachräume.** Die moderne Primärliteratur ab etwa 2005 ist praktisch vollständig englischsprachig, auch wenn die Studien aus vielen Ländern stammen. In den durchsuchten Datenbanken fand sich in französischer, deutscher, italienischer, portugiesischer und spanischer Sprache keine randomisierte Studie zu den sechs Substanzen, in arabischer Sprache überhaupt keine Originalarbeit. Einzelne randomisierte Studien in Landessprache gibt es auf Russisch (Clomifen in beiden Armen, Zusatz von Carnitin [s185]) und auf Chinesisch (Zhonghua Nan Ke Xue, nur englische Abstracts abgerufen; überwiegend kleine Vergleiche mit traditionellen Rezepturen [s235, s231, s188, s166, s162, s91]). Nicht durchsuchbar waren unter anderem CNKI, Wanfang, eLIBRARY.ru, LILACS, SciELO, Cairn und Dialnet; das spricht gegen einen sichtbaren verborgenen nicht-englischen Evidenzkörper, schließt ihn aber nicht aus. Mehrere Übersichten begrenzen ihre Suche selbst auf Englisch [s119, s101], die Cochrane-Übersicht und Chua et al. nicht [s217, s220].

**Besonderheiten.** Die spanische und lateinamerikanische Literatur liefert Kontext: Unter 257 Männern mit abnormem Spermiogramm in einer Andrologie-Ambulanz (Rev Med Chil) hatten nur 3,5 % eine prätestikuläre (hypothalamische oder hypophysäre) Ursache, 66,9 % eine testikuläre, 15,6 % eine posttestikuläre [s252]. Cruz-Navarro 2013 nennt beim HH mindestens 12 bis 18 Monate Behandlung und 95 % günstige Antworten (Spermien im Ejakulat) [s221]; Kliesch 2010 hält exogenes Testosteron bei gleichzeitigem Hypogonadismus und Infertilität nicht für indiziert [s239]; Bertrand-Delepine et al. 2016 sehen die Spermatogenese-Stimulation als beste Behandlung bei HH, spontane Schwangerschaften träten oft nach vielen Monaten ein [s192]. Devoto et al. 2000 [s252] und Coppola 1997 [s255] zeigen, dass der Schwerpunkt der nicht-englischen Literatur beim Hypogonadismus liegt, nicht bei der empirischen Therapie idiopathischer Fälle. Die japanische Literatur zeichnet sich durch Mechanismusstudien zu intratestikulärem Testosteron, Androgenrezeptor und Interstitium aus [s229, s224, s211, s199, s190, s207, s191]; die chinesische durch große HH-Kohorten (teils mit überlappenden Patientengruppen aus einem Zentrum, deren Fallzahlen man nicht addieren darf) und die Verwendung urinärer Gonadotropine [s196, s189, s209, s156, s171, s136, s96]; die türkische durch Einzelzentrum-Serien zu HH, die arabische durch placebokontrollierte Studien und Veterinärarbeiten [s238, s217, s35, s70, s40]; die russische durch Kombinationen von Hormonen mit Carnitinen und Antioxidantien, die den Hormonanteil verdecken [s185, s227].

**Lücken.** (1) Lebendgeburt wurde für Clomifen, Letrozol und Anastrozol in keiner der abgerufenen randomisierten Studien berichtet; für FSH nur in einer Cochrane-Studie mit 30 Teilnehmern [s217]. (2) Placebokontrollierte Studien zu Anastrozol am Mann fehlen im Material; für Letrozol gibt es zwei randomisierte Studien (54 und 296 Teilnehmer) [s30, s65]. (3) Zur Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung bei NOA liegt keine abgeschlossene randomisierte Studie mit der Gewinnungsrate als Endpunkt im Material vor (die Letrozol-Studie [s30] schloss 218 Männer mit NOA ein, wertete aber Konzentrationskategorien aus; Protokoll [s08]). (4) Langzeitsicherheit: Tiermodelle mit Hinweisen auf Chromatinschäden unter Tamoxifen [s173], auffällige Hodenbefunde bei einem Teil der Ratten unter Anastrozol [s253], Knochendichte unter Aromatasehemmern bei Hypogonadismus [s109], ein Fallbericht zu Clomifen [s155], ein Thrombosefall unter Tamoxifen [s161]. (5) DNA-Fragmentation unter FSH: überwiegend unkontrollierte Daten [s63, s159, s152, s128]. (6) Heterogene Zielpopulationen erschweren die Vergleichbarkeit. (7) Interessenlage: Mehrere Übersichten stammen von denselben Gruppen; Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts.

## Mechanismen und biologische Plausibilität

Dieser Abschnitt trennt, was für die behandelten Substanzen am Menschen gemessen wurde (bewiesen), was biologisch naheliegt und durch Surrogatdaten gestützt ist (plausibel), und was auf Einzelbefunden, Tiermodellen oder Hypothesen der Autoren beruht (spekulativ). „Bewiesen“ bezieht sich dabei auf die hormonelle Wirkung, nicht auf den Nutzen für Spermienqualität oder Zeugungserfolg; für den Nutzen gilt die Evidenzbewertung im Abschnitt zur Studienlage. Die Mechanismen werden hier nur so weit beschrieben, wie die ausgewerteten Arbeiten sie belegen oder diskutieren; eigene Lehrbuchaussagen werden nicht ergänzt.

### Bewiesen: messbare hormonelle Wirkungen beim Menschen

**SERMs heben Gonadotropine und Testosteron.** Die Metaanalyse randomisierter Studien zu Clomifen oder Enclomiphen bei funktionellem Hypogonadismus fand gegenüber Placebo einen Anstieg von Gesamttestosteron (MD 273,76 ng/dl; CI 191,87 bis 355,66), LH (MD 4,66 IE/l) und FSH (MD 4,59 IE/l) [s44]. Chua et al. fanden für Antiöstrogene bei Oligozoospermie höhere Werte von FSH (WMD 4,19) und Testosteron (WMD 54,59) [s220]. In der randomisierten Studie von Shukla et al. stieg das Testosteron unter Clomifen 50 mg von 371,97 ± 88,51 auf 805,94 ± 290,77 ng/dl, im Placeboarm gab es keine signifikanten Änderungen [s60]. Auch in der Kohorte mit 332 Männern stieg das Gesamttestosteron im Mittel um 329,2 ng/dl [s157]. Der Anstieg von LH und FSH unter SERMs ist mit einer verminderten Rückkopplungshemmung durch Östrogene vereinbar; die ausgewerteten Abstracts beschreiben den Anstieg, erläutern den Mechanismus aber nicht im Einzelnen. Die Datenbasis sind Hormonmessungen, nicht Spermienbefunde.

**Aromatasehemmer senken Estradiol und heben Testosteron und Gonadotropine.** In der doppelblinden Studie von Ullur et al. stiegen unter Letrozol gegenüber Placebo FSH (+6,8 ± 5,5 mIE/ml), LH (+6,3 ± 3,3 IE/l), Testosteron (+193,3 ± 130 ng/dl) und das T/E-Verhältnis (+18,4 ± 8,8), Estradiol sank um 17,6 ± 7,9 pg/ml [s65]. In der randomisierten Studie mit 296 Männern erhöhte Letrozol Gonadotropine und Testosteron und senkte Estradiol [s30]. Für die Metaanalyse zu Aromatasehemmern bei Hypogonadismus (Adipositas, Alter) stieg das Testosteron nach drei Monaten um 7,08 nmol/l (CI 5,92 bis 8,24), bei sinkendem Estradiol und steigendem LH [s109]. Nach Bandura et al. entwickelt sich der Testosteronanstieg rasch, erreicht eine Obergrenze und kehrt nach Absetzen meist zurück [s06]. Die Übersicht von Yang et al. beschreibt als Mechanismus die Hemmung von Estradiol und seiner negativen Rückkopplung mit der Folge höherer Werte von Testosteron und FSH [s144].

**hCG hebt das Testosteron im Hoden.** Shinjo et al. maßen bei 20 Männern mit negativer Mikro-TESE unter hCG-basierter Therapie einen Anstieg des intratestikulären Testosterons von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml (p < 0,0001) [s224]. Shiraishi et al. beobachteten, dass bei 15 von 28 mit hCG behandelten NOA-Männern (54 %) LH und FSH abfielen, bedingt durch erhöhtes Serumtestosteron; die Autoren schließen, dass Leydig-Zellen selbst unter hypergonadotropen Bedingungen auf hCG ansprechen [s229]. Unter Gonadotropinen steigt bei HH das Hodenvolumen, in der Metaanalyse in über 98 % der Auswertungen signifikant [s72].

**Exogenes Testosteron unterdrückt die Spermatogenese und die Gonadotropine, und das ist reversibel.** In der Phase-III-Studie mit Enclomiphen kam es unter Testosterongel zu einer deutlichen Abnahme der Spermatogenese, während FSH und LH sanken [s195]; unter Gel hob bei keinem von fünf Männern die Konzentration über 20 Mio./ml [s223]. Koreanische Fallserien zeigen Azoospermie nach Testosterongabe und Erholung nach dem Absetzen nach median 8 bis 8,5 Monaten [s219, s175]. Die Leitlinien ziehen daraus Konsequenzen (Testosterontherapie nicht zur Behandlung der Infertilität; stark) [s138, s12]. Bei HH wuchsen die Hoden unter Testosteron nicht, unter hCG schon [s230, s197, s140].

**Gonadotropine induzieren die Spermatogenese bei Gonadotropinmangel.** Das ist der am besten belegte Befund des Feldes: Bei HH ist die Zufuhr der fehlenden Hormone die Therapie, und Metaanalysen finden Spermatogenese bei 74 % [s21]; die Kombination beider Gonadotropine ist wirksamer als hCG allein (86 % gegenüber 40 %) [s72]. Auch bei Gonadotropinmangel bleibt die Spermienqualität häufig unter WHO-Normwerten [s77, s196].

**Gonadotropinmangel als Ursache ist selten.** In einer Ambulanz mit 257 Männern mit abnormem Spermiogramm hatten nur 3,5 % eine prätestikuläre Ursache [s252]; unter Männern mit Infertilität machten HH-Fälle in einer türkischen Ambulanz 1,5 % aus [s145]. Das erklärt, warum die Übertragung der HH-Ergebnisse auf andere Männer nicht trägt.

### Plausibel: biologisch naheliegend und durch Surrogatmarker gestützt

**FSH wirkt über die Sertoli-Zellen; der Zustand der Zellen bestimmt das Ansprechen.** Esteves beschreibt, dass hCG das intratestikuläre Testosteron erhöhen und FSH die Sertoli-Zellfunktion unterstützen könne [s14]. Mehrere Beobachtungen passen dazu: Unter rhFSH stieg die Spermienzahl in der placebokontrollierten Studie von Ding et al. bei normalem und niedrigem Inhibin B, nicht bei hohem [s200]; Zhao et al. fanden für hCG/hMG eine Wirkung nur bei mittlerem und höherem Inhibin B [s178]; Namiki et al. sahen, dass Männer ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden meist nicht ansprachen (23 von 34 Männern mit Rezeptoren sprachen an) [s262]; in der Studie von Takagi stieg bei einer Minderheit mit erhöhtem FSH das Transferrin im Seminalplasma als Marker der Sertoli-Zell-Funktion an [s261]. Ein niedriges Ausgangs-FSH ging unter Clomifen mit stärkerer Besserung einher [s113], und in der Studie zur Hodenbiopsie sagte ein FSH unter 16,05 IE/l bewegliche Spermien vorher [s249]. All dies sind Assoziationen, die ein funktionierendes Keimepithel als Voraussetzung nahelegen, aber keine Kausalität beweisen. Auch die ursprüngliche Logik der FSH-Gabe bei normalem FSH (Obergrenze 8 IE/l bzw. 1,5 bis 8 mIE/ml in den Quellen) ist ein Selektionskriterium aus Beobachtungen, kein bewiesener Wirkmechanismus [s79, s12].

**Intratestikuläres Testosteron als Zielgröße.** Shiraishi und Matsuyama beschreiben, dass das intratestikuläre Testosteron 100- bis 1000-fach über dem Serumspiegel liegt, dass die Knockout-Maus des LH-Rezeptors unfruchtbar ist, die des FSH-Rezeptors nicht, und folgern aus Humanstudien, dass eine Optimierung des Testosterons durch Clomifen, hCG und/oder Aromatasehemmer sowie hochdosiertes hCG/FSH die Spermatogenese bei NOA „zumindest teilweise“ verbessern könne [s191]. Das Konzept hat zwei schwache Punkte. Erstens zeigt Huang et al., dass NOA-Männer ohne Behandlung im Hoden deutlich höhere Testosteron-Konzentrationen hatten als Männer mit obstruktiver Azoospermie (Median 1528,1 gegenüber 207,5 ng/ml), und dass bei NOA nach Behandlung Männer mit erfolgreicher Gewinnung ein niedrigeres Androstendion (5,7 gegenüber 18,5 ng/ml) und ein höheres Testosteron/Androstendion-Verhältnis hatten [s45]; bei den Männern mit NOA fehlt es also nicht pauschal an Testosteron. Zweitens hing in Shinjo et al. der spätere Spermiennachweis mit einem niedrigeren Ausgangswert des intratestikulären Testosterons zusammen (p < 0,05) [s224]. Beide Befunde sind klein und explorativ.

**Wirkung auf Spermatogonien und Gewebe.** Unter hCG-basierter Therapie stieg der Proliferationsindex der Spermatogonien (PCNA-LI), besonders bei Männern mit rhFSH plus hCG [s224]; der Androgenrezeptor-Index in Sertoli-Zellen stieg nach Hormontherapie, besonders unter rhFSH, und bei Männern mit späterem Spermiennachweis signifikant [s211]; die Interstitialfläche mit Fibrose sank nach Salvage-Therapie um 29 % (p < 0,05), der Durchmesser der Leydig-Zellen nahm zu (p < 0,01), was die Autoren als antifibrotische Wirkung von hCG deuten [s190]. In Goserelin-vorbehandelten Männern zeigte die Immunfluoreszenz bei anhaltendem Inhibin-B-Anstieg höhere MVH- und ZO-1-Signale [s181]. Gewebe- und Proteinmarker sind Surrogate; sie sagen nichts darüber, ob mehr funktionsfähige Spermien entstehen. Dass sich nur in einem kleinen Teil der Männer Spermien fanden (10 bis 21 % [s229, s224, s199]), ist mit der Vorstellung vereinbar, dass nur Männer mit erhaltenem Restepithel erreicht werden; belegt ist das nicht.

**Estradiol- und T/E2-Verhältnis als Auswahlmerkmal.** Der Gedanke, Aromatasehemmer nach niedrigem T/E2 zu geben, stammt aus Beobachtungen [s76, s144]. Dagegen sprechen Daten, die keine Abhängigkeit zeigen: Unter Anastrozol besserten sich Männer mit T/E2 unter und über 10 vergleichbar [s121]; unter Anastrozol waren weder BMI noch Ausgangs-E2 oder E2-T-Quotient mit dem Aufstieg verbunden [s102]; unter Clomifen stieg das T/E2 in einer kleinen Serie nur bei Ausgangsquotient unter 200 („Deckeneffekt“) [s114]. Plausibel bleibt, dass Aromatasehemmer bei Männern mit niedrigem T/E2 und Übergewicht Hormonwerte normalisieren [s139], aber ob dies die Spermien verbessert, ist ohne Kontrollgruppe nicht zu entscheiden.

**SERM-Kombination mit Aromatasehemmer.** Die Beobachtung, dass Tamoxifen bei den meisten Patienten das T/E-Verhältnis senkt und die Normalisierung durch Anastrozol die Ergebnisse verbessere, ist plausibel (Rückkopplung verändert E2), beruht aber auf einer nicht randomisierten Untergruppenbildung [s242]. In der Kohorte von Osadchiy et al. hatten Kombination und Monotherapie keine signifikanten Hormonunterschiede nach Behandlung, die Kombination ging aber mit höherer TMSC einher [s87].

**Enclomiphen als reiner trans-Isomer.** Earl und Kim beschreiben Enclomiphen als trans-Isomer, das Testosteron erhöhe und FSH und LH stimuliere, ohne die dem Zuclomifen zugeschriebenen Nachteile [s169]; klinisch zeigte sich unter Enclomiphen gegenüber Clomifen ein günstigeres Muster bei unerwünschten Wirkungen (OR 0,18) und beim Estradiol (−5,92 gegenüber +17,50 pg/ml) [s88]. Die Daten stammen aus retrospektiven Vergleichen mit Reihenfolgeeffekt.

**Absetzzeitpunkt und weitere Tierbefunde.** Ein Absetzen von Aromatasehemmern 2 bis 7 Tage vor der Spermiengewinnung könnte die Befruchtungsrate erhöhen [s111]; das ist eine Vermutung der Autoren einer Metaanalyse. Bei Ziegenböcken unter Hitzestress waren nach Einzeldosis Letrozol Testosteron höher und Estradiol niedriger, mit besserer Beweglichkeit [s70]; bei gealterten Hähnen fanden sich Veränderungen von Genen der Steroidbiosynthese und weniger reaktive Sauerstoffspezies [s83]. Das stützt die Biologie, ersetzt aber keinen Humanbeleg.

### Spekulativ: Einzelbefunde, Tiermodelle und Hypothesen der Autoren

**Genetische Prädiktoren.** Für FSH wird eine Pharmakogenetik von FSHB und FSHR diskutiert; die Experten empfehlen die Testung nur für Forschungszwecke, weil die Daten nicht schlüssig und teilweise widersprüchlich seien [s56, s18]; in der Studie von Mongioì et al. unterschieden die FSHR-Genotypen Responder und Nichtresponder nicht [s159]. Für Tamoxifen fand sich eine Abhängigkeit vom CYP2D6*10-Genotyp (höhere Werte und höhere Spontanschwangerschaftsrate im Wildtyp) [s208], für Aromatasehemmer wird ein Einfluss von CYP19A1-Polymorphismen genannt [s144]; beides stammt aus Beobachtungsdaten ohne Replikation. Beim angeborenen HH verzögern seltene Varianten (PROKR2) das Spermienauftreten [s151], FGFR1-Träger zeigten niedrigere Spermatogeneseraten als Männer ohne Mutation [s158]; in anderen Daten trat die Spermatogenese bei PROKR2 früher auf als bei FGFR1 [s134], und in einer Kohorte wurde kein direkter Zusammenhang gefunden [s146]. Die Befunde widersprechen sich teils und sind klein.

**Schädigende Wirkungen im Tiermodell.** Bei Mäusen führte Tamoxifen (0,6 mg/kg/Tag, 35 Tage) zu Chromatinschäden, Protamindefizit und einzelsträngigen DNA-Schäden, bei unveränderter Zahl und Beweglichkeit [s173, s174]; bei Ratten verschlechterte Clomifen 5 mg/kg die Spermienqualität und senkte Testosteron, FSH und LH, entgegen der Humanbefunde [s164]; unter Anastrozol im Trinkwasser wurde bei 10 % der Ratten ein Hoden nur aus Sertoli-Zellen und bei einem Tier ein Riesenhoden gefunden [s253]. Beim Menschen gibt es dazu nur einen Fallbericht mit ungewöhnlicher Histologie nach Clomifen 50 mg über sechs Monate, bei dem die Autoren selbst einen ursächlichen Zusammenhang nur vermuten [s155]. Eine Übertragung ist nicht möglich, die Berichte rechtfertigen aber den Wunsch nach Langzeitdaten.

**Paradoxe Verschlechterung unter Clomifen.** In Beobachtungsstudien nahm die Konzentration bei 13 bis 29 % der Männer ab [s130, s28, s113]. Ob das ein Arzneimitteleffekt, Regression zur Mitte oder natürliche Schwankung ist, ist ohne Kontrollgruppe nicht zu klären. Als Mechanismus wird in den Quellen kein belegter Vorgang genannt.

**Extragonadale FSH-Wirkungen.** In einer Mechanismusstudie an 33 vorübergehend medikamentös kastrierten Männern veränderte rekombinantes FSH Entzündungs- und Immunproteine sowie Lipide [s41]; Bedeutung für die Fertilität unbekannt.

**Neue Wirkprinzipien.** Ein FSH-verstärkender Antikörper erhöhte im Tier Hodengewicht und Spermienzahl [s47], ein lang wirksames rekombinantes FSH stellte im hypogonadalen Rattenmodell zusammen mit hCG die Spermienproduktion wieder her [s98], und ein niedermolekularer LH-Rezeptor-Agonist verbesserte im alten und diabetischen Rattenhoden die Spermatogenese ohne die Herunterregulation der Rezeptorexpression, die für hCG beschrieben wird [s150]. Alle drei sind präklinisch.

**Ultraschall als Verlaufsmarker.** Verdickte Samenkanälchen (über 300 μm) fanden sich im Ultraschall unmittelbar vor dem ersten Spermiennachweis bei HH (zehn Männer) [s52]; ein Marker für das Ansprechen, nicht ein Mechanismus.

### Übersicht der Einstufungen

| Aussage | Einstufung | Wesentliche Belege |
|---|---|---|
| SERMs erhöhen LH, FSH, Testosteron | bewiesen (Hormonmessung) | [s44, s220, s60, s157] |
| Aromatasehemmer senken Estradiol, erhöhen Testosteron, LH, FSH | bewiesen (Hormonmessung) | [s65, s30, s109, s06] |
| hCG erhöht das Hodentestosteron | bewiesen (kleine Studie) | [s224, s229] |
| Exogenes Testosteron unterdrückt die Spermatogenese, Erholung nach Absetzen | bewiesen | [s195, s223, s219, s175] |
| Gonadotropine induzieren Spermatogenese bei HH | bewiesen (Kohorten) | [s21, s72] |
| FSH-Wirkung hängt von intaktem Keimepithel/Sertoli-Funktion ab | plausibel | [s200, s178, s262, s113] |
| Hohes Hodentestosteron als Ziel der Therapie bei NOA | plausibel, widersprüchliche Daten | [s191, s45, s224] |
| Antifibrotische und proliferative Wirkung von hCG am Hodengewebe | plausibel (Surrogate) | [s190, s224, s211] |
| T/E2-Verhältnis als Auswahlkriterium | plausibel, durch Daten teils infrage gestellt | [s76, s121, s102, s114] |
| Genetische Vorhersage des Ansprechens (FSHR, CYP2D6, CYP19A1) | spekulativ | [s56, s18, s159, s208, s144] |
| Schädigung von Chromatin und Histologie durch SERMs, Aromatasehemmer | spekulativ (Tier, Einzelfall) | [s173, s253, s155] |
| Paradoxe Verschlechterung unter Clomifen als Wirkung | spekulativ | [s130, s28, s113] |
| Extragonadale FSH-Wirkungen mit Fertilitätsrelevanz | spekulativ | [s41] |

## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Vorab die wichtigste Einschränkung: Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Beziehung am Menschen liegt für keine der sechs Substanzgruppen bei idiopathischer Infertilität vor. Direkte Dosisvergleiche gibt es nur ansatzweise für FSH [s200, s147, s128] und für hCG bei HH [s25]; sonst werden Dosen zwischen verschiedenen Studien verglichen, die sich auch in Population, Dauer und Endpunkt unterscheiden. Die folgenden Tabellen ordnen deshalb nach Studien, nicht nach einem gemeinsamen Dosis-Wirkungs-Modell. Die Dosen sind als Berichtsinhalt der Studien zu lesen, nicht als Empfehlung.

### Eingesetzte Dosen und berichtete Wirkungen

**Tabelle 1: Clomifen, Tamoxifen und Enclomiphen.**

| Substanz und Dosis | Dauer | Population | Berichtete Wirkung | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag | je nach Studie | idiopathische Oligo- und/oder Asthenozoospermie (Netzwerk-Metaanalyse, 24 Studien) | Konzentration MD 22,00 (CI 14,75 bis 29,25), Gesamtzahl MD 66,70; SERM-Dosis-Wirkung „invers“ | [s57] |
| Clomifen 25 mg täglich | 4 Wochen | 24 eugonadale Männer | T/E2 nur bei Ausgangsquotient unter 200 gestiegen | [s114] |
| Clomifen 25 mg täglich plus Vitamin E 400 mg | 6 Monate | 60 Männer, placebokontrolliert | Schwangerschaft 36,7 % gegenüber 13,3 % (OR 3,76; CI 1,03 bis 13,64) | [s238] |
| Clomifen 25 mg täglich | 6 Monate | 90 Männer, drei Arme | Konzentration signifikant gestiegen | [s201] |
| Clomifen 25 mg zweimal täglich | 3 bis 4 Monate | 173 Männer (Carnitin als Zusatz) | Clomifen in beiden Armen, keine Aussage zu Clomifen allein | [s185] |
| Clomifen 50 mg täglich | 3 Monate | 50 Männer, placebokontrolliert | Konzentration 9,17 → 13,88 Mio./ml, TMSC 3,53 → 7,81 Mio.; Placebo ohne Änderung | [s60] |
| Clomifen 50 mg täglich | mindestens 3 Monate | 166 hypogonadale oligozoosperme Männer | Konzentration bei 71 % gestiegen (4,0 → 5,6 Mio./ml), bei 29 % gesunken | [s28] |
| Clomifen 50 mg täglich | 6 Monate | 24 Männer | Spermienparameter bei 13 gebessert | [s251] |
| Clomifen 50 mg zweimal täglich | 12 Wochen | 36 Männer | Konzentration 11,31 → 19,56 × 10⁶/ml; Beweglichkeit und DFI ohne signifikante Änderung | [s91] |
| Clomifen 50 mg jeden zweiten Tag | bis 12 Monate | 54 Männer, Spätformhypogonadismus | Testosteron gestiegen und erhöht geblieben; keine Samenparameter | [s04] |
| Clomifen auf Testosteron 600 bis 800 ng/dl titriert | gestuft | 42 NOA-Männer | 64,3 % mit Spermien im Ejakulat (mittlere Dichte 3,8 Mio./ml) | [s248] |
| Clomifen 25 mg plus hCG 2000 IE dreimal wöchentlich | mindestens 3 Monate | 152 NOA-Männer | Gewinnung 45 % gegenüber 50 % ohne Vorbehandlung (p = 0,53) | [s02] |
| Tamoxifen 10 mg zweimal täglich | 3 bis 6 Monate | 127 Männer | Konzentration und Beweglichkeit bei normalem T/E gestiegen; bei niedrigem T/E nach Zusatz von Anastrozol | [s242] |
| Tamoxifen (Dosis nicht genannt) | 8 Wochen | 120 Männer, drei Arme | Konzentration 12,15 → 24,31 × 10⁶/ml; Beweglichkeit ohne Signifikanz | [s188] |
| Tamoxifen 0,4 und 0,6 mg/kg/Tag (Maus) | 35 Tage | 24 Mäuse | Chromatinschäden bei der höheren Dosis | [s173] |

**Tabelle 2: Aromatasehemmer.**

| Substanz und Dosis | Dauer | Population | Berichtete Wirkung | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Letrozol 2,5 mg täglich plus Vitamine C und E | 3 Monate | 296 Männer, überwiegend NOA, randomisiert | Aufstieg der WHO-Kategorie 14,3 % gegenüber 5,4 %; Libido vermindert 12,2 % gegenüber 5,4 % | [s30] |
| Letrozol (Dosis im Abstract nicht ausgeführt) | 3 Monate | 54 Männer, placebokontrolliert | Konzentration +3,2 Mio./ml gegenüber Placebo | [s65] |
| Letrozol 2,5 mg zweimal wöchentlich | 3 Monate | 67 Männer, offen | Verbesserung beider Arme, Zusatznutzen von Coenzym Q10 | [s97] |
| Letrozol 2,5 mg täglich | 3 Monate | vier NOA-Männer | Spermien im Ejakulat bei allen vier | [s232] |
| Anastrozol 1 mg täglich | 3 Monate | 105 Männer | in beiden T/E2-Gruppen vergleichbare Besserung | [s121] |
| Anastrozol 1 mg täglich | 5 Monate | 30 Männer, hypogonadal, BMI mindestens 25 | Konzentration 7,8 → 14,2 Mio./ml | [s139] |
| Anastrozol 1 mg zweimal täglich | 2 Monate | 32 Männer | Zahl 12,4 → 22,3 Mio./ml | [s241] |
| Anastrozol, mediane Dosis 3 mg/Woche | nicht genannt | 90 Männer | 46 % Aufstieg der WHO-Kategorie, 12 % Abstieg | [s102] |
| Anastrozol plus Clomifen gegen Anastrozol allein | median 91 Tage | 21 gegen 69 Männer | Normozoospermie 43 % gegenüber 25 % | [s87] |
| Letrozol in Tieren | 0,25 mg/kg (Maus, Hahn, Bock), 72 µg/kg täglich (Hund) | verschiedene | bessere Spermienparameter, teils vergrößerte Prostata (Hund) | [s122, s83, s70, s85] |

**Tabelle 3: FSH und Gonadotropine bei idiopathischer Infertilität.**

| Substanz und Dosis | Dauer | Population | Berichtete Wirkung | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| rhFSH 50, 100, 200, 300 IE | 2 bis 5 Monate | 354 Männer, placebokontrolliert | Zahl ab 200 IE ab dem dritten Monat gestiegen; Schwangerschaften unter 300 IE über fünf Monate: spontan 12/40 gegenüber 2/29, nach ART 14/28 gegenüber 5/27 | [s200] |
| FSH 300 IE jeden zweiten Tag | je nach Studie | Netzwerk-Metaanalyse | Konzentration MD 9,34 (CI 5,14 bis 13,53); Dosis-Wirkung „direkt“ | [s57] |
| FSH 75 oder 150 IE zweimal wöchentlich | 4 Monate | 32 Männer, schwere Oligospermie | Zahl 1,235 → 4,745 bzw. 0,578 → 1,516 Mio./ml (Ausgangswerte verschieden) | [s147] |
| FSH 75 IE täglich gegen 150 IE dreimal wöchentlich | 3 Monate | 48 Männer | Konzentration nur beim täglichen Schema signifikant gestiegen | [s128] |
| FSH 150 IE dreimal wöchentlich | 3 Monate | 147 Männer (97 behandelt) | höhere Konzentration, geringere DNA-Fragmentation | [s152] |
| Urofollitropin 150 IE dreimal wöchentlich | 16 Wochen | 42 Männer | Zahl bei etwa der Hälfte mindestens verdoppelt | [s159] |
| FSH 150 IE dreimal wöchentlich | 2 Monate | 61 Männer gegen 45 Kontrollen | Schwangerschaft bei 15 von 61 | [s250] |
| rhFSH 300 IE dreimal wöchentlich | 5 Wochen | 33 vorübergehend kastrierte Männer | Entzündungs- und Lipidmarker verändert | [s41] |
| FSH, typische Dosis laut Leitlinie: 150 IE täglich | 12 Wochen | Leitlinientext, kein Studienergebnis | Angabe in der AUA/ASRM-Diskussion | [s138] |
| hCG 5000 IE wöchentlich | 3 Monate | 188 Männer nach Varikozelenoperation | Schwangerschaft 61,5 % gegenüber 22,7 % | [s179] |
| hCG 250 µg wöchentlich (ca. 6500 IE) | 3 bis 6 Monate | 56 hypogonadale oligozoosperme Männer | 83,93 % Responder (niedrige Schwelle) | [s107] |
| hCG 3000 IE plus FSH 75 IE dreimal wöchentlich | nicht genannt | 77 Männer nach Testosteron | 74 % mit besserer Konzentration | [s62] |
| hCG 2500 IE zweimal wöchentlich | 10 bis 14 Wochen | 34 Männer mit idiopathischer NOA | Gewinnungsrate ohne Unterschied zur Kontrolle | [s194] |

**Tabelle 4: Gonadotropine bei Gonadotropinmangel (HH).**

| Dosis | Population | Ergebnis | Quelle |
|---|---|---|---|
| hCG zuerst 250 IE zweimal wöchentlich, steigerbar bis 2000 IE; bei Bedarf FSH 75 IE dreimal wöchentlich, steigerbar auf 150 IE | EAU-Webtext | Leitlinieninhalt | [s12] |
| hCG 7500 IE/Woche (Dreifachtherapie) gegenüber 9000 IE/Woche (übrige Arme) bei eingetretener Spermatogenese | 45 Männer | p = 0,016; Schwelle für Spermatogenese: hCG 9000 IE/Woche (Sensitivität 79,3 %, Spezifität 87,5 %) | [s25] |
| hCG 1500 IE zweimal wöchentlich allein oder mit hMG 75 IE | 64 Männer | Hodenvolumen 3,08 → 8,92 ml | [s247] |
| uFSH 75 E dreimal wöchentlich plus hCG 2000 E zweimal wöchentlich, fortlaufend gegen uFSH nur jeden dritten Monat | 67 Männer | Konzentration ab 1,0 Mio/ml 51,5 % gegenüber 55,9 % (Nichtunterlegenheit) | [s209] |
| wöchentliche Gonadotropingabe gegen Schema zweimal wöchentlich | 160 gegen 223 Männer | Erfolgsrate 78 % gegenüber 64 % (kein Signifikanztest im Abstract) | [s136] |
| hCG 500 IE und rFSH 37,5 IE pro Woche, nach sechs Monaten verdoppelt | 8 Jungen | Testosteron 0,44 → 4,39 nmol/l | [s99] |
| hCG 4000 IE und hMG 225 IE wöchentlich (Mediane) | 17 Männer | 12 wurden fruchtbar | [s259] |
| hCG alle drei Tage plus Clomifen 25 mg, mittlere hCG-Dosis 5579 IE | 19 Männer | 47,4 % mit Spermien, fast alle fehlgeformt | [s141] |

Bei hCG und FSH sind Dosen und Schemata vielfältig; nach dem EAU-Text wird die hCG-Dosis bei HH an die erreichten Testosteronwerte angepasst [s12]. Ein Vergleich von Dosen über verschiedene Studien hinweg ist wegen der Unterschiede in Population und Endpunkt nicht belastbar.

### Zusammenhang von Dosis, Dauer und Ansprechen

**FSH.** Die placebokontrollierte Studie ist die einzige im Material mit gestaffelten Dosen: Wirkung erst ab 200 IE und nach etwa drei Monaten auf die Zahl, Morphologie und Vorwärtsbeweglichkeit erst ab dem fünften Monat; Schwangerschaften nur in einer Untergruppe mit 300 IE über fünf Monate [s200]. Die Netzwerk-Metaanalyse findet bei FSH eine „direkte“ Dosis-Wirkungs-Tendenz, bei SERMs eine „inverse“ [s57]; für letzteres liefern die Abstracts keine Erklärung, und die Schätzer stützen sich auf wenige kleine Studien. Der retrospektive Vergleich von 75 gegen 150 IE zweimal wöchentlich zeigt höhere Mittelwerte im Arm mit der niedrigeren Dosis, aber mit besseren Ausgangswerten; das spricht für Verzerrung durch Ausgangslage, nicht für eine umgekehrte Dosis-Wirkung [s147]. Beim täglichen 75-IE-Schema stieg die Konzentration signifikant, beim 150-IE-Schema dreimal wöchentlich nicht [s128]. Nach Nichtansprechen auf ein Präparat führte der Wechsel auf das jeweils andere bei einem Teil zu Schwangerschaften (6,7 % bis 36,4 % je Gruppe), mit Regression zur Mitte als möglicher Teilerklärung [s75].

**Clomifen.** Die Dosen liegen in den Studien zwischen 25 mg jeden zweiten Tag und 50 mg zweimal täglich. Das stärkste Ergebnis der Netzwerk-Metaanalyse betrifft die niedrige Dosis (25 mg jeden zweiten Tag) [s57]; die Studien mit 50 mg täglich zeigen ebenfalls Konzentrationsanstiege [s60, s28, s91]. Ein Vergleich verschiedener Dosen innerhalb einer Studie fehlt. Die TMSC-Änderung hing in einer Kohorte nicht von Behandlungsdauer (Mittelwert 12,9 Monate), Alter, BMI oder Ausgangshormonen ab [s29]; das T/E2 stieg unter 25 mg täglich nach vier Wochen nur in einer Untergruppe [s114]. In den Studien mit Spermienendpunkt wird meist nach 3 bis 6 Monaten gemessen [s60, s238, s201, s251].

**Aromatasehemmer.** Die Studien nutzen vor allem Letrozol 2,5 mg (täglich oder zweimal wöchentlich) und Anastrozol 1 mg (täglich oder zweimal täglich) über zwei bis fünf Monate; direkte Dosisvergleiche fehlen. Effekte in der größten randomisierten Studie sind klein und zeigen sich nur in Kategorien [s30]. Zwischen Aromatasehemmern und SERMs/hCG fanden sich in der Metaanalyse kaum Unterschiede, mit geringerer Wirkung der Aromatasehemmer auf die Beweglichkeit (WMD −2,55) [s111]; das Netzwerk zeigt für Clomifen höhere Konzentrationen gegenüber Aromatasehemmern (SMD 2,93) [s71].

**hCG.** Bei HH ist die Dosis individuell gesteuert; in einer randomisierten Studie lag die hCG-Dosis, bei der Spermatogenese eintrat, bei 7500 bis 9000 IE/Woche und eine Schwelle von 9000 IE/Woche sagte Spermatogenese voraus [s25]; Yılmazel et al. (türkische Serie) betonen, Dosis und Dauer seien entscheidend und individuell verschieden; diese Schlussfolgerung geht über die berichteten Daten hinaus [s145]. Beim Vergleich von zwei Wochenschemata war die Zeit bis zu den ersten Spermien ähnlich (14 gegenüber 15 Monate) [s136]. Bei hCG plus FSH versus hCG allein zeigte sich ein klarer Unterschied zugunsten der Kombination (86 % gegenüber 40 % in einer Metaanalyse; 78 % gegenüber 33 % in einer Kohorte) [s72, s22]; allerdings sind die Gruppen nicht randomisiert verglichen.

**Zeit bis zum Effekt.** Die Tabelle zeigt Zeiten bis zu den ersten Spermien bei HH. Sie liegen meist bei einem Jahr oder darüber, die Autoren betonen teils eine Therapiedauer von mindestens 12 bis 18 Monaten [s221] bzw. eine TESE erst nach zwei Jahren kontinuierlicher Behandlung [s213].

**Tabelle 5: Zeit bis zu ersten Spermien und Erfolgsrate unter Gonadotropinen (HH).**

| Quelle | Population | Spermatogenese | Zeit bis zu ersten Spermien |
|---|---|---|---|
| [s21] Metaanalyse | 1583 Männer | 74 % | Mittel 11,8 Monate |
| [s196] | 223 CHH | 64 % | Median 15 Monate (CI 13,5 bis 16,5) |
| [s22] | 35 | 74 % | Median 7 Monate |
| [s17] | 99 | 78 % (über 0 Mio./ml) | Median 5 Monate; über 10 Mio./ml bei 37 % nach 21 Monaten |
| [s38] | 50 prepubertär beginnend | 82,0 % | Median 7,5 Monate |
| [s172] | 112 | 85,7 % | Mittel 9,48 Monate |
| [s136] | 160 | 74 % | Median 13 Monate |
| [s156] | 122 | 92,3 % (partiell) gegenüber 74,7 % (komplett) | 11,7 gegenüber 17,8 Monate |
| [s48] | 24 | 91,3 % | 10,5 Monate (Sofortkombination) gegenüber 15 Monate (FSH zuerst) |
| [s69] | 155 | 82,1 % GnRH gegenüber 75,8 % hCG/hMG | 12,34 gegenüber 14,74 Monate |
| [s127] | 17 | 41 % nach im Mittel 11,1 Monaten | Mikro-TESE bei den übrigen: 90 % erfolgreich |

### Subgruppen und Prädiktoren des Ansprechens

**Tabelle 6: Faktoren, die mit dem Ansprechen assoziiert waren.**

| Faktor | Befund | Population | Quelle |
|---|---|---|---|
| Ausgangshodenvolumen | größeres Volumen: höhere Erfolgsrate, früheres Auftreten von Spermien; Schwelle 1,97 ml als Prädiktor | HH | [s22, s196, s156, s136, s38, s172, s25, s69, s256] |
| Hodenhochstand in der Vorgeschichte | Spermien nach median 24 gegenüber 15 Monaten; Spermatogenese 50 % gegenüber 67 %; Konzentration 1,9 gegenüber 11,1 Mio/ml; in der türkischen Serie nicht signifikant (73,7 % gegenüber 87,6 %) | CHH | [s171, s196, s172] |
| Genetik | FGFR1-Mutation: 35,71 % gegenüber 68,75 % Spermatogenese nach 12 Monaten; PROKR2: Spermien nach median 9 gegenüber 16 Monaten bei FGFR1; verzögert bei seltenen Varianten (48 Monate bei PROKR2) | CHH | [s158, s134, s151] |
| Inhibin B | FSH: Besserung bei normalem und niedrigem, nicht bei hohem Inhibin B; hCG/hMG: Besserung bei mittlerem und höherem, nicht bei niedrigem Inhibin B; bei HH Schwelle 66,8 pg/ml als Prädiktor | idiopathische Oligozoospermie, HH | [s200, s178, s25] |
| Ausgangs-FSH | niedriger: Besserung unter Clomifen (Schwelle 7 mIE/ml; OR 0,22); FSH im Normbereich als Voraussetzung für FSH-Therapie | idiopathisch | [s113, s79, s12] |
| Ausgangs-LH und -Testosteron | Responder unter Anastrozol: niedrigeres LH und FSH, höheres Testosteron; T-LH-Quotient OR 1,02 | idiopathisch | [s102] |
| Ausgangskonzentration | niedrigere Ausgangskonzentration stärkere Verbesserung unter Clomifen (OR 0,84); höhere Ausgangskonzentration unter Anastrozol bei Respondern; Azoospermie sprach selten an | idiopathisch | [s28, s102, s113] |
| T/E2 | Ansprechen unabhängig vom Ausgangsquotienten | Anastrozol | [s121, s102, s114] |
| Body-Mass-Index | höherer BMI bei Respondern auf hCG (28,09 gegenüber 25,33); BMI nicht mit Anastrozol-Aufstieg verbunden | hypogonadal, idiopathisch | [s107, s102] |
| Ausgangs-Estradiol | höher: besseres Testosteron-Ansprechen unter Clomifen (OR 1,06) | hypogonadal oligozoosperm | [s28] |
| Hormonelle Reaktion | größerer Testosteronanstieg mit erfolgreicher Gewinnung assoziiert (ROC-Fläche 0,785); Zeichen eines Prädiktors, nicht der Wirksamkeit | NOA | [s07, s23] |
| Histologie | Hypospermatogenese und später Reifungsarrest sprechen eher an; Sertoli-Zell-Only selten | NOA | [s229, s199, s204, s248] |
| Alter | Klinefelter: jüngeres Alter einziger Prädiktor der Gewinnung; bei Erholung nach Testosteron verzögern höheres Alter und längere Testosterondauer | NOA, Testosteronvorgeschichte | [s03, s187] |
| Klinefelter-Syndrom | Gewinnungsrate 32,6 % bei 43 Männern; in der großen Kohorte änderte die Hormontherapie die Gewinnung bei Klinefelter nicht (Gesamtrate 32,4 %) | NOA | [s03, s54] |
| Hormonstatus bei NOA | Gewinnung nach Vorbehandlung höher bei normogonadotropen (OR 2,13), nicht gesichert bei hypergonadotropen (OR 1,73; CI 0,44 bis 6,77) | NOA | [s119] |
| Weibliche Faktoren | ungünstige Faktoren der Partnerin größter Einfluss auf Schwangerschaft (HR 0,20); Zeit bis zur Schwangerschaft 15 gegenüber 43 Monaten | HH | [s17] |
| Adipositas | Übergewicht beeinflusste die Besserung unter Anastrozol nicht | subfertil | [s121] |
| Zeit zwischen Diagnose und Behandlung | bei erworbenem HH schlechte Erholung bei zwei Jahren oder mehr | erworbener HH | [s254] |
| Therapie vor der Gonadotropinbehandlung | vorherige hCG- oder Testosteronbehandlung beeinflusste die Zeit bis zur Spermatogenese unter Pumpe und zyklischen Gonadotropinen | CHH | [s177] |
| Jugendliche | Spermien bei 72,0 % (18 von 25) der mit Gonadotropinen Behandelten | HH, Jugendalter | [s68, s206] |
| Dauer der Unfruchtbarkeit | bei Tamoxifen plus Kompaktkapsel bessere Wirksamkeit bei kürzerer als bei mehr als dreijähriger Unfruchtbarkeit | idiopathisch | [s231] |

**Was die Subgruppenbefunde bedeuten.** Fast alle Prädiktoren stammen aus retrospektiven Subgruppenanalysen mit kleinen Gruppen, teilweise ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche. Der Befund, dass die Wirkung am stärksten bei erhaltenem Keimepithel und noch vorhandener Hodensubstanz ist (Hodenvolumen, Histologie, Inhibin B, niedrigeres FSH), ist über sehr verschiedene Studien hinweg konsistent und biologisch plausibel (siehe vorigen Abschnitt). Andere Prädiktoren sind widersprüchlich (Genetik, BMI, T/E2). Da bei idiopathischer Infertilität eine hohe Spontanrate und eine große Streuung des Ausgangswerts besteht, sind Prädiktoren, die aus Beobachtungsdaten stammen, vor allem als Hypothesen zu lesen.

### Reversibilität

Es gibt zwei Fragen: Erholen sich Spermatogenese und Hormonachse nach Absetzen einer störenden Substanz (hier vor allem Testosteron), und bleibt ein erreichter Effekt nach Ende einer Behandlung bestehen. Zur zweiten Frage liefern die ausgewerteten Studien für Clomifen, Aromatasehemmer und FSH bei idiopathischer Infertilität praktisch keine Daten: Gemessen wird in der Regel am Ende der Behandlung oder nach drei bis sechs Monaten, selten danach. Das ist eine Lücke.

**Tabelle 7: Berichte zu Rückbildung und Erholung.**

| Konstellation | Befund | Quelle |
|---|---|---|
| Azoospermie unter Testosteronundecanoat (acht Männer) | Normalisierung von Konzentration und FSH nach dem Absetzen nach median 8,5 Monaten (7 bis 10) | [s219] |
| Azoospermie oder schwere Oligozoospermie nach Testosteron (20 Männer) | Normalisierung nach Absetzen nach median 8 Monaten; drei ART-Programme abgebrochen | [s175] |
| Infertilität nach Testosterongabe, Absetzen plus hochdosiertes hCG und SERM (66 Männer) | 70 % mit TMC über 5 Mio. innerhalb von 12 Monaten; Azoospermie 64,8 % gegenüber Kryptozoospermie 91,7 %; Alter und Dauer verzögern | [s187] |
| Weiterführung von Testosteron plus hCG und FSH (77 Männer) | 74 % mit besserer Konzentration, ohne Unterschied zwischen mit und ohne weiterlaufendes Testosteron | [s62] |
| Weiterführung nicht verschriebener Androgene plus hCG (19 Männer) | TMSC 1,1 → 66,9 Mio.; normale TMSC 5 % → 58 % | [s61] |
| EAU-Text zu Anabolika | erst absetzen, nach 6 bis 12 Monaten bei anhaltender Störung hCG mit oder ohne FSH | [s12] |
| Testosteron und hCG im Vergleich (HH) | Testosteron verursachte fortschreitende Hodenatrophie, hCG nicht | [s140] |
| Clomifen: Nichterholung | bei bis zu 17 % erholten sich die Werte nach Absetzen nicht (Übersicht) | [s130] |
| Clomifen: paradoxer Rückgang der Konzentration | 29 % der Männer, Median −3,3 Mio./ml | [s28] |
| Aromatasehemmer: Testosteron | Anstieg rasch, Obergrenze, kehrt meist nach Absetzen zurück | [s06] |
| Aromatasehemmer im Jugendalter | zehn Männer, Jahre später mediane Konzentration 78,99 Mio/ml, DFI 15,39 %, Hormone normal | [s11] |
| Aromatasehemmer: Knochen | LWS-Knochendichte nach sechs Monaten niedriger (MD −0,04 g/cm²); Hüfte und Schenkelhals nicht | [s109] |
| Enclomiphen gegenüber Testosterongel | Konzentration blieb unter Enclomiphen im Normbereich, unter Gel deutliche Abnahme | [s195] |
| Natürlicher Verlauf ohne Behandlung | schwere Oligozoospermie: 24,6 % Übergang in Azoospermie, mild: keiner | [s236] |
| Achsenfunktion bei HH mit Erwachsenenbeginn (sechs Männer) | bei zwei Männern wurden Spermien induziert; bei einem kehrte die Achsenfunktion zurück | [s183] |
| Verzögerte Behandlung bei erworbenem HH | Erholung von Spermatogenese und Testosteron schlecht bei zwei Jahren oder mehr zwischen Diagnose und Behandlung | [s254] |
| Tierversuch Tamoxifen | Chromatinschäden bei höherer Dosis; Reversibilität im Abstract nicht berichtet | [s173] |

**Einordnung.** Am besten belegt ist die Reversibilität der Testosteron-Suppression: Sie bildet sich in den koreanischen Fallserien meist innerhalb von etwa acht Monaten nach Absetzen zurück [s219, s175], wobei höheres Alter und längere Dauer die Erholung verzögern und ein Teil der azoospermen Männer nach einem Jahr noch unter der Schwelle liegt [s187]. Der Anteil der Männer, der sich unter Clomifen verschlechtert und nach Absetzen nicht erholt, ist nach einer Übersicht bis zu 17 % [s130], methodisch aber unsicher, weil Kontrollgruppen fehlen. Zu bleibenden Schäden durch Aromatasehemmer oder SERMs beim Menschen liegen keine belastbaren Daten vor; die wenigen Hinweise stammen aus Tiermodellen [s173, s253] und einem Fallbericht [s155]. Die einzige Humanstudie zur Fertilität nach Behandlung in der Jugend (Aromatasehemmer) ist klein und selbstselektiert [s11].

### Zusammenfassende Einordnung dieses Kapitels

Aus der ausgewerteten Literatur ergibt sich dieses Bild, ohne Empfehlung. (1) Bei Gonadotropinmangel induzieren Gonadotropine bei der Mehrzahl der Männer Spermien im Ejakulat, nach oft über einem Jahr; Schwangerschaftsraten liegen je nach Kohorte zwischen 38,6 % und 76,7 %, wobei Definitionen und Nenner variieren [s21, s22, s160, s132]. (2) Bei idiopathischer Infertilität mit normalen Gonadotropinen zeigen FSH und Clomifen in Metaanalysen höhere Spermienzahlen und teilweise höhere Schwangerschaftsraten, aber die Übersichten bewerten die Evidenz als gering bis moderat und die Übertragbarkeit auf Lebendgeburten als unsicher [s24, s71, s49, s217, s205, s57]. (3) Für Aromatasehemmer gibt es überwiegend unkontrollierte Studien und zwei randomisierte, mit kleinen Effekten [s30, s65]. (4) Bei NOA ist der Nutzen einer Hormonvorbehandlung vor Spermiengewinnung uneinheitlich; die EAU rät außerhalb von Studien ab [s119, s116, s02, s03, s12]. (5) Sicherheitsdaten sind spärlich; Verschlechterungen unter Clomifen und Hinweise aus Tiermodellen sind offene Fragen [s130, s28, s173]. (6) Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Subgruppenbefunde beruhen überwiegend auf Beobachtungsdaten.

## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt

Dieses Kapitel fragt nicht, was die Hormontherapien beim Mann bewirken (das behandeln die anderen Kapitel der Studie), sondern wo die Literatur herkommt, in welcher Sprache sie erscheint, wer sie trägt und wie gut man sie erreicht. Die Frage hat Gewicht, weil sich Aussagen über „die Literatur“ je nach durchsuchter Sprache und Datenbank verschieben: Wer nur in englischsprachigen Datenbanken sucht, sieht vor allem englischsprachige Arbeiten, auch wenn sie aus Indien, China, Iran, der Türkei oder Ägypten stammen. Die zwölf Abschnitte folgen der Reihenfolge Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch.

Zur Lesart der Zahlen: Die Quellendatei dieser Studie umfasst 263 Quellen mit je einer oder mehreren Sprachraum-Kennungen. Die Kennung „en“ führen 222 Quellen, „tr“ 21, „zh“ 17, „ar“ 15, „ru“ 12, „fr“ 4, „it“ 4, „de“ 3, „ja“ 3, „pt“ 2 und „es“ 2 (eigene Zählung aus der Quellendatei). Mehrfachzuordnungen kommen vor (eine italienische Konsensschrift in englischer Sprache trägt zum Beispiel „en“ und „it“). Koreanisch hat keine eigene Kennung, weil alle erfassten koreanischen Arbeiten englisch erschienen sind; sie werden hier nach ihrer Herkunft behandelt. Alle Zahlen der Einzelstudien stammen aus Abstracts (bei den Leitlinien von AUA/ASRM und EAU aus dem abgerufenen Leitlinientext); Volltexte der Einzelstudien wurden nicht ausgewertet. Eine Therapieempfehlung gibt dieses Kapitel nicht ab. Wo Leitlinien etwas empfehlen, wird das als Inhalt der Leitlinie berichtet.

### Englisch

**Stellung im Gesamtbild.** Die moderne Primärliteratur (Studien ab etwa 2005) ist praktisch vollständig englischsprachig, auch wenn die Studien laut Abstracts unter anderem aus China, Indien, Iran, Irak, den Niederlanden, Saudi-Arabien, der Türkei, den USA und Vietnam stammen [s30, s36, s106, s97, s61, s125, s05, s31, s141]. Die häufigsten Fachzeitschriften unter den englischsprachigen Quellen sind Andrology (10 Quellen), Fertility and Sterility (8), das Journal of Clinical Medicine (8), Cureus (7) und Translational Andrology and Urology (7), danach Asian Journal of Andrology (5), Andrologia (4) und das World Journal of Men's Health (3) (eigene Zählung aus der Quellendatei). Die Mischung zeigt ein Merkmal dieser Literatur: Neben etablierten Fachblättern tragen auch Zeitschriften wie Cureus (zum Beispiel Übersichten, Kohorten und eine einarmige Beobachtungsstudie mit 20 Männern [s117, s59, s103, s36, s66]) und das Journal of Clinical Medicine (zum Beispiel mehrere retrospektive FSH-Studien [s34, s159, s152, s128, s75]) einen erheblichen Teil der Studien; über deren Gewicht sagt die Zeitschrift allein nichts.

**Leitlinien und Konsenspapiere.** Fünf Dokumente prägen die englischsprachige Debatte; sie werden hier nach Inhalt zur Hormontherapie des Mannes wiedergegeben.

- *AUA/ASRM (USA), Teil I und II 2020/2021, Aktualisierung 2024* [s138, s137, s74]. Die Literatursuche lief in PubMed, Embase und Medline von Januar 2000 bis Mai 2019; die Evidenzstärke reicht von A bis C. Die Aktualisierung 2024 prüfte 4093 neue Abstracts, 125 erfüllten die Einschlusskriterien, 22 Studien gingen in die Änderungen ein; die im Abstract genannten Neuerungen betreffen aber Y-Chromosom-Mikrodeletionen, MRT-Indikationen und Hodenspermien bei nicht-azoospermen Männern, nicht die Hormontherapien [s74]. Zu Hormonen enthält die Leitlinie unter anderem folgende Aussagen: Bei hypogonadotropem Hypogonadismus soll die Ursache abgeklärt und diagnosebezogen behandelt werden (Clinical Principle). Aromatasehemmer, hCG, selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) oder Kombinationen „können“ bei infertilen Männern mit niedrigem Serumtestosteron eingesetzt werden (bedingte Empfehlung, Evidenz C); Männer mit idiopathischer Infertilität sollen darüber informiert werden, dass SERMs im Vergleich zu den Ergebnissen der assistierten Reproduktion nur begrenzten Nutzen haben (Expert Opinion); bei idiopathischer Infertilität „kann“ ein FSH-Analogon erwogen werden (bedingte Empfehlung, Evidenz B); bei nicht-obstruktiver Azoospermie (NOA) „kann“ über die begrenzte Datenlage zur pharmakologischen Beeinflussung vor einem Eingriff informiert werden (bedingte Empfehlung, Evidenz C) [s138]. Die Diskussion der Leitlinie nennt FSH nicht von der FDA für Männer zugelassen und das Kosten-Nutzen-Verhältnis fraglich; die Datenlage zur NOA nennt sie ausdrücklich gering [s138]. Auffällig ist der Suchzeitraum bis Mai 2019: Viele der in diesem Kapitel aufgeführten Studien (zum Beispiel die Letrozol-Studie mit 296 Männern von 2026 [s30]) ist jünger als der Evidenzkörper der Leitlinie.
- *EAU (Europa), Guidelines on Sexual and Reproductive Health, Webfassung 2026, Abschnitt 11.5.3* [s12]. Die Leitlinie trennt klar zwischen hypogonadotropem Hypogonadismus (hCG zuerst, bei ausbleibender Stimulation FSH; Empfehlungsstärke „stark“ für die Spermatogenese-Induktion), idiopathischer Oligozoospermie mit normalem FSH (FSH, Stärke „schwach“; hochdosiertes FSH bei idiopathischer Infertilität nicht empfohlen, „schwach“) und NOA (keine Hormonstimulation vor der operativen Spermiengewinnung außerhalb klinischer Studien, „schwach“). Für primären Hypogonadismus nennt sie keine wesentliche Evidenz für Gonadotropine, SERMs oder Aromatasehemmer. SERMs werden in der Empfehlungstabelle zur Hormontherapie bei idiopathischer Infertilität nicht genannt; im Abschnitt zum Testosteronmangel steht, bei Männern mit hohem Fertilitätswunsch könnten SERMs oder hCG erwogen werden, dies seien aber Off-Label-Behandlungen [s12]. Der Abruf erfolgte als Webtext, nicht als zitierfähige PDF-Fassung.
- *WHO-Leitlinie zur Infertilität 2025* [s33, s16, s01]. Die Leitlinie umfasst 40 Empfehlungen und sechs Good-Practice-Statements (GRADE-Ansatz, Leitliniengruppe mit 30 Mitgliedern) [s33]. Nach den abgerufenen Abstracts fehlen konkrete Aussagen zu Clomifen, Letrozol, FSH oder hCG; Esteves nennt als Evidenzlücke ausdrücklich fehlende Daten zu klinisch bedeutsamen Behandlungsergebnissen [s16], und der vergleichende Artikel von Achermann und Kollegen stellt fest, dass die Evidenz für häufig angewendete Interventionen einschließlich Hormontherapien gestärkt werden müsse; AUA/ASRM und EAU seien spezialistenorientiert, ESHRE und NICE paarzentriert, die WHO selektiver in ihrer Behandlungshaltung [s01]. Ein Volltextabruf der WHO-Leitlinie war nicht Teil der Recherche.
- *Global Andrology Forum (GAF) zur NOA, 2026* [s19]: ein Delphi-Konsens von 48 Fachleuten aus 25 Ländern mit 49 Empfehlungen (21 zur Diagnostik, 28 zur Therapie); Statements ab 80 % Zustimmung gelten als stark. Die Inhalte zur Hormontherapie stehen nicht im Abstract.
- *Japanische Leitlinie (Zusammenfassung 2025)* und *chinesische Leitlinienbewertung* erscheinen ebenfalls auf Englisch und werden in den Abschnitten Japanisch und Chinesisch behandelt [s64, s50].

Dass die Leitlinienlage uneinheitlich ist, belegt auch eine Bewertung mit dem AGREE-II-Instrument: Von zehn chinesischen und internationalen Leitlinien zur männlichen Unfruchtbarkeit wurde nur eine als „empfehlenswert“ eingestuft; Schwächen lagen in der Entwicklungsgenauigkeit (Domäne III: 34,4 %), der Anwendbarkeit (48,3 %) und der redaktionellen Unabhängigkeit (23,5 %) [s50].

**Zusammenfassende Literatur.** Das englischsprachige Schrifttum enthält fast alle Übersichten und Metaanalysen, deren Ergebnisse sich teils widersprechen:

- Zu FSH bei idiopathischer Infertilität fand die Cochrane-Übersicht von 2013 (sechs randomisierte Studien, 456 Teilnehmer) eine spontane Schwangerschaftsrate von 16 % gegenüber 7 % (Peto-OR 4,94; 95-%-Konfidenzintervall 2,13 bis 11,44; Evidenz mäßiger Qualität) und eine Lebendgeburtenrate von 27 % gegenüber 0 % (Peto-OR 9,31; 1,17 bis 73,75) in einer einzigen Studie mit 30 Teilnehmern (Evidenz sehr niedriger Qualität) [s217]. Die Vorgängerfassung von 2007 (vier Studien, 278 Teilnehmer) berichtete OR 4,17 (1,30 bis 7,09) für Schwangerschaft innerhalb von drei Monaten, ohne Lebend- oder Fehlgeburten [s245]. Die Metaanalyse von Santi und Kollegen 2015 (15 Studien; 614 behandelte, 661 unbehandelte Männer) fand OR etwa 4,5 (2,17 bis 9,33) für spontane Schwangerschaften und OR 1,60 (1,08 bis 2,37) nach assistierter Reproduktion [s205]. Die jüngste Übersicht (Konnyu et al. 2026; neun Studien, 735 Männer) nannte den Nutzen von FSH „bescheiden und kurzfristig“ (Konzentration MD 5,6; 1,9 bis 9,3) und konnte für Clomifen und Aromatasehemmer keine geeigneten kontrollierten Studien einschließen [s24].
- Zu SERMs liegen widersprüchliche Bilanzen vor: OR 2,42 (1,47 bis 3,94) für Schwangerschaft [s220], OR 1,30 (0,27 bis 6,17) in einer Metaanalyse von zehn Studien [s49], und eine Netzwerk-Metaanalyse mit Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag als wirksamster Option für die Konzentration (MD 22,00; 14,75 bis 29,25), dort aber nur auf „kontrollierten“, nicht nur randomisierten Studien beruhend [s57]. Eine auf randomisierte Studien beschränkte Netzwerkanalyse (14 Studien, 1342 Männer; niedrige Studienqualität) fand keinen Vorteil von Clomifen gegenüber Placebo (SMD −1,53; −3,52 bis 0,47) [s71].
- Zur Vorbehandlung vor Spermiengewinnung bei NOA fand die Metaanalyse von Tharakan et al. (22 Studien, 1706 Teilnehmer; nur englischsprachige Studien) eine höhere Gewinnungsrate (OR 1,96; 1,08 bis 3,56), die bei normogonadotropen Männern bestand (OR 2,13; 1,10 bis 4,14), bei hypergonadotropen aber nicht (OR 1,73; 0,44 bis 6,77); die Autoren stuften die Evidenz als niedrig ein [s119].
- Zum hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) bündeln zwei Metaanalysen die Erfahrung: 50 Studien mit 1583 Männern, gepoolte Erfolgsrate 74 % (66 bis 82 %), mittlere Zeit bis zur Spermatogenese 11,8 Monate, Schwangerschaftsrate 52 % bei Paaren mit Kinderwunsch, Studienqualität überwiegend schlecht [s21]; und 103 Studien mit 5328 Patienten zur Pubertätsinduktion, bei der hCG plus FSH 86 % (82 bis 91 %) gegenüber hCG allein 40 % (25 bis 56 %) Spermatogenese ergab [s72].
- Zu Aromatasehemmern: Ein systematischer Review mit acht Originalarbeiten ohne Zahlen im Abstract [s153], eine Metaanalyse mit zehn Studien und 666 Patienten (Anstiege gegenüber dem Ausgangswert, aber kein Vorteil gegenüber SERM oder hCG als Kontrolle) [s111] und eine Metaanalyse zu Aromatasehemmern bei Hypogonadismus durch Adipositas und Alter, die eine niedrigere Lendenwirbel-Knochendichte nach sechs Monaten fand (MD −0,04 g/cm²; −0,08 bis −0,01) [s109].
- Zur Gegenseite der Wirkung: Eine Übersicht zu Verschlechterungen unter Clomifen (11 Studien, 384 Männer) berichtet, dass je nach Parameter bei 17 bis 24 % die Werte abnahmen [s130].

**Eigene Kohorten.** Englischsprachige Zentren liefern die größten Kohorten. Zur HH-Behandlung: ein niederländisches Universitätsklinikum mit 35 Männern (Spermatogenese 74 %; mit hCG plus FSH 78 % gegenüber 33 % bei hCG allein) [s22], eine Einzentrumskohorte mit 99 Männern und 160 Behandlungszyklen über vier Jahrzehnte (1983 bis 2024; Spermien bei 78 %, mediane Zeit 5 Monate) [s17] und eine Kohorte mit 35 Männern, von denen 18 (51 %) biologische Väter wurden [s34]. Zur NOA: eine Kohorte mit 1256 ausgewählten NOA-Männern aus 3086 Mikro-TESE-Patienten (2010 bis 2024), in der eine fertilitätserhaltende Hormontherapie das Serumtestosteron hob, die Gewinnungsrate aber in keiner Untergruppe verbesserte (Gesamtrate 32,4 %) [s03]; eine Serie mit 152 Männern aus Jordanien (Gewinnung 50 % ohne gegenüber 45 % mit Clomifen plus hCG; p = 0,53) [s02] und eine in der Canadian Journal of Urology veröffentlichte Studie mit 77 Männern, in der der Testosteronanstieg den Erfolg vorhersagte (ROC-Fläche 0,785) [s07]. Zu idiopathischer Infertilität: Anastrozol-Kohorte aus zwei akademischen Zentren mit 90 Männern (46 % stiegen in der WHO-Konzentrationskategorie auf, 12 % fielen ab) [s102]; drei Clomifen-Kohorten: 60 Männer mit einem Anstieg der Gesamtzahl beweglicher Spermien um im Mittel 13,1 Mio. [s29]; 166 hypogonadale oligozoosperme Männer, von denen bei 71 % die Konzentration stieg und bei 29 % paradox sank [s28]; und 234 Männer, von denen bei 137 mit passenden Kontrolluntersuchungen 34 % eine bessere, 13 % eine schlechtere und 53 % eine unveränderte Konzentration hatten [s113]. Zur Sicherheit: Auswertung der US-Veteranenverwaltung mit 364 976 Patienten mit Hypogonadismus oder Infertilität, nach Propensity-Matching je 2518 mit Clomifen oder Testosteronersatz; neue Diagnosen unter Clomifen seltener, die Gesamtmortalität 1,83 % gegenüber 10,13 %, von den Autoren als Assoziation formuliert und ohne Fertilitätsendpunkt [s31]; und eine Kohorte mit 6999 Männern mit Testosteronmangel (91 % hCG plus Testosteron, 8 % Clomifen plus Testosteron, 1 % Clomifen allein), bei der der Erstautor einer Londoner Firma (Menwell Ltd.) zugeordnet ist und die keine Spermienendpunkte erhob [s09]. Zu Missbrauch und Testosteron-bedingter Suppression: 77 Männer unter hCG plus FSH mit 74 % besserer Konzentration (kein Unterschied mit oder ohne weitergeführtes Testosteron) [s62], 19 Männer aus einer niederländischen Harm-Reduction-Klinik (Gesamtzahl der Spermien 18,0 auf 146,9 Mio.) [s61] und 66 Männer, von denen 70 % innerhalb von 12 Monaten eine Gesamtzahl beweglicher Spermien über 5 Mio. erreichten [s187].

**Register.** Krankheits- oder Behandlungsregister im engeren Sinn (zum Beispiel ein nationales Register der Spermatogenese-Induktion) fanden sich in den abgerufenen Quellen nicht. Die großen Datenbasen sind klinikinterne Aktenanalysen und die Verwaltungsdaten der US-Veteranenverwaltung [s31]. Studienregistrierungen dagegen sind dokumentiert: das Protokoll einer multizentrischen randomisierten Studie zur Gonadotropin-Optimierung bei idiopathischer NOA mit biochemischem Hypogonadismus (NCT07540611; es berichtet keine Ergebnisse, die Frage ist also randomisiert noch nicht beantwortet) [s08], die Registrierung der Letrozol-Studie (ChiCTR2300073861) [s30], einer indischen HH-Studie (CTRI) [s25] und einer iranischen FSH-Studie (IRCT) [s142]. Eine Studie zu Pumpen-GnRH wurde erst im Juli 2024 rückwirkend registriert [s69].

**Regionale Besonderheiten.** Drei Cluster fallen auf. Erstens die Gruppe um Esteves, die ein phänotypbasiertes Schema (APHRODITE) vorschlägt, die empirische Verordnung oraler Substanzen durch eine auf Hormonstatus gestützte Gonadotropintherapie zu ersetzen, und die Wirksamkeit von SERMs und Aromatasehemmern als „begrenzt“ beschreibt [s13, s14, s15]; das Protokoll von Chandra, Esteves und Sanagoudar wird derzeit randomisiert geprüft [s08]. Zweitens die Gruppen um Santi und Ferlin (Italien) zu FSH, von denen viele Arbeiten englisch erscheinen (siehe Italienisch). Drittens Cluster kleiner Studien aus Indien, Iran und Irak, mit Fallzahlen von 15 bis 188 Männern [s36, s48, s25, s106, s142, s179, s226, s97]. Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts und wurden nicht geprüft; dass einige Übersichten von denselben Forschergruppen stammen, ist aber für die Gewichtung der Evidenz relevant.

**Erreichbarkeit.** Die PubMed-Webseite war für diese Recherche gesperrt; die NCBI-E-utilities und die Europe-PMC-REST-Schnittstelle antworteten dagegen und lieferten Titel, Abstract, Sprache und Publikationstyp. Die Cochrane Library lieferte auf der Suchseite nur ein Skript-Gerüst und auf der Reviewseite HTTP 412; die Cochrane-Reviews wurden deshalb über Europe PMC gefunden [s217, s245]. AUA und EAU waren als Webtext lesbar; das ESHRE-Portal war erreichbar, ein männerspezifischer Hormonabschnitt wurde aber nicht ausgewertet. Der englischsprachige Raum ist damit der am besten erreichbare, zugleich aber der Raum, in dem die Abstracts am wenigsten über Verblindung, Randomisierungsverfahren und Ausfälle verraten.

### Deutsch

**Umfang.** Der deutschsprachige Raum steuert in der Quellendatei drei Arbeiten bei: einen Übersichtsartikel von Kliesch (2010, Der Urologe) [s239], eine Fallserie von Lunenfeld (1984, Wiener Medizinische Wochenschrift) [s263] und die S2k-Leitlinie von DGGG, OEGGG und SGGG zur Diagnostik und Therapie vor einer assistierten reproduktiven Behandlung (2019, Teil 2) [s176]. Eine deutschsprachige randomisierte Studie, eine Kohorte oder ein Register zu Clomifen, Letrozol, Anastrozol, hCG oder FSH beim Mann fand sich nicht. Das ist ein Befund über die durchsuchten Datenbanken, kein Beweis, dass es solche Arbeiten nicht gibt; die Europe-PMC-Suche mit deutschen Begriffen lieferte vor allem Treffer ohne Bezug zum Thema (Kongressbände, Pädiatrie, Arzneimittel in der Schwangerschaft).

**Inhalt der drei Arbeiten.**

- Kliesch beschreibt FSH als Schlüsselhormon der intakten Spermatogenese und Testosteron als wichtigen, unterschätzten Modifikator. Exogenes Testosteron unterdrücke die Spermatogenese und sei bei gleichzeitigem Hypogonadismus und Infertilität nicht indiziert. Bei Männern mit normalen bis erhöhten Gonadotropinen und symptomatischem Testosteronmangel sei die Behandlung schwierig, evidenzbasierte Empfehlungen fehlten; bei sekundärem hypogonadotropem Hypogonadismus (HH) kämen pulsatiles GnRH oder subkutane Gonadotropine zum Einsatz, nach erfolgreicher Fertilitätsbehandlung weiter Testosteron [s239]. Das entspricht inhaltlich der englischsprachigen Grundlinie, dass bei HH Gonadotropine die Standardindikation sind [s12].
- Lunenfeld wertet 49 Patienten unter Gonadotropintherapie (hMG/hCG) aus: 29 hatten ein FSH unter 1,5 mIE/ml, 20 darüber. Die Erfolgsrate nach Spermiogramm betrug 86 % (25 Patienten, von denen 22 Kinder zeugten) gegenüber 5 % (ein Patient); das mittlere FSH lag bei Ansprechern bei 0,9, bei Nichtansprechern bei 2 mIE/ml [s263]. Die Arbeit ist historisch: Sie dokumentiert, dass der Zusammenhang zwischen niedrigem Ausgangs-FSH und Ansprechen schon vor 40 Jahren beschrieben wurde, hat aber wegen Design und Alter begrenzte methodische Aussagekraft.
- Die S2k-Leitlinie (AWMF-Register 015-085) ist laut ihrem Abstract die erste deutschsprachige interdisziplinäre S2k-Leitlinie zu diesem Thema; sie entstand im Leitlinienprogramm der DGGG in Zusammenarbeit mit den Schweizer und österreichischen Fachgesellschaften in einem strukturierten Konsensverfahren. Teil 2 behandelt Hämostaseologie, Andrologie, Genetik und frühere Tumorerkrankungen. Der abgerufene Abstract enthält keine Aussagen zu Hormontherapien beim Mann; der Volltext auf der AWMF-Seite war nicht auswertbar, weil die Seite nur ein Skript-Gerüst lieferte. Was die Leitlinie zu Clomifen, Gonadotropinen oder Aromatasehemmern sagt, bleibt deshalb in dieser Recherche ungeprüft [s176].

**Eigenheiten.** Der deutschsprachige Beitrag ist leitlinien- und übersichtsgeprägt. Der paarzentrierte Ansatz der Leitlinie (Diagnostik und Therapie vor assistierter Reproduktion, mit Andrologie als einem von mehreren Teilen) erinnert an die Einordnung, die der Vergleich von WHO-, AUA/ASRM-, EAU-, ESHRE- und NICE-Leitlinien für ESHRE und NICE trifft: paarzentriert, mit wenigen männerspezifischen Pfaden [s01]. Ob das auch für die deutsche S2k-Leitlinie gilt, lässt sich aus dem Abstract nicht entscheiden.

**Erreichbarkeit.** AWMF: Registerseite erreichbar, aber ohne extrahierbaren Leitlinientext [s176]. Die deutschsprachige Literatur ist über PubMed und Europe PMC auffindbar, soweit sie dort indexiert ist; eine direkte Suche in deutschen Fachdatenbanken (zum Beispiel für Kongressbeiträge oder Zeitschriften ohne PubMed-Indexierung) war nicht Teil der Recherche.

### Französisch

**Umfang.** Vier Quellen tragen die Kennung „fr“: zwei Übersichten in Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (Bertrand-Delépine und Kollegen 2016 [s192]; Lejeune und Kollegen 2014 [s213]), eine Übersicht in Progrès en Urologie (Methorst, Faix und Huyghe 2023 [s101]) und die gemeinsamen Empfehlungen von AFU (Association Française d'Urologie) und SALF (Société d'Andrologie de Langue Française) zur Abklärung des infertilen Mannes (2021) [s131]. Ein französischsprachiger Primärstudienkörper zur Hormontherapie des Mannes (Kohorte, Register, randomisierte Studie) fand sich nicht.

**Inhalt.**

- AFU/SALF 2021: Es ist eine Diagnostikleitlinie. Sie empfiehlt für den infertilen Mann unter anderem zwei Spermiogramme nach WHO-Vorgaben, wenn das erste abnorm ist, und eine endokrine Abklärung mit mindestens Testosteron und FSH im Serum; Karyotyp bei Spermienkonzentration bis 10 Mio./ml, Y-Mikrodeletionen bei bis 1 Mio./ml. Die Literatursuche lief in PubMed, beschränkt auf klinische Artikel in Englisch und Französisch bis 1. Januar 2020; der Evidenzgrad folgt dem HAS-System von 2013. Therapieempfehlungen zu den Hormonen enthält der Abstract nicht [s131]. Der Datensatz ist zugleich im französischen Archiv HAL verzeichnet.
- Bertrand-Delépine 2016: Die Stimulation der Spermatogenese sei die beste Behandlung der Infertilität bei HH; am häufigsten werde mit rekombinantem FSH und/oder hCG behandelt, möglich seien auch pulsatile GnRH-Therapie oder Clomifen; spontane Schwangerschaften würden beschrieben, aber oft nach vielen Monaten Behandlung [s192].
- Lejeune 2014 (englischer Titel in PubMed: Medical optimisation of sperm retrieval in non obstructive azoospermia; der französische Originaltitel wurde nicht abgerufen): Bei HH liefere Gonadotropintherapie in etwa 90 % Spermien im Ejakulat, sofern lange genug behandelt werde; bei persistierender Azoospermie nach zwei Jahren kontinuierlicher Behandlung sei die testikuläre Spermienextraktion (TESE) angezeigt. Bei primärem Spermatogeneseversagen berichteten einzelne Publikationen eine mögliche Wirkung von FSH, hCG, Antiöstrogenen und Aromatasehemmern, vor allem bei günstiger Histologie und normalen Hormonwerten; bei unselektierten Fällen bleibe die Wirkung zweifelhaft, während der Effekt einer Varikozelenbehandlung signifikant sei [s213].
- Methorst und Kollegen 2023: Stimulierende Hormontherapien seien bei Oligoasthenozoospermie nützlich; bei NOA hänge der Nutzen vom FSH- und Testosteronwert ab; für Antioxidantien nennt der Abstract Verbesserungen einzelner Spermiogrammparameter und Einfluss auf Schwangerschafts- und Lebendgeburtraten. Zahlen enthält der Abstract nicht [s101].

**Besonderheiten.** Die französischsprachigen Beiträge sind Übersichten und Leitlinien. Bemerkenswert ist die Selbstbeschränkung der Suche: Methorst und Kollegen suchten in englischsprachiger Literatur bis Mai 2023, AFU/SALF in Englisch und Französisch [s101, s131]. Die Cochrane-Reviews und die Metaanalyse von Chua und Kollegen suchten dagegen ohne Sprachbeschränkung beziehungsweise in fremdsprachigen Datenbanken [s217, s245, s220]; die Metaanalyse von Tharakan und Kollegen schloss nur englischsprachige Studien ein [s119]. Der französische Raum liefert in diesem Material damit eher Einordnung als Daten.

**Erreichbarkeit.** Das französische Archiv HAL war über seine Programmschnittstelle erreichbar. Die Suche „infertilité masculine“ mit Hormonbegriffen ergab fünf Treffer, darunter die Spermatogenese-Übersicht (HAL-Kennung hal-02313874) und die AFU/SALF-Empfehlungen (hal-03184036); zwei weitere Treffer (ein Fallbericht zu isoliertem FSH-Mangel aus den Annales d'Endocrinologie 2019 und eine Arbeit zu Faktoren der chirurgischen Spermiengewinnung bei 209 Patienten, Université de Lorraine 2010) wurden nicht ausgewertet. Cairn.info lieferte HTTP 403 und war nicht durchsuchbar.

### Italienisch

**Umfang.** Vier Quellen tragen die Kennung „it“: zwei Übersichten (Gulino und Kollegen 2014 in Urologia [s210]; Coppola 1997 in Minerva Medica [s255]), eine Übersicht beziehungsweise ein Erfahrungsbericht (Conte, Romanelli und Isidori 1990 in Minerva Endocrinologica [s260]) und das Positionspapier der Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità (SIAMS) von 2022 [s110]. Das SIAMS-Papier trägt zugleich die Kennung „en“, weil es in englischer Sprache im Journal of Endocrinological Investigation erschien.

**Inhalt.**

- Gulino 2014 (nicht-chirurgische Therapie): gezielte Hormontherapie bei veränderten Androgen-, Prolaktin- oder TSH-Spiegeln; Fertilität bei HH durch GnRH oder Gonadotropine; Antiöstrogene seien früher die Hauptoption bei idiopathischer Infertilität gewesen (sie erhöhten FSH, LH und Testosteron); Aromatasehemmer senkten die Umwandlung von Androgenen in Östrogene; Oxytocin und Gentherapie als Zukunftsfelder [s210].
- Coppola 1997: FSH sei der wichtigste klinische und prognostische Parameter; bei primärem Hypogonadismus sei Androgenbehandlung rein substitutiv und ohne Wirkung auf die Spermatogenese; bei sekundärem Hypogonadismus zeigten Gonadotropine zufriedenstellende Ergebnisse; Clomifen und Tamoxifen schienen „keinen besonderen Vorteil“ zu bieten; Dopaminagonisten verbesserten das Sperma bei Hyperprolaktinämie [s255]. Diese frühe Bewertung der SERMs steht im Kontrast zur Netzwerk-Metaanalyse von 2025, die die größte Konzentrationszunahme unter Clomifen fand [s57]. Die Netzwerkanalyse beruht allerdings auf kleinen kontrollierten Studien, und andere Übersichten kommen zu anderen Ergebnissen [s71, s49], sodass der Kontrast nicht als Auflösung der Frage zu lesen ist.
- Conte 1990: persönliche Daten zur Gonadotropintherapie bei idiopathischer sekretorischer Oligozoospermie mit niedriger biologischer LH-Aktivität; historisch, mit begrenzter methodischer Aussagekraft [s260].
- SIAMS 2022 (Ferlin und Kollegen, mit Unterstützung der italienischen Gesellschaft für Embryologie, Reproduktion und Forschung SIERR): Die Behandlung solle paarorientiert sein und Lebensstiländerungen, ätiologische Therapien, empirische Behandlungen und assistierte Reproduktion stufenweise kombinieren; endokrine Abklärung sei bei den meisten Männern vorgeschlagen und bei Risikofaktoren oder auffälligen Erstbefunden empfohlen; die Unterscheidung prätestikulärer, testikulärer und posttestikulärer Formen sei wesentlich. Als Ausgangszahl nennt der Abstract, dass 15 bis 20 % der Paare unfruchtbar sind und männliche Faktoren in etwa der Hälfte der Fälle vorliegen. Einzelheiten zu den hormonellen Substanzen stehen im Abstract nicht [s110].

**Die italienische Besonderheit: englischsprachige FSH-Forschung.** Der italienische Beitrag liegt weniger in italienischsprachigen Texten als in einer Forschungsrichtung, die auf Englisch publiziert: Metaanalyse zu FSH 2015 (Santi, Granata, Simoni) [s205], Netzwerk-Metaanalyse zu FSH, SERMs und Aromatasehemmern 2025 [s57], die Analyse zur Praxis („Real-world evidence“) 2022 [s118], Beiträge zur Pharmakogenetik von FSH [s18] und zu Grenzen und Perspektiven von Diagnostik und Therapie [s56], Studien zum Wechsel von FSH-Präparaten [s75], zu Biosimilar-FSH [s152], zu FSH bei idiopathischer Infertilität und zu Dosierschemata [s159, s128] sowie eine Metaanalyse zu SERMs [s167]. Nach den Autorenlisten stammen viele dieser Arbeiten von Gruppen um Santi, Ferlin, Calogero, La Vignera und Cannarella. Die Praxisanalyse von Santi und Kollegen stützt sich auf eine landesweite italienische Befragung und beschreibt die Neigung der Kliniker, bei beeinträchtigtem Sperma FSH zu verordnen, mit einer deutlichen Verbesserung der Spermaparameter; sie hält zugleich fest, dass eine pauschale Verordnung durch klinische Evidenz nicht gedeckt ist (21 klinische Studien und vier Metaanalysen zeigten insgesamt höhere Schwangerschaftsraten) [s118]. Die Autoren dieser Gruppe sind zugleich Urheber großer Teile der Evidenz, die sie bewerten; das erschwert eine unabhängige Einordnung, ohne dass die Abstracts Interessenkonflikte nennen.

Die Studien dieser Gruppen sind zum Teil klein und retrospektiv: 48 Männer im Vergleich zweier FSH-Schemata [s128], 147 asthenozoosperme Männer mit Biosimilar-FSH gegen 50 Unbehandelte in einem retrospektiven Fall-Kontroll-Design [s152], 42 Männer ohne Kontrollgruppe [s159] und 74 Nichtresponder, die auf das jeweils andere FSH-Präparat wechselten (Schwangerschaften zwischen 6,7 % und 36,4 % je Gruppe, p = 0,04) [s75].

**Erreichbarkeit.** Die Webseiten der italienischen Andrologie-Gesellschaften (siams.info, andrologiaitaliana.it) waren erreichbar; auf siams.info fand sich der Hinweis auf das Positionspapier 2022, dessen Volltext nicht ausgewertet wurde. Die Seite siaonline.it betrifft die Arthroskopie und wurde nicht verwendet. Die italienische Primärliteratur im eigentlichen Sinn (zum Beispiel Kongressberichte, Zeitschriften ohne PubMed-Indexierung) wurde nicht systematisch durchsucht [s110].

### Portugiesisch

**Umfang.** Zwei Quellen tragen die Kennung „pt“: eine Querschnittsstudie von de Souza und Kollegen (2003, Revista da Associação Médica Brasileira) [s249] und das gemeinsame brasilianische Konsenspapier zur Versorgung von Männern mit Hypogonadismus (SBEM, SBU, ABEMSS; 2026) [s20]. Das Konsenspapier ist auf Englisch in der International Braz J Urol erschienen und trägt deshalb auch die Kennung „en“. Eine portugiesischsprachige Therapiestudie zu Clomifen, Letrozol, Anastrozol, hCG oder FSH beim Mann fand sich nicht. Aus Portugal selbst liegt keine Quelle vor.

**Inhalt.**

- de Souza 2003: 60 azoosperme Patienten (45 mit NOA). FSH unter 16,05 IE/l sagte bewegliche Spermien in der Hodenbiopsie voraus (Sensitivität 76,2 %, Spezifität 67,7 %; P = 0,037). Es ist keine Therapiestudie, zeigt aber, wie FSH als Prognosemarker diente; Schwächen sind die kleine Stichprobe und die fehlende Behandlung [s249].
- Brasilianisches Konsenspapier 2026: Es nennt steigende Adipositasraten, das metabolische Syndrom und die Anwendung anabol-androgener Steroide als Gründe für eine zunehmende Häufigkeit des funktionellen Hypogonadismus in Brasilien, beschreibt die Praxis als uneinheitlich und den Zugang zu standardisierten Empfehlungen als begrenzt und versteht sich als erste multidisziplinäre brasilianische Leitlinie, die endokrinologische, urologische und sexualmedizinische Sicht vereint. Zu den Therapieaussagen zählen Testosteronersatz bei bestätigtem organischem Hypogonadismus und fertilitätserhaltende Strategien (SERMs, hCG, Aromatasehemmer) „wenn indiziert“; Einzelheiten stehen nicht im Abstract [s20].

**Brasilianische Beiträge in englischer Sprache.** Das aktivste portugiesischsprachige Forschungsfeld, Brasilien, publiziert zum Thema überwiegend auf Englisch: die Metaanalyse zu Clomifen und Enclomifen bei funktionellem Hypogonadismus (Hohl und Kollegen 2025, Archives of Endocrinology and Metabolism, einer brasilianischen Zeitschrift; Gesamttestosteron gegenüber Placebo MD 273,76 ng/dl; 191,87 bis 355,66; hohe Heterogenität I² = 89 %; keine Spermaendpunkte im Abstract) [s44] und die Übersicht von Esteves zur WHO-Leitlinie, erschienen in der International Braz J Urol [s16]. Die Arbeiten von Esteves zur Hormontherapie vor Spermiengewinnung und zu APHRODITE sind in anderen Zeitschriften erschienen (siehe Englisch) [s14, s15].

**Erreichbarkeit.** SciELO und LILACS (BVS-Portal) lieferten HTTP 403 und waren nicht durchsuchbar; erreichbar waren nur die in Europe PMC indexierten Zeitschriften. Der Befund „keine portugiesischsprachige Therapiestudie“ ist deshalb kein Nachweis, dass es keine gibt: Gerade für die lateinamerikanische Literatur ist eine Lücke wahrscheinlich.

### Spanisch

**Umfang.** Zwei Quellen tragen die Kennung „es“: eine Übersicht von Cruz-Navarro (2013, Archivos Españoles de Urología) [s221] und eine Querschnittsstudie von Devoto, Madariaga und Lioi (2000, Revista Médica de Chile) [s252]. Weitere spanischsprachige Therapiestudien zu den sechs Substanzen wurden nicht aufgenommen; eine spanischsprachige Kohorte, ein Register oder eine Leitlinie zum Thema fand sich nicht.

**Inhalt.**

- Cruz-Navarro 2013 (Testosteronmangel bei fertilen oder subfertilen Männern): Bei HH mit Priorität auf Fertilität erfordere die Normalisierung der Spermatogenese exogene Gonadotropine; die Behandlung müsse mindestens 12 bis 18 Monate dauern; 95 % der Fälle hätten eine günstige Antwort (Spermien im Ejakulat). Beim Patienten unter Testosterontherapie liege die Lage entgegengesetzt [s221]. Der Wert von 95 % liegt über den Raten der modernen Kohorten (zum Beispiel 74 % in einer Metaanalyse von 50 Studien [s21]); er ist eine Aussage einer Übersichtsarbeit, keine eigene Datenerhebung.
- Devoto 2000: Querschnittsstudie an 257 Männern mit abnormem Spermiogramm in einer Andrologie-Ambulanz. Die Ursache war bei 3,5 % prätestikulär (hypothalamisch und hypophysär), bei 66,9 % testikulär, bei 15,6 % posttestikulär und bei 14 % nicht klassifiziert; 30 % waren idiopathisch, 17,9 % mit Varikozele, 12,8 % mit Kryptorchismus, 8,9 % mit Klinefelter-Syndrom und 6,6 % mit Toxinexposition; zwei Drittel der Klinefelter-Männer seien hypoandrogen, und primär hypoandrogene testikuläre Insuffizienz müsse mit Hormonersatz behandelt werden. Es ist keine Therapiestudie mit den sechs Substanzen, aber ein Kontext: In dieser Ambulanz hatten nur 3,5 % einen prätestikulären Befund, also den Kernbereich der Gonadotropin-Indikation [s252].

**Erreichbarkeit.** Dialnet lieferte in einer ersten Abfrage Titel spanischer und englischer Arbeiten (unter anderem zu FSH bei Oligozoospermie, zur Spermatogenese-Erholung nach Anabolika-Missbrauch und zu Clomifen im Rattenhoden), danach die Meldung, die zulässige Zugriffsrate sei überschritten; Abstracts waren nicht mehr abrufbar, deshalb wurden diese Arbeiten nicht aufgenommen. LILACS und SciELO waren nicht erreichbar (HTTP 403). Für den spanischen Sprachraum fehlt damit der direkte Zugang; der Befund „kaum eigene Literatur“ beschreibt die erreichbare Datenlage, nicht die tatsächliche.

### Chinesisch

**Umfang und Zusammensetzung.** Der chinesische Raum ist nach dem englischen der umfangreichste: Der Rechercheteil für China, Japan und Korea enthält 99 Quellen, davon 59 aus Festlandchina, 27 aus Japan, 6 aus Taiwan, 6 aus Korea und 1 aus Hongkong. Von allen 99 sind 79 englischsprachig, 17 chinesischsprachig (dort stand nur der englische Abstract im PubMed-Datensatz zur Verfügung, nicht der chinesische Volltext) und 3 japanischsprachig. Rund 40 Quellen betreffen den hypogonadotropen Hypogonadismus (HH). Deutlich dünner ist die Datenlage für die idiopathische Infertilität und die nichtobstruktive Azoospermie (NOA).

**Zwei Schwerpunkte.**

*Erstens: HH mit sehr großen Kohorten.* Chinesische Zentren (Peking Union Medical College Hospital, Wuhan, Chengdu, Guangzhou, Shanghai) berichten die größten Kohorten zu Gonadotropin- und GnRH-Behandlung. Die Fallzahlen dürfen allerdings nicht addiert werden, weil sich die Patientengruppen mehrerer Veröffentlichungen aus dem Peking Union Medical College Hospital möglicherweise überschneiden und die Abstracts das nicht erklären [s196, s156, s171, s136]. Zahlen: 223 azoosperme Männer mit angeborenem HH unter hCG plus hMG, von denen 64 % Spermien bildeten (nach im Mittel 14 Monaten) und 19 von 34 Männern mit Kinderwunsch ihre Partnerin schwanger machten; unabhängige Prädiktoren waren das Ausgangshodenvolumen und das Fehlen eines Hodenhochstands [s196]. Bei 122 compliant behandelten Männern lag die Spermatogeneserate bei „partiellem“ CHH (Hodenvolumen ab 4 ml) bei 92,3 % und bei „komplettem“ CHH bei 74,7 % [s156], wobei von 587 behandelten Männern 465 ausgeschlossen wurden. Bei Hodenhochstand bildeten 20 von 40 Männern (50 %) Spermien, im Mittel nach 19 Monaten [s171]. Eine wöchentliche Gonadotropingabe führte bei 74 % von 160 Männern zur Spermatogenese [s136]. Eine offene Nichtunterlegenheitsstudie in neun Zentren mit 67 Männern (fortlaufendes gegenüber sequenziellem uFSH, jeweils mit hCG) fand Konzentrationen von mindestens 1,0 Mio./ml bei 51,5 % (17 von 33) beziehungsweise 55,9 % (19 von 34) und stellte Nichtunterlegenheit fest (P = 0,008) [s209]. Eine Kohorte mit 110 Männern unter hCG allein fand bei 30 % pathogene oder wahrscheinlich pathogene seltene Sequenzvarianten, die mit verzögertem Spermienauftreten verbunden waren [s151]. Mehrere kleine Arbeiten analysieren Subgruppen (FGFR1, PROKR2) [s158, s134, s94].

Ein spezifisch chinesischer Strang ist der Vergleich der pulsatilen GnRH-Pumpe mit hCG/hMG. Mehrere, überwiegend retrospektive und nicht randomisierte Studien berichten übereinstimmend einen früheren Spermienbeginn unter der Pumpe (zum Beispiel 6,5 gegenüber 10,8 Monaten bei 92 Männern, die ihre Therapie selbst wählten; im Median 6 gegenüber 18 Monaten bei 202 Männern) [s202, s189, s177]; die Metaanalyse mit sieben Studien und 420 Patienten fand frühere Spermatogenese (gewichtete Mittelwertdifferenz −5,30 Monate; p = 0,004), aber keine Unterschiede bei der Rate des Spermiennachweises, der Konzentration und der Schwangerschaftsrate [s143]. Bei Männern mit Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom waren die rohen Erfolgsraten unter hMG/hCG höher (51,67 % gegenüber 33,90 %), die Zeit unter GnRH kürzer [s96]. Wegen Selbstauswahl der Therapie und unterschiedlicher Beobachtungszeiten sind diese Vergleiche stark verzerrungsanfällig. Die GnRH-Pumpe gehört nicht zu den sechs Substanzen der Fragestellung, ist in China aber der wichtigste Vergleichsarm.

*Zweitens: idiopathische Oligoasthenozoospermie mit Tamoxifen oder Clomifen als westlichem Standardarm.* Eine Besonderheit der chinesischen Literatur sind zahlreiche, meist kleine, überwiegend in Zhonghua Nan Ke Xue veröffentlichte Studien, in denen Tamoxifen oder Clomifen mit Coenzym Q10, traditionellen chinesischen Rezepturen, Akupunktur oder Aminosäuren kombiniert oder gegen sie verglichen wird. Beispiele: eine dreiarmige Studie an 183 Männern (Tamoxifen plus Coenzym Q10, Tamoxifen allein, Coenzym Q10 allein; Tamoxifen hob Konzentration und Gonadotropine, Coenzym Q10 Beweglichkeit und Morphologie) [s235]; 120 Männer mit Tamoxifen, transkutaner Akupunkturpunkt-Stimulation oder beidem über acht Wochen [s188]; 104 Männer mit schwerer Oligozoospermie unter Clomifen mit oder ohne Aminosäurekapseln (die Berechnung der Schwangerschaftsraten ist aus dem Abstract nicht nachvollziehbar) [s166]; 72 Männer mit Clomifen 50 mg zweimal täglich gegen eine traditionelle Rezeptur (Clomifen hob die Konzentration von 11,31 auf 19,56 Mio./ml, aber nicht Beweglichkeit oder DNA-Fragmentierungsindex) [s91]. Dort dient der SERM häufig als aktive Kontrolle für die Rezeptur; eine Placebo- oder unbehandelte Kontrolle fehlt meist. Eine placebokontrollierte Studie zu Clomifen oder Tamoxifen allein mit Spermiogramm-Endpunkt aus China, Japan oder Korea wurde nicht gefunden. Charakteristisch ist auch die Verwendung von aus Urin gewonnenen Gonadotropinen (Urofollitropin, hMG) [s105, s186, s116, s209].

**Aromatasehemmer, FSH und NOA.** Die größte randomisierte Studie zu Aromatasehemmern am Mann stammt aus China: Sun und Kollegen (JAMA Network Open 2026) verglichen in zehn Zentren 147 Männer mit Letrozol 2,5 mg plus Vitamin C und E mit 149 Männern mit den Vitaminen allein (296 Männer mit Spermatogenesestörung, 73,6 % davon NOA; drei Monate). Die Konzentrationskategorie stieg bei 14,3 % gegenüber 5,4 % (Risikodifferenz 9,2 %; 2,5 bis 15,8 %; OR 2,65; 1,28 bis 5,47); die Spermienparameter selbst unterschieden sich nicht signifikant; verminderte Libido trat unter Letrozol häufiger auf (12,2 % gegenüber 5,4 %). Die Studie ist offen, hat einen aktiven statt eines Placebo-Kontrollarms und berichtet keine Schwangerschaften [s30]. Hinzu kommen eine Metaanalyse mit zehn Studien und 666 Patienten, die auch in den chinesischen Datenbanken CNKI, VIP, CBM und Wanfang suchte [s111], und eine retrospektive Anastrozol-Kohorte mit 105 Männern ohne Kontrollgruppe [s121]. Zu FSH liegen eine Metaanalyse aus Yantai (12 randomisierte Studien plus eine Fall-Kontroll-Studie, 924 Personen; Gesamtspermienzahl MD 17,75; DNA-Fragmentierungsindex MD −12,62) [s123], die placebokontrollierte, doppelblinde Dosisstudie mit 354 Männern aus drei Zentren (300 IE über fünf Monate; spontane Schwangerschaften 12 von 40 gegenüber 2 von 29 unter Placebo) [s200] und eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit hCG/hMG vor, bei der die Wirksamkeit vom Inhibin-B-Spiegel abhing [s178]. Zur NOA: Eine retrospektive Kohorte mit 569 Männern fand eine Spermiengewinnungsrate bei der Mikro-TESE von 31,2 % (115 von 368) mit gegenüber 19,5 % (34 von 174) ohne Gonadotropin-Vorbehandlung (P = 0,006; OR nach Gewichtung 1,59; 1,02 bis 2,52), aber keinen Unterschied bei klinischer Schwangerschafts-, Lebendgeburten- und Fehlgeburtenrate [s116]; in einer Fallserie mit 282 Männern und gemischter Behandlung (hMG, hCG, Vitamin E, Levocarnitin, Tamoxifen) fanden sich bei 64 (25,1 %) Spermien im Samen oder bei der Biopsie [s186].

**Leitlinien und Evidenzbewertung.** Die chinesische Bewertung mit dem AGREE-II-Instrument (zehn chinesische und internationale Leitlinien, nur eine „empfehlenswert“) kritisiert für chinesische Leitlinien weniger transparente Offenlegung von Interessenkonflikten und weniger interdisziplinäre Arbeit [s50]. Ein Umbrella-Review aus Chengdu (18 Metaanalysen, 90 zusammenfassende Effekte) stuft keinen der 90 Effekte mit hoher Evidenzqualität ein (48 mittel, 23 niedrig, 19 sehr niedrig) [s95].

**Hongkong und Taiwan.** Aus Hongkong stammt ein früher Bericht von 1994 über 17 Männer mit HH unter hCG, bei Bedarf mit hMG; 12 Männer wurden fruchtbar [s259]. Aus Taiwan kommen Studien zu Clomifen und dem Testosteron-Östradiol-Verhältnis (24 Männer, 4 Wochen) [s114], zu HH mit anschließender testikulärer Spermienextraktion (17 Männer; bei 9 der 10 weiter azoospermen Männer wurden Spermien gewonnen; 6 Schwangerschaften nach 11 Zyklen) [s127], zum intratestikulären Testosteron [s45] und zu einer Diagnostiklücke: In einer Kohorte mit 3147 infertilen Männern mit normaler Spermienkonzentration erhielten 77,2 % keine Hormonuntersuchung (je nach Fachrichtung 100 % bei Urologen mit Fellowship in männlicher Unfruchtbarkeit, 1,2 % bei Gynäkologen); bei den 718 untersuchten Männern hatten 24,1 % ein niedriges Testosteron [s26].

**Qualität und Grenzen.** Mehrere chinesischsprachige Studien berichten sehr kleine Standardabweichungen und statistische Signifikanz bei kleinen Stichproben ohne Placebo [s188, s166]; ohne Volltexte ist die Verlässlichkeit solcher Angaben nicht zu beurteilen. Der Abruf der chinesischen Literatur ist eingeschränkt: Die Suche mit chinesischen Schriftzeichen in Europe PMC lieferte kaum Treffer, weil diese Datenbank überwiegend englische Titel und Abstracts erfasst.

**Erreichbarkeit.** CNKI antwortete nicht (Verbindung nicht aufgebaut). Wanfang lud die Seite, erzeugt die Ergebnislisten aber dynamisch per Skript; sie waren mit curl nicht auswertbar, und es wurden keine Treffer übernommen. Zugänglich waren daher nur die in PubMed indizierten Arbeiten mit englischem Abstract. Kleine, nicht in PubMed indizierte inländische Studien, Dissertationen und Kongressberichte sind vermutlich unterrepräsentiert; besonders chinesische Studien zu Clomifen, Tamoxifen und Letrozol in nicht indizierten Zeitschriften dürften zahlreicher sein, als hier gezeigt.

### Japanisch

**Umfang.** Die Kennung „ja“ tragen drei Quellen: eine Arbeit von Takagi und Kollegen 1990 zu Clomifen [s261], eine Arbeit von Namiki und Kollegen 1988 zu testikulären FSH-Rezeptoren und hMG-hCG [s262] sowie eine Arbeit von Tachiki und Kollegen 1995 zum idiopathischen HH [s257]; alle drei mit englischem Abstract. Insgesamt liegen etwa 27 japanische Quellen vor; die meisten sind englischsprachig in japanischen und internationalen Zeitschriften erschienen.

**Drei Forschungsstränge.**

*Salvage-Therapie bei NOA (Yamaguchi; Shiraishi und Mitarbeiter).* Männer, bei denen eine erste mikrochirurgische Hodenspermienextraktion (Mikro-TESE) keine Spermien erbracht hatte, erhielten eine hCG-basierte Behandlung und wurden erneut operiert. Shiraishi und Kollegen 2012: 48 Männer, davon 28 mit täglichem hCG über 4 bis 5 Monate; bei der zweiten Mikro-TESE fanden sich bei 6 behandelten Männern (21 %) Spermien, bei den 20 unbehandelten bei keinem (P < 0,05); der Erfolg war wahrscheinlicher bei Hypospermatogenese in der ersten Biopsie [s229]. Shinjo und Kollegen 2013: 20 Männer; Spermiengewinnung bei 3 (15 %); das intratestikuläre Testosteron stieg von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml [s224]. Shiraishi und Kollegen 2016: prospektive multizentrische Studie mit 21 Männern (hCG, dann rekombinantes FSH plus hCG); Spermiengewinnung bei 2 Männern (10 %) [s199]. Dazu kommen Mechanismusstudien zum Androgenrezeptor und zum Hodeninterstitium [s211, s190] und die Übersichten von Shiraishi und Kollegen [s207, s191]. Zusammengefasst liegt die Gewinnungsrate nach hCG-basierter Salvage-Therapie in diesen Arbeiten bei 10 bis 21 %; eine unbehandelte Kontrolle in nennenswerter Größe fehlt, und die Fallzahlen sind klein (20 bis 48 Männer) [s229, s224, s199, s190]. Die Gruppe von Dokkyo behandelte 26 Männer mit spätem Reifungsarrest mit rekombinantem FSH allein: bei 5 (19,2 %) traten Spermien im Ejakulat auf, zwei Schwangerschaften folgten nach ICSI [s204].

*HH, Erwachsenenbeginn, Verlaufsmarker.* Sieben Männer mit idiopathischem HH mit Erwachsenenbeginn unter hCG plus rhFSH (Spermatogenese bei 5 von 7) [s203]; zehn Männer mit HH und Azoospermie, bei denen im Ultraschall verdickte Samenkanälchen vor dem ersten Spermiennachweis sichtbar waren (Spermien bei 9 von 10) [s52]; frühe Berichte aus den 1990er Jahren zu Gonadotropinersatz [s256, s257, s254]; pädiatrische und Einzelfälle [s240, s81, s206]. Fink und Kollegen (Juntendo) liefern Übersichten zu hCG als Alternative zur Testosterontherapie und zur Fruchtbarkeitserhaltung unter Testosteron [s129, s78]. Eine Arbeit von 2021 verglich bei 26 Männern mit HH nach abgeschlossener Kinderwunschphase hCG mit Testosteronersatz hinsichtlich Lebensqualität und Erektionsfunktion; unter Testosteron kam es zu fortschreitender Hodenatrophie [s140].

*Clomifen und ältere Arbeiten.* Takagi 1990 (Japanese Journal of Urology): Fallserie mit Clomifencitrat 25 mg über mindestens drei Monate bei 22 oligozoospermen und 14 Männern mit „subnormaler“ Spermienzahl, Marker war das Transferrin im Seminalplasma; keine Kontrollgruppe, keine Schwangerschaftsdaten [s261]. Namiki 1988: Von 14 Männern ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden sprachen die meisten nicht auf hMG-hCG an, von 34 Männern mit Rezeptoren 23 [s262]. Anno und Kollegen 2026 behandelten 54 Männer mit Spätform des Hypogonadismus mit Clomifen 50 mg jeden zweiten Tag (Testosteron stieg, keine Samenparameter berichtet) [s04]. Zwei japanische tierärztliche Berichte an Hunden ergänzen das Bild, sind aber nicht auf den Menschen übertragbar [s182, s212].

**Leitlinie.** Die Japanische Urologische Gesellschaft hat 2024 mit Unterstützung der Japanischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin Leitlinien zur männlichen Infertilität veröffentlicht, die 2025 auf Englisch zusammengefasst wurden. Der Abstract nennt als Hintergrund Japans sinkende Geburtenrate und die kürzlich eingeführte Kostenübernahme der Krankenversicherung für Infertilitätsbehandlungen und gibt an, dass Spermatogenesestörung mit 82,4 % die häufigste Ursache sei. Medikamentöse Behandlungen: Gonadotropintherapie bei HH (Grad A), Clomifencitrat bei Oligozoospermie mit niedrigem Testosteron (Grad B) und antioxidative Therapie (Grad C, begrenzte Evidenz); die Varikozelenoperation bei tastbarer Varikozele (Grad A) und die Mikro-TESE bei NOA (Grad A) erhalten die höchste Einstufung. Die Evidenzgrundlage der einzelnen Aussagen nennt der Abstract nicht [s64]. Eine Besonderheit ist damit die ausdrückliche Einstufung von Clomifen mit Grad B: Die EAU nennt SERMs in ihrer Empfehlungstabelle zur idiopathischen Infertilität nicht [s12], die AUA/ASRM formuliert für Männer mit niedrigem Testosteron eine bedingte Empfehlung mit Evidenz C [s138].

**Erreichbarkeit.** Die Programmschnittstelle von J-STAGE war erreichbar und lieferte Titel, Zeitschrift und DOI; Abstracts gibt es nur auf einzelnen Artikelseiten. Auf diesem Weg konnte die Arbeit von 1990 zu Clomifen aufgenommen werden [s261]. Bei Kongressabstracts zu Clomifen (2010, 2011), der Leitlinie zum männlichen Hypogonadismus 2022 und weiteren Treffern fand sich kein Abstract; sie wurden nicht aufgenommen. CiNii Research (Opensearch) lieferte nur bibliografische Daten; ein Beitrag in Clinical Urology 2025 zu Clomifencitrat bei Oligozoospermie und eine Arbeit der Japanischen Fertilitätsgesellschaft von 1979 zu Clomifen wurden gefunden, aber ohne Abstract nicht aufgenommen. Die japanische Literatur außerhalb von PubMed ist damit nur angeschnitten.

### Koreanisch

**Umfang.** Aus Korea wurden sechs Arbeiten aufgenommen, alle englischsprachig; eine eigene Sprachraum-Kennung „ko“ gibt es deshalb nicht. Studien zu Clomifen oder Aromatasehemmern zur Spermienverbesserung aus Korea wurden in den durchsuchten Quellen nicht gefunden. Die koreanische Literatur ist in diesem Material dünn.

**Inhalt.**

- Natürlicher Verlauf (Bak und Kollegen 2010, International Journal of Urology, CHA Gangnam): 208 Männer mit idiopathischer Oligozoospermie, mindestens sechs Monate beobachtet. Von 65 Männern mit schwerer Oligozoospermie entwickelten 16 (24,6 %) eine Azoospermie, von den Männern mit moderater 2 (3,1 %), von denen mit milder keiner. Die Arbeit ist kein Therapiebericht, aber ein Maßstab für den unbehandelten Verlauf, der für die Beurteilung von Vorher-nachher-Studien zählt; die Autoren raten, bei schwerer Oligozoospermie frühzeitig Spermien einzufrieren [s236].
- Gonadotropintherapie bei HH mit Beginn vor der Pubertät (Cho und Kollegen 2025, World Journal of Men's Health, Seoul): retrospektiv, 65 Männer, ausgewertet 50. Spermatogenese gelang bei 41 Männern (82,0 %), mediane Zeit 7,5 Monate, mediane Konzentration 5,2 Mio./ml; größeres Ausgangshodenvolumen war der einzige Prädiktor; von sechs Männern mit Kinderwunsch erzielten vier eine Empfängnis [s38].
- Jugendliche mit HH (Yoo und Kollegen 2025, Hormone Research in Paediatrics, Seoul): 70 Jugendliche, Gonadotropine (n = 56) gegenüber Testosteronersatz (n = 14); die Hodenvolumina wuchsen nur unter Gonadotropinen; Spermien bei 72,0 % (18 von 25) der Gonadotropingruppe [s68].
- Testosteron-Fehlgebrauch bei Paaren mit Kinderwunsch (Bang 2013, Yonsei Medical Journal; Song 2019, Clinical and Experimental Reproductive Medicine; beide CHA Gangnam): acht beziehungsweise 20 Männer mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie nach Testosteronersatz; nach dem Absetzen normalisierten sich Hormone und Spermienkonzentration nach median 8,5 beziehungsweise 8 Monaten; Fallserien ohne Kontrollen [s219, s175].
- Präklinisch: ein lang wirksames rekombinantes FSH (SAFA-FSH) stellte im hypogonadalen Rattenmodell die Spermienproduktion wieder her; reiner Tierversuch [s98].

**Besonderheiten.** Auffällig ist die Verbindung zu einem einzigen Zentrum (CHA Gangnam) für die Arbeiten zum natürlichen Verlauf und zum Testosteron-Fehlgebrauch [s236, s219, s175]. Die Zeitschrift Clinical and Experimental Reproductive Medicine (Korea) ist Veröffentlichungsort auch von Studien aus anderen Herkunftsräumen, etwa einer Placebo-RCT zu Clomifen mit 50 Männern (Shukla und Kollegen 2025; Konzentration unter Clomifen von 9,17 auf 13,88 Mio./ml) und einer Interventionsstudie zu hCG mit 56 Männern (Andrabi und Kollegen 2022) [s60, s107]; Zeitschrift und Herkunftsraum fallen also nicht zusammen.

**Erreichbarkeit.** KCI (kci.go.kr): Startseite erreichbar, Suchabfrage über URL nicht. KoreaMed: Seite erreichbar, Suchergebnis nicht per curl auswertbar. DBpia: keine Antwort. Die koreanischen Studien wurden deshalb über Europe PMC erfasst (PubMed-indizierte koreanische Zeitschriften wie World Journal of Men's Health, Yonsei Medical Journal, Clinical and Experimental Reproductive Medicine). Koreanischsprachige Literatur ist damit praktisch nicht untersucht; ob es sie in nennenswertem Umfang gibt, kann diese Recherche nicht beantworten.

### Russisch

**Umfang.** Zwölf Quellen tragen die Kennung „ru“. Neun sind klinische Studien und Übersichten aus russischen Fachzeitschriften mit englischem Abstract in PubMed (Urologiia, Problemy endokrinologii, Terapevticheskii arkhiv) [s185, s198, s215, s55, s99, s227, s73, s39, s82], drei sind Tierversuche einer Petersburger Arbeitsgruppe in englischsprachigen Zeitschriften [s150, s108, s154]. Die originalen russischen Titel waren in den abgerufenen Metadaten nicht enthalten (PubMed führt nur den englischen Titel in eckigen Klammern); die deutschen Übersetzungen stehen in der Quellendatei.

**Klinische Studien.**

- Carnitin zusätzlich zu Clomifen (Bozhedomov und Kollegen 2017, Urologiia): prospektive randomisierte Studie mit 173 Männern aus Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch und idiopathischer Oligo-, Astheno- und/oder Teratozoospermie (Studiengruppe 88, Kontrollgruppe 85). Beide Arme erhielten Clomifencitrat 25 mg zweimal täglich und einen Vitaminkomplex, die Studiengruppe zusätzlich L-Carnitin und Acetyl-L-Carnitin. Das Carnitin habe einen gewissen positiven Zusatzeffekt auf die Konzentration gehabt, verbessere aber weder Morphologie noch Vorwärtsbeweglichkeit noch Schwangerschaftsraten gegenüber der Basisbehandlung. Der Abstract nennt keine Effektgrößen; Schwangerschaften wurden nach sechs Monaten per Telefon oder Online-Umfrage erfasst. Da Clomifen in beiden Armen gegeben wurde, sagt die Studie nichts über Clomifen selbst [s185].
- Clomifen gegen FSH plus hCG (Rozhivanov, Kravtsova und Kurbatov 2016): 60 infertile Männer. Clomifen als Monotherapie war bei 20 % mit Konzeption und bei 63 % mit einer Verbesserung der Oligoteratozoospermie verbunden, die Kombination aus hCG und rekombinantem FSH bei 40 % beziehungsweise 87 %; bei Männern, bei denen eine frühere Monotherapie mit hCG oder Clomifen unwirksam war, bei 65 %. Gruppengrößen, Definition von „Verbesserung“ und Randomisierung nennt der Abstract nicht, weshalb die Prozentwerte nicht einzuordnen sind [s198].
- FSH plus UV-Blutbestrahlung (Zagarskikh und Kollegen 2014): Männer mit normogonadotroper Infertilität; Follitropin alfa und UV-Blutbestrahlung zusätzlich zur Standardbehandlung gegen Standardbehandlung allein. Zahl und Effektgrößen fehlen im Abstract, und die beiden Interventionen lassen sich nicht trennen [s215].
- Testosteron mit oder ohne hCG (Rozhivanova und Kollegen 2025, Problemy endokrinologii): 53 Männer mit Hypogonadismus, mehr als fünf Jahre beobachtet; 19 mit Androgenersatz, 34 mit einem Behandlungszyklus aus Testosteron und Choriongonadotropin, jeweils gefolgt von stimulierender Gonadotropintherapie. Unter Androgenersatz sank die Konzentration signifikant, unter der Kombination nicht; Beweglichkeit und Morphologie verschlechterten sich in beiden Gruppen. Nicht randomisiert, ohne Zahlenwerte im Abstract [s55].
- Pubertätsinduktion (Kokoreva und Kollegen 2023): acht Jungen mit angeborenem isoliertem HH, hCG und rekombinantes FSH über zwölf Monate; Testosteron stieg (p = 0,012), das Anti-Müller-Hormon fiel (p = 0,017); keine Spermienparameter [s99].
- Varikozele (Gamidov und Kollegen 2012, Terapevticheskii arkhiv): 1127 infertile Männer mit Varikozele; 728 mit Operation, 107 mit medikamentöser Stimulation (unter anderem Clomifen, Vitamine, Selen, Carnitin, Pentoxifyllin), 56 unbehandelt. Spontane Konzeption 47,1 % nach Operation, 21,5 % nach medikamentöser Stimulation und 3,6 % ohne Behandlung. Die Gruppengrößen ergeben 891 statt der nach dem Ausschluss verbleibenden 934; Clomifen ist nur eine von mehreren gleichzeitig gegebenen Substanzen [s227].

**Übersichten und Leitlinienfragen.** Bozhedomov, Korneev und Kamalov (2024) schlagen einen Behandlungsalgorithmus für Urologen vor, den der Abstract nicht im Inhalt wiedergibt [s73]. Epanchintseva und Selyatitskaya (2025) schließen aus der Literatur, eine Hormontherapie habe „in bestimmten Fällen“ einen positiven Effekt auf Spermatogeneseparameter und erhöhe die Schwangerschaftschance; die Datenlage müsse systematisiert werden [s39]. Korneev und Kollegen (2024) behandeln Streitfragen der Terminologie und Vorschläge für eine Überarbeitung der klinischen Leitlinien zur männlichen Infertilität einschließlich eines Überweisungsalgorithmus; es ist nicht die Leitlinie selbst [s82]. Ein regionales oder nationales Leitliniendokument im Wortlaut wurde nicht abgerufen und wird deshalb nicht zitiert.

**Tierversuche.** Die Petersburger Arbeitsgruppe untersucht niedermolekulare allosterische Agonisten des LH-Rezeptors im Vergleich zu hCG an Ratten (jung, alt, Diabetesmodelle) [s150, s108] und die Wirkung von Metformin auf die Ansprechbarkeit des Hodens auf Gonadotropine bei Typ-2-Diabetes [s154]. hCG dient dort als Referenzsubstanz; Aussagen zur menschlichen Spermienqualität unter hCG-Therapie ergeben sich nicht.

**Besonderheiten.** Charakteristisch ist die Kombination von Hormonen mit Antioxidantien, Carnitinen, Vitaminen und anderen Maßnahmen in einem Therapiepaket [s185, s227, s215], die den Hormonanteil verdeckt. Effektgrößen und Konfidenzintervalle fehlen in den Abstracts meist; oft stehen nur Prozentwerte oder gar keine Zahlen [s185, s215, s55, s73, s39, s82]. Eine eigene randomisierte Studie, die Clomifen, Letrozol, Anastrozol, hCG oder FSH gegen Placebo prüft, fand sich nicht.

**Erreichbarkeit.** eLIBRARY.ru lieferte HTTP 403 (Zugriff verweigert). Das einschlägige Fachorgan für Andrologie (Андрология и генитальная хирургия) ist nur darüber zu erreichen und blieb unerreichbar. CyberLeninka antwortete mit HTTP 200, lieferte aber keine auswertbare Ergebnisliste; die Schnittstelle gab bei drei Suchanfragen jeweils null Treffer zurück, wahrscheinlich wegen einer Sperre gegen automatisierte Abfragen. Das bedeutet: Die russische Fachliteratur außerhalb von PubMed ist praktisch nicht erfasst, die Lücke ist erheblich und nicht bezifferbar.

### Arabisch

**Umfang und Abgrenzung.** Die Kennung „ar“ tragen 15 Quellen. Es sind Arbeiten von Gruppen in Ägypten, Saudi-Arabien, Jordanien und dem Irak; arabischsprachige Originalliteratur war im zugänglichen Material nicht auffindbar. Die Europe-PMC-Abfrage nach arabischer Sprache ergab einen einzigen Eintrag aus dem Jahr 1959 zu einem anderen Thema. Der Raum ist hier also nach Herkunft der Studien gefasst, nicht nach Publikationssprache; alle Arbeiten sind englisch erschienen.

**Placebokontrollierte und randomisierte Studien.** Der arabische Raum liefert im Korpus die einzige placebokontrollierte Studie zu Clomifen mit Schwangerschaft als Endpunkt: Ghanem, Shaeer und El-Segini (Fertility and Sterility 2010, Universität Kairo) randomisierten 60 Männer mit idiopathischer Oligoasthenozoospermie auf Clomifencitrat 25 mg plus Vitamin E 400 mg täglich (n = 30) oder Placebo (n = 30) über sechs Monate. Die Schwangerschaftsrate betrug 36,7 % (11 von 30) gegenüber 13,3 % (4 von 30), OR 3,76 (95-%-Konfidenzintervall 1,03 bis 13,64). Schwächen sind die kleine Zahl, das knapp über 1 liegende untere Konfidenzintervall und die Kombination mit Vitamin E, die den Clomifenanteil nicht trennbar macht [s238]. ElSheikh und Kollegen (Andrology 2015, Kairo) verglichen an 90 Männern Vitamin E, Clomifen und beides über sechs Monate ohne Placebogruppe; die Konzentration stieg unter Clomifen und unter der Kombination signifikant, am deutlichsten in der Kombinationsgruppe [s201]. Eine irakische Studie (Fadhil und Kollegen, F1000Research 2023, Bagdad; registriert bei ClinicalTrials.gov) ist die einzige klinische Letrozol-Studie dieses Raums: 67 Männer, Letrozol 2,5 mg zweimal wöchentlich (n = 29) gegen Letrozol plus Coenzym Q10 400 mg täglich (n = 38) über drei Monate; sie hat keine Placebo- oder Nullgruppe und zeigt vor allem den Zusatzeffekt des Coenzym Q10 [s97]. Zu FSH: Die Cochrane-Übersicht von Attia, Abou-Setta und Al-Inany (Erstautoren-Affiliation Universität Kairo; Suche ohne Sprachbeschränkung bis Januar 2013) wird hier wegen ihrer regionalen Erstautorenschaft geführt, ist aber international; Zahlen siehe Abschnitt Englisch [s217].

**Spermiengewinnung bei NOA und Hormonvorbehandlung.** Die größte Gruppenzahl an Mikro-TESE-Serien mit Hormonvorbehandlung kommt aus dieser Region. Keine dieser Studien zeigt einen signifikanten Vorteil der Vorbehandlung:

- Amer und Kollegen 2019 (Kairo): 1395 aufeinanderfolgende Männer mit erster Mikro-TESE (2010 bis 2013, fünfzehn erfahrene Andrologen); zwischen der Art einer Hormontherapie vor der Operation und einem positiven Ergebnis bestand kein Zusammenhang (p = 0,219). Die Odds Ratios im Abstract sind nicht eindeutig lesbar, und die Art und Dauer der Hormontherapie sowie die Zahl der behandelten Männer sind nicht beschrieben [s165].
- Amer und Kollegen 2020 (Kairo): 40 Männer mit NOA und negativer erster Mikro-TESE; ein Monat Testosteron zur Herunterregulierung plus drei Monate Gonadotropine gegen keine Vorbehandlung; Spermiengewinnung bei 2 von 20 (10 %) gegenüber 0 von 20, nicht signifikant (p = 0,072). Die Folgerung der Autoren, es könne ein Nutzen bei hypergonadotroper Azoospermie bestehen, stützt sich auf zwei Fälle [s148].
- Alrabeeah und Kollegen 2021 (Riad): 122 Männer, 37 (30,0 %) mit Clomifen vorbehandelt; Gesamtgewinnungsrate 44,3 %; das Ergebnis hing nicht signifikant von Clomifen ab [s125].
- Al-Zubi und Kollegen 2026 (Irbid, Jordanien): 152 Männer; 78 mit Clomifen 25 mg täglich plus hCG 2000 IE dreimal wöchentlich über mindestens drei Monate, 74 ohne; Gewinnung bei 45 % gegenüber 50 % (p = 0,53) [s02].

Aljuhayman und Kollegen 2020 (Riad) berichten aus einem Zentrum 32 Männer mit schwerer idiopathischer Oligozoospermie, die 75 oder 150 IE eines als FSH bezeichneten Präparats (Menogon) zweimal wöchentlich erhielten (Konzentration 1,235 auf 4,745 beziehungsweise 0,578 auf 1,516 Mio./ml); ohne Kontrollarm [s147].

**Übersicht.** El Meliegy, Motawi und El Salam (Arab Journal of Urology 2018, Kairo): systematische Übersicht nach PRISMA (PubMed 1978 bis 2017; 91 Arbeiten gesichtet, 56 verwendet; nur Erwachsene, nur englischsprachig) zu Alternativen zur Testosterongabe bei hypogonaden Männern mit Fertilitätswunsch. Der Abstract hält fest, dass exogenes Testosteron die Spermatogenese hemme und dass SERMs oder Testosteron plus niedrig dosiertes hCG, bei HH hCG allein und dann oder von Beginn an kombiniert mit FSH-Präparaten, eingesetzt werden könnten. Das wird hier als Inhalt referiert, nicht als Empfehlung [s180].

**Tierversuche und Veterinärmedizin.** Auffallend groß ist der Anteil von Tierstudien: Letrozol bei Ratten ohne sichtbare Hodenpathologie (40 Wistar-Ratten, sechs Wochen, Irak) [s112], Tamoxifen und Verapamil im Ornidazol-Modell (64 Albinoratten, Irak; Tamoxifen als Vorbehandlung, also ein Schutz- und kein Therapiemodell) [s84], wiederholte hCG-Gabe bei zehn senilen Kamelen (Saudi-Arabien) [s35], Einzeldosis Letrozol bei zwölf Ziegenböcken unter Hitzestress (Ägypten; Samenvolumen, Beweglichkeit und Vitalität nach 48 Stunden höher) [s70] und hCG sowie hCG-Nanopartikel bei fünfzehn pubertierenden Ziegenböcken (Ägypten) [s40]. Sie zeigen Forschungsschwerpunkte der Region (Zucht und Fortpflanzung von Nutztieren), sind für die menschliche Spermienqualität aber nicht übertragbar.

**Erreichbarkeit.** Europe PMC und die NCBI-E-utilities waren erreichbar. Arab World Research Source ist ein kostenpflichtiges Produkt von EBSCO ohne öffentliche Schnittstelle (Produktseite HTTP 404), Mandumah leitete auf eine Anmeldeseite weiter (HTTP 302), ASJP (Algerien), die Ägyptische Wissensbank (EKB) und IASJ (Irak) lieferten keine Verbindung. Arabischsprachige Zeitschriften sind damit nicht erfasst; die Lücke ist erheblich und nicht bezifferbar. Eine regionale Leitlinie wurde nicht abgerufen.

### Türkisch

**Umfang.** Die Kennung „tr“ tragen 21 Quellen, nach dem Englischen die größte Gruppe. Sie gliedern sich in drei Teile: große Einzelzentrum-Serien zur Gonadotropintherapie bei hypogonadotropem Hypogonadismus (HH), kleine bis mittelgroße Studien zur empirischen Therapie bei idiopathischer Infertilität und Tierversuche. Fast alle PubMed-indizierten Arbeiten sind englischsprachig; die älteren Arbeiten aus TR Dizin (2000 bis 2009) tragen zweisprachige Titel und Abstracts, sind in PubMed nicht zu finden und bilden einen eigenen, sonst unsichtbaren Teil der Literatur.

**Gonadotropintherapie bei HH.** Mehrere Serien (unter anderem aus Istanbul, Erzurum und Ankara) berichten Spermien im Ejakulat bei 83,3 bis 85,7 % der behandelten Männer: 112 Männer mit idiopathischem HH, 96 (85,7 %) mit Spermien im Ejakulat, 48 von 72 verheirateten Männern mit Kinderwunsch (66,7 %) mit Schwangerschaft durch natürliche Konzeption, mittlere Zeit bis zu Spermien 9,48 Monate (Ortaç und Kollegen 2019, Asian Journal of Andrology) [s172]; dieselbe Arbeitsgruppe vergleicht an wahrscheinlich derselben Kohorte von 112 Männern hMG (n = 70) mit rekombinantem FSH (n = 42), jeweils nach hCG, mit gleich hohem Anteil (85,7 %) und Schwangerschaftsraten von 38,6 % unter hMG und 51,2 % unter rFSH (p = 0,314) [s160]. Da beide Arbeiten dieselben Zahlen (112 Männer, 85,7 %) nennen, ist eine Überlappung der Patientengruppen wahrscheinlich; der Abstract erklärt sie nicht. Weitere Serien: 81 Männer mit idiopathischem HH (Schwangerschaften spontan 64,6 %, nach Intrauterininsemination 12,3 %, nach IVF 15,3 %, nach Mikro-TESE mit ICSI 4,6 %) [s145], 60 Männer mit Spermien bei 83,3 % und klinischer Schwangerschaft bei 76,7 % [s132] und 17 Männer, von denen die elf mit idiopathischem HH nach erfolgloser Gonadotropintherapie ICSI benötigten [s243]. Die Raten schwanken, weil Nenner und Auswahl uneinheitlich sind (zum Beispiel 76,7 % Schwangerschaften in [s132] gegenüber 38,6 bis 51,2 % in [s160]). Zwei weitere Arbeiten liefern Stoffwechsel- und Erektionsendpunkte unter hCG ohne Spermienbefund [s218, s126].

**Empirische Therapie bei idiopathischer Infertilität.** Kleine, überwiegend einarmige Studien: Clomifen 50 mg täglich über sechs Monate bei 24 Männern (bei 13 besserten sich die Parameter; die Prozentangabe im Abstract ist rechnerisch nicht stimmig) [s251]; FSH 150 IE dreimal wöchentlich bei 61 Männern gegen 45 Kontrollen (15 Schwangerschaften, davon 12 durch assistierte Reproduktion, gegen sieben in der Kontrollgruppe; ohne p-Wert) [s250]; Anastrozol 1 mg zweimal täglich bei 32 Männern mit niedrigem Testosteron-Östradiol-Verhältnis (Konzentration 12,4 auf 22,3 Mio./ml nach zwei Monaten, ohne Kontrolle) [s241]; Tamoxifen mit und ohne Anastrozol bei 127 Männern, wobei die Untergruppen nach dem Hormonverhältnis und nicht zufällig gebildet wurden [s242]; empirisches hCG vor Hodenspermienextraktion bei 34 Männern mit idiopathischer NOA gegen 49 Kontrollen ohne Unterschied der Gewinnungsrate (p = 0,338), Befruchtungs-, Einnistungs-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate [s194]; Choriogonadotropin alfa gegen Anastrozol bei 43 Männern mit Klinefelter-Syndrom vor Mikro-TESE (Gesamtgewinnungsrate 32,6 %; kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen, obwohl die Autoren Anastrozol als erfolgreicher bezeichnen) [s54]; Serie von 12 Männern mit partiellem isoliertem FSH-Mangel unter hMG oder Tamoxifen [s246].

**Verordnungspraxis.** Eine nationale Online-Befragung türkischer Urologen (November und Dezember 2025; 1558 eingeladen, 421 antworteten [27,0 %], 402 ausgewertet) fand, dass 39,3 % Clomifencitrat verwenden; das war mit Privatpraxis (OR 2,90), mehr Berufserfahrung (OR 2,18) und höherem Infertilitätsvolumen (OR 2,27) verbunden. Patientenauswahl, Dosierung, Überwachung und Erfolgsdefinition waren sehr uneinheitlich, Erfolgsziele überwiegend Laborendpunkte, und 31,6 % gaben an, nicht routinemäßig über Risiken aufzuklären. Die Studie sagt etwas über die Praxis, nichts über die Wirksamkeit; die Antwortquote von 27,0 % erlaubt Selektionsverzerrung, und Lebendgeburt als Erfolgskriterium wurde nicht erfragt [s05]. Neben der landesweiten italienischen Praxisbefragung zu FSH [s118] ist sie ein seltenes Beispiel für Daten zur realen Verordnung; auf andere Länder lässt sich daraus nicht schließen.

**Übersichten und Tierversuche.** Kalkanli und Kollegen (Current Pharmaceutical Design 2021) und Sarıer und Kollegen (Androloji Bülteni 2024) geben narrative Übersichten; sie halten fest, dass die Evidenz wegen weniger randomisierter Studien begrenzt ist, und führen die Hormontherapien als „nicht Hauptstrom“ beziehungsweise als empirisch an [s133, s89]. Die Tierstudien (Ratten) prüfen Aromatasehemmer gegen Bisphenol-A- und Pembrolizumab-bedingte Hodenschäden [s37, s120] sowie hCG bei experimentellem Kryptorchismus [s244, s233].

**Besonderheiten.** Stärken der türkischen Literatur sind die großen Einzelzentrum-Serien zur HH-Behandlung (60 bis 112 Männer je Serie) und der Zugang zur lokalen Literatur über TR Dizin; hier erschließen sich Arbeiten, die in PubMed nicht stehen [s251, s250, s241, s246]. Schwächen sind fehlende Kontrollgruppen, uneinheitliche Nenner, doppelt erfasste Kohorten und das Fehlen randomisierter Studien zu Clomifen, Tamoxifen oder Anastrozol.

**Erreichbarkeit.** Europe PMC und die NCBI-E-utilities waren erreichbar. Die Europe-PMC-Abstracts sind wegen verlorener Kleiner-als-Zeichen teilweise verstümmelt (p-Werte fehlen); die Zahlen dieser Arbeit stammen daher aus den E-utilities. TR Dizin (Programmierschnittstelle) war erreichbar: Mit 23 Suchanfragen wurden 236 Datensätze gesammelt, davon rund 90 nach Stichwortfilter thematisch nah. TR Dizin deckt die meisten DergiPark-Zeitschriften ab. DergiPark selbst (Websuche) lieferte nur eine Verifizierungsseite statt Ergebnisliste (Schutz vor automatischem Abruf); der OAI-Endpunkt antwortete mit HTTP 200, ist aber keine Suche. Die türkische Literatur ist damit von allen nicht-englischen Räumen am besten erschlossen, aber weiterhin auf PubMed und TR Dizin begrenzt.

## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu hormonellen Behandlungen bei männlicher Infertilität ist in sich nicht einheitlich. Dieses Kapitel stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt für jeden die Erklärungen, die die ausgewerteten Quellen selbst anbieten oder die sich aus dem Studiendesign ergeben. Alle Zahlen stammen aus den Abstracts bzw. Leitlinientexten, die für diese Studie ausgewertet wurden; Volltexte der Einzelstudien wurden nicht gelesen. Wo eine Erklärung eine eigene Einordnung ist und nicht von den Autoren der Primärstudie stammt, ist dies kenntlich gemacht.

### Clomifen bei idiopathischer Infertilität: starker Effekt, kein Effekt, keine Studien

Die Ergebnisse zu Clomifen gehen auseinander, je nachdem, welche Übersicht man liest. Eine Netzwerk-Metaanalyse von 24 kontrollierten Studien mit 1676 Männern ordnete Clomifen 25 mg jeden zweiten Tag an die Spitze und fand eine mittlere Differenz der Spermienkonzentration von 22,00 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall 14,75 bis 29,25) [s57]. Eine ältere Metaanalyse von 11 randomisierten Studien zu Antiöstrogenen fand eine höhere Schwangerschaftsrate (OR 2,42; 1,47 bis 3,94) [s220]. Eine Netzwerk-Metaanalyse, die nur randomisierte oder quasi-randomisierte Studien (14 Studien, 1342 Männer) einschloss, sah Clomifen gegenüber Antioxidantien und Aromatasehemmern im Vorteil, aber nicht gegenüber Placebo (SMD −1,53; −3,52 bis 0,47), und folgerte, die Evidenz reiche für einen routinemäßigen Einsatz nicht aus [s71]. Die Metaanalyse von 10 randomisierten Studien, die gezielt die Schwangerschaft prüfte, fand 10,4 % unter Clomifen gegenüber 7,1 % unter Placebo (OR 1,30; 0,27 bis 6,17) [s49]. Eine jüngere doppelte Übersicht aus dem Jahr 2026 fand für Clomifen und Aromatasehemmer bei normogonadotropen Männern gar keine Studien, die ihre Einschlusskriterien erfüllten [s24].

Mehrere Erklärungen greifen ineinander.

- **Einschlusskriterien.** Die Netzwerkanalyse mit dem großen Effekt schloss kontrollierte Studien ein, nicht nur randomisierte [s57]; die Analysen mit dem kleinen oder fehlenden Effekt beschränkten sich auf randomisierte Studien [s71, s49]. Eine weitere Analyse mischte kontrollierte und unkontrollierte Studien und fand gegenüber dem Ausgangswert Verbesserungen, gegenüber Kontrollen aber keinen Effekt auf Konzentration und Beweglichkeit [s167].
- **Vergleichsmaßstab.** Vorher-nachher-Vergleiche und Placebovergleiche beantworten verschiedene Fragen. In einer gepoolten Analyse stieg die Konzentration gegenüber Placebo oder Ausgangswert mit I² = 97 % Heterogenität [s117]. In der placebokontrollierten Studie mit 50 Männern verbesserte sich die Konzentration unter Clomifen 50 mg von 9,17 auf 13,88 Mio./ml; zugleich stiegen aber auch 27,3 % der Placebogruppe in eine höhere WHO-Konzentrationskategorie auf, gegenüber 50 % unter Clomifen [s60]. Ein Teil des „Effekts“ in unkontrollierten Studien kann daher Spontanschwankung und Regression zur Mitte sein. Wie groß der Spontanverlauf sein kann, zeigt eine koreanische Beobachtungsstudie: Von 65 Männern mit schwerer Oligozoospermie entwickelten 16 (24,6 %) innerhalb von mindestens sechs Monaten ohne Behandlung eine Azoospermie [s236].
- **Dosis und Schema.** Die Netzwerkanalyse fand bei SERMs eine umgekehrte Dosis-Wirkungs-Tendenz, bei FSH dagegen eine direkte [s57]. Dosen in den Einzelstudien reichen von 25 mg täglich [s104, s02] bis 50 mg zweimal täglich [s91]. Die Analysen setzen die Dosisstufen unterschiedlich zusammen.
- **Endpunkt.** Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Hormone und Schwangerschaft sind verschiedene Endpunkte. Ein Anstieg der Konzentration, ohne dass sich die Schwangerschaftsrate belegbar ändert, ist mit allen genannten Befunden vereinbar [s49, s57].
- **Kombinationen.** In der einzigen placebokontrollierten Studie mit Schwangerschaftsendpunkt erhielten die Männer Clomifen plus Vitamin E (11 von 30 Schwangerschaften gegenüber 4 von 30 unter Placebo; OR 3,76; 1,03 bis 13,64) [s238]. Der Beitrag von Clomifen allein ist daraus nicht ableitbar, und das Konfidenzintervall liegt knapp über 1.

Hinzu kommt, dass Clomifen bei einer Minderheit der Männer die Werte verschlechtert (siehe unten, „Verschlechterung“). Für einen „mittleren Effekt“ über alle Männer ist das ein zusätzlicher Grund, warum Poolanalysen auseinanderlaufen können.

### FSH: Schwangerschafts-Odds-Ratio von etwa 4,5 gegenüber „bescheiden und kurzfristig“

FSH hat die meisten Metaanalysen mit Schwangerschaftsendpunkt. Die Analyse von 15 kontrollierten Studien fand für spontane Schwangerschaften eine OR von 4,5 (2,17 bis 9,33), für Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion 1,60 (1,08 bis 2,37) [s205]. Die Cochrane-Übersicht mit sechs randomisierten Studien (456 Männer) fand für spontane Schwangerschaften eine Peto-OR von 4,94 (2,13 bis 11,44; Evidenz mäßiger Qualität) und für die Lebendgeburt 9,31 (1,17 bis 73,75), die allerdings auf einer Studie mit 30 Teilnehmern beruht und als Evidenz sehr niedriger Qualität eingestuft wurde; bei ICSI oder Insemination gab es keinen signifikanten Unterschied [s217]. Die Vorgängerfassung fand 4,17 (1,30 bis 7,09) [s245]. Die jüngste Übersicht (neun Studien, 735 Männer) fand zwar höhere Spermienzahlen (Konzentration MD 5,6; 1,9 bis 9,3), nannte den Nutzen aber „bescheiden und kurzfristig“ und die Übertragung auf Schwangerschaft oder Lebendgeburt unsicher; zwei kleine Studien zeigten nicht signifikante Schwangerschaftsanstiege [s24]. Die AUA/ASRM-Leitlinie bewertet die größte placebokontrollierte Studie mit vier FSH-Dosen (354 Männer) für Schwangerschaften als nicht eindeutig [s138], obwohl deren Abstract bei 300 IE über fünf Monate 12 von 40 spontane Schwangerschaften gegenüber 2 von 29 unter Placebo nennt [s200].

Mögliche Erklärungen:

- **Heterogene Patientenauswahl.** Der Effekt hängt vom Inhibin-B-Spiegel ab: Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie besserten sich bei normalem oder niedrigem Inhibin B, nicht bei hohem [s200]; eine zweite placebokontrollierte Studie mit hCG/hMG fand den Effekt bei mittlerem und höherem Inhibin B, nicht bei niedrigem [s178]. Beide Studien liegen also in der Frage der „richtigen“ Subgruppe auseinander. Das spricht gegen einen einheitlichen Effekt über alle Männer.
- **Nicht-Ansprechen.** Eine Übersicht nennt, dass etwa 10 bis 18 Männer behandelt werden müssten, um eine Schwangerschaft zu erreichen, und etwa die Hälfte Nichtresponder seien [s79]. Eine Responderanalyse mit 42 Männern fand eine Verbesserung bei etwa der Hälfte [s159].
- **Kleine Zahlen und Teilgruppen.** Die Schwangerschaftszahlen der großen Studie beruhen auf wenigen Dutzend Paaren je Untergruppe [s200]; die einzige Lebendgeburtenstudie der Cochrane-Analyse hat 30 Teilnehmer [s217].
- **Wechselnde Präparate.** Nach einem Wechsel zwischen hochgereinigtem und rekombinantem FSH bei Nichtrespondern traten Schwangerschaften in 6,7 bis 36,4 % der Gruppen auf (p = 0,04) [s75]; solche Nichtresponder-Kohorten sind für Regression zur Mitte anfällig.

### Aromatasehemmer: Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, kaum Vorteil gegenüber Kontrollen

Gegenüber dem Ausgangswert verbessern Letrozol und Anastrozol in den meisten Studien Hormone und Spermienwerte: Anastrozol 1 mg täglich über fünf Monate hob die Konzentration von 7,8 auf 14,2 Mio./ml [s139]; über zwei Monate von 12,4 auf 22,3 Mio./ml [s241]; 46 % von 90 Männern stiegen in der WHO-Kategorie auf [s102]. In einer Metaanalyse von 10 Studien (666 Patienten) stiegen Konzentration und Gesamtzahl gegenüber dem Ausgangswert, gegenüber Kontrollen (SERM oder hCG) aber gab es keinen signifikanten Unterschied und eine geringere Wirkung auf die Beweglichkeit (WMD −2,55; −4,11 bis −1,00) [s111]. Die bislang größte randomisierte Studie (296 Männer, überwiegend mit NOA) fand eine höhere Aufstiegsrate der WHO-Konzentrationskategorie unter Letrozol (14,3 % gegenüber 5,4 %; Risikodifferenz 9,2 Prozentpunkte; 2,5 bis 15,8), jedoch keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter selbst und häufiger verminderte Libido (12,2 % gegenüber 5,4 %) [s30].

Erklärungen: Die positiven Befunde stammen überwiegend aus unkontrollierten, oft retrospektiven Serien [s111, s121, s139, s102]. Die Kontrolle in der großen Studie waren Vitamine C und E, kein Placebo, und die Behandlung dauerte drei Monate [s30]. Eine Kategorie-Verschiebung kann bei sehr niedrigen Ausgangswerten (überwiegend NOA) durch kleine absolute Änderungen zustande kommen [s30]. Auch die Auswahl der Patienten über das Testosteron/Estradiol-Verhältnis ist nicht gesichert: Anastrozol wirkte in einer Studie bei Männern mit niedrigem und normalem Verhältnis vergleichbar [s121], und in einer anderen Kohorte war weder BMI noch Ausgangs-Estradiol noch Quotient mit dem Aufstieg verbunden, wohl aber ein günstiger Quotient aus Testosteron und LH sowie eine Nicht-Azoospermie zu Beginn [s102]. Eine einzelne Studie zeigt zusätzlich, dass die Zusatztherapie die Aussage verschiebt: Letrozol mit Coenzym Q10 war in allen Parametern außer Beweglichkeit und FSH Letrozol allein überlegen, aber ohne unbehandelte oder Placebogruppe [s97].

### Nicht-obstruktive Azoospermie (NOA): Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung

Hier ist die Spannweite der Befunde besonders groß.

| Befund | Quelle |
|---|---|
| Höhere Gewinnungsrate nach Hormonvorbehandlung, OR 1,96 (1,08 bis 3,56); normogonadotrop OR 2,13 (1,10 bis 4,14), hypergonadotrop OR 1,73 (0,44 bis 6,77, nicht signifikant) | [s119] |
| Gewinnungsrate 31,2 % mit gegenüber 19,5 % ohne Gonadotropin-Vorbehandlung; OR 1,59 (1,02 bis 2,52); keine Auswirkung auf klinische Schwangerschaft, Lebendgeburt oder Fehlgeburt | [s116] |
| 50 % ohne gegenüber 45 % mit Clomifen plus hCG (p = 0,53) | [s02] |
| 31,0 % ohne gegenüber 25,9 % mit Clomifen | [s104] |
| Kein Zusammenhang mit Clomifen; Gesamtrate 44,3 % | [s125] |
| 1256 Männer, keine Verbesserung der Gewinnungsrate durch fertilitätserhaltende Hormontherapie, Gesamtrate 32,4 % | [s03] |
| 17 von 34 gegenüber 28 von 49 (rechnerisch aus den Angaben des Abstracts), kein Unterschied | [s194] |
| Kein Zusammenhang zwischen Art der Hormontherapie und Ergebnis (1395 Männer) | [s165] |
| Zweite Mikro-TESE nach hCG-basierter Therapie: 21 %, 15 % und 10 % mit Spermien | [s229, s224, s199] |
| 10 % (2 von 20) mit gegenüber 0 % mit Vorbehandlung durch Testosteron-Herunterregulation und Gonadotropine, nicht signifikant (p = 0,072) | [s148] |

Die AUA/ASRM-Leitlinie beschreibt aus den älteren Daten 57,7 % gegenüber 33,6 % Gewinnungsrate bei Clomifen und 64 % gegenüber 33 % bei FSH, bewertet die Datenlage aber ausdrücklich als gering [s138]. Die EAU-Leitlinie empfiehlt außerhalb klinischer Studien keine Hormonstimulation vor TESE (schwache Empfehlung) [s12].

Mögliche Erklärungen:

- **Hormonstatus.** Die Metaanalyse findet den Effekt nur bei normogonadotropen Männern signifikant [s119]; Übersichten sehen den Nutzen am ehesten bei biochemischem Hypogonadismus und normalem oder mäßig erhöhtem FSH [s14]. Männer mit weit fortgeschrittenem hypergonadotropem Hodenversagen sprechen demnach weniger wahrscheinlich an [s14].
- **Histologie.** In den japanischen Studien sprachen Männer mit besserer Ausgangshistologie (Hypospermatogenese, später Reifungsarrest) eher an [s229, s199, s204].
- **Ungleiche Gruppen.** In der Kohorte mit Clomifen plus hCG war das FSH in der behandelten Gruppe signifikant niedriger (p = 0,04), die Gruppen waren also nicht gleich [s02]. In der großen Kohorte erfolgte die Auswahl für die Vorbehandlung nicht zufällig [s116].
- **Prognosemarker statt Wirkbeweis.** Ein größerer Testosteronanstieg ist mit der Gewinnung assoziiert [s07, s23], ein ROC-Wert von 0,785 bei 77 Männern beschreibt aber nur einen Zusammenhang; die Autoren nennen die hormonelle Reaktion einen Prädiktor, keinen Wirksamkeitsbeweis [s07].
- **Stichprobenfehler der zweiten Operation.** Ein Spermiennachweis bei der zweiten Mikro-TESE kann auch auf Probenahmeeffekte der ersten Operation zurückgehen [s229].
- **Statistische Macht.** Kleine Studien mit negativem Ergebnis sind kein Beleg für Wirkungslosigkeit [s194]; große retrospektive Serien mit negativem Ergebnis [s03, s165] sind dagegen schwerer als Zufall zu erklären, aber ihrerseits durch Auswahl verzerrt.

Zusätzlich widerspricht sich eine kleine Klinefelter-Studie in ihrem eigenen Abstract: Zwischen den Gruppen (Choriogonadotropin alfa gegenüber Anastrozol) bestand kein signifikanter Unterschied im Erfolg, die Schlussfolgerung bezeichnet Anastrozol dennoch als erfolgreicher [s54].

### hCG allein oder in Kombination mit FSH bei hypogonadotropem Hypogonadismus

Bei hypogonadotropem Hypogonadismus (HH) hatte hCG plus FSH in Metaanalysen und Kohorten höhere Raten als hCG allein: 86 % (82 bis 91 %) gegenüber 40 % (25 bis 56 %) [s72]; 78 % gegenüber 33 % [s22]. Eine Metaanalyse wertete die Kombination als wirksamer [s21]. Dem stehen Studien gegenüber, in denen hCG allein vielen Männern Spermien brachte: 54,55 % Spermien im Samen bei 110 Männern unter hCG allein [s151]; bei leichtem HH reichte hCG allein für normale Spermiendichten, bei mittlerem und schwerem HH war hMG-hCG nötig [s257]. In einer randomisierten Pilotstudie war bei sofortigem Beginn mit hCG plus FSH die Zeit bis zur Spermatogenese kürzer als nach dreimonatiger FSH-Vorbehandlung (Median 10,5 gegenüber 15 Monate; p = 0,007), die Erfolgsraten betrugen 100 % und 81,8 % bei je etwa 12 Männern [s48]; eine Dreierkombination mit Testosteron unterschied sich in der Rate nicht von den anderen Schemata (84,6, 69,2, 75 %; p = 0,648) [s25]. Ein Vergleich von fortlaufendem und sequenziellem uFSH/hCG ergab 51,5 % gegenüber 55,9 % ohne Nachteil des sequenziellen Schemas [s209].

Mögliche Erklärung: Der Schweregrad des HH, das Ausgangshodenvolumen, ein früherer Hodenhochstand und genetische Faktoren unterscheiden sich zwischen den Kohorten und bestimmen das Ansprechen stärker als das Schema [s156, s171, s158, s151, s17]. Die Raten schwanken auch mit der Definition: Ein Schwellenwert von „mehr als 0 Mio./ml“ ergibt 78 %, „mehr als 10 Mio./ml“ 37 % [s17]. Hinzu kommen unterschiedliche Dosen und Beobachtungszeiten.

Auch die Zahlen zur Zeit bis zu den ersten Spermien streuen: Mittel 11,8 Monate in der Metaanalyse [s21], Median 7 Monate in einer niederländischen Kohorte [s22], 5 Monate bei Schwelle über 0 [s17], 15 Monate in einer chinesischen Kohorte [s196], 7,5 Monate in einer koreanischen Kohorte [s38]. Auswahl, Definition und Behandlungsschema unterscheiden sich in allen diesen Arbeiten.

### Pulsatile GnRH-Therapie gegenüber hCG/hMG

Mehrere chinesische Vergleichsstudien sehen unter der GnRH-Pumpe einen früheren Beginn der Spermatogenese (zum Beispiel Median 6 gegenüber 18 Monaten [s189]; 6 gegenüber 14 Monaten [s177]; Mittel 6,5 gegenüber 10,8 Monaten [s202]; 12,34 gegenüber 14,74 Monaten [s69]). Bei der Rate der Spermatogenese ist das Bild uneinheitlich: 50,0 % gegenüber 28,8 % [s202]; 90 % gegenüber 83,3 % [s177]; 82,1 % gegenüber 75,8 % ohne signifikanten Unterschied [s69]; eine Metaanalyse fand keine Unterschiede bei Rate, Konzentration und Schwangerschaft [s143]. Bei Männern mit Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom lag die Rohrate unter hMG/hCG höher (51,67 % gegenüber 33,90 %), unter Berücksichtigung der Behandlungsdauer aber war GnRH mit besserer Spermatogenese verbunden (HR 1,97; 1,08 bis 3,57) [s96]. Die Erklärung liegt vor allem im Design: Die Patienten wählten ihre Therapie selbst, Beobachtungszeiten und Gruppengrößen unterschieden sich stark (20 gegenüber 182 Männer in [s189]), und alle Vergleiche sind nach den Abstracts nicht randomisiert [s189, s202, s143].

### Testosteron in Kombination mit Gonadotropinen oder als Fertilitätsrisiko

Zusätzliches orales Testosteronundecanoat zu hCG beeinträchtigte die Spermatogenese in einer retrospektiven Kohorte nicht [s168]; in der Studie mit Dreifachtherapie war die Spermatogeneserate nicht schlechter [s25]. Dem stehen Berichte gegenüber, nach denen Testosteron die Spermatogenese unterdrückt, bei Männern mit Kinderwunsch Azoospermie auslöst und sich die Werte nach Absetzen über Monate erholen (median 8 bis 8,5 Monate) [s219, s175], sowie Studien, in denen Testosteron weder Hodenwachstum noch Spermatogenese brachte, hCG dagegen schon [s230, s197]. Die Fälle lassen sich vereinen, wenn man beachtet, dass in den Kombinationsstudien gleichzeitig hCG als Spermatogenese-Stimulus gegeben wurde, in den Fehlgebrauchsberichten aber Testosteron allein; außerdem sind alle beteiligten Studien klein und unkontrolliert oder retrospektiv. Eine Kohorte nach früherer Testosterontherapie fand unter hCG plus FSH bei 74 % eine Verbesserung der Konzentration, gleich bei weitergeführtem und beendetem Testosteron (je 74 %) [s62].

### Verschlechterung der Spermienwerte unter Clomifen

Eine Übersicht von 11 Studien (384 Männer) fand Abnahmen unter Clomifen bei 19 % (Zahl), 21 % (Konzentration), 17 % (Beweglichkeit) und 24 % (Gesamtzahl beweglicher Spermien), bei bis zu 17 % ohne Erholung nach Absetzen [s130]. Eine Kohorte von 166 Männern fand bei 29 % einen Rückgang der Konzentration, trotz Anstieg bei 71 % [s28]; eine weitere 13 % Verschlechterung, 34 % Verbesserung, 53 % ohne Änderung nach drei Monaten [s113]. Ohne Kontrollgruppe lässt sich die Verschlechterung nicht von der natürlichen Schwankung trennen, die Zahlen sind daher nur als Größenordnung zu lesen [s130]. Hier liegt zugleich ein scheinbarer Widerspruch zu Berichten über durchschnittlich höhere Konzentrationen: Ein Mittelwertanstieg schließt Männer mit Rückgang nicht aus [s28].

### Tiermodelle gegen Humandaten

Bei Ratten senkte Clomifen 5 mg/kg Testosteron, FSH und LH und verschlechterte die Spermienqualität [s164], während beim Menschen unter Clomifen Gonadotropine und Testosteron steigen [s44]. Bei Tamoxifen in Mäusen blieben Zahl und Beweglichkeit gleich, aber Chromatinschäden nahmen bei der höheren Dosis zu [s173, s174]. Letrozol verbesserte in mehreren Tiermodellen (Ratte, Hund, Ziegenbock, Hahn, Maus) die Spermienqualität [s112, s85, s70, s83, s122]; beim Anastrozol in Ratten fanden sich zusätzlich bei einem Teil der Tiere Hoden nur mit Sertoli-Zellen [s253]. Unterschiede in Spezies, Dosis (zum Beispiel 5 mg/kg bei Ratten) und Modell (Toxin, Hitzestress, Kryptorchismus) machen die Übertragung auf Männer unzulässig; die Berichte liefern Mechanismen, keine Dosis- oder Wirksamkeitsaussagen.

### Rechnerische und Darstellungsfehler in den Abstracts

Einige Widersprüche sind keine biologischen, sondern solche der Berichterstattung. Beispiele: 21 von 42 ergeben 50,0 %, im Abstract steht 51,2 % [s160]; 13 von 24 ergeben 54,2 %, genannt werden 51,4 % [s251]; Prozentwerte der Kontrollgruppe, die sich aus 44 Männern nicht als ganze Fälle herleiten lassen [s166]; Gruppensummen von 128 bei 127 Teilnehmern [s242] und 52 bei 54 randomisierten [s65]; Gruppensummen von 891 gegenüber 934 verbliebenen Patienten [s227]; ein im Abstract gedruckter Konfidenzintervall-Wert mit offensichtlichem Druckfehler [s220]; widersprüchliche Gruppengrößen im Abstract einer GnRH-Studie [s170]; ein Abstract, dessen Ergebnis (kein signifikanter Unterschied) und Schlussfolgerung auseinanderfallen [s54]. Solche Abweichungen lassen sich ohne Volltext nicht auflösen; sie sind in dieser Studie wie berichtet wiedergegeben oder nicht in die Auswertung übernommen.

## Limitationen der Evidenz

### Grenzen der Quellenbasis dieser Studie

Diese Studie beruht auf Abstracts, Leitlinien-Webtexten und Metadaten, abgerufen über Europe PMC und die NCBI-E-utilities. **Volltexte der Einzelstudien wurden nicht ausgewertet.** Was ein Abstract nicht nennt, steht auch hier nicht: Konfidenzintervalle, p-Werte, Gruppengrößen je Arm, Verblindung, Randomisierungsverfahren, Ausfallraten, Interessenerklärungen. Die Einordnung von Stärken und Schwächen ist eine Lesart der im Abstract genannten Designmerkmale und ersetzt keine formale Risikobewertung (etwa Cochrane Risk of Bias). Viele Quellen aus dem Jahr 2026 sind neu und noch wenig diskutiert oder repliziert. Die Zahlen dieses Kapitels sind aus den Eingabedateien übernommen; für eine Reihe von Abstracts, deren Zahlen intern nicht stimmig sind, wurde auf eine Nachrechnung verzichtet und der Widerspruch benannt (siehe oben).

### Lücken in den durchsuchten Datenbanken

Die Recherche deckt vor allem die in PubMed bzw. Europe PMC indizierte Literatur ab. Nicht oder nur teilweise erreichbar waren:

- für den chinesischen, japanischen und koreanischen Sprachraum: CNKI (keine Antwort), Wanfang (Ergebnislisten nicht auswertbar), KCI und KoreaMed (nicht per Abfrage nutzbar), DBpia (keine Antwort); J-STAGE und CiNii lieferten teils nur bibliografische Daten ohne Abstract, weshalb mehrere japanische Kongressbeiträge und Leitlinien nicht aufgenommen wurden;
- für den russischen Sprachraum: eLIBRARY.ru (Zugriff verweigert) und CyberLeninka (keine auswertbaren Treffer);
- für den arabischen Sprachraum: Arab World Research Source, Mandumah, ASJP, Ägyptische Wissensbank und IASJ (nicht erreicht); arabischsprachige Originalliteratur wurde nicht gefunden;
- für den türkischen Sprachraum: DergiPark-Websuche (Verifizierungsseite), TR Dizin dagegen erreichbar;
- für den französischen, spanischen, portugiesischen und italienischen Sprachraum: Cairn, SciELO und LILACS (Zugriffssperre), Dialnet (Zugriffsrate überschritten; nur Titel); der Volltext der deutschsprachigen S2k-Leitlinie auf der AWMF-Seite war nicht auswertbar [s176]; die ESHRE-Seite wurde auf männerspezifische Hormonaussagen nicht ausgewertet.

Der Befund, dass die moderne Primärliteratur praktisch vollständig englischsprachig ist und in den übrigen Sprachräumen vor allem Übersichten, Leitlinien und ältere Beobachtungsstudien vorliegen, spricht gegen einen großen „verborgenen“ nicht-englischen Evidenzkörper, beweist ihn aber nicht. Insbesondere kleine, nicht in PubMed indizierte chinesische Studien mit Clomifen, Tamoxifen oder Letrozol dürften zahlreicher sein als hier gezeigt. Mehrere Übersichten haben ihre eigene Suche auf englische Literatur beschränkt [s119, s101], wodurch nicht-englische Studien dort systematisch fehlen können; andere bezogen chinesische [s111] bzw. fremdsprachige Datenbanken [s220] ein oder suchten ohne Sprachbeschränkung [s217, s245].

### Studiendesign und Endpunkte

- **Randomisierte Studien sind selten.** Randomisierte Studien mit hormonellem Hauptarm bei idiopathischer Infertilität sind wenige und klein: für Letrozol 296 Männer [s30] und 54 Männer [s65], für Clomifen allein 50 Männer [s60], für FSH 354 [s200] und 40 [s142]. Für Anastrozol fehlen placebokontrollierte Studien im ausgewerteten Material. Für die Hormonvorbehandlung vor der Spermiengewinnung bei NOA liegt keine abgeschlossene randomisierte Studie mit der Gewinnungsrate als Endpunkt vor (die Letrozol-Studie [s30] schloss zwar 218 Männer mit NOA ein, wertete aber Konzentrationskategorien aus); das Studienprotokoll [s08] zeigt, dass die Frage noch aussteht.
- **Ersatzendpunkte.** Berichtet werden überwiegend Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Hormone, Hodenvolumen oder „Spermien im Ejakulat“. Die Lebendgeburt wird für Clomifen, Letrozol und Anastrozol in keiner der ausgewerteten randomisierten Studien berichtet, für FSH nur in einer Cochrane-Studie mit 30 Teilnehmern [s217]. Auch die Schwangerschaftsrate hängt von der Partnerin und von assistierter Reproduktion ab [s179, s226].
- **Unkontrollierte Vorher-nachher-Vergleiche.** Spermienparameter schwanken beim selben Mann natürlich stark (Regression zur Mitte); ohne Kontrollgruppe ist der Spontanverlauf nicht abgrenzbar [s28, s102, s121, s139]. Der natürliche Verlauf bei schwerer Oligozoospermie umfasst auch den Übergang in eine Azoospermie [s236]. Auch Placebogruppen können sich verbessern [s60].
- **Kontrollen sind häufig aktiv.** In der größten Letrozol-Studie bestand die Kontrolle aus Vitaminen C und E, nicht aus Placebo [s30]; viele chinesische Studien nutzen Tamoxifen oder Clomifen als Vergleichsarm für traditionelle Rezepturen oder Akupunktur [s235, s231, s188, s166, s162, s91].
- **Kombinationstherapien.** Clomifen plus Vitamin E, Tamoxifen plus Coenzym Q10, Letrozol plus Coenzym Q10, hMG/hCG mit Tamoxifen und Levocarnitin, Gonadotropine mit UV-Blutbestrahlung: Der Beitrag einer einzelnen Substanz ist nicht trennbar [s238, s235, s97, s186, s215, s185, s227].
- **Gemischte Populationen.** Idiopathische Infertilität, Hypogonadismus, Adipositas, Zustand nach Testosteron, Klinefelter-Syndrom und NOA werden in Übersichten teils gemeinsam ausgewertet, obwohl die Ausgangslage verschieden ist [s56, s24, s119]. Die Einteilung nach Hormonstatus (APHRODITE) ist selbst ein Vorschlag, der noch geprüft werden muss [s13, s14].
- **Kurze Behandlungs- und Beobachtungszeiten.** Viele Studien dauern drei Monate [s30, s60, s121]; der Wirkbeginn von FSH wird ab dem dritten bis fünften Monat beschrieben [s200], und bei HH liegen die Zeiten bis zu Spermien im Bereich von 5 bis über 20 Monaten [s17, s21, s196]. Kurze Studien können späte Wirkungen und Langzeitrisiken nicht erfassen.
- **Seltene Erkrankung HH.** Die Evidenz für Gonadotropine bei HH ist überwiegend unkontrolliert; die Metaanalyse mit 50 Studien und 1583 Männern fand die Studienqualität nach EPHPP überwiegend schlecht [s21]. Kontrollierte Studien sind bei einer Erkrankung ohne Spontanerholung ethisch und praktisch schwer umzusetzen (eigene Einordnung).

### Verzerrungen durch Auswahl, Überlappung und Interessenlage

- **Selbstauswahl und Indikationsverzerrung.** Die Patienten wählten die Therapie in mehreren Studien selbst oder nach Präferenz [s202, s146, s54]; Behandelte und Unbehandelte unterschieden sich in Ausgangsparametern [s02, s116]. Große Registerauswertungen wie die mit 364 976 Veteranen sind durch die Indikation verzerrt; der gemeldete Mortalitätsunterschied zwischen Clomifen und Testosteron ist für eine Arzneimittelwirkung ungewöhnlich groß und als Assoziation zu lesen, außerdem ohne Fertilitätsendpunkt [s31].
- **Überlappende Patientenkollektive.** Zahlreiche chinesische HH-Veröffentlichungen stammen aus demselben Zentrum; die Fallzahlen dürfen nicht addiert werden [s196, s189, s156, s171, s136, s158, s134, s94, s96, s80]. Die beiden türkischen Serien mit je 112 Männern und 85,7 % Spermien im Ejakulat überlappen vermutlich [s172, s160].
- **Autorenkonzentration.** Zahlreiche Übersichten zu FSH und zur phänotypbasierten Therapie stammen aus zwei Forschergruppen (Esteves; Santi, Ferlin und Mitarbeiter) [s13, s14, s15, s118, s56, s18]; ein Autor der Enclomifen-Übersicht ist an Enclomifen-Studien beteiligt [s169, s195]. Interessenerklärungen standen nicht in den Abstracts und wurden nicht geprüft.
- **Publikationsverzerrung.** In einem Korpus aus kleinen Einzelzentrumstudien ist selektive Veröffentlichung positiver Ergebnisse denkbar; eine Prüfung (etwa Funnel-Plot) war aus den Abstracts nicht möglich.
- **Tierversuche.** Ein erheblicher Teil des Materials sind Tierversuche (Ratte, Maus, Hund, Ziegenbock, Kamel, Hahn); sie liefern Mechanismen, keine Dosis- oder Wirksamkeitsaussagen für Menschen [s164, s112, s85, s70, s35, s83].

### Qualität der Berichterstattung

Mehrere Abstracts enthalten rechnerisch unstimmige Angaben, sehr kleine Standardabweichungen bei kleinen Stichproben ohne Placebo (die Verlässlichkeit ist ohne Volltext nicht beurteilbar [s188, s166]) oder Schlussfolgerungen, die über die berichteten Ergebnisse hinausgehen [s54, s148, s231]. Ein Umbrella-Review von 18 Metaanalysen bewertete keinen von 90 zusammenfassenden Effekten mit hoher Evidenzqualität (48 mittel, 23 niedrig, 19 sehr niedrig) und die Gesamtevidenz als schwach [s95]. Eine AGREE-II-Bewertung von zehn Leitlinien zur männlichen Infertilität stufte nur eine als empfehlenswert ein, mit Schwächen bei der Entwicklungsgenauigkeit und der redaktionellen Unabhängigkeit [s50]. Die WHO-Leitlinie 2025 enthält nach den abgerufenen Abstracts keine konkreten Aussagen zu Clomifen, Letrozol, FSH oder hCG beim Mann und benennt Evidenzlücken [s33, s16, s01].

### Sicherheitsdaten

Daten zu Nebenwirkungen sind spärlich. Die Cochrane-Übersicht zu FSH fand keine Fehlgeburtsdaten und kaum Daten zu unerwünschten Ereignissen [s217]; für hCG-Kombinationen fehlten Lebendgeburten, Geburtsgewicht und unerwünschte Ereignisse weitgehend [s59]. Hinweise auf Risiken stammen aus Einzelberichten und Nebenbefunden: eine tiefe Beinvenenthrombose unter Tamoxifen bei einem Mann mit NOA [s161], eine niedrigere Lendenwirbel-Knochendichte unter Aromatasehemmern bei Männern mit Hypogonadismus (kein Fertilitätskollektiv) [s109], verminderte Libido unter Letrozol [s30], Chromatinschäden unter Tamoxifen im Mausmodell [s173, s174], ein Fallbericht zu Spermatogonien-Proliferation nach hochdosiertem Clomifen [s155] und Hodenbefunde bei einem Teil der Ratten unter Anastrozol [s253]. Aus keiner dieser Beobachtungen lässt sich eine Häufigkeit beim Menschen ableiten.

## Offene Forschungsfragen

Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken und Widersprüchen der ausgewerteten Literatur. Sie sind Fragen an die Forschung, keine Aussagen über das, was für einzelne Männer gilt.

1. **Wirkt eine Hormonvorbehandlung bei NOA überhaupt, und für wen?** Die Metaanalyse findet einen Vorteil nur bei normogonadotropen Männern [s119], mehrere große Kohorten finden keinen [s03, s165]. Die einzige im ausgewerteten Material identifizierte geplante randomisierte Prüfung ist das Protokoll einer multizentrischen Studie zu hCG mit oder ohne FSH bei idiopathischer NOA mit biochemischem Hypogonadismus (Registrierung NCT07540611) [s08]; Ergebnisse liegen nicht vor. Offen ist, ob sich Gruppen nach dem Hormonstatus (APHRODITE) tatsächlich unterschiedlich verhalten und ob die Einteilung prospektiv bestätigt werden kann [s13, s14, s15].
2. **Welche Endpunkte zählen?** Für Clomifen, Letrozol und Anastrozol fehlen randomisierte Studien mit Lebendgeburt als Endpunkt; für FSH beruht die Lebendgeburt auf einer Studie mit 30 Teilnehmern [s217]. Offen ist außerdem, ob ein Anstieg in einer WHO-Konzentrationskategorie [s30] für Paare eine relevante Veränderung bedeutet. Eine türkische Umfrage fand, dass Erfolgsdefinitionen in der Praxis sehr uneinheitlich sind und die Lebendgeburt nicht gesondert erfragt wurde [s05]; ein standardisierter Satz von Kernendpunkten fehlt.
3. **Dosis, Dauer und Schema.** Die Netzwerk-Metaanalyse beschreibt bei SERMs eine umgekehrte, bei FSH eine direkte Dosis-Wirkungs-Tendenz, stützt sich dabei aber auf wenige Studien je Dosisstufe [s57]. Dosisvergleiche bei FSH (75 gegenüber 150 IE; tägliche gegenüber dreimal wöchentliche Gabe) sind klein und retrospektiv [s147, s128]. Bei HH ist offen, welches Schema (gleichzeitiger Beginn oder FSH-Vorbehandlung, wöchentliche oder zweimal wöchentliche Gabe, zusätzliche Testosterongabe) die Zeit bis zu den ersten Spermien verkürzt [s48, s25, s136, s209].
4. **Vorhersage des Ansprechens.** Diskutiert werden Inhibin B [s200, s178], das Verhältnis von Testosteron zu Estradiol [s121, s114, s126, s242], Ausgangs-FSH und -LH [s113, s157], das Verhältnis von Testosteron zu LH [s102], testikuläre FSH-Rezeptoren [s262], der Androgenrezeptor im Hoden [s211] und das Ausgangshodenvolumen bei HH [s156, s136, s69]. Für keinen Marker gibt es nach den ausgewerteten Quellen eine prospektiv und unabhängig bestätigte Schwelle; teils widersprechen sich die Befunde (Inhibin B in [s200] gegenüber [s178]; T/E2-Auswahl in [s121]).
5. **FSH-Pharmakogenetik.** Die genetische Bestimmung von FSHB- und FSHR-Varianten wird nur für Forschungszwecke empfohlen, die Daten sind nicht schlüssig [s56, s18]; in einer Responderstudie unterschieden zwei FSHR-Genotypen Responder nicht von Nichtrespondern [s159]. Ebenso offen sind die Rolle von CYP19A1-Polymorphismen bei Aromatasehemmern [s144] und von CYP2D6*10 bei Tamoxifen [s208].
6. **Langzeitsicherheit.** Offen sind die Knochendichte unter Aromatasehemmern bei Männern mit Kinderwunsch [s109], Thromboembolien unter Tamoxifen [s161], Chromatin- und DNA-Schäden unter Tamoxifen (bisher im Mausmodell [s173, s174]), die Bedeutung des Fallberichts zu hochdosiertem Clomifen [s155], die Fruchtbarkeit nach Aromatasehemmer-Behandlung im Jugendalter (zehn Männer mit überwiegend normalen Befunden [s11]) und das Verhalten der Hormonachse nach Absetzen (Testosteronanstiege unter Aromatasehemmern kehrten nach Übersichtsangaben meist zurück [s06]). Für Clomifen bei Hypogonadismus gibt es große Beobachtungsdaten zu kardiovaskulären Ereignissen [s31], aber ohne Fertilitätsendpunkte und mit Verzerrungsgefahr.
7. **Wer verschlechtert sich?** Eine Minderheit zeigt unter Clomifen Rückgänge [s130, s28, s113]. Ob Vorhersagefaktoren existieren (niedrige Ausgangskonzentration [s28], niedrige Gonadotropine [s113]) und ob Verschlechterungen mehr als natürliche Schwankung sind, ist ohne Kontrollgruppen nicht entscheidbar.
8. **Enclomifen und neue Substanzen.** Enclomifen hielt in randomisierten Studien an Männern mit sekundärem Hypogonadismus die Spermienzahlen aufrecht [s223, s195, s214]; die Studien waren klein oder kurz, Schwangerschaftsendpunkte fehlen, und in einer retrospektiven Vergleichsstudie mit Clomifen änderten sich Ejakulatvolumen und Konzentration in keiner der beiden Gruppen signifikant [s103]. Ein FSH-verstärkender Antikörper [s47] und ein lang wirksames FSH [s98] sind nur präklinisch untersucht; ein niedermolekularer LH-Rezeptor-Agonist wurde nur in Ratten gegen hCG verglichen [s150, s108].
9. **GnRH-Pumpe gegenüber Gonadotropinen.** Eine Metaanalyse fordert randomisierte Studien [s143]; alle bisherigen Vergleiche sind nach den Abstracts nicht randomisiert [s202, s189, s177, s69, s96]. Bei Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom sind die Befunde uneinheitlich [s96].
10. **Testosterongabe und Fertilitätserhaltung.** Die Rolle von niedrig dosiertem hCG, Clomifen oder Enclomifen zur Erhaltung der Spermatogenese unter Testosteronersatz beruht auf Übersichten und retrospektiven Daten [s43, s78, s129, s62, s61]. Offen sind kontrollierte Studien und die Frage, wie lange die Erholung nach Absetzen dauert und wie sie von Alter und Dauer der Testosterongabe abhängt [s187, s219, s175].
11. **Lücken außerhalb der englischsprachigen Literatur.** Studien in nicht indizierten chinesischen, russischen, arabischen und lateinamerikanischen Zeitschriften sind in dieser Studie nicht erfasst; ob sie das Bild verändern, ist unbekannt.
12. **Methodische Aufgaben.** Notwendig wären prospektiv registrierte, placebokontrollierte Studien mit ausreichender Größe, vorab definierten Endpunkten, Berichterstattung der Konfidenzintervalle und der Ausfälle sowie möglichst wenig Kombinationstherapien in den Studienarmen; mehrere Autoren fordern große randomisierte Studien ausdrücklich [s119, s111, s153, s143].

## Praktische Einordnung

**Dieses Kapitel ist keine Therapieempfehlung und kein Ersatz für eine ärztliche Abklärung.** Es beschreibt, was Leitlinien und Studien formulieren und für welche Männer die Ergebnisse gelten. Ob eine bestimmte Behandlung für einen bestimmten Mann sinnvoll ist, lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten.

### Was die Leitlinien formulieren

Die Leitlinien unterscheiden zwei sehr verschiedene Situationen.

**Hypogonadotroper Hypogonadismus (Ausfall der hypophysären Gonadotropine).** Hier gilt die Gonadotropin-Behandlung als Standardansatz. Die EAU-Leitlinie nennt für die Induktion der Spermatogenese bei angeborenem oder erworbenem HH hCG, HMG sowie rekombinantes oder hochgereinigtes FSH mit einer starken Empfehlung [s12]. Die AUA/ASRM-Leitlinie verlangt bei HH die Abklärung der Ursache und eine diagnosebezogene Behandlung [s138]. Die japanische Leitlinie ordnet die Gonadotropintherapie bei HH mit Grad A ein [s64]. Die gepoolten Daten zeigen Spermien im Ejakulat bei etwa drei Vierteln bis vier Fünfteln der behandelten Männer (74 % [s21]; 86 % bei hCG plus FSH [s72]), allerdings nach langer Behandlungsdauer: im Mittel 11,8 Monate bis zu den ersten Spermien [s21], in einer Kohorte median 5 bis 21 Monate je nach Schwelle [s17]. Die Spermienkonzentrationen bleiben häufig unter den WHO-Normwerten, und Schwangerschaften treten auch bei niedrigen Konzentrationen auf [s21, s196, s77]. Männer mit früherem Hodenhochstand oder kleinerem Ausgangshodenvolumen zeigen im Mittel ein späteres oder selteneres Ansprechen [s171, s156, s136].

**Idiopathische Infertilität und Männer mit normalen oder erhöhten Gonadotropinen.** Hier ist die Haltung zurückhaltender und uneinheitlich. Die AUA/ASRM-Leitlinie formuliert, dass bei infertilen Männern mit niedrigem Serumtestosteron Aromatasehemmer, hCG, SERMs oder Kombinationen eingesetzt werden „können“ (bedingte Empfehlung, Evidenz C); dass Männer mit idiopathischer Infertilität darüber informiert werden sollen, dass SERMs im Vergleich zu den Ergebnissen der assistierten Reproduktion nur begrenzten Nutzen haben (Expert Opinion); und dass bei idiopathischer Infertilität ein FSH-Analogon erwogen werden „kann“ (bedingte Empfehlung, Evidenz B) [s138]. Die EAU-Leitlinie formuliert schwach, FSH könne bei idiopathischer Oligozoospermie mit FSH im Normbereich die Spermienparameter verbessern, rät schwach davon ab, idiopathische Infertilität mit hochdosiertem FSH zu behandeln, und rät schwach von Hormonstimulation vor TESE bei NOA außerhalb klinischer Studien ab; bei Männern mit Testosteronmangel und hohem Wert auf Fertilität könnten SERMs (zum Beispiel Clomifen) oder hCG erwogen werden, dies seien aber Off-Label-Behandlungen [s12]. Die japanische Leitlinie ordnet Clomifen bei Oligozoospermie mit niedrigem Testosteron mit Grad B ein [s64]. Die WHO-Leitlinie 2025 enthält nach den abgerufenen Abstracts keine konkreten Aussagen zu diesen Substanzen; der Leitlinienvergleich nennt ausdrücklich, dass die Evidenz für häufig angewendete Interventionen einschließlich Hormontherapien gestärkt werden müsse [s33, s01, s16]. Der Leitlinienvergleich beschreibt unterschiedliche Grundhaltungen (spezialistenorientiert gegenüber paarzentriert, selektive Behandlung) [s01].

**Testosteron.** Übereinstimmend wird exogenes Testosteron bei Kinderwunsch nicht als Behandlung der Infertilität angesehen: AUA/ASRM formuliert, exogenes Testosteron solle bei Kinderwunsch nicht verordnet werden [s138]; die EAU gibt dazu eine starke Empfehlung [s12]. Berichte aus Korea und Übersichten beschreiben die Hemmung der Spermatogenese und deren Erholung über Monate nach Absetzen [s219, s175, s239, s187]. Bei Hypogonadismus werden als Alternativen mit Fertilitätserhalt SERMs oder hCG diskutiert, mit der Einschränkung, dass es sich um Off-Label-Anwendungen handelt [s12, s129]; Langzeitdaten fehlen [s42, s43].

### Für wen die Studien gelten

- **Aussagen zu Spermienzahlen** stammen überwiegend von Männern mit idiopathischer Oligo- oder Oligoasthenozoospermie, teils mit Testosteronmangel oder niedrigem Testosteron/Estradiol-Verhältnis. Der mittlere Effekt in Metaanalysen (zum Beispiel FSH: Konzentration plus 2,66 bis plus 9,34 Mio./ml [s205, s57]; Clomifen 25 mg: plus 22 Mio./ml in einer Netzwerkanalyse [s57]) beschreibt eine Gruppe, nicht einen einzelnen Mann.
- **Aussagen zur Schwangerschaft** sind mit großer Unsicherheit behaftet: Odds Ratios von 1,30 (0,27 bis 6,17) für Clomifen [s49] bis 4,94 (2,13 bis 11,44) für FSH [s217], bei unterschiedlicher Evidenzqualität und teils kleinen Studien. Bei assistierter Reproduktion fand die Cochrane-Übersicht keinen signifikanten Unterschied [s217], die Metaanalyse 1,60 (1,08 bis 2,37) [s205].
- **Aussagen zur NOA** betreffen vor allem die Frage, ob vor einer Hodenoperation vorbehandelt wird; die Befunde sind widersprüchlich (siehe oben), und in der größten Kohorte änderte eine Vorbehandlung die Lebendgeburtenrate nicht [s116]. Eine Spermiengewinnung ist auch nach erfolgloser Gonadotropintherapie bei HH meist möglich (9 von 10 Männern in einer kleinen taiwanischen Serie [s127]).
- **Aussagen zu Testosteronwerten** bei Clomifen und Enclomifen gelten dem Hypogonadismus, nicht der Fertilität; sie belegen den Anstieg von LH, FSH und Testosteron [s44], aber nicht, dass sich die Spermienqualität verbessert.
- **Individuelle Streuung** ist erheblich: Unter Clomifen verbesserten sich in einer Kohorte 34 %, verschlechterten sich 13 % und blieben 53 % unverändert [s113]; in einer Übersicht verschlechterten sich je nach Parameter 17 bis 24 % [s130]; unter FSH gelten etwa die Hälfte als Nichtresponder [s79].

### Dauer, Nebenwirkungen und Versorgungsrealität

Die Studiendauern liegen meist bei drei Monaten; bei HH sind längere Behandlungszeiten üblich (Mittel 11,8 Monate bis zu den ersten Spermien [s21]; Behandlung bis zu zwei Jahren bei fortbestehender Azoospermie [s213]). Wirkungen auf die Spermienparameter wurden in den Studien meist erst nach mehreren Monaten beobachtet, bei FSH etwa ab dem dritten Monat [s200]. Berichtete unerwünschte Wirkungen sind meist mild (Kopfschmerz, Übelkeit [s65]); unter Letrozol wurde häufiger verminderte Libido berichtet [s30]; unter Gonadotropinen Akne und Brustspannen, unter der GnRH-Pumpe Hautallergien [s177, s143]; hinzu kommen die oben genannten Einzelbefunde zu Thrombose und Knochendichte [s161, s109]. Die Versorgung ist uneinheitlich: In der Türkei verwendeten 39,3 % der befragten Urologen Clomifen, bei großer Heterogenität in Auswahl, Dosis, Überwachung und Erfolgsdefinition, und 31,6 % klärten nicht routinemäßig über Risiken auf [s05]. In Taiwan erhielten 77,2 % von 3147 infertilen Männern mit normaler Spermienkonzentration keine Hormonuntersuchung, mit großen Unterschieden nach Fachrichtung (Prozentwerte laut Abstract: 100 % bei Urologen mit Fellowship in männlicher Infertilität, 23,2 % bei allgemeinen Urologen, 1,2 % bei Gynäkologen) [s26]. Die Hormondiagnostik geht der Frage nach einer Behandlung voraus; welche Untersuchungen im Einzelfall nötig sind, entscheidet die Ärztin oder der Arzt.

### Was daraus nicht folgt

Aus den Daten folgt nicht, dass eine der Substanzen bei einem einzelnen Mann wirkt, dass sie unschädlich ist oder dass sie die Chance auf ein Kind sicher erhöht. Ebenso wenig folgt, dass sie wirkungslos wäre. Die Evidenz ist für die meisten Fragen vorläufig. Wer Hormonbehandlungen erwägt, benötigt eine individuelle andrologische oder endokrinologische Abklärung (Hormonstatus, Hodenvolumen, Ursache der Störung, Alter und Fruchtbarkeit der Partnerin) und eine Aufklärung über den Off-Label-Charakter. Diese Studie kann das nicht ersetzen.

## Glossar

**Aromatasehemmer (AI).** Substanzen, die das Enzym Aromatase blockieren und damit die Umwandlung von Androgenen in Östrogene verringern; Beispiele Letrozol und Anastrozol (nichtsteroidal) sowie Testolacton (steroidal). Folge ist meist ein niedrigeres Estradiol und ein höheres Testosteron, LH und FSH [s144, s153].

**Anastrozol.** Nichtsteroidaler Aromatasehemmer; in den Studien meist 1 mg täglich [s121, s139].

**APHRODITE.** 2025/26 vorgeschlagenes Schema zur Einteilung infertiler Männer nach Hormonstatus, um Kandidaten für eine Gonadotropintherapie zu identifizieren [s13, s14, s15].

**Asthenozoospermie.** Verminderte Spermienbeweglichkeit.

**Azoospermie.** Keine Spermien im Ejakulat. Obstruktiv: Verschluss der ableitenden Samenwege. Nicht-obstruktiv (NOA): Störung der Spermienbildung im Hoden.

**CHH / HH.** (Angeborener) hypogonadotroper Hypogonadismus: fehlende oder unzureichende Gonadotropin-Sekretion aus der Hypophyse, mit niedrigem Testosteron und niedrigem oder normalem LH und FSH; schließt Kallmann-Syndrom, normosmischen CHH und erworbene Formen ein [s77, s136].

**Clomifen (Clomifencitrat).** Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM), der die Östrogen-Rückkopplung im Gehirn blockiert und dadurch LH, FSH und Testosteron anhebt [s44]. Für die männliche Infertilität Off-Label.

**Cochrane-Übersicht.** Systematische Übersicht nach einem standardisierten Verfahren, hier zu FSH bei idiopathischer männlicher Subfertilität [s217, s245].

**DFI / SDF.** DNA-Fragmentierungsindex bzw. Spermien-DNA-Fragmentation: Anteil von Spermien mit geschädigter DNA [s63, s123].

**Enclomifen.** Trans-Isomer des Clomifens, ebenfalls ein SERM [s169, s88].

**FSH.** Follikelstimulierendes Hormon; wirkt auf die Sertoli-Zellen des Hodens und unterstützt die Spermienbildung. Therapeutisch als urinäres (hochgereinigtes, uFSH) oder rekombinantes (rFSH, rhFSH) Präparat [s12, s14].

**Flagellum.** Geißel der Spermienzelle, ihr beweglicher Anteil; Fehlbildungen des Flagellums gehören zur Morphologiebeurteilung.

**Gonadotropine.** Hormone der Hypophyse (LH und FSH) und ihre Präparate: hCG (wirkt wie LH), hMG (enthält LH- und FSH-Aktivität), FSH [s12].

**GnRH-Pumpe (pulsatile GnRH-Therapie).** Pumpengesteuerte, pulsartige Gabe von Gonadotropin-Releasing-Hormon; keine der sechs Hauptsubstanzen, aber häufiger Vergleichsarm bei HH [s143].

**hCG.** Humanes Choriongonadotropin; wirkt am LH-Rezeptor und regt die Testosteronbildung in den Leydig-Zellen an [s14, s15].

**hMG.** Humanes Menopausengonadotropin mit LH- und FSH-Aktivität.

**Hodenvolumen.** Volumen des Hodens, meist in ml; bei HH wichtiger Prädiktor des Ansprechens [s156, s136, s69].

**Hypergonadotroper Hypogonadismus.** Primäre Hodenschwäche mit niedrigem Testosteron und erhöhten Gonadotropinen [s133].

**Hypogonadismus.** Testosteronmangel; primär (Hodenursache) oder sekundär (Hypophyse/Hypothalamus). Funktioneller Hypogonadismus: niedriges Testosteron ohne feste strukturelle Ursache, etwa bei Adipositas [s44, s109].

**Idiopathische Infertilität.** Unfruchtbarkeit ohne identifizierte Ursache bei auffälligem Spermiogramm.

**Inhibin B.** Von Sertoli-Zellen gebildetes Hormon; in mehreren Studien Prädiktor des Ansprechens [s200, s178, s25].

**Intratestikuläres Testosteron (ITT).** Testosteron im Hodengewebe, deutlich höher als im Blut [s191, s224].

**Klinefelter-Syndrom.** Chromosomenstörung mit kleinen Hoden und häufig NOA [s54].

**Letrozol.** Nichtsteroidaler Aromatasehemmer; in Studien meist 2,5 mg täglich [s30, s232].

**LH.** Luteinisierendes Hormon, regt die Testosteronbildung an.

**Lebendgeburtenrate.** Anteil der Paare mit Geburt eines lebenden Kindes; der für Paare entscheidende Endpunkt, in den hier ausgewerteten Hormonstudien kaum berichtet [s217].

**Metaanalyse / Netzwerk-Metaanalyse.** Statistische Zusammenfassung mehrerer Studien; die Netzwerkform vergleicht mehrere Behandlungen gleichzeitig, auch indirekt [s57, s71].

**Micro-TESE.** Mikrochirurgische testikuläre Spermienextraktion: operative Suche nach Spermien im Hodengewebe [s119].

**MD / SMD / WMD.** Mittlere, standardisierte bzw. gewichtete mittlere Differenz.

**Morphologie.** Gestalt der Spermien; Anteil normal geformter Zellen.

**OR (Odds Ratio), HR, CI.** Verhältnismaße der Chancen bzw. des Ereignisrisikos; CI: 95-%-Konfidenzintervall. Ein Intervall, das die 1 einschließt, spricht gegen einen gesicherten Unterschied.

**Off-Label.** Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation [s12].

**Oligozoospermie / OAT.** Verminderte Spermienkonzentration; Oligoasthenoteratozoospermie: zugleich verminderte Zahl, Beweglichkeit und Morphologie.

**PSIS.** Hypophysenstiel-Unterbrechungssyndrom, eine Ursache des HH [s96].

**Regression zur Mitte.** Statistischer Effekt: Extreme Messwerte liegen bei erneuter Messung im Mittel näher am Durchschnitt, auch ohne Behandlung.

**SERM.** Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (Clomifen, Tamoxifen, Enclomifen).

**Sertoli-Zell-Only (SCO).** Hodenbefund ohne Keimzellen; nur Stützzellen [s165].

**Spermatogenese.** Bildung der Spermien im Hoden.

**Tamoxifen.** SERM; in einigen Studien zu idiopathischer Oligozoospermie eingesetzt [s208, s235].

**T/E2-Verhältnis.** Verhältnis von Testosteron zu Estradiol; niedrige Werte gelten als Hinweis auf erhöhte Aromataseaktivität [s76, s121].

**TMSC.** Gesamtzahl beweglicher Spermien im Ejakulat [s29, s60].

**WHO-Kategorie der Spermienkonzentration (WHO-SCC).** Einteilung der Konzentration in Stufen; Aufstieg in eine höhere Stufe war Endpunkt in [s30, s60, s102].

## Quellenverzeichnis

Vollständige Liste der Quellen dieser Gesamtstudie (263 Einträge) in der Reihenfolge der Kennungen. Format: [sNN] Autoren (Jahr): Titel. Zeitschrift. PMID / DOI. Bei Titeln in anderen Sprachen als Englisch oder Deutsch steht die deutsche Übersetzung in Klammern, soweit sie in der Quellendatei vorliegt. Bei Arbeiten ohne PMID und DOI steht, soweit vorhanden, der Link. Einträge ohne PMID und DOI (zum Beispiel die EAU-Leitlinie [s12]) tragen den Vermerk „ohne PMID/DOI“.

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