Mechanismen und biologische Plausibilität

Dieser Abschnitt trennt, was für die behandelten Substanzen am Menschen gemessen wurde (bewiesen), was biologisch naheliegt und durch Surrogatdaten gestützt ist (plausibel), und was auf Einzelbefunden, Tiermodellen oder Hypothesen der Autoren beruht (spekulativ). „Bewiesen“ bezieht sich dabei auf die hormonelle Wirkung, nicht auf den Nutzen für Spermienqualität oder Zeugungserfolg; für den Nutzen gilt die Evidenzbewertung im Abschnitt zur Studienlage. Die Mechanismen werden hier nur so weit beschrieben, wie die ausgewerteten Arbeiten sie belegen oder diskutieren; eigene Lehrbuchaussagen werden nicht ergänzt.

Bewiesen: messbare hormonelle Wirkungen beim Menschen

SERMs heben Gonadotropine und Testosteron. Die Metaanalyse randomisierter Studien zu Clomifen oder Enclomiphen bei funktionellem Hypogonadismus fand gegenüber Placebo einen Anstieg von Gesamttestosteron (MD 273,76 ng/dl; CI 191,87 bis 355,66), LH (MD 4,66 IE/l) und FSH (MD 4,59 IE/l) [s44]. Chua et al. fanden für Antiöstrogene bei Oligozoospermie höhere Werte von FSH (WMD 4,19) und Testosteron (WMD 54,59) [s220]. In der randomisierten Studie von Shukla et al. stieg das Testosteron unter Clomifen 50 mg von 371,97 ± 88,51 auf 805,94 ± 290,77 ng/dl, im Placeboarm gab es keine signifikanten Änderungen [s60]. Auch in der Kohorte mit 332 Männern stieg das Gesamttestosteron im Mittel um 329,2 ng/dl [s157]. Der Anstieg von LH und FSH unter SERMs ist mit einer verminderten Rückkopplungshemmung durch Östrogene vereinbar; die ausgewerteten Abstracts beschreiben den Anstieg, erläutern den Mechanismus aber nicht im Einzelnen. Die Datenbasis sind Hormonmessungen, nicht Spermienbefunde.

Aromatasehemmer senken Estradiol und heben Testosteron und Gonadotropine. In der doppelblinden Studie von Ullur et al. stiegen unter Letrozol gegenüber Placebo FSH (+6,8 ± 5,5 mIE/ml), LH (+6,3 ± 3,3 IE/l), Testosteron (+193,3 ± 130 ng/dl) und das T/E-Verhältnis (+18,4 ± 8,8), Estradiol sank um 17,6 ± 7,9 pg/ml [s65]. In der randomisierten Studie mit 296 Männern erhöhte Letrozol Gonadotropine und Testosteron und senkte Estradiol [s30]. Für die Metaanalyse zu Aromatasehemmern bei Hypogonadismus (Adipositas, Alter) stieg das Testosteron nach drei Monaten um 7,08 nmol/l (CI 5,92 bis 8,24), bei sinkendem Estradiol und steigendem LH [s109]. Nach Bandura et al. entwickelt sich der Testosteronanstieg rasch, erreicht eine Obergrenze und kehrt nach Absetzen meist zurück [s06]. Die Übersicht von Yang et al. beschreibt als Mechanismus die Hemmung von Estradiol und seiner negativen Rückkopplung mit der Folge höherer Werte von Testosteron und FSH [s144].

hCG hebt das Testosteron im Hoden. Shinjo et al. maßen bei 20 Männern mit negativer Mikro-TESE unter hCG-basierter Therapie einen Anstieg des intratestikulären Testosterons von 273,6 ± 134,4 auf 1348,1 ± 505,4 ng/ml (p < 0,0001) [s224]. Shiraishi et al. beobachteten, dass bei 15 von 28 mit hCG behandelten NOA-Männern (54 %) LH und FSH abfielen, bedingt durch erhöhtes Serumtestosteron; die Autoren schließen, dass Leydig-Zellen selbst unter hypergonadotropen Bedingungen auf hCG ansprechen [s229]. Unter Gonadotropinen steigt bei HH das Hodenvolumen, in der Metaanalyse in über 98 % der Auswertungen signifikant [s72].

Exogenes Testosteron unterdrückt die Spermatogenese und die Gonadotropine, und das ist reversibel. In der Phase-III-Studie mit Enclomiphen kam es unter Testosterongel zu einer deutlichen Abnahme der Spermatogenese, während FSH und LH sanken [s195]; unter Gel hob bei keinem von fünf Männern die Konzentration über 20 Mio./ml [s223]. Koreanische Fallserien zeigen Azoospermie nach Testosterongabe und Erholung nach dem Absetzen nach median 8 bis 8,5 Monaten [s219, s175]. Die Leitlinien ziehen daraus Konsequenzen (Testosterontherapie nicht zur Behandlung der Infertilität; stark) [s138, s12]. Bei HH wuchsen die Hoden unter Testosteron nicht, unter hCG schon [s230, s197, s140].

Gonadotropine induzieren die Spermatogenese bei Gonadotropinmangel. Das ist der am besten belegte Befund des Feldes: Bei HH ist die Zufuhr der fehlenden Hormone die Therapie, und Metaanalysen finden Spermatogenese bei 74 % [s21]; die Kombination beider Gonadotropine ist wirksamer als hCG allein (86 % gegenüber 40 %) [s72]. Auch bei Gonadotropinmangel bleibt die Spermienqualität häufig unter WHO-Normwerten [s77, s196].

Gonadotropinmangel als Ursache ist selten. In einer Ambulanz mit 257 Männern mit abnormem Spermiogramm hatten nur 3,5 % eine prätestikuläre Ursache [s252]; unter Männern mit Infertilität machten HH-Fälle in einer türkischen Ambulanz 1,5 % aus [s145]. Das erklärt, warum die Übertragung der HH-Ergebnisse auf andere Männer nicht trägt.

Plausibel: biologisch naheliegend und durch Surrogatmarker gestützt

FSH wirkt über die Sertoli-Zellen; der Zustand der Zellen bestimmt das Ansprechen. Esteves beschreibt, dass hCG das intratestikuläre Testosteron erhöhen und FSH die Sertoli-Zellfunktion unterstützen könne [s14]. Mehrere Beobachtungen passen dazu: Unter rhFSH stieg die Spermienzahl in der placebokontrollierten Studie von Ding et al. bei normalem und niedrigem Inhibin B, nicht bei hohem [s200]; Zhao et al. fanden für hCG/hMG eine Wirkung nur bei mittlerem und höherem Inhibin B [s178]; Namiki et al. sahen, dass Männer ohne nachweisbare hochaffine FSH-Rezeptoren im Hoden meist nicht ansprachen (23 von 34 Männern mit Rezeptoren sprachen an) [s262]; in der Studie von Takagi stieg bei einer Minderheit mit erhöhtem FSH das Transferrin im Seminalplasma als Marker der Sertoli-Zell-Funktion an [s261]. Ein niedriges Ausgangs-FSH ging unter Clomifen mit stärkerer Besserung einher [s113], und in der Studie zur Hodenbiopsie sagte ein FSH unter 16,05 IE/l bewegliche Spermien vorher [s249]. All dies sind Assoziationen, die ein funktionierendes Keimepithel als Voraussetzung nahelegen, aber keine Kausalität beweisen. Auch die ursprüngliche Logik der FSH-Gabe bei normalem FSH (Obergrenze 8 IE/l bzw. 1,5 bis 8 mIE/ml in den Quellen) ist ein Selektionskriterium aus Beobachtungen, kein bewiesener Wirkmechanismus [s79, s12].

Intratestikuläres Testosteron als Zielgröße. Shiraishi und Matsuyama beschreiben, dass das intratestikuläre Testosteron 100- bis 1000-fach über dem Serumspiegel liegt, dass die Knockout-Maus des LH-Rezeptors unfruchtbar ist, die des FSH-Rezeptors nicht, und folgern aus Humanstudien, dass eine Optimierung des Testosterons durch Clomifen, hCG und/oder Aromatasehemmer sowie hochdosiertes hCG/FSH die Spermatogenese bei NOA „zumindest teilweise“ verbessern könne [s191]. Das Konzept hat zwei schwache Punkte. Erstens zeigt Huang et al., dass NOA-Männer ohne Behandlung im Hoden deutlich höhere Testosteron-Konzentrationen hatten als Männer mit obstruktiver Azoospermie (Median 1528,1 gegenüber 207,5 ng/ml), und dass bei NOA nach Behandlung Männer mit erfolgreicher Gewinnung ein niedrigeres Androstendion (5,7 gegenüber 18,5 ng/ml) und ein höheres Testosteron/Androstendion-Verhältnis hatten [s45]; bei den Männern mit NOA fehlt es also nicht pauschal an Testosteron. Zweitens hing in Shinjo et al. der spätere Spermiennachweis mit einem niedrigeren Ausgangswert des intratestikulären Testosterons zusammen (p < 0,05) [s224]. Beide Befunde sind klein und explorativ.

Wirkung auf Spermatogonien und Gewebe. Unter hCG-basierter Therapie stieg der Proliferationsindex der Spermatogonien (PCNA-LI), besonders bei Männern mit rhFSH plus hCG [s224]; der Androgenrezeptor-Index in Sertoli-Zellen stieg nach Hormontherapie, besonders unter rhFSH, und bei Männern mit späterem Spermiennachweis signifikant [s211]; die Interstitialfläche mit Fibrose sank nach Salvage-Therapie um 29 % (p < 0,05), der Durchmesser der Leydig-Zellen nahm zu (p < 0,01), was die Autoren als antifibrotische Wirkung von hCG deuten [s190]. In Goserelin-vorbehandelten Männern zeigte die Immunfluoreszenz bei anhaltendem Inhibin-B-Anstieg höhere MVH- und ZO-1-Signale [s181]. Gewebe- und Proteinmarker sind Surrogate; sie sagen nichts darüber, ob mehr funktionsfähige Spermien entstehen. Dass sich nur in einem kleinen Teil der Männer Spermien fanden (10 bis 21 % [s229, s224, s199]), ist mit der Vorstellung vereinbar, dass nur Männer mit erhaltenem Restepithel erreicht werden; belegt ist das nicht.

Estradiol- und T/E2-Verhältnis als Auswahlmerkmal. Der Gedanke, Aromatasehemmer nach niedrigem T/E2 zu geben, stammt aus Beobachtungen [s76, s144]. Dagegen sprechen Daten, die keine Abhängigkeit zeigen: Unter Anastrozol besserten sich Männer mit T/E2 unter und über 10 vergleichbar [s121]; unter Anastrozol waren weder BMI noch Ausgangs-E2 oder E2-T-Quotient mit dem Aufstieg verbunden [s102]; unter Clomifen stieg das T/E2 in einer kleinen Serie nur bei Ausgangsquotient unter 200 („Deckeneffekt“) [s114]. Plausibel bleibt, dass Aromatasehemmer bei Männern mit niedrigem T/E2 und Übergewicht Hormonwerte normalisieren [s139], aber ob dies die Spermien verbessert, ist ohne Kontrollgruppe nicht zu entscheiden.

SERM-Kombination mit Aromatasehemmer. Die Beobachtung, dass Tamoxifen bei den meisten Patienten das T/E-Verhältnis senkt und die Normalisierung durch Anastrozol die Ergebnisse verbessere, ist plausibel (Rückkopplung verändert E2), beruht aber auf einer nicht randomisierten Untergruppenbildung [s242]. In der Kohorte von Osadchiy et al. hatten Kombination und Monotherapie keine signifikanten Hormonunterschiede nach Behandlung, die Kombination ging aber mit höherer TMSC einher [s87].

Enclomiphen als reiner trans-Isomer. Earl und Kim beschreiben Enclomiphen als trans-Isomer, das Testosteron erhöhe und FSH und LH stimuliere, ohne die dem Zuclomifen zugeschriebenen Nachteile [s169]; klinisch zeigte sich unter Enclomiphen gegenüber Clomifen ein günstigeres Muster bei unerwünschten Wirkungen (OR 0,18) und beim Estradiol (−5,92 gegenüber +17,50 pg/ml) [s88]. Die Daten stammen aus retrospektiven Vergleichen mit Reihenfolgeeffekt.

Absetzzeitpunkt und weitere Tierbefunde. Ein Absetzen von Aromatasehemmern 2 bis 7 Tage vor der Spermiengewinnung könnte die Befruchtungsrate erhöhen [s111]; das ist eine Vermutung der Autoren einer Metaanalyse. Bei Ziegenböcken unter Hitzestress waren nach Einzeldosis Letrozol Testosteron höher und Estradiol niedriger, mit besserer Beweglichkeit [s70]; bei gealterten Hähnen fanden sich Veränderungen von Genen der Steroidbiosynthese und weniger reaktive Sauerstoffspezies [s83]. Das stützt die Biologie, ersetzt aber keinen Humanbeleg.

Spekulativ: Einzelbefunde, Tiermodelle und Hypothesen der Autoren

Genetische Prädiktoren. Für FSH wird eine Pharmakogenetik von FSHB und FSHR diskutiert; die Experten empfehlen die Testung nur für Forschungszwecke, weil die Daten nicht schlüssig und teilweise widersprüchlich seien [s56, s18]; in der Studie von Mongioì et al. unterschieden die FSHR-Genotypen Responder und Nichtresponder nicht [s159]. Für Tamoxifen fand sich eine Abhängigkeit vom CYP2D6*10-Genotyp (höhere Werte und höhere Spontanschwangerschaftsrate im Wildtyp) [s208], für Aromatasehemmer wird ein Einfluss von CYP19A1-Polymorphismen genannt [s144]; beides stammt aus Beobachtungsdaten ohne Replikation. Beim angeborenen HH verzögern seltene Varianten (PROKR2) das Spermienauftreten [s151], FGFR1-Träger zeigten niedrigere Spermatogeneseraten als Männer ohne Mutation [s158]; in anderen Daten trat die Spermatogenese bei PROKR2 früher auf als bei FGFR1 [s134], und in einer Kohorte wurde kein direkter Zusammenhang gefunden [s146]. Die Befunde widersprechen sich teils und sind klein.

Schädigende Wirkungen im Tiermodell. Bei Mäusen führte Tamoxifen (0,6 mg/kg/Tag, 35 Tage) zu Chromatinschäden, Protamindefizit und einzelsträngigen DNA-Schäden, bei unveränderter Zahl und Beweglichkeit [s173, s174]; bei Ratten verschlechterte Clomifen 5 mg/kg die Spermienqualität und senkte Testosteron, FSH und LH, entgegen der Humanbefunde [s164]; unter Anastrozol im Trinkwasser wurde bei 10 % der Ratten ein Hoden nur aus Sertoli-Zellen und bei einem Tier ein Riesenhoden gefunden [s253]. Beim Menschen gibt es dazu nur einen Fallbericht mit ungewöhnlicher Histologie nach Clomifen 50 mg über sechs Monate, bei dem die Autoren selbst einen ursächlichen Zusammenhang nur vermuten [s155]. Eine Übertragung ist nicht möglich, die Berichte rechtfertigen aber den Wunsch nach Langzeitdaten.

Paradoxe Verschlechterung unter Clomifen. In Beobachtungsstudien nahm die Konzentration bei 13 bis 29 % der Männer ab [s130, s28, s113]. Ob das ein Arzneimitteleffekt, Regression zur Mitte oder natürliche Schwankung ist, ist ohne Kontrollgruppe nicht zu klären. Als Mechanismus wird in den Quellen kein belegter Vorgang genannt.

Extragonadale FSH-Wirkungen. In einer Mechanismusstudie an 33 vorübergehend medikamentös kastrierten Männern veränderte rekombinantes FSH Entzündungs- und Immunproteine sowie Lipide [s41]; Bedeutung für die Fertilität unbekannt.

Neue Wirkprinzipien. Ein FSH-verstärkender Antikörper erhöhte im Tier Hodengewicht und Spermienzahl [s47], ein lang wirksames rekombinantes FSH stellte im hypogonadalen Rattenmodell zusammen mit hCG die Spermienproduktion wieder her [s98], und ein niedermolekularer LH-Rezeptor-Agonist verbesserte im alten und diabetischen Rattenhoden die Spermatogenese ohne die Herunterregulation der Rezeptorexpression, die für hCG beschrieben wird [s150]. Alle drei sind präklinisch.

Ultraschall als Verlaufsmarker. Verdickte Samenkanälchen (über 300 μm) fanden sich im Ultraschall unmittelbar vor dem ersten Spermiennachweis bei HH (zehn Männer) [s52]; ein Marker für das Ansprechen, nicht ein Mechanismus.

Übersicht der Einstufungen