Hypogonadismus (Testosteronmangel) und SERM: indirekt fertilitätsrelevante Übersichten
Hohl, Chavez, Pasqualotto, Ferreira, Sande-Lee und Ronsoni 2025, Archives of Endocrinology and Metabolism [s44] (Brasilien). Systematische Übersicht und Metaanalyse von RCT zu Clomifen oder Enclomifen bei funktionellem Hypogonadismus (PubMed, Embase, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov bis Juli 2024); Vergleiche mit Placebo, Testosterongel oder hCG; Endpunkte Gesamttestosteron, FSH, LH. Gegenüber Placebo stiegen Gesamttestosteron (MD 273,76 ng/dl; KI 191,87 bis 355,66; p < 0,01; I² = 89 %), LH (MD 4,66 IE/l; KI 3,37 bis 5,94; I² = 55 %) und FSH (MD 4,59 IE/l; KI 2,88 bis 6,30; I² = 68 %). Zwischen SERM und Testosterongel bestand kein signifikanter Unterschied im Gesamttestosteron. Die Testosteronwerte unter SERM, unter SERM plus hCG und unter hCG allein betrugen 158, 153 und 134 ng/dl (p < 0,002 für beide Vergleiche). Die Autoren sehen SERM als mögliche Alternative zu Testosterongel. Einordnung: Die Studie belegt die endokrine Wirkung (Anstieg von LH, FSH und Testosteron), liefert aber keine Spermaendpunkte; die Heterogenität ist hoch (I² bis 89 %).
Constantinou, Benedicto, Galligani et al. 2026, European Journal of Clinical Pharmacology [s10] (Brasilien). Systematische Übersicht und Metaanalyse (PubMed, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar) zum Vergleich von Clomifen und Testosteronersatz beim männlichen Hypogonadismus. Elf Studien mit 1512 Patienten (764 Clomifen, 748 Testosteron). Gesamttestosteron: kein signifikanter Unterschied (MD 6,64 ng/dl; KI −35,35 bis 48,63; I² = 80,6 %). Injizierbares Testosteron lag höher als Clomifen (MD −290,50; KI −518,78 bis −62,22; eine Studie, 62 Patienten), Gel nicht (MD 24,29; KI −18,91 bis 67,48; acht Studien, 1012 Patienten; I² = 76,1 %). Bei der Libido (ADAM 1 bis 5; drei Studien, 199 Patienten) war der Wert unter Clomifen niedriger (MD −0,54; KI −0,87 bis −0,21; P = 0,009; I² = 18,8 %). Die Autoren sprechen von vorläufigen Ergebnissen mit „einigen Bedenken bis hohem Verzerrungsrisiko“ und fordern große RCT mit klinischen und Fertilitätsendpunkten. Schwächen: keine Fertilitätsendpunkte; hohe Heterogenität; Subgruppen teilweise mit nur einer Studie.
Meta-Forschung: Leitlinienbewertung und Scoping-Review
Li et al. 2025, American Journal of Men's Health [s50] (China). Kritische Bewertung von zehn chinesischen und internationalen Leitlinien zur männlichen Infertilität mit dem AGREE-II-Instrument (vier unabhängige Gutachter, Suche in chinesischen und englischen Datenbanken sowie auf Webseiten internationaler Organisationen). Nur eine Leitlinie wurde als „empfehlenswert“ eingestuft, die übrigen als „bedingt empfehlenswert“ oder „nicht empfehlenswert“. Schwachstellen lagen in der Entwicklungsgenauigkeit (Domäne III: 34,4 %), der Anwendbarkeit (Domäne V: 48,3 %) und der redaktionellen Unabhängigkeit (Domäne VI: 23,5 %). Es wurden 18 Kernempfehlungen identifiziert. Chinesische Leitlinien hätten Interessenkonflikte weniger transparent offengelegt und weniger interdisziplinär gearbeitet; internationale Leitlinien zeigten höhere methodische Strenge. Die meisten Leitlinien hätten die klinische Wirkung ihrer Empfehlungen nicht validiert. Bedeutung: ordnet die methodische Qualität der Leitlinien ein, auf die sich hormonbezogene Statements stützen; die hormonbezogenen Einzelempfehlungen sind nicht Gegenstand des Abstracts.
Wang, Chang, Zhao, Wu, Luo und Sun 2026, Journal of Multidisciplinary Healthcare [s32] (China). Scoping-Review zu Therapieoptionen für die Samenqualität bei adipösen Männern (PubMed, Web of Science, CNKI); 28 klinische Studien. Genannt werden bariatrische Chirurgie, Lebensstiländerungen, GLP-1-Rezeptoragonisten, SERM, Testosteron, Aromatasehemmer, Nahrungsergänzungen und traditionelle chinesische Medizin; Kombinationen könnten nützen. Quantitative Befunde stehen nicht im Abstract. Einordnung: Hinweis auf die Hormonoptionen in dieser Subpopulation, kein Wirksamkeitsnachweis.
Narrative Übersichten zu einzelnen Substanzklassen und Konstellationen
Aromatasehemmer. Yang et al. 2021, Human Reproduction Update [s144] (China; Suche in MEDLINE/PubMed und EMBASE über vier Jahrzehnte): Nichtsteroidale Aromatasehemmer (Letrozol, Anastrozol) hemmten in klinischen Studien Estradiol und dessen negative Rückkopplung, erhöhten Testosteron und FSH und verbesserten Samenparameter bei unfruchtbaren Männern; Adipositas könne mit Hypogonadismus-Symptomen und schlechterer Samenqualität einhergehen, die sich unter Aromatasehemmern bessern könne; Polymorphismen des Aromatasegens CYP19A1 (auch das TTTA-Wiederholungsmuster) beeinflussten Hormonprofile, Samenqualität und Behandlungserfolg bei HH und Infertilität; Nebenwirkungen seien vielfältig, meist mild. Die Autoren betonen, die Anwendung erfolge seit Jahrzehnten off-label und empirisch, und das Fehlen großer randomisierter Studien begrenze die Beurteilung; Effektgrößen nennt der Abstract nicht. Çayan et al. 2024 [s76] (Türkei, USA, Schweiz): Aromatasehemmer könnten bei einem Testosteron/Estradiol-Verhältnis (ng/ml zu pg/ml) unter 0,10 die Spermatogenese verbessern; Gonadotropine und SERM bei Männern mit normalen Gonadotropinen; Dopaminagonisten bei Hyperprolaktinämie. Wydra et al. 2025 [s67] (Polen): SERM und Aromatasehemmer bei funktionellem Hypogonadismus, die Literatur sei „eher spärlich“. Bandura et al. 2026 [s06] (Slowakei): Der Testosteronanstieg unter Aromatasehemmern entwickle sich rasch, erreiche eine Obergrenze und kehre meist nach Absetzen zurück, ohne verlässliche Verbesserung von Sexualfunktion oder Leistung; Aromatasehemmer sollten nicht als allgemeine Testosteron-Wiederhersteller betrachtet werden. Pajai et al. 2022 [s115] (Indien): Übersicht überwiegend zu Frauen, mit Letrozol als möglichem Ansatz bei männlicher Infertilität unbekannter Ursache. Gemeinsame Schwäche: keine systematische Methodik im Abstract, keine Primärdaten; die Wirksamkeitsaussagen stützen sich auf die in den Metaanalysen [s111, s153] und den Beobachtungsstudien dargestellten Daten.
FSH und genetische Aspekte. Grande et al. 2024 [s79] (Italien): FSH-Therapie bei idiopathischer männlicher Infertilität sei an FSH-Werte unter 8 IE/l und nicht obstruktive Verhältnisse gebunden; die Wirksamkeit sei begrenzt, etwa 10 bis 18 Männer müssten behandelt werden, um eine Schwangerschaft zu erreichen, etwa 50 % seien Nichtresponder. Santi et al. 2022 [s118] (Italien, Übersicht mit Real-World-Daten): 21 klinische Studien und vier Metaanalysen zeigten insgesamt höhere Schwangerschaftsraten unter FSH, eine pauschale Verordnung sei aber nicht durch klinische Evidenz gedeckt; eine landesweite italienische Praxisbefragung zeige die Neigung zur FSH-Verordnung bei beeinträchtigtem Sperma. Santi et al. 2025 [s56] (Italien, Expertenmeinung) und Graziani et al. 2026 [s18] (Italien, Pharmakogenetik): Die genetische Bestimmung von FSHB und FSHR werde nur für Forschungszwecke empfohlen, die Daten seien nicht schlüssig und teilweise widersprüchlich. Hinweis: [s118, s56, s18, s79] stammen weitgehend aus zwei italienischen Forschergruppen (Santi/Ferlin und Calogero/La Vignera/Cannarella), was die Wahrnehmung der FSH-Evidenz prägt.
Testosteron-bedingte Suppression und Fertilitätserhalt. Liberto et al. 2025 [s51] (USA): Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse unter exogenem Testosteron und pharmakologisches Management. Hashimi et al. 2025 [s42] (Global Andrology Forum, USA und weitere): Absetzen und Beobachten der Spontanerholung; bei persistierender Azoospermie hCG, FSH und SERM (zum Beispiel Clomifen), allein oder kombiniert; kontrollierte Langzeitstudien fehlten. Hochu et al. 2025 [s43] (USA): intranasales und orales kurzwirksames Testosteron, niedrig dosiertes hCG zur Erhaltung des intratestikulären Testosterons und Enclomifen; Langzeitdaten fehlten. Earl und Kim 2019 [s169] (USA): Enclomifen als trans-Isomer von Clomifen erhöhe Testosteron und stimuliere FSH und LH ohne die Zuclomifen-bedingten Nachteile; Probleme der FDA-Zulassung. Fink et al. 2021 [s129] (Japan, USA; Literatur 1977 bis 2020, Google Scholar): hCG als Option bei sekundärem Hypogonadismus und männlicher Unfruchtbarkeit, weil es Testosteron- und Spermienbildung ohne die fruchtbarkeitsmindernde Wirkung des Testosteronersatzes anstoße. Fink, Ide und Horie 2024 [s78] (Japan): Methoden zur Erhaltung der Fruchtbarkeit unter Testosterontherapie einschließlich Begleitmedikamenten, ohne Primärdaten. Wu und Sung 2024 [s92] (Taiwan): Clomifen als Alternative zum Testosteronersatz bei Hypogonadismus (auch bei Kinderwunsch), Kombination mit Anastrozol oder hCG als untersucht, Langzeitwirksamkeit und Sicherheit unzureichend bekannt. Schwächen: narrative Übersichten ohne Effektgrößen im Abstract; teilweise Autoren mit Bezug zu Herstellerstudien (bei Earl und Kim ist Kim zugleich an den Enclomifen-Phase-III-Studien beteiligt [s195]).
Angeborener HH und Fertilitätsinduktion. Dwyer, McDonald und Quinton 2024 [s77] (USA, Großbritannien): Pulsatiles GnRH und kombinierte Gonadotropintherapie induzierten die Spermatogenese bei 75 bis 80 % der Männer mit angeborenem HH, das Ejakulat erreiche aber meist keine normalen WHO-Werte; es gebe keinen Konsens zur optimalen Strategie. Bertrand-Delepine et al. 2016 [s192] (Frankreich, französisch; Titel „[Stimulation of spermatogenesis: For whom? Why? How?] (deutsch: Stimulation der Spermatogenese: Für wen? Warum? Wie?)“): Spermatogenese-Stimulation sei die beste Behandlung der Infertilität bei HH, am häufigsten mit rekombinantem FSH und/oder hCG, auch pulsatile GnRH-Therapie oder Clomifen seien möglich; spontane Schwangerschaften würden beschrieben, aber nach oft vielen Monaten Behandlung. Yang et al. 2018 [s184] (China, chinesisch; Titel „[Diagnosis and treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in males]. (deutsch: Diagnose und Behandlung des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus beim Mann)“; Übersicht mit Erfahrungsbericht): Überblick über hCG, hMG, GnRH und Kombinationen bei idiopathischem HH; wegen fehlender großer Studien sei unklar, welche Option die beste sei. Cruz-Navarro et al. 2013 [s221] (Spanien, spanisch; Titel „[Testosterone deficit syndrome in fertile or subfertile men] (deutsch: Testosteronmangel-Syndrom bei fertilen oder subfertilen Männern)“): Beim HH mit Priorität Fertilität erfordere die Normalisierung der Spermatogenese exogene Gonadotropine; die Behandlung müsse mindestens 12 bis 18 Monate dauern, 95 % der Fälle hätten eine günstige Antwort (Spermien im Ejakulat); Quellen oder Zahlen zu dieser Angabe stehen im Abstract nicht. Kalkanli et al. 2021 [s133] (Türkei; MEDLINE-Suche 1980 bis 2019; hypergonadotroper Hypogonadismus): FSH erhöhe die spontane Schwangerschaftsrate, die Evidenz für Lebendgeburten sei aber niedrig; Aromatasehemmer seien bei niedrigem T/E2 gültige Optionen, da sie die Konzentration signifikant erhöhten; SERM würden bei Spermienkonzentrationen von 10 bis 20 Millionen empfohlen (so der Abstract; hier nur referiert); Gonadotropine, SERM, Aromatasehemmer und Kombinationen hätten „einen gewissen Effekt“, seien aber nicht Hauptstrom der Behandlung.
Idiopathische Infertilität allgemein, Kryptozoospermie, Praxis- und Algorithmusübersichten. Methorst, Faix und Huyghe 2023 [s101] (Frankreich, französisch; Titel „[Medical treatments for male infertility] (deutsch: Medikamentöse Behandlungen der männlichen Infertilität)“; Suche in englischsprachiger Literatur bis Mai 2023): Stimulierende Hormontherapien seien bei Oligoasthenozoospermie nützlich, bei NOA hänge der Nutzen vom FSH- und Testosteronwert ab; Zahlen nennt der Abstract nicht. Gulino et al. 2014 [s210] (Italien, italienisch; Titel „[Male infertility: non-surgical therapy] (deutsch: Männliche Infertilität: nicht-chirurgische Therapie)“): gezielte Hormontherapie bei veränderten Androgen-, Prolaktin- oder TSH-Spiegeln; Fertilität bei HH durch GnRH oder Gonadotropine; Antiöstrogene früher die Hauptoption bei idiopathischer Infertilität (sie erhöhten FSH, LH und Testosteron); Aromatasehemmer senkten die Umwandlung von Androgenen in Östrogene. Coppola 1997 [s255] (Italien, italienisch; Titel „[Endocrine diseases and male infertility] (deutsch: Endokrine Erkrankungen und männliche Infertilität)“): FSH sei der wichtigste klinische und prognostische Parameter; bei primärem Hypogonadismus sei Androgenbehandlung rein substitutiv und ohne Wirkung auf die Spermatogenese; bei sekundärem Hypogonadismus zeigten Gonadotropine zufriedenstellende Ergebnisse; Clomifen und Tamoxifen schienen „keinen besonderen Vorteil“ zu bieten. Conte et al. 1990 [s260] (Italien, italienisch; Titel „[Treatment of male idiopathic sterility with gonadotropin] (deutsch: Behandlung der idiopathischen männlichen Sterilität mit Gonadotropin)“): Übersicht und Erfahrungsbericht zu Gonadotropinen bei idiopathischer sekretorischer Oligozoospermie mit niedriger biologischer LH-Aktivität. Kliesch 2010 [s239] (Deutschland, deutsch; Titel „[Testosterone and infertility] (deutsch: Testosteron und Infertilität)“): FSH sei das Schlüsselhormon der intakten Spermatogenese, Testosteron als wichtiger Modifikator unterschätzt; exogenes Testosteron unterdrücke die Spermatogenese und sei bei gleichzeitigem Hypogonadismus und Infertilität nicht indiziert; bei Männern mit normalen bis erhöhten Gonadotropinen und symptomatischem Testosteronmangel sei die Behandlung schwierig und evidenzbasierte Empfehlungen fehlten; bei sekundärem HH würden pulsatiles GnRH oder subkutane Gonadotropine eingesetzt, nach erfolgreicher Fertilitätsbehandlung weiter Testosteron. Lu und Huang 2012 [s228] (China, chinesisch; Titel „[Diagnosis and treatment of idiopathic semen quality abnormalities]. (deutsch: Diagnose und Behandlung idiopathischer Samenqualitätsstörungen)“): Für idiopathische Oligo-, Astheno- und Teratozoospermie nennt die Übersicht unter anderem Clomifen, Tamoxifen und rekombinantes FSH sowie traditionelle chinesische Mittel und Kombinationen; quantitative Angaben fehlen. Liu et al. 2023 [s100] (China; Literaturübersicht zur Kryptozoospermie, CNKI und PubMed, zehn Jahre): Es gebe keinen allgemein anerkannten Behandlungsplan; traditionelle chinesische Medizin zusammen mit westlicher erreiche „unerwartete“ Ergebnisse, sei aber nicht durch evidenzbasierte Medizin gesichert. Sarıer et al. 2024 [s89] (Türkei, türkisch und englisch; Titel „Erkek İnfertilitesinde ampirik tedavi seçenekleri / Empiric treatment options in male Infertility (deutsch: Empirische Behandlungsoptionen bei männlicher Infertilität)“): Der Abstract hält die Evidenz wegen der geringen Zahl randomisierter Studien für begrenzt; neuere Übersichten und Metaanalysen deuteten an, dass Gonadotropine, Antiöstrogene und orale Antioxidantien die Lebendgeburtenrate im Vergleich zur Standardbehandlung verbesserten (der Satz ist im Abstract grammatisch unvollständig; Zahlen fehlen). Epanchintseva und Selyatitskaya 2025 [s39] (Russland, russisch; Titel „[Typical patient models for conservative therapy of male infertility. Pathogenetic approaches and expected effects]. (deutsch: Typische Patientenmodelle für die konservative Therapie der männlichen Infertilität. Pathogenetische Ansätze und erwartete Wirkungen)“): Hormontherapie habe „in bestimmten Fällen“ positiven Einfluss auf Spermatogeneseparameter und erhöhe die Schwangerschaftschance; die Datenlage müsse systematisiert werden; keine Zahlen. Bozhedomov et al. 2024 [s73] (Russland, russisch; Titel „[Deterioration of male reproductive function: methods and algorithms of etiopathogenetic and empirical treatment of the main clinical forms]. (deutsch: Verschlechterung der männlichen Fortpflanzungsfunktion: Methoden und Algorithmen der ätiopathogenetischen und empirischen Behandlung der wichtigsten klinischen Formen)“): Algorithmus für hypo- und hypergonadotropen Hypogonadismus, sekretorische und obstruktive Azoospermie, retrograde Ejakulation, varikozelebedingte Pathospermie und idiopathische Formen; Inhalt im Abstract nicht rekonstruierbar. Korneev et al. 2024 [s82] (Russland, russisch; Titel „[Clinical guidelines for male infertility: controversial issues and the need to reach interdisciplinary consensus]. (deutsch: Klinische Leitlinien zur männlichen Infertilität: Streitfragen und Notwendigkeit eines interdisziplinären Konsenses)“): Übersicht zu Terminologie und Revisionsvorschlägen für klinische Leitlinien, keine Aussagen zu einzelnen Wirkstoffen. Gemeinsame Einordnung: Diese Arbeiten sind für die Meinungsbildung der jeweiligen Fachkreise aufschlussreich, tragen aber keine eigenen Daten bei; Interessenerklärungen stehen nicht in den Abstracts.
Zusammenschau der Metaanalysen und Übersichten
Was die Übersichten übereinstimmend zeigen. (1) Beim hypogonadotropen Hypogonadismus sind Gonadotropine die einzige Hormontherapie mit konsistenter Wirkung auf die Spermatogenese: gepoolt 74 % mit Spermien (KI 66 bis 82 %) in [s21], 86 % unter hCG plus FSH gegenüber 40 % unter hCG allein in [s72]; die Spermatogenese erreicht dabei häufig keine normalen WHO-Werte [s21, s77]. (2) Unter SERM steigen LH, FSH und Testosteron konsistent [s44, s167, s220]. (3) Aromatasehemmer verbessern Hormon- und Spermawerte gegenüber dem Ausgangswert, aber ohne Vorteil gegenüber aktiven Kontrollen [s111, s153]. (4) Bei NOA ist der Nutzen einer Hormonvorbehandlung in der einzigen Metaanalyse nur bei normogonadotropen Männern nachweisbar [s119]. (5) Keine Übersicht beziffert Lebendgeburten verlässlich; die einzige Lebendgeburtsaussage stammt aus einer Studie mit 30 Teilnehmern [s217].
Wo die Übersichten sich widersprechen. Für Clomifen bei idiopathischer Infertilität stehen ein starker Konzentrationseffekt (MD 22,00; KI 14,75 bis 29,25 [s57]), eine höhere Schwangerschaftsrate (OR 2,42; KI 1,47 bis 3,94 [s220]), kein Unterschied zu Placebo bei der Konzentration in der reinen RCT-Analyse (SMD −1,53; KI −3,52 bis 0,47 [s71]), eine nicht bestimmbare Schwangerschaftswirkung (OR 1,30; KI 0,27 bis 6,17 [s49]) und die Feststellung fehlender kontrollierter Studien nach den Einschlusskriterien von [s24] gegenüber. Mögliche Gründe aus den Abstracts: kontrollierte gegenüber ausschließlich randomisierten Studien, Placebo gegenüber Ausgangswert als Referenz, unterschiedliche Dosierungen, unterschiedliche Endpunkte und Heterogenität (I² = 97 % in [s117]). Bei FSH stehen höhere Schwangerschaftsraten (OR etwa 4,5 [s205]; Peto-OR 4,94 [s217]) einer Einschätzung als „bescheiden und kurzfristig“ [s24] gegenüber. Der Widerspruch bei NOA zwischen [s119] und den neueren Kohorten wird im folgenden Abschnitt aufgegriffen.
Offene Punkte. Erstens fehlt die Lebendgeburt als Endpunkt für Clomifen, Letrozol und Anastrozol bei Männern in allen hier besprochenen Übersichten. Zweitens sind die Übersichten nicht unabhängig: Dieselben Primärstudien können in mehreren Arbeiten erscheinen (so die FSH-Studien in [s205], [s217], [s123] und [s24]), und ein Teil der Autoren (Santi, Esteves) vertritt die jeweils besprochenen Konzepte auch in eigenen Beiträgen. Drittens beruhen die Aussagen dieses Abschnitts auf Abstracts. Viertens ist die jüngste Literatur (2026) noch wenig zitiert und diskutiert.