Aus den Widersprüchen und Lücken lassen sich Fragen ableiten, die mit den vorhandenen Daten nicht beantwortet werden können. Sie sind hier als Fragen formuliert; welche Studiendesigns sie beantworten könnten, ist ein Vorschlag dieses Kapitels und keine Aussage der Quellen.
1. Wie groß ist der Anteil der Krankheitsaktivität gegenüber dem Medikament? Fast jede Studie vergleicht entweder mit Gesunden oder mit dem Zustand vor der Therapie. Eine Antwort bräuchte Vergleichsgruppen kranker Männer mit gleicher Krankheitsaktivität, die verschiedene oder keine Wirkstoffe erhalten, und Messungen vor, während und nach der Therapie. Die Studien von Grosen und Perez-Garcia mit gepaarten Proben gehen in diese Richtung, sind aber klein (5 bis 20 Männer mit gepaarten Proben) [s99, s80, s148].
2. Gibt es bei Methotrexat eine Untergruppe oder Dosisgrenze, bei der DNA-Schäden auftreten? Ley und Mitarbeiter sahen bei sieben Männern erhöhte DNA-Fragmentierung, zwei spätere Studien nicht [s169, s99, s80]. Offen ist, ob Dosis, Dauer, Begleitmedikation, Folsäure-Einnahme oder die Grunderkrankung den Unterschied erklären. Nur eine Studie nennt die Dosis klar (weniger als 15 mg pro Woche [s46]). Offen ist auch, ob der in der schwedischen Registerstudie gefundene erhöhte ICSI-Bedarf (OR 3,9; 2,2 bis 7,1) bei Vätern unter Methotrexat eine verminderte Fertilität anzeigt, die sich in Samenstudien nicht abbildet, und warum der Befund bei Vätern verschwindet, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten [s85].
3. Stimmt der Befund der verbesserten Spermienqualität unter TNF-Blockern, und ist er ein Medikament- oder ein Krankheitseffekt? Die Studien mit Besserung [s248, s225, s192, s66] und die ohne Veränderung [s221, s147] sind klein und unterschiedlich aufgebaut. Gebraucht werden Studien mit mehr Männern, mit Kontrollgruppen unbehandelter Männer vergleichbarer Aktivität und mit Messungen zu definierten Zeitpunkten nach Infusion, weil bei Infliximab ein vorübergehender Effekt beschrieben wurde [s263]. Offen ist zudem, welche Rolle das lokal im Fortpflanzungstrakt gebildete TNF spielt [s60] und ob die Laborbefunde zur TNF-Toxizität [s264, s188] klinische Bedeutung haben.
4. Wie wirken neuere Wirkstoffe? Für IL-17-, IL-12/23- und IL-23-Hemmer, Vedolizumab, Ustekinumab und Tofacitinib liegen kaum oder keine verwertbaren Spermiendaten vor [s57, s26]. Bei den JAK-Hemmern gibt es eine randomisierte Studie (Filgotinib) [s81], Sicherheitsdatenbanken zu Tofacitinib (99 väterliche Expositionsereignisse, darunter 67 gesunde Neugeborene, eine Totgeburt, neun Spontanaborte und 22 offene Ausgänge) [s07] und eine Fallserie zur Samenverfärbung unter Upadacitinib [s05]. Offen ist, ob die 13 Wochen der Filgotinib-Studie genügen und ob die Ergebnisse auf andere JAK-Hemmer übertragbar sind.
5. Wie verhält sich die Spermienqualität bei Zöliakie unter glutenfreier Ernährung? Die beiden Samenstudien sind klein [s298, s56]; es fehlt eine Studie, die Krankheitsaktivität (Zottenatrophie, Serologie), Dauer der glutenfreien Ernährung und Spermienparameter gleichzeitig erfasst. Offen ist auch, ob die in Studien gefundene Veränderung des Spermienchromatins [s56] reproduzierbar ist, und ob die Hormonbefunde der 1980er-Jahre (erhöhtes Testosteron und LH im Sinne einer Androgenresistenz [s297]) heute noch bestehen, nachdem die Mendelsche Randomisierung kein belastbares Signal fand [s12].
6. Was erklärt die Befunde zur Psoriasis und zu den Hormonen? Sind niedriges Testosteron, Entzündung der akzessorischen Drüsen [s176] und der genetische Hinweis auf auffällige Spermien [s24] eine gemeinsame Folge von Entzündung und Stoffwechsel, oder gibt es eine direkte Wirkung der Erkrankung? Die Mendelschen Randomisierungen widersprechen sich [s24, s12]; die Registerstudie zeigt eine umgekehrte Assoziation (infertile Männer erkranken später häufiger an Psoriasis [s161]). Geklärt werden müsste, ob die Assoziation in beide Richtungen auf gemeinsame Ursachen zurückgeht.
7. Welche Rolle spielen Antispermien-Antikörper, Infektionen und Varikozele? Die russischen Arbeiten zur Autoimmunität gegen Spermien nennen als Risikofaktoren Infektionen des Fortpflanzungstrakts, Varikozele, Traumata und Epididymoorchitis, aber keine rheumatische oder Darmerkrankung [s261]. Für die Spondylitis wurde eine erhöhte Varikozelen-Häufigkeit berichtet (klinische Varikozele 52 % gegenüber 20 % bei Kontrollen [s272], 40 % gegenüber 8 % in einer anderen Studie [s239]); ob dies über Antispermien-Antikörper oder Entzündung zur Subfertilität beiträgt, haben die Quellen nicht verbunden. Auch bei der ruhenden Colitis ulcerosa ist offen, ob die von Wdowiak gefundene häufigere Bakteriospermie ein Teil der Erklärung ist [s124].
8. Welche Folgen haben Spermienbefunde für die Nachkommen? Mehrere Befunde betreffen die Epigenetik und die nächste Generation: veränderte DNA-Methylierung in Spermien bei Psoriasis, die durch Medikamente beeinflusst wurde [s153]; epigenetische Veränderungen der Spermien colitischer Mäuse mit erhöhter Anfälligkeit der Nachkommen [s208]; bei Medaka-Fischen Schädel-Knorpeldefekte nach väterlicher Methotrexat-Gabe [s69]; Spätfolgen für die Nachkommen bei Ratten nach Zytostatika [s86]. Beim Menschen fehlt jede entsprechende Studie. Die Kinderstudien untersuchen nur Fehlbildungen, Frühgeburt und Geburtsgewicht (Zeitfenster der Taiwan-Studie: 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Termin [s32]).
9. Warum weichen die Registerdaten ab? Die taiwanische Studie findet unter Azathioprin ein erhöhtes (OR 1,47), unter Methotrexat und Sulfasalazin ein niedrigeres Fehlbildungsrisiko als bei unexponierten Vätern und unter TNF-Blockern ein niedrigeres Frühgeburtsrisiko [s32]. Offen ist, wie viel davon Auswahl der behandelten Väter, Schweregrad der Erkrankung und Verzerrung durch die Behandlungsindikation ist; Studien mit direkten Maßen der Krankheitsaktivität und mit aktiver Vergleichsgruppe (zum Beispiel Männer mit gleicher Erkrankung unter anderen Wirkstoffen) wären nötig.
10. Wie groß ist der Anteil der Männer mit CED, die aus Sorge freiwillig kinderlos bleiben? Die Übersicht von Tavernier führt die verminderte Fertilität bei Morbus Crohn auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück [s234]; die Umfrage von Mountifield nennt 42,7 % mit Angst vor Infertilität [s250]; eine Scoping-Übersicht von 2026 widmet sich der freiwilligen Kinderlosigkeit und Familienplanung bei Männern mit CED [s06]. Wie sich diese Sorge zu den realen Samenbefunden verhält und welche Rolle ärztliche Beratung spielt (nur 10,3 % der 1.010 Männer unter Anti-TNF wurden beraten [s127]), ist nicht untersucht.
11. Fehlende Populationen. Studien an Männern mit Zöliakie aus Asien, Afrika und Südamerika fehlen; die genetischen Analysen verwenden überwiegend europäische Datensätze [s12]. Auch die japanische Registerstudie zur rheumatoiden Arthritis hat bislang nur sieben Männer in Nachbeobachtung [s13].
12. Der Einfluss von Kryokonservierung und Beratung. Mehrere Übersichten und Konsensuspapiere sprechen sich je nach Wirkstoff für oder gegen eine Kryokonservierung aus [s189, s163]; eine Studie sieht keinen Beleg für eine Kryokonservierung oder ein therapiefreies Intervall bei niedrig dosiertem Methotrexat [s99]. Wie sich diese Aussagen zueinander verhalten, lässt sich nur mit Studien beantworten, die Spermienparameter und Schwangerschaftsausgänge langfristig verfolgen.