Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Für keine der betrachteten Substanzen gibt es beim Menschen eine Studie, die verschiedene Dosen systematisch vergleicht und daraus eine Dosis-Wirkungs-Kurve ableitet. Aussagen zur Dosis stützen sich auf den Vergleich verschiedener Studien, auf Tierversuche mit Dosisstufen und auf Korrelationen mit der Krankheitsschwere. Die Ergebnisse dieses Abschnitts beschreiben, was berichtet wird; sie sind keine Dosierungsempfehlung.

Dosis beim Menschen und im Tier

Sulfasalazin. Die Tierdaten sind die einzigen, die eine Dosisabhängigkeit zeigen. O'Moráin sah bei Ratten eine dosisabhängige, reversible Verkleinerung der Würfe unter Sulfasalazin und Sulfapyridin [s295]. Sharma fand signifikante Veränderungen von Beweglichkeit und Fertilität erst bei 500 mg/kg über 60 Tage [s279]; Hoyt sah nach 14 Tagen (150 bis 600 mg/kg) die Hodenhistopathologie als empfindlichsten Endpunkt, mit leicht gesenkter Fertilität bei 600 mg/kg nach Therapieende [s278]. Horimoto fand bei 300 und 600 mg/kg verminderte progressive Motilität bei unveränderter Zahl [s274]; Fukushima zeigte, dass Beweglichkeit und Akrosomreaktion schon nach 7 Tagen vermindert sind [s256]. Beim Menschen berichten die Serien Sulfasalazin-Dosen von 2 bis 4 g und 3 g täglich; einen Vergleich verschiedener Dosen enthalten sie nicht [s305, s296]. Birnie fand bei 21 Patienten einen abnormen Samenbefund bei 86 % und eine Oligospermie bei 72 % [s302]; Riley zählte in 48 Proben 39,6 % mit Oligospermie, 41,7 % mit mehr abnormen Formen und 91,7 % mit verminderter Beweglichkeit [s288]. Der Anteil betroffener Männer reicht damit in den Serien von „18 von 28“ bis nahezu allen [s305, s302, s296]. Diese Streuung hängt von Auswahl, Dauer und Indikation ab und ist nicht als Dosis-Wirkung lesbar. Toovey spricht von einer möglicherweise universellen Wirkung, was über die unkontrollierten Daten hinausgeht [s305]. Die Metaanalyse von Banerjee berichtet gegenüber Mesalazin niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit und höheres Oligospermie-Risiko; die im Umbrella-Review genannten Werte (mittlere Differenz der Spermienzahl minus 28,31 × 10^6) beruhen auf vier Studien [s143, s14].

Methotrexat. Beim Menschen finden vier prospektive Studien mit üblichen niedrigen Wochendosen keine signifikante Abnahme von Spermienzahl oder Beweglichkeit [s46, s19, s99, s80]; die DNA-Schäden der kleinen Serie von Ley sind nicht bestätigt [s169]. Die Tiermodelle zeigen Dosisabhängigkeit bei Mäusen (5 bis 40 mg/kg wöchentlich: weniger Spermien, mehr Kopfanomalien) [s254], bei Ratten nach wiederholter niedriger Gabe Asthenospermie und Pathospermie bei erhaltener Zeugungsfähigkeit [s108], und bei hoher Einzeldosis Keimepithelschäden mit Zeitverlauf (Hodenmasse minus 13,07 % an Tag 7, minus 7,91 % an Tag 30) [s174]. Mit 20 mg/kg einmalig fanden sich in einer Ratten-Studie 58,5 ± 3,7 % der Kanälchen mit abgelöstem Keimepithel, 10,8 ± 2,1 % atrophisch und 2,0 ± 0,6 % degeneriert [s252]. Diese Zahlen sind nicht auf Menschen mit Wochendosen von unter 15 bis 25 mg übertragbar; die Autoren der Übersicht von Jensen halten fest, bei immunsuppressiven Dosen seien beim Menschen vorübergehende Effekte beschrieben, bei zytotoxischen Dosen im Tier ausgeprägte Wirkung [s115].

TNF-Blocker. In vitro ist die Wirkung dosisabhängig und zweiphasig: Etanercept in 100 und 200 µg/ml blockierte die TNF-Toxizität, in 800 bis 2.000 µg/ml schädigte es selbst [s188]. Die im Samen gemessenen Wirkstoffspiegel waren vernachlässigbar [s147]. Eine Dosis-Wirkungs-Studie am Menschen gibt es nicht.

Dosis und Krankheitsschwere. Deutlicher als die Arzneimitteldosis sind die Gradienten der Krankheitsschwere. Im Mayo-Score der Colitis ulcerosa zeigte sich bei 120 Männern ein Gradient (Spermienkonzentration r = minus 0,375; schnelle progressive Beweglichkeit r = minus 0,660; freies Testosteron r = minus 0,732; Gesamttestosteron r = minus 0,721; jeweils P < 0,0001), bei 59 Männern verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung (Grad 3: progressive Spermien 24,81 ± 5,85 %) [s51, s71]. Beim Psoriasis-Schweregrad PASI korrelierte das Testosteron negativ (r = minus 0,29 bei Psoriasis-Arthritis; PASI ≥ 10 auch ohne metabolisches Syndrom) [s43, s140]; bei Psoriasis-Arthritis war die Aktivität nach DAPSA bei Männern mit Testosteronmangel höher (Median 44,0 gegen 28,3; p = 0,027) [s43]. Bei SpA korrelierten Hormonstörungen mit der Krankheitsaktivität [s225]. Bei rheumatoider Arthritis und AS bestand dagegen in der russischen Serie kein Zusammenhang des Testosterons mit Stadium und Aktivität [s68, s44]. Die Studien sind Querschnitte, nicht auf Medikamente adjustiert und von Stoffwechselmerkmalen überlagert.

Reversibilität und Zeitverlauf

Die Spermatogenese dauert rund 74 Tage (Angabe im Volltext der taiwanischen Registerstudie, die danach ihr Expositionsfenster von 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Termin wählte) [s32]. Die Reversibilitätsangaben in den Studien bewegen sich entsprechend im Bereich von Wochen bis Monaten.

Aus diesen Angaben lassen sich drei Aussagen ableiten. Erstens zeigen alle Sulfasalazin-Arbeiten eine Rückbildung innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten, passend zur Dauer der Spermatogenese; ein dauerhafter Schaden wurde in diesen Serien nicht berichtet, aber auch nicht gezielt über lange Zeit nachverfolgt. Zweitens stützt sich die Aussage der Reversibilität bei Methotrexat auf eine Übersicht, einen Einzelfall, eine kleine gepaarte Probe und die registerbasierte Beobachtung bei Männern mit mindestens zweijähriger Pause; beim Tier wird sie aus der Schonung der Stammzellen gefolgert. Drittens sind die Angaben zur Reversibilität bei TNF-Blockern kaum vorhanden, weil unter TNF-Blockern meist keine Verschlechterung vorlag [s248, s225, s66, s147]. Die tatsächlich gemessene Zeit bis zur Erholung ist in den Arbeiten selten genannt; Semet und Mitarbeiter und die Aktualisierung 2026 führen Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat und Methotrexat unter den Stoffen auf, bei denen ein irreversibler Einfluss auf Samenparameter oder Spermien-DNA möglich sei, und schlagen für diese eine Kryokonservierung vor [s189, s03]. Grosen sehen dafür bei Methotrexat keinen Beleg [s99]. Beide Positionen sind in der Literatur vertreten; die vorhandenen Studien sind zu klein, um sie zu entscheiden.

Registerdaten zu den Kindern: Ergebnisse im Überblick

Die folgende Übersicht stellt die Effektschätzer der großen Registerstudien zur väterlichen Exposition vor der Zeugung dar (Fehlbildungen; Odds Ratio oder relatives Risiko mit 95-%-Konfidenzintervall; 1 bedeutet keinen Unterschied).

Bei den Expositionsfenstern unterscheiden sich die Studien: Eck erfasste Methotrexat in den 90 Tagen vor der Schwangerschaft [s179], Friedman die Exposition innerhalb von drei Monaten vor der Konzeption [s182], Shao ein Fenster von 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Termin [s32]. Die taiwanischen Punktschätzer unter 1 für Methotrexat und Sulfasalazin bei Fehlbildungen sowie die starken Signale für Azathioprin, Nicht-TNF-Biologika und zielgerichtete Mittel (letztere auf fünf Vätern) wurden von den Autoren selbst mit Verzerrung durch die Behandlungsindikation und kleinen Ereigniszahlen in Verbindung gebracht; Verschreibungen belegen nicht die Einnahme. Weil die Samenqualität nicht gemessen wird, sagen diese Daten nur indirekt etwas über Spermien.

Subgruppen

Die Literatur erlaubt nur wenige echte Subgruppenanalysen; häufiger sind Vergleiche zwischen Studien oder zwischen Untergruppen derselben Studie ohne Korrektur für Mehrfachtests. Die folgende Tabelle stellt zusammen, welche Untergruppen in den Arbeiten unterschieden wurden und was sich zeigte.

Mehrere Muster fallen auf. Der Unterschied zwischen Crohn und Colitis ulcerosa ist in der Konzentration und in den Registerdaten angedeutet, aber in der Größe klein (Hazard-Ratios 0,92 bis 0,95); er wird von Teilen der Autoren der freiwilligen Kinderlosigkeit zugeschrieben [s234, s96]. Die Befunde zur Krankheitsaktivität sind in jeder Studie, die sie berücksichtigt, eher deutlich als die zur Medikation, aber nur wenige Studien betrachten Aktivität und Medikation gleichzeitig. Die gepaarten Designs (Probe an und aus Therapie beim selben Mann) sind die einzigen, die beides trennen; sie umfassen 5 bis 19 Männer [s148, s147, s99, s80]. Drittens sind die Vergleichsgruppen uneinheitlich (gesunde Freiwillige bei Grosen, Männer aus Fertilitätszentren bei Ley); in der Studie von Villiger hatten auch 102 gesunde Kontrollen Auffälligkeiten, in der von Micu hatten die Kontrollen mehr unbewegliche Spermien und mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien als die Patienten [s248, s221].

Was sich über Dosis, Subgruppen und Reversibilität sagen lässt

Für Sulfasalazin liegen die stärksten Hinweise auf eine behandlungsbedingte, umkehrbare Beeinträchtigung vor, im Mittel mit Rückbildung innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten und im Tier mit Dosisabhängigkeit. Für Methotrexat in üblichen niedrigen Wochendosen sind die vier prospektiven Studien am Menschen (7 bis 40 Männer) überwiegend unauffällig, bei einer kleinen Serie mit erhöhter DNA-Fragmentierung; Tierversuche sind bei hohen Einzeldosen eindeutig, bei wiederholten niedrigen Dosen weniger ausgeprägt, mit erhaltener Zeugungsfähigkeit. Für TNF-Blocker finden die Studien unveränderte oder verbesserte Samenparameter, was nicht von der Entzündungshemmung trennbar ist. Für Thiopurine ist die Beweglichkeit in einer Studie vermindert. Für Zöliakie liegen zwei kleine Samenstudien vor. Die Grenzen sind dieselben für alle Abschnitte: kleine Gruppen, fehlende Kontrollgruppen mit kranken, unbehandelten Männern, meist kurze Beobachtungsdauer (3 bis 6 Monate; 13 Wochen entsprechen einem Spermatogenesezyklus), Abstracts ohne Effektgrößen und Konfidenzintervalle in vielen klinischen Studien (Ausnahmen: die Filgotinib-Studie und die ROC-Flächen), überlappende Kohorten in der russischen Serie und die Vermischung von Krankheitsaktivität, Körpergewicht und Medikation. Nicht erreichbar waren arabischsprachige Quellen (Datenbanken nicht zugänglich), die chinesischen Datenbanken CNKI und Wanfang, die koreanischen KCI, DBpia und RISS sowie Cairn, SciELO und LILACS; die Abdeckung der Sprachräume ist deshalb unvollständig. Die Aussagen beruhen allein auf den zitierten Veröffentlichungen. Dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung. Wo Leitlinien Aussagen treffen, sind sie als solche wiedergegeben; eine Behandlungsentscheidung erfordert ärztliche Beratung auf Basis der individuellen Situation.