Sulfasalazin und Mesalazin
Zu Sulfasalazin gibt es die älteste und einheitlichste Beobachtungsliteratur: Fallserien und kleine Kohorten aus den Jahren 1977 bis 1989, die fast durchgehend eine verminderte Samenqualität unter Sulfasalazin und eine Besserung nach Absetzen oder nach dem Wechsel auf Mesalazin beschreiben. Es handelt sich um keine einzige kontrollierte Studie nach heutigem Standard; es gibt keine Konfidenzintervalle, die Gruppen sind klein, und die Krankheitsaktivität ist nicht von der Wirkung des Medikaments zu trennen. Dennoch ist die Verlaufsbeobachtung (Abfall unter Gabe, Besserung nach Absetzen, erneuter Abfall bei Wiederbeginn) in mehreren unabhängigen Serien dieselbe, was als Hinweis auf eine ursächliche Wirkung gilt.
Levi et al. 1979 (Lancet) [s308]. Vier junge Einwanderer, deren Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin kontrolliert war, hatten Oligospermie und Unfruchtbarkeit; andere Ursachen fanden sich weder bei ihnen noch bei ihren Partnerinnen. Nach dem Absetzen besserten sich die Samenbefunde rasch bei allen vier, was zu vier Schwangerschaften bei drei Partnerinnen führte. Die Wiedereinführung verschlechterte den Samen bei zwei Patienten rasch. Stärke: Absetz- und Wiederansetzverlauf als Kausalitätshinweis im Einzelfall. Schwächen: vier Patienten, keine Kontrolle, keine Zahlenwerte im Abstract. Die Autoren verlangten eine weitere Klärung der Häufigkeit.
Toth 1979 (Fertility and Sterility) [s309]. Sechs Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin zeigten insgesamt schlechte Samenparameter, vor allem verminderte Beweglichkeit und einen „megalozellulären“ Formtyp in 3 bis 8 Prozent der Spermien. Bei drei Patienten, bei denen keine medizinische Gegenanzeige bestand, führte das Absetzen zu deutlicher Besserung, und alle drei berichteten innerhalb von drei Monaten Schwangerschaften. Schwächen: sechs Patienten, keine Kontrollgruppe.
Toovey et al. 1981 (Gut) [s305]. 28 Patienten mit CED unter Sulfasalazin in einer Dosis von 2 bis 4 g täglich; Dichte, Beweglichkeit und Morphologie wurden vor, während und nach dem Absetzen untersucht. Grobe Samenauffälligkeiten fanden sich bei 18 Patienten, die das Mittel länger als zwei Monate eingenommen hatten; die Samenqualität besserte sich nach mehr als zwei Monaten Pause, und es wurden 10 Schwangerschaften nach dem Absetzen berichtet. Endokrine Untersuchungen und der Acetylierer-Phänotyp klärten den Mechanismus nicht; der Zeitverlauf passe zu einer direkten Giftwirkung von Sulfasalazin oder eines Metaboliten, möglicherweise Sulfapyridin, auf sich entwickelnde Spermien. Die Autoren vermuten, dass eine verlängerte Behandlung die Samenqualität „möglicherweise bei allen“ senke. Schwächen: unkontrolliert; die Aussage einer möglicherweise allgemeinen Wirkung geht über die Daten hinaus (18 von 28 Patienten hatten auffällige Befunde).
Birnie et al. 1981 (Gut) [s302]. Von 21 Patienten mit CED unter Sulfasalazin hatten 86 Prozent einen abnormen Samenbefund und 72 Prozent eine Oligospermie. Der Abstract besteht nur aus diesem Satz; Angaben zu Dosis, Dauer, Vergleichsgruppe und Zeitverlauf fehlen. Die Häufigkeit unter Behandelten lässt sich daraus nicht auf alle Patienten übertragen.
Heineman et al. 1981 (European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology) [s303]. Zwei Fallberichte zu Salicylazosulfapyridin und männlicher Unfruchtbarkeit mit Literaturübersicht; der Abstract nennt keine Zahlenwerte.
Kiriyama et al. 1981 (Japan; Hinyokika Kiyo, japanischsprachig, englischsprachiger Abstract) [s304]. Titel „Salicylazosulfapyridineによると思われる乏精子症“ (Oligospermie, die vermutlich durch Salicylazosulfapyridin verursacht wurde). Fallbericht von zwei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin mit schwerer Oligozoospermie und verminderter Beweglichkeit; die Basalwerte von LH, FSH und Prolaktin waren normal. Ergänzend untersuchte die Gruppe Tiere; nach dem Abstract unterdrückte die Substanz die Spermatogenese in den Hoden histologisch nicht direkt. Schwächen: zwei Fälle, keine Kontrolle, keine Zahlenwerte im Abstract, Volltext nicht zugänglich. Einordnung: Ein früher, unabhängiger Nachweis aus Japan; der histologische Befund passt zur späteren Vermutung, dass die Wirkung eher die Spermienreifung als die Spermatogenese betrifft.
Freeman et al. 1982 (Digestion) [s299]. Samenanalyse bei 11 Patienten mit CED unter Sulfasalazin im Vergleich mit 6 Männern mit ähnlicher Erkrankung ohne das Mittel: Die behandelte Gruppe hatte eine signifikant verminderte Spermiendichte und Beweglichkeit; beide Gruppen hatten verglichen mit dem Standard des Labors viele abnorme Spermien, ohne signifikanten Unterschied. Die Autoren schließen auf eine schädliche Wirkung auf die Spermatogenese. Stärke: eine Vergleichsgruppe mit ähnlicher Erkrankung. Schwächen: 11 und 6 Männer, keine Zahlenwerte im Abstract, keine Konfidenzintervalle, Auswahl der Vergleichsgruppe nicht beschrieben.
Hudson et al. 1982 (Fertility and Sterility) [s300]. Die Kopfgröße der Spermien von acht Männern mit CED unter Sulfasalazin wurde per Bildanalyse gemessen und mit Spermien nicht kolitischer Männer mit normalen Samenwerten und nicht kolitischer oligospermer Männer verglichen. Die Patienten hatten eine signifikant größere Kopfgröße (99. Perzentil) als die oligospermen Männer. Nach dem Absetzen nahm die Kopfgröße zunächst weiter zu und wurde dann kleiner, erreichte aber im Beobachtungszeitraum nicht den Wert von Männern mit normalen Samenwerten. Schwächen: acht Patienten; die Aussage über den Zusammenhang der Kopfgröße mit der Unfruchtbarkeit ist eine Deutung der Autoren.
Karbach, Ewe und Schramm 1982 (Zeitschrift für Gastroenterologie, deutschsprachig) [s301]. In Europe PMC englisch indexiert als „Quality of semen in patients with Crohn's disease“ (deutsch: Spermaqualität bei Patienten mit Morbus Crohn). Von 27 Patienten mit Morbus Crohn waren 6 unbehandelt, 10 erhielten Salazosulfapyridin (SASP), 11 SASP plus Methylprednisolon. Die Samenanalyse unterschied sich zwischen unbehandelten und mit SASP behandelten Patienten nicht; Dichte war gleich, die Zahl beweglicher und reifer Spermien nur gering, nicht signifikant vermindert, die Qualität am unteren Rand des Normbereichs. Dagegen hatten alle Patienten mit der Kombination SASP und Methylprednisolon pathologische Befunde bei Dichte, Morphologie und Beweglichkeit, und ihr Crohn-Aktivitätsindex war signifikant höher. Die Autoren folgern, dass pathologische Samenbefunde bei Morbus Crohn nicht notwendig Folge von SASP seien und die Erkrankung selbst eine Rolle spiele, wobei die Störungen mit der Schwere zunähmen. Stärken: Dreigruppenvergleich, Berücksichtigung der Aktivität. Schwächen: sehr kleine Gruppen, die Steroidgabe lässt sich vom höheren Aktivitätsindex nicht trennen. Einordnung: Zusammen mit Hrudka und Singh die wichtigste frühe Arbeit, die die Krankheit als eigenen Faktor ausweist; die einzige deutschsprachige Originalstudie des Themas.
Hrudka und Singh 1984 (Archives of Andrology) [s294]. Zytologische, zytochemische und elektronenmikroskopische Untersuchung von Samen bei Patienten mit Colitis und Ileitis. Die Spermiogramme zeigten Wirkungen auf die Hodenfunktion von einer feinen Störung der späten Spermiogenese bis zu einer Unterdrückung der Spermatogenese mit schwerer Oligozoospermie; teils waren ausführende Gänge und akzessorische Drüsen beteiligt. Konstant fand sich ein „Kernsyndrom“ (verstärkte Pleomorphie, übermäßige Vakuolisierung, Chromatin-Malkondensation und spontane Dekondensation; „Nukleomalazie“). Die Häufigkeit der Kernaberrationen korrelierte deutlich mit dem Ausmaß der Darmläsionen oder der Schwere der Symptome, nicht mit der Sulfasalazinbehandlung. Stärke: morphologisch detailliert. Schwächen: Fallzahl im Abstract nicht genannt, keine Kontrollgruppe, keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Gemeinsam mit Karbach et al. ein Beleg für die Verwechslung von Krankheitsschwere und Medikamentenwirkung.
Cosentino et al. 1984 (Journal of Urology) [s293]. Zehn Männer mit chronischer CED unter mindestens fünf Jahren Sulfasalazin im Vergleich mit 19 Kontrollpersonen; erhoben wurden Ejakulatvolumen, Spermienzahl und -konzentration, Beweglichkeitsindex, Vitalität, pH, Zink, Prostaglandine E und F2-alpha, Prolaktin, sieben Morphologieklassen sowie FSH, LH, Testosteron und Prolaktin im Plasma. Die Daten zeigten, dass die Sulfasalazintherapie die Samenqualität verminderte und dieser Effekt nach dem Absetzen umkehrbar war, unabhängig von den Prostaglandinen im Samen. Schwächen: zehn Patienten, Zahlenwerte nicht im Abstract.
Ragni et al. 1984 (Andrologia) [s296]. Sieben Patienten (21 bis 37 Jahre) mit Colitis ulcerosa unter 3 g Salazopyrin täglich über mehr als sechs Monate. Alle Samenproben zeigten eine abnorme Beweglichkeit (17 ± 9,3 Prozent) und Morphologie (36,3 ± 14,4 Prozent abnorm) mit überwiegend großköpfigen Spermien. Das Basis-Testosteron lag niedriger als der Normbereich des Labors (über 3 ng/ml) und signifikant niedriger (2,4 ± 0,7 ng/ml; p kleiner als 0,025) als bei fruchtbaren Kontrollen; LH war signifikant höher (9 ± 2 mIE/ml; p kleiner als 0,005), aber noch im Normbereich; die Reaktionen von FSH und LH auf GnRH und von Prolaktin auf TRH waren normal. Schwächen: sieben Patienten; Kontrolle mit fruchtbaren Männern; die Autoren erörtern Mechanismen, ohne sie zu belegen.
O'Moráin et al. 1984 (Gut), Mensch und Ratte [s295]. Beim Menschen führte Sulfasalazin zu Oligospermie, verminderter Beweglichkeit und einem höheren Anteil abnormer Formen, die nach dem Absetzen umkehrbar waren; 15 Schwangerschaften traten im Median 2,5 Monate nach dem Absetzen auf. Saure Phosphatase, Fruktose und Prostaglandin E2 im Seminalplasma und die Hormonprofile nach drei Monaten Therapie lagen im Normbereich. Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten bewirkte Sulfasalazin eine dosisabhängige, umkehrbare Unfruchtbarkeit mit signifikant kleineren Würfen; das Spaltprodukt Sulfapyridin ebenfalls, nicht aber 5-Aminosalicylsäure und ein Polymer der 5-Aminosalicylsäure. Die Autoren halten den Sulfapyridin-Anteil für verantwortlich, wirkend spät in der Spermienreifung. Stärke: Humandaten kombiniert mit einem Tierversuch, der das Molekül in seine Teile zerlegt. Schwächen: Zahl der Patienten im Abstract nicht genannt; Übertragung vom Tier auf den Menschen offen.
Riley et al. 1987 (Großbritannien; Gut) [s288]. Sechzehn Patienten mit ruhender Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin lieferten je drei Samenproben im wöchentlichen Abstand. Von 48 Proben zeigten 39,6 Prozent eine Oligospermie, 41,7 Prozent eine vermehrte Zahl abnormer Formen und 91,7 Prozent eine verminderte Beweglichkeit. Neun Patienten ersetzten Sulfasalazin für mindestens drei Monate durch magensaftresistentes Mesalazin; ein Patient entwickelte dabei einen Schub (Salmonellen-assoziiert), die übrigen blieben gesund. Bei allen Neun besserten sich Spermienzahl (p kleiner als 0,02), Beweglichkeit (p kleiner als 0,001) und Morphologie (p kleiner als 0,02). Vier Schwangerschaften sind eingetreten, drei bei Paaren mit langjährigem Kinderwunsch. Stärke: Wechsel auf einen Wirkstoff ohne Sulfapyridin-Anteil als Test der Ursache, mehrere Proben je Mann. Schwächen: keine Kontrollgruppe, kleine Zahl, Proben im Abstand von nur einer Woche sind keine unabhängigen Messungen derselben Spermatogenese. Einordnung: Die Ergebnisse sprechen für Sulfapyridin und nicht für den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure als Ursache.
Zelissen et al. 1988 (Niederlande; Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s287]. Samenqualität und Sexualhormone bei 11 Patienten mit CED unter Salazosulfapyridin und vier Monate nach Wechsel auf ein retardiertes 5-Aminosalicylsäure-Präparat: signifikante Besserung von Spermienzahl (p kleiner als 0,01), Morphologie (p kleiner als 0,02) und Beweglichkeit (p kleiner als 0,02); drei Schwangerschaften traten auf. Gonadotropine, Prolaktin und SHBG blieben normal und unverändert; das Gesamttestosteron sank nach dem Wechsel signifikant (p kleiner als 0,02), ebenso Albumin, blieb aber im Normbereich; das scheinbare freie Testosteron war unverändert. Schwächen: keine Kontrollgruppe, kurzer Zeitraum.
Kjaergaard et al. 1989 (Dänemark; Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s283]. Acht Männer mit klinisch inaktiver Colitis ulcerosa: Samenanalysen zweimal unter Salicylazosulfapyridin und zweimal nach mindestens drei Monaten Mesalazin. Alle Beweglichkeitsmaße besserten sich unter Mesalazin (abgestufte Beweglichkeit p kleiner als 0,05; Beweglichkeit in Prozent p kleiner als 0,01; Eindringen in Eiklar p kleiner als 0,05). Im Seminalplasma war Mesalazin in beiden Behandlungsphasen gleich, das Acetyl-Mesalazin dagegen unter Mesalazin höher; die Autoren schließen, dass andere Metaboliten des Sulfasalazins, am ehesten Sulfapyridin, die Auffälligkeiten verursachen. Schwächen: acht Männer, keine Kontrollgruppe.
Wu, Aitken und Ferguson 1989 (Großbritannien; Fertility and Sterility) [s285]. Sechs Männer mit CED unter Sulfasalazin, prospektiv gemessen vor und 8 und 16 Wochen nach Wechsel auf 5-Aminosalicylsäure (Dichte, Beweglichkeit, Eindringen in Hamster-Eizellen, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies). Eine Besserung zeigte sich nur bei den drei Männern mit schlechter Spermienfunktion unter Sulfasalazin, nicht bei den drei mit normaler. Es fand sich keine Korrelation zwischen Sauerstoffradikalen oder Acetylierer-Phänotyp und Eindringvermögen, Beweglichkeit oder Dichte; die Autoren schließen, dass der Mechanismus nicht auf einem Überschuss an reaktiven Sauerstoffspezies beruhe. Schwächen: sechs Männer, keine Kontrolle.
Chermesh und Eliakim 2004 (Israel; Digestive and Liver Disease) [s267]. Fallbericht eines jungen Mannes, der wegen einer Proktitis mit Mesalazin behandelt wurde und eine Spermienzahl von nur 3 Millionen/ml hatte; er konnte mit seiner Frau keine Empfängnis erreichen. Nach dem Absetzen normalisierte sich der Samen nahezu, und es kam zur Schwangerschaft; wegen eines erneuten Schubs wurde Mesalazin wieder angesetzt, und der Samen verschlechterte sich erneut. Einordnung: Der einzige ausführliche Einzelfallbericht, der die Verträglichkeit des reinen Mesalazins infrage stellt; er ist ein Einzelfall.
Shin et al. 2014 (Japan; Systems Biology in Reproductive Medicine) [s226]. Retrospektive Analyse von 1.225 subfertilen männlichen Patienten in einem Kinderwunschzentrum. Die Prävalenz von Morbus Crohn lag in dieser ausgewählten Gruppe bei 163 und die von Colitis ulcerosa bei 490 pro 100.000 Männern. Sieben Patienten hatten Mesalazin eingenommen, sechs setzten es im Rahmen der Kinderwunschbehandlung ab; Konzentration, Beweglichkeit, Anteil normal geformter Spermien, Ejakulatvolumen und Gesamtzahl beweglicher Spermien lagen nach dem Absetzen höher, wobei Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien signifikant (p kleiner als 0,05) stiegen. Vier der sechs Männer erreichten eine Schwangerschaft ihrer Partnerin, bei zwei von ihnen besserte sich auch der Anteil normal geformter Spermien signifikant. Stärken: reale Klinikdaten, Vorher-Nachher-Messung am selben Mann, klinischer Endpunkt Schwangerschaft. Schwächen: nur sechs auswertbare Männer, keine Kontrollgruppe, keine Angaben zur Krankheitsaktivität; die Prävalenzzahlen gelten nur für die ausgewählte Ambulanzgruppe und nicht für die Bevölkerung.
Nassan et al. 2016 (USA; Environment International), Dibutylphthalat in der Mesalazin-Beschichtung [s201]. Prospektive Crossover-Crossback-Studie an 73 Männern mit CED unter Mesalazin. Männer unter Mesalazin ohne Dibutylphthalat (DBP) in der Beschichtung wechselten für vier Monate auf ein hoch DBP-haltiges Präparat und danach zurück (Arm B1HB2), und umgekehrt (Arm H1BH2); es wurden bis zu sechs Samenproben je Mann gewonnen und mit linearen gemischten Modellen (Adjustierung für Karenzzeit, Alter, Jahreszeit, Dauer unter DBP-haltigem Mesalazin) ausgewertet. Im Arm B1HB2 (26 Männer, 133 Proben) sanken die Parameter nach DBP-haltigem Mesalazin, besonders die Beweglichkeit; der kumulative Übertragseffekt lag bei minus 7,61 Prozentpunkten Gesamtbeweglichkeit (95-%-KI minus 13,1 bis minus 2,15), minus 4,23 Punkten progressiver Beweglichkeit (minus 8,05 bis minus 0,4) und minus 26,0 Prozent beweglicher Spermien (minus 46,2 bis plus 1,7). Im Arm H1BH2 (47 Männer, 199 Proben) fanden sich keine signifikanten Veränderungen. Stärke: Crossover-Design, in dem jeder Mann seine eigene Kontrolle ist. Schwächen: kleine Gruppen, uneinheitliche Ergebnisse zwischen beiden Armen, ein Präparatewechsel kann auch andere Unterschiede mit sich bringen. Einordnung: Die Studie betrifft nicht den Wirkstoff Mesalazin selbst, sondern einen Zusatzstoff in manchen Präparaten; sie ist ein Hinweis, kein Beleg.
Familiengröße und Selbstangaben unter Sulfasalazin und CED. Burnell et al. 1986 (Großbritannien; Postgraduate Medical Journal) [s290] verglichen 70 Männer mit Morbus Crohn mit altersgleichen Kontrollen; die Familien der Patienten waren signifikant kleiner, unabhängig von Steroid- oder Sulfasalazinbehandlung. Narendranathan et al. 1989 (USA; Journal of Clinical Gastroenterology) [s284] untersuchten 106 Männer mit Morbus Crohn und 62 mit Colitis ulcerosa gegen 140 Nachbarn als Kontrollen (186, 110 und 300 Schwangerschaften der Partnerinnen); die mittlere Schwangerschaftszahl betrug bei Morbus Crohn 1,75 ± 0,12 gegenüber 2,14 ± 0,11 bei Kontrollen (p kleiner als 0,02), bei Colitis ulcerosa 1,77 ± 0,18 (p kleiner als 0,07); die Fekundabilität (Schwangerschaftswahrscheinlichkeit je Zyklus) unterschied sich nicht, und die Autoren schließen, die Fortpflanzungsfähigkeit sei insgesamt nicht deutlich vermindert. Moody et al. 1997 (Großbritannien; International Journal of Colorectal Disease) [s277] versandten Fragebogen an mehr als 1.400 Patienten in Leicestershire (Rücklauf 81 Prozent nach drei Wellen): Die rohe Unfruchtbarkeitsrate lag bei 21 Prozent, Männer mit Morbus Crohn hatten im Mittel 1,5 Kinder; 39 Kinder (2 Prozent aller Geburten) mit Fehlbildungen wurden berichtet, bei 29 davon nahmen die Eltern Sulfasalazin (z = 4,3; p kleiner als 0,0001); die Gesamtrate lag nahe der regionalen Rate von 1,8 Prozent. Die Autoren folgern, Sulfasalazin verursache nicht nur morphologische Spermienauffälligkeiten, sondern könne die Wahrscheinlichkeit fehlgebildeter Kinder erhöhen. Schwächen aller drei: Selbstangaben, kein Beleg für Kausalität, keine Samenanalysen, bei Moody im Abstract keine Aufschlüsselung nach Geschlecht des behandelten Elternteils. Einordnung: Die Fehlbildungsaussage von Moody et al. beruht auf der Häufigkeit der Sulfasalazineinnahme unter den Eltern fehlgebildeter Kinder innerhalb der Patientengruppe, ohne dass der Abstract eine Vergleichsgruppe ohne Sulfasalazin nennt; sie ist als Hypothese zu lesen. In der taiwanischen Registerstudie lag die Odds Ratio für Fehlbildungen bei väterlichem Sulfasalazin bei 0,83 (95-%-KI 0,76 bis 0,91; n = 3.771) [s32], in der norwegischen Studie (110 Geburten nach väterlicher DMARD-Exposition, davon 17 unter Sulfasalazin) unterschieden sich weder Schwangerschaftsausgänge noch Fehlbildungen von Referenzpersonen, getrennte Zahlen für Sulfasalazin nennt der Abstract nicht [s214].
Übersicht Giwercman und Skakkebaek 1986 (International Journal of Andrology) [s291]. Auf Grundlage der Literatur schließen die Autoren, Sulfasalazin in verträglichen Dosen habe keine ausreichende Antifertilitätswirkung, und das Mittel habe zu viele und zu ernste Nebenwirkungen, um als Verhütungsmittel für Männer infrage zu kommen; die Wirkung anderer Sulfonamide bleibe zu untersuchen.
Zwischenbilanz Sulfasalazin und Mesalazin. Alle klinischen Serien der Jahre 1979 bis 1989 stimmen darin überein, dass die Samenqualität unter Sulfasalazin vermindert sein kann und sich nach Absetzen oder Wechsel auf Mesalazin bessert [s308, s305, s299, s296, s295, s288, s287, s283]; zwei Arbeiten weisen darauf hin, dass die Krankheit selbst (Schwere, Aktivität) ähnliche Befunde erklären kann [s301, s294]. Die Häufigkeit unter Behandelten liegt in den größeren Serien zwischen 18 von 28 [s305] und 86 Prozent [s302]; diese Zahlen stammen aus selektierten, nicht kontrollierten Gruppen und erlauben keine Übertragung auf alle Behandelten. Seit 1989 gibt es keine neue kontrollierte Studie zum Sulfasalazin; die neueren Arbeiten betreffen Mesalazin-Beschichtungen [s201] oder fassen ältere Daten zusammen [s143].
Thiopurine (Azathioprin, Mercaptopurin)
Dejaco et al. 2001 (Österreich; Gastroenterology) [s273]. Erste Samenstudie unter Azathioprin: 23 CED-Patienten, davon 18 unter Azathioprin 1,5 bis 2 mg/kg täglich seit mindestens drei Monaten und ohne Sulfasalazin. Spermiendichte 94 ± 84 Millionen/ml (94 Prozent innerhalb der WHO-Norm), Beweglichkeit 60 ± 20 Prozent (67 Prozent innerhalb der Norm), normale Morphologie 44 ± 21 Prozent (67 Prozent innerhalb der Norm), Ejakulatvolumen 3,4 ± 1,5 ml (89 Prozent), Gesamtspermienzahl 297 ± 272 Millionen (94 Prozent). Bei 10 Patienten mit Probe vor und unter Therapie (nach 11 ± 5 Monaten) und 5 Patienten mit zwei Proben während mindestens zwei Jahren (49 ± 14 Monate) änderte sich nichts; Sulfasalazin bei 5 Patienten war mit deutlich schlechterer Morphologie verbunden; sechs Patienten zeugten sieben gesunde Kinder. Die Autoren folgern, Azathioprin mindere die Samenqualität bei CED nicht. Stärken: erste Studie, Verlauf über Jahre bei einem Teil. Schwächen: kleine, unkontrollierte Studie ohne gesunde Vergleichsgruppe, keine Konfidenzintervalle, mögliche Selektion von Männern, die bereit waren, eine Probe abzugeben (Einschätzung der Recherche).
Sills und Tucker 2003 (USA; Asian Journal of Andrology) [s271]. Fallbericht: Ein Mann mit schwerem Morbus Crohn erhielt eine dreimonatige Behandlung mit Mercaptopurin; vor der Therapie waren zwei Schwangerschaften spontan eingetreten, nach der Therapie lag die Spermienkonzentration bei 8.000/ml. Mit ICSI wurden 18 Eizellen gewonnen, 11 befruchtet, es kam zur Geburt eines gesunden Jungen; vier Blastozysten wurden eingefroren. Einordnung: Ein Einzelfall, der eine mögliche Wirkung zeigt; Rückschlüsse auf die Häufigkeit sind nicht möglich, und der Abstract nennt keine Messung vor Beginn der Therapie.
Grosen et al. 2019 (Dänemark; Journal of Crohn's and Colitis) [s148]. Prospektive Studie mit Samen von 40 Männern mit CED in Remission unter Azathioprin oder Mercaptopurin, verglichen mit 40 gesunden Freiwilligen; dazu gepaarte Proben (an und aus der Therapie) bei einem Teil (laut Rechercheprotokoll 10). Die DNA-Fragmentierung unterschied sich nicht (Spermienchromatin-Struktur-Test p = 0,23; Comet-Test p = 0,72). Die Gesamtbeweglichkeit war signifikant niedriger (48,5 gegen 64,5 Prozent; p = 0,0003), ebenso die progressive Beweglichkeit (27,4 gegen 43,3 Prozent; p = 0,0004); Konzentration, Volumen und Morphologie unterschieden sich nicht; der Trend zeigte sich auch in den gepaarten Proben. Thioguanin-Nukleotide waren in der Spermien-DNA nicht nachweisbar, Mercaptopurin im Seminalplasma korrelierte mit dem Blutspiegel (rs = 0,79; p = 0,02). Die Autoren schließen, Thiopurine erhöhten die DNA-Fragmentierung nicht, könnten aber die Beweglichkeit beeinträchtigen. Stärken: mehrere DNA-Tests, gepaarte Proben, Wirkstoffmessung im Samen. Schwächen: Vergleich mit Gesunden (die Krankheit selbst bleibt ein möglicher Störfaktor, obwohl die gepaarten Proben in dieselbe Richtung weisen), keine Konfidenzintervalle, gepaarte Gruppe klein. Einordnung: Der einzige Befund einer verminderten Beweglichkeit unter Thiopurinen mit Kontrolle; er widerspricht Dejaco et al. in der Beweglichkeit nur scheinbar (dort gab es keine gesunde Vergleichsgruppe).
Registerstudien zu den Kindern. Nørgård et al. 2004 (Dänemark; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s268]: 54 exponierte Schwangerschaften (Väter mit Verschreibung vor der Empfängnis; 1991 bis 2001) gegen 57.195 Kontrollschwangerschaften; 4 von 54 Kindern (7,4 Prozent; Grunderkrankungen der Väter: Glomerulonephritis und schwere Hauterkrankung) hatten Fehlbildungen gegenüber 2.334 (4,1 Prozent) bei den Kontrollen; adjustierte OR 1,8 (95-%-KI 0,7 bis 5,0). Die Autoren halten einen Zusammenhang für möglich, aber nicht für belegt. Hoeltzenbein et al. 2012 (Deutschland; Reproductive Toxicology) [s237]: 115 prospektiv beobachtete Schwangerschaften nach väterlicher Exposition gegen 341 Kontrollen; große Fehlbildungen 3,0 gegen 2,2 Prozent, ohne spezifisches Muster; mehr Schwangerschaftsabbrüche auf Wunsch in der exponierten Gruppe und ein nicht signifikanter Anstieg der Spontanaborte (kumulative Inzidenz 19 gegen 13 Prozent). Nørgård et al. 2017 (Dänemark; Gut) [s187]: 699 exponierte Kinder gegen 1.012.624 (Väter mit Thiopurin innerhalb von drei Monaten vor der Empfängnis); adjustierte OR 0,82 (0,53 bis 1,28) für angeborene Fehlbildungen, 1,17 (0,72 bis 1,92) für Frühgeburt und 1,38 (0,76 bis 2,51) für zu geringes Geburtsgewicht; bei Beschränkung auf Väter mit CED ähnliche Ergebnisse. Friedman et al. 2017 (Dänemark; Reproductive Toxicology) [s182]: langfristige Ausgänge bei 735 Kindern von Vätern unter Azathioprin oder Mercaptopurin und 209 unter Methotrexat gegen 1.056.524; Malignome bei 0,14 Prozent (Leukämie bei einem Kind) in der Thiopurin-Gruppe gegenüber 0,16 Prozent, Autismus oder Schizophrenie 0,14 gegenüber 0,20 Prozent, ADHS 0,41 Prozent (3 Kinder; Thiopurine) beziehungsweise 1,4 Prozent (3 Kinder; Methotrexat) gegenüber 0,26 Prozent; mittlere Nachbeobachtung 6,7 und 9,9 Jahre. Friedman et al. 2022 (Dänemark; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s98]: Kinder von Männern mit CED (1997 bis Februar 2019; 2.178 mit 5-Aminosalicylaten, 843 mit Thiopurinen, 417 mit systemischen Kortikosteroiden, 436 mit Anti-TNF exponiert; 6.799 nicht exponiert); adjustierte Hazard Ratio für im Krankenhaus diagnostizierte Infektionen im ersten Lebensjahr 0,78 (0,66 bis 0,91; 5-Aminosalicylate), 0,89 (0,73 bis 1,09; Thiopurine), 0,95 (0,70 bis 1,29; Kortikosteroide) und 1,17 (0,94 bis 1,46; Anti-TNF); im Alter von 1 bis 3 Jahren 0,97 (0,83 bis 1,13), 0,87 (0,71 bis 1,07), 1,25 (0,94 bis 1,65) und 0,79 (0,60 bis 1,03). Meserve et al. 2021 (USA; Gastroenterology) [s118]: siehe den Abschnitt zu mehreren Wirkstoffen (Thiopurine RR 1,12; 0,66 bis 1,76; n = 461). Stärken der Registerstudien: große Zahlen, Verschreibungsdaten, Geburtsregister. Schwächen: Es gibt keine Aussagen zu Spermien; die Exposition ist über abgeholte Verschreibungen definiert (nicht über Einnahme); die Krankheitsaktivität ist nicht gemessen; bei den kleinen Gruppen sind die Intervalle breit. Der Befund von Nørgård 2004 (OR 1,8; 0,7 bis 5,0) wurde in der Studie von 2017 mit 699 exponierten Kindern nicht bestätigt (OR 0,82; 0,53 bis 1,28) [s187]. Der Befund einer erhöhten Fehlbildungs-OR von 1,47 (95-%-KI 1,31 bis 1,65) bei väterlichem Azathioprin in der taiwanischen Studie [s32] wird im Abschnitt zu den Registerdaten bei mehreren Wirkstoffen eingeordnet.
Methotrexat
Die Beobachtungsliteratur zu Methotrexat besteht aus drei Gruppen: frühen Studien bei Psoriasis (1977 bis 1993) mit überwiegend unauffälligem Befund und einzelnen Berichten über eine umkehrbare Oligospermie, vier neueren prospektiven Samenstudien mit 7 bis 40 Männern (2018 bis 2025) und mehreren Registerstudien zu den Kindern. Die Samenstudien sind zu klein, um moderate Effekte auszuschließen, und keine hat eine Beobachtungsdauer über drei bis sechs Monate hinaus.
Grunnet, Nyfors und Hansen 1977 (Dermatologica) [s310]. Ejakulate von zehn Männern mit schwerer Psoriasis unter topischen Kortikosteroiden und von zehn ähnlichen Patienten, die 1 bis 9 Jahre lang Methotrexat erhalten hatten. Ein ungünstiger Effekt auf die Samenqualität unter Methotrexat war nicht nachweisbar; die Samenanalyse war in der Methotrexat-Gruppe häufiger normal (p = 0,04), und es fand sich keine spezifische Spermienauffälligkeit. Eine bemerkenswerte Zahl der Ejakulate beider Gruppen hatte eine verminderte Qualität, was die Autoren auf psoriatische Veränderungen im Genitaltrakt zurückführen. Stärken: Vergleichsgruppe mit ähnlicher Erkrankung, lange Behandlungsdauer. Schwächen: zehn Männer je Gruppe, keine Zahlenwerte im Abstract, keine Konfidenzintervalle, Auswahl überlebender Langzeitpatienten (wer Methotrexat vertrug, blieb dabei; Einschätzung der Recherche). Einordnung: Die häufige Auffälligkeit auch in der Steroidgruppe passt zu den späteren Befunden zur Psoriasis selbst [s176, s185].
El-Beheiry et al. 1979 (Archives of Andrology) [s307]. 26 männliche Psoriasis-Patienten unter Methotrexat; untersucht wurden Samen, Hodenhistologie und die Spermatogenese mit radioaktivem Phosphor. Es fand sich kein ungünstiger Effekt auf die männliche Fruchtbarkeit. Die Autoren verlangen eine lange Nachbeobachtung der Patienten und ihrer Nachkommen, um eine teratogene Wirkung auszuschließen. Schwächen: keine Zahlen im Abstract, keine Kontrollgruppe genannt.
Sussman und Leonard 1980 (Archives of Dermatology) [s306]. Fallbericht: Ein junger Mann mit schwerer Psoriasis wurde mit Unterbrechungen mit Methotrexat behandelt. Bei zwei verschiedenen Gelegenheiten bestand, durch Serienuntersuchungen dokumentiert, eine schwere Oligospermie während der Methotrexatgabe; nach dem Absetzen normalisierte sich die Spermienkonzentration. Gonadotropine und Testosteron waren während und nach der Behandlung normal. Die Autoren schließen, Methotrexat könne eine schwere, umkehrbare Oligospermie verursachen. Stärke: Wiederholung des Befundes bei erneuter Gabe. Schwäche: Einzelfall.
Morris et al. 1993 (Journal of the American Academy of Dermatology) [s281]. Fallbericht zu einem jungen Mann mit schwerer Psoriasis und begleitender Arthritis, bei dem unter Methotrexat eine gestörte Spermatogenese auffiel; ein Humangenetiker wurde hinzugezogen und die Literatur gesichtet; mögliche genetische Veränderungen (Chromosomenaberrationen, Einzelgenmutationen) werden erörtert, und die Autoren geben Beratungshinweise für Männer unter Methotrexat. Zahlen enthält der Abstract nicht. Die Hinweise sind Aussagen der Autoren, nicht Befunde.
French, Koren und Motherisk-Team 2003 (Kanada; Canadian Family Physician) [s270]. Frage-Antwort-Beitrag zur Wirkung von Methotrexat auf die männliche Fruchtbarkeit. Es gebe bis dahin keine Berichte über ungünstige Schwangerschaftsausgänge nach väterlicher Exposition vor der Empfängnis; die Meinungen in der Literatur zur Fruchtbarkeit seien uneinheitlich (einige Fallberichte und Studien ohne Wirkung, andere mit umkehrbarer Sterilität). Eine Einschränkung vieler Studien sei die gleichzeitige Gabe anderer zytotoxischer Mittel; kleine Studien mit Methotrexat allein sprächen gegen vermehrte Unfruchtbarkeit. Das Motherisk-Programm verfolge Männer mit Methotrexat-Monotherapie. Einordnung: keine eigene Studie, aber ein früher Beleg dafür, wie wenig Evidenz vorlag.
Ley et al. 2018 (USA, Wisconsin; Gastroenterology) [s169]. Fall-Kontroll-Studie: Samenproben von 7 Männern mit CED, die mindestens drei Monate Methotrexat erhalten hatten, wurden mit Proben von 1.912 altersgleichen Männern aus Kinderwunschzentren verglichen, bei denen die Spermienwerte schlechter als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten seien. Alle Parameter der Standard-Samenanalyse lagen im Normbereich; die Spermienintegrität war aber vermindert, erkennbar an signifikant höheren Werten der DNA-Fragmentierung und der Schäden durch oxidativen Stress. Die Autoren folgern, Methotrexat könne die DNA-Integrität der Spermien vermindern und über oxidativen Stress schädigen. Stärke: Spezialtests zur Spermien-DNA. Schwächen: nur sieben exponierte Männer; die Kontrollen sind Männer aus Kinderwunschzentren, also keine gesunde Normalbevölkerung (die Autoren erwarten bei ihnen schlechtere Werte, was einen Unterschied eher verkleinern würde); keine Angabe zu Zahlen und Intervallen im Abstract; die Krankheit selbst als Störfaktor ist nicht getrennt. Einordnung: Der Befund steht im Gegensatz zu den späteren Kohorten (Grosen 2022 [s99], Perez-Garcia 2023 [s80]), die keine erhöhte DNA-Fragmentierung fanden.
Grosen et al. 2022 (Dänemark; Inflammatory Bowel Diseases) [s99]. Samenproben von 14 Patienten unter niedrig dosiertem Erhaltungs-Methotrexat gegen 40 gesunde Freiwillige; fünf Patienten lieferten Proben an und aus der Therapie. DNA-Fragmentierungsindex 11,5 gegen 15,0 (p = 0,06), in den gepaarten Proben 12,0 gegen 14,0 (p = 0,35). Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie unterschieden sich zwischen Behandelten und Gesunden nicht. Die progressive Beweglichkeit lag aus der Therapie höher als unter Therapie (65,0 gegen 45,0 Prozent; p = 0,04), blieb aber im WHO-Referenzbereich; das Testosteron war unverändert; im Blut waren alle Methotrexat-Polyglutamate 1 bis 5 nachweisbar, im Samen nur Methotrexat-Polyglutamat 1. Die Autoren sehen keinen Beleg für eine Kryokonservierung vor Behandlungsbeginn und kein Methotrexat-freies Intervall von drei Monaten vor der Zeugung gestützt (Aussage der Autoren). Stärken: Spezialtests, Messung der Wirkstoffe in Blut und Samen, gepaarte Proben. Schwächen: 14 Patienten, fünf gepaarte Proben, keine Konfidenzintervalle im Abstract, ein DNA-Fragmentierungsindex-p-Wert von 0,06 bei 14 gegen 40 liegt im Grenzbereich; die Aussage „kein Unterschied“ beruht bei so kleinen Gruppen auf geringer Trennschärfe. Einordnung: Der einzige Unterschied (progressive Beweglichkeit) ging in die unerwartete Richtung (besser aus der Therapie), blieb aber im Normbereich.
Perez-Garcia et al. 2023 (Niederlande; Annals of the Rheumatic Diseases), iFAME-MTX [s80]. Prospektive Kohortenstudie: Männer von mindestens 18 Jahren, die eine Methotrexat-Therapie begannen, lieferten zwei Samenproben (vor und nach 13 Wochen); gesunde Männer dienten als Kontrollen. Es wurden 20 Methotrexat-Beginner und 25 Kontrollen eingeschlossen. Die Samenwerte vor und nach der Exposition unterschieden sich nicht statistisch signifikant; auch im Vergleich mit gesunden Kontrollen unterschieden sich die herkömmlichen Samenparameter und der DNA-Fragmentierungsindex nicht. Die Methotrexat-Polyglutamate reicherten sich in den Spermien kaum an, in Übereinstimmung mit der sehr geringen Aktivität der Folylpolyglutamat-Synthetase (verbunden mit einer alternativen Spleißvariante). Die Autoren schließen, Methotrexat sei nicht mit testikulärer Toxizität verbunden und könne bei Männern mit Kinderwunsch begonnen oder fortgesetzt werden (Aussage der Autoren). Stärken: prospektiv, Messung vor und nach, gesunde Kontrollgruppe, Mechanismusmessung (Polyglutamate und das Enzym). Schwächen: 20 und 25 Männer, 13 Wochen entsprechen nur etwa einem Spermatogenesezyklus (Einschätzung der Recherche), keine Konfidenzintervalle im Abstract, keine Unterscheidung nach Erkrankung. Einordnung: Die Studie ist die am besten angelegte Methotrexat-Kohorte; ihr Schluss „nicht testikulär toxisch“ geht für die kleine Gruppe etwas weiter, als ein fehlender signifikanter Unterschied trägt.
Atas et al. 2024 (Türkei; Cutaneous and Ocular Toxicology) [s46]. Prospektive Kohortenstudie an 40 Männern mit Psoriasis unter niedrig dosiertem Methotrexat (weniger als 15 mg pro Woche) über sechs Monate; Zielgrößen waren Erektionsfunktion, Sexualhormone und Spermiogramm. Nach sechs Monaten fanden sich eine signifikante Abnahme der Erektionsfunktion (p kleiner als 0,001) und ein niedrigeres Gesamttestosteron (p = 0,03); die Spermienzahl nahm nicht signifikant ab. Die Autoren bezeichnen die Ergebnisse für Spermienmenge und -qualität als beruhigend, betonen den Bedarf an größeren Kohorten und längerer Nachbeobachtung und halten die Abnahme der Erektionsfunktion für weiter klärungsbedürftig. Stärken: prospektiv, Kombination von Hormonen, Erektionsfunktion und Spermiogramm. Schwächen: keine unbehandelte Kontrollgruppe, 40 Männer, sechs Monate, Effektgrößen und Konfidenzintervalle fehlen im Abstract (nur p-Werte); Psoriasis selbst und Methotrexat sind nicht trennbar; die Erektionsstörung könnte auch durch die Erkrankung oder Begleitumstände beeinflusst sein (Einschätzung der Recherche).
Elhanbly et al. 2025 (Ägypten; Cureus) [s19]. Prospektive Vorher-Nachher-Kohorte (Mansoura) an 31 Männern mit Psoriasis im Alter von 18 bis 50 Jahren (mittleres Alter 34,84 ± 9,78 Jahre), die Methotrexat über mindestens drei Monate erhielten. Ausgeschlossen waren systemische Erkrankungen (etwa Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen), Endokrinopathien, Autoimmunerkrankungen (zum Beispiel Lupus, rheumatoide Arthritis), genetische Syndrome und Hormontherapie in den letzten drei Monaten. Das Spermiogramm (WHO 2010) wurde unmittelbar vor Beginn und nach drei ununterbrochenen Monaten gemessen; gepaarter t-Test. Alle Unterschiede lagen bei p größer als 0,05 (vor gegen nach): Ejakulatvolumen 3,01 ± 1,61 gegen 3,12 ± 0,88 ml, pH 7,57 ± 0,11 gegen 7,56 ± 0,096, Gesamtbeweglichkeit 46,61 ± 20,97 gegen 46,01 ± 21,14 Prozent, Morphologie 19,26 ± 9,99 gegen 19,49 ± 11,90 Prozent, Konzentration 50,21 ± 21,75 gegen 61,20 ± 29,56 Millionen/ml, Eiterzellen 2,94 ± 2,29 gegen 2,80 ± 2,28. Die Autoren sehen keine kurzfristigen Nachteile und nennen die Ergebnisse wegen der kleinen Stichprobe und fehlender Kontrollgruppe vorläufig. Einordnung: Die mittlere Konzentration lag nach drei Monaten numerisch höher (61,20 gegen 50,21 Millionen/ml), ohne Signifikanz. Bei Standardabweichungen über 20 Millionen/ml und 31 Teilnehmern ist die Studie nicht darauf angelegt, kleine Effekte zu erkennen; ein fehlender signifikanter Unterschied ist hier kein Beleg für Unbedenklichkeit. Konfidenzintervalle werden nicht berichtet und hier nicht aus den Standardabweichungen errechnet. Drei Monate decken zudem nur etwa einen Zyklus der Spermatogenese ab.
Beghin et al. 2011 (Frankreich; Journal of Rheumatology) [s240]. Auswertung eines Teratologie-Informationsdienstes: 42 Schwangerschaften von 40 Männern, die zum Zeitpunkt der Empfängnis oder bis drei Monate davor mit Methotrexat behandelt wurden (wöchentliche Dosen 7,5 bis 30 mg; 23 Männer wegen entzündlicher Erkrankung, 9 wegen Psoriasis, 8 wegen bösartiger Erkrankung). Ergebnis: 36 Lebendgeburten, 3 Spontanaborte, 3 Schwangerschaftsabbrüche auf Wunsch, keine angeborene Fehlbildung bei der Geburt. Schwächen: kleine Gruppe, keine Kontrollgruppe, Meldung an einen Beratungsdienst (Auswahl).
Weber-Schoendorfer et al. 2014 (Deutschland; Rheumatology) [s228]. Prospektive Beobachtungsstudie über den Teratologie-Informationsdienst: 113 Schwangerschaften mit väterlicher Methotrexat-Niedrigdosis-Therapie um die Empfängnis gegen 412 nicht exponierte Schwangerschaften (ohne andere Teratogene). Große Fehlbildungen: OR 1,02 (95-%-KI 0,05 bis 7,0); Spontanabort: Hazard Ratio 1,19 (0,65 bis 2,17); Gestationsalter bei der Geburt und Geburtsgewicht unterschieden sich nicht signifikant; Schwangerschaftsabbrüche auf Wunsch waren in der exponierten Gruppe häufiger. Die Autoren sehen keine Notwendigkeit eines dreimonatigen methotrexatfreien Intervalls (Aussage der Autoren). Schwächen: Das Intervall der Odds Ratio für Fehlbildungen (0,05 bis 7,0) ist so breit, dass es einen hohen Anstieg nicht ausschließt; kleine Zahl; Meldungen von Männern, die sich beraten ließen.
Eck et al. 2017 (Dänemark; Obstetrics and Gynecology) [s179]. Landesweite Registerstudie: 849.676 Lebendgeburten mit bekannter Vaterschaft (1997 bis 2011); 127 Lebendgeburten von Vätern mit Methotrexat-Verschreibung in den 90 Tagen vor der Schwangerschaft. Von diesen hatten 4 (3,2 Prozent) große Fehlbildungen gegenüber 28.814 (3,4 Prozent) bei den nicht Exponierten; OR 0,93 (95-%-KI 0,34 bis 2,51), adjustiert 1,01 (0,37 bis 2,74); keine Totgeburt in der exponierten Gruppe gegenüber 2.541 (0,3 Prozent) bei den nicht Exponierten; Frühgeburt adjustierte OR 1,31 (0,66 bis 2,59). Die Autoren schließen, Methotrexat in den 90 Tagen vor der Schwangerschaft sei nicht von großer Bedeutung, und fordern, multinationale Empfehlungen entsprechend zu ändern (Aussage der Autoren). Schwächen: nur 4 Kinder mit Fehlbildung unter den Exponierten, daher sehr breite Intervalle; Verschreibung entspricht nicht Einnahme.
Winter et al. 2017 (Dänemark; Reproductive Toxicology) [s193]. Landesweite Registerstudie mit 193 Kindern von Vätern unter Methotrexat innerhalb von drei Monaten vor der Empfängnis gegen 1.013.801 nicht exponierte: Frühgeburt adjustierte OR 1,38 (95-%-KI 0,68 bis 2,81), angeborene Fehlbildungen 1,10 (0,57 bis 2,13), zu klein für das Gestationsalter 0,98 (0,39 bis 2,50). Die Autoren halten die Ergebnisse insgesamt für beruhigend. Einordnung: Die Daten stammen aus denselben dänischen Registern wie die von Eck et al.; ob und wie weit die Kinder überlappen, geht aus den Abstracts nicht hervor, sodass die beiden Studien nicht als unabhängige Bestätigung gezählt werden sollten.
Wallenius et al. 2015 (Norwegen; Arthritis & Rheumatology) [s214]. Verknüpfung des norwegischen NOR-DMARD-Registers mit dem Geburtenregister: 1.796 Männer mit entzündlicher Gelenkerkrankung waren mit 2.777 Geburten verknüpft; bei 110 Geburten war der Vater innerhalb von 12 Wochen vor der Empfängnis DMARD-exponiert (am häufigsten Methotrexat bei 49, Sulfasalazin bei 17, TNF-Blocker bei 57; Einzel- oder Kombinationsbehandlung), bei 230 Geburten nie. Weder ungünstige Schwangerschaftsausgänge noch Fehlbildungen unterschieden sich zwischen den Patienten und den Referenzpersonen aus der Allgemeinbevölkerung, in keiner der beiden Gruppen. Schwächen: kleine Gruppen je Wirkstoff, im Abstract keine Zahlen und Intervalle.
Zarén et al. 2023 (Schweden; Fertility and Sterility) [s85]. Landesweite Multiregisterstudie: alle in Schweden 2006 bis 2014 lebend geborenen Kinder und ihre Väter; drei Gruppen: Kinder von Vätern mit periconceptioneller Methotrexat-Exposition (mindestens eine Abholung 0 bis 3 Monate vor der Empfängnis und eine weitere 0 bis 12 Monate davor; 223 Kinder), Kinder von Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vor der Empfängnis abgesetzt hatten (356 Kinder), und 809.706 nicht exponierte Kontrollen. Für die periconceptionell exponierten Väter: große Fehlbildungen adjustierte OR 1,1 (95-%-KI 0,4 bis 2,6) und unadjustiert 1,1 (0,4 bis 2,4); beliebige Fehlbildungen 1,3 (0,7 bis 2,4) und 1,4 (0,7 bis 2,3); Frühgeburt 1,0 (0,5 bis 1,8) und 1,0 (0,5 bis 1,8); zu klein für das Gestationsalter 1,1 (0,4 bis 2,6) und 1,0 (0,4 bis 2,2); Zeugung mit ICSI 3,9 (2,2 bis 7,1) und 4,6 (2,5 bis 7,7). Bei Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre zuvor abgesetzt hatten, war ICSI nicht häufiger (adjustierte OR 0,9; 0,4 bis 1,9; unadjustiert 1,5; 0,6 bis 2,9). Die Autoren schließen, Methotrexat erhöhe das Risiko von Fehlbildungen, Frühgeburt oder zu kleinen Kindern nicht, könne aber die Fruchtbarkeit vorübergehend vermindern. Stärken: landesweit, getrennte Betrachtung der früher Exponierten, ein fruchtbarkeitsnaher Endpunkt (ICSI). Schwächen: Der ICSI-Befund ist ein indirekter Hinweis, der auch durch die Krankheit oder den Kinderwunsch bei Erkrankten erklärt sein könnte; die Autoren sehen ihn als möglicherweise vorübergehende Minderung der Fruchtbarkeit; die Intervalle für die Fehlbildungen sind breit; Verschreibungen sind keine Einnahmen. Einordnung: Zusammen mit Ley et al. [s169] der einzige Befund, der bei Methotrexat auf eine mögliche Wirkung deutet, jedoch in anderer Richtung (verminderte Fruchtbarkeit statt veränderter Spermien-DNA).
Zwischenbilanz Methotrexat. Drei kleine neuere Kohorten (Grosen 2022 [s99], Perez-Garcia 2023 [s80], Elhanbly 2025 [s19]) und die Studie von Atas et al. [s46] fanden keine signifikante Verminderung der Spermienzahl oder der DNA-Integrität; ein Mini-Befund (sieben Männer) fand erhöhte DNA-Fragmentierung [s169]; die Registerstudien zu den Kindern liegen mit Odds Ratios um 1,0 bei breiten Intervallen [s179, s193, s228, s85]. Für eine Wirkung auf die Erektionsfunktion und das Testosteron spricht eine einzige Studie [s46]. Die Daten widersprechen sich nicht, aber sie sind insgesamt zu klein, um eine geringe oder späte Wirkung auszuschließen; Metaanalysen [s35, s76] bestätigen das Fehlen eines Signals bei Fehlbildungen und Frühgeburt, nicht bei den Spermien selbst.