Tierversuche
Tierversuche sind der größte Block der Literatur. Er ist ungleich verteilt: Zu Methotrexat gibt es mehr als 40 Studien an Ratten und Mäusen, zu Sulfasalazin die oben genannten Ratten-Studien, zu Kolitis und Arthritis Krankheitsmodelle, zu TNF-Blockern fast nur Versuche, in denen sie als Schutzstoff gegen andere Schäden getestet wurden.
Methotrexat, einmalige hohe Dosis, Schutzstoffdesign. Fast durchgehend wird eine einmalige intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg gegeben und ein Schutzstoff geprüft; die Methotrexat-Schädigung ist die Voraussetzung des Versuchs, nicht die getestete Hypothese. In der Methotrexat-Gruppe zeigten alle Arbeiten Hodenschädigung. Die einzelnen Arbeiten (soweit der Abstract Zahlen oder Richtungen nennt):
| Arbeit | Tier, Gruppengröße | Methotrexat-Dosis | Schutzstoff | Befund unter Methotrexat |
|---|---|---|---|---|
| Armagan 2008 [s253] | Ratte, 19 | einmalig | Kaffeesäure-Phenethylester | Malondialdehyd und Superoxiddismutase höher als Kontrolle |
| Vardi 2009 [s252] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Beta-Carotin | 58,5 ± 3,7 % der Kanälchen mit abgelöstem Keimepithel, 10,8 ± 2,1 % atrophisch, 2,0 ± 0,6 % degeneriert |
| Oktar 2010 [s245] | Maus, 26 | nicht einzeln berichtet | Erdosteine | Antioxidanskapazität, Oxidansstatus und Myeloperoxidase höher (p < 0,05), Lipidperoxidation unverändert |
| Gökçe 2011 [s242] | Maus, 24 | nicht einzeln berichtet | Thymochinon | erweiterter Interstitialraum, Ödem, schwere Epithelstörung, kleinerer Kanälchendurchmesser |
| Yuluğ 2013 [s235] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Resveratrol | Malondialdehyd höher, Superoxiddismutase und Katalase niedriger, niedrigerer Johnsen-Score |
| Daggulli 2014 [s217] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Carvacrol | Malondialdehyd, Oxidansstatus höher, Antioxidansstatus niedriger |
| El-Sheikh 2014 [s219] | Ratte | 20 mg/kg an Tag 4 | Resveratrol | Testosteron niedriger, TNF-alpha, NF-kappaB, COX-2 höher |
| Bayat 2015 [s211] | Ratte | 20 mg/kg an Tag 3 und 10 | Vitamin E, L-Carnitin | Gewichts- und Hodengewichtsverlust nur in den Methotrexat-Gruppen |
| Sönmez 2016 [s206] | Ratte, 40 | nicht einzeln berichtet | Propolis | kleinerer Kanälchendurchmesser, niedrigerer Johnsen-Score, niedrigere PCNA und HSP-70 |
| Sayılmaz 2016 [s203] | Ratte, 31 | 10 mg/kg täglich, 4 Wochen | Vitamin C | Durchmesser, Keimepitheldicke und Biopsie-Score vermindert; Vitamin C vor Methotrexat besser als danach |
| Kandemir 2017 [s181] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Hesperidin | Spermienbeweglichkeit und -dichte, Enzyme niedriger, TNF-alpha, IL-1beta höher |
| Güven 2017 [s180] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Shilajit | Kanälchendurchmesser und Epitheldicke vermindert (p < 0,04) |
| Pınar 2018 [s172] | Ratte, 40 | 20 mg/kg | alpha-Liponsäure | Malondialdehyd höher; Enzyme und Serumtestosteron niedriger |
| Koc 2018 [s168] | Ratte | nicht einzeln berichtet | Beta-Glucan | apoptotischer Index und Hodenschaden höher |
| Güvenç 2018 [s167] | Ratte, 32 | 20 mg/kg | Kisspeptin-10 | Spermienbeweglichkeit vermindert, abnorme Spermien erhöht |
| Kandemir 2018 [s166] | Ratte, 35 | nicht einzeln berichtet | Naringin | Caspase-3 und BCL-3 erhöht |
| Belhan 2019 [s144] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Chrysin | Spermienzahl und -beweglichkeit niedriger, TNF-alpha, IL-1beta, NF-kappaB höher |
| Saral 2020 [s136] | Ratte, 32 | 30 mg/kg an Tag 7 | Blütenpollen | Testosteron niedriger, Anteil abnormer Spermien höher |
| Kavram Sarihan 2020 [s131] | Ratte, 50 | nicht einzeln berichtet | Apocynin | apoptotische Zellen erhöht (p = 0,011), Myeloperoxidase im Gewebe p < 0,001 |
| Aslankoc 2020 [s125] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Agomelatin | Nebenhodengewicht und Spermienzahl vermindert |
| Erisgin 2020 [s139] | Ratte, 32 | nicht einzeln berichtet | Vitamin E | apoptotischer Index und Hodenschaden am höchsten |
| Önderci 2020 [s132] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Vitamin D | Degeneration spermatogener Zellen, Kanälchen niedriger und schmaler (p < 0,05) |
| Felemban 2020 [s129] | Ratte, 50 | nicht einzeln berichtet | Vitamin B17 | Hoden- und Körpergewicht, Testosteron, LH, FSH, Spermienzahl und Beweglichkeit vermindert |
| Sherif 2020 [s137] | Ratte | 20 mg/kg an Tag 5 | Ginkgo-Extrakt | Testosteron und Superoxiddismutase niedriger, Johnsen-Score niedriger |
| Aldhahrani 2021 [s107] | Maus | 20 mg/kg an Tag 7 | Süßholzextrakt | Spermienanomalien erhöht, Beweglichkeit und Testosteron niedriger |
| Kilinc 2021 [s116] | Ratte, 18 | nicht einzeln berichtet | Curcumin | Kanälchendurchmesser und Keimepithelhöhe gesunken |
| Elsawy 2022 [s97] | Ratte | 20 mg/kg am vierten Tag | Naringin | Katalase, Superoxiddismutase und Serumtestosteron niedriger |
| Ipek 2022 [s101] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Fischöl | Beweglichkeit, Zahl, Vitalität signifikant verschlechtert, abnorme Spermien erhöht |
| Karabulut 2022 [s103] | Ratte | nicht einzeln berichtet | Vitamin B12 | FSH, LH, Testosteron vermindert, TUNEL-positive Zellen erhöht |
| Abdelhameed 2022 [s88] | Maus, 7 Gruppen zu je 8 | nicht einzeln berichtet | Marrubium alysson | Testosteron und antioxidative Enzyme niedriger |
| Rofaeil 2023 [s82] | Ratte, 32 | nicht einzeln berichtet | Allopurinol, Febuxostat | Testosteron niedriger, TNF-alpha höher |
| Tunalı Akbay 2023 [s83] | Ratte | nicht einzeln berichtet | Panax ginseng | Johnsen-Score, Kanälchendurchmesser, Keimepitheldicke vermindert |
| Abbas 2024 [s45] | Ratte | 20 mg/kg einmalig | Eicosapentaensäure-Ethylester | Serumtestosteron niedriger; Caspase-3, p53 und gestörte Autophagie |
| Kaymak 2024 [s55] | Ratte, 5 Gruppen | nicht einzeln berichtet | Thymochinon | Spermiogrammwerte, Johnsen-Score, Testosteron signifikant niedriger |
| Kalkan 2024 [s54] | Ratte, 24 (männlich und weiblich) | 20 mg/kg | keiner (Methotrexat-Schädigung als solche) | Johnsen-Score niedriger (p < 0,001); Eierstock: Follikeldegeneration, Fibrose |
| Sener 2024 [s59] | Ratte, je 8 | 30 mg/kg | Primula vulgaris | Zahl, Beweglichkeit, Vitalität, Johnsen-Score vermindert |
| Salah 2025 [s31] | Ratte, 40 | nicht im Abstract | Spirulina | Hormon- und Oxidationsmarker verändert |
| Chen 2025 [s16] | Ratte | 20 mg/kg täglich an 5 Tagen intraperitoneal | chinesische Kräuterrezeptur | Hodenschäden, Spermienanomalien, TUNEL-positive Zellen |
Die Angaben stammen aus Abstracts, die überwiegend keine Zahlen nennen. Nach dem Bericht zur türkischen Literatur folgen fast alle türkischen Arbeiten dem Muster einer einmaligen intraperitonealen Dosis von 20 mg/kg (Ausnahmen: 10 mg/kg täglich, 30 mg/kg); wo die Dosis nicht einzeln berichtet ist, steht das so in der Tabelle. Eine ägyptische Arbeit zu Methotrexat ist zurückgezogen worden und wurde nicht aufgenommen.
Methotrexat, wiederholte niedrige Dosen. Diese Modelle sind der Dauertherapie des Menschen am nächsten:
| Arbeit | Tier | Dosis und Dauer | Befund |
|---|---|---|---|
| Anafarta 1997 [s276] | Ratte | 0,7 mg/kg einmal wöchentlich intravenös über 6 Wochen | in Woche 6 Spermatozyten und Spermatiden tödlich geschädigt, Spermatogonien weniger betroffen; die Autoren folgern Umkehrbarkeit, die aus der Stammzellschonung abgeleitet und nicht in einer Erholungsphase gemessen wurde |
| Borovskaya 2021 [s108] | Ratte, Maus | Ratte 1 mg/kg, Maus 2,2 mg/kg subkutan einmal wöchentlich über 4 Wochen, Beobachtung drei Monate | Zeugungsfähigkeit der Ratten erhalten, Asthenospermie und Pathospermie, verringerter proliferativer Pool der Spermatogenese; bei Mäusen mehr DNA-Strangbrüche in Hodenzellen |
| Mansour 2021 [s117] | Ratte | 0,5 mg/kg zweimal wöchentlich über 4 Wochen | schlechtere Spermienqualität, niedrigeres FSH, LH, Testosteron, ATP; interstitielle Fibrose, schwere Keimzelldegeneration |
| Mersal 2025 [s25] | Ratte, je 7 pro Gruppe | 0,5 mg/kg zweimal wöchentlich über 4 Wochen | Testosteron, Entzündungs- und Oxidationsmarker verändert (Pirfenidon als Schutzstoff) |
| Elsisy 2026 [s01] | Ratte, 30 | niedrig dosiert über 4 Wochen | Vakuolisierung, Ablösung, verminderte Spermien, geschädigte Mitochondrien; Schutz durch Multivitaminpräparat stärker als durch Vitamin E |
| Borovskaya 2023 [s86] | Ratte, 140 | 1 mg/kg subkutan viermal im Wochenabstand, Paarung 3 und 6 Monate später | Nachkommen lebensfähig, teils verzögerte Entwicklung und geringere Lernfähigkeit; die methotrexatspezifischen Ergebnisse stehen nicht im Abstract |
| Kashchenko 2018 [s114, s174] | Ratte, 60 | einmalig 10 mg/m² intramuskulär | Hodenmasse absolut minus 13,07 %, minus 10,78 %, minus 7,91 % an Tag 7, 15, 30 |
Weitere Methotrexat-Modelle: Mäuse (5 bis 40 mg/kg wöchentlich): dosisabhängig weniger Spermien, mehr Kopfanomalien, DNA-Schäden im Hoden (Padmanabhan 2008) [s254]; Ratten: Keimzellapoptose verdreifacht an Tag 2 (p = 0,002), gestörte Spermatogenese an Tag 4 (Sukhotnik 2013) [s233]; Medaka-Fische: Schädel-Knorpeldefekte bei Nachkommen und veränderte Spermien-sncRNA nach väterlicher Gabe (Alata Jimenez 2023) [s69]; Methotrexat als möglicher Schutzstoff gegen Ischämie-Reperfusion nach Hodentorsion (6 mg/kg; Kisa 2017), mit erhöhter antioxidativer Kapazität, aber ohne histologische Veränderung [s190]. In einer Ratten-Studie mit Adjuvans-Arthritis blockierte Methotrexat nach Soboleva und Mitarbeitern Spermatogenese und Follikulogenese und stoppte die Entzündung nicht immer; Dosis, Gruppengrößen und Zahlen nennt der Abstract nicht [s159]. Zu bewerten ist das Muster: Der Prüfgegenstand ist der Schutzstoff; ein Versuch ohne nachweisbare Schädigung könnte keinen Schutzeffekt zeigen, eine Publikationsverzerrung ist denkbar; die Gruppen sind klein (meist 6 bis 10 Tiere); fast alle Versuche verwenden gesunde Tiere ohne Grunderkrankung.
Arthritis-Modelle. Bei Ratten und Mäusen mit adjuvans- oder kollageninduzierter Arthritis fanden sich in den unbehandelten Gruppen Hodenveränderungen. Darwish 2014 (Chrysin, 21 Tage): verminderter gonadosomatischer Index, Histologie verändert, Testosteron, LH und FSH wiederhergestellt unter Behandlung [s218]. Eid 2019 (Venlafaxin, Carvedilol, 20 Tage): bessere Spermatogenese und Testosteron, TNF-alpha und NF-kappaB gesenkt [s146]. Arab 2019 (Ellagsäure, Celecoxib) [s142]. Kamel 2022 (30 Ratten, Costus-Extrakt über 60 Tage): Arthritis verringerte relatives Gewicht der Geschlechtsorgane und Spermienzahl, führte zu Hodendegeneration und senkte den Androgenrezeptorgehalt bei erhöhtem TNF-alpha und BAX [s102]. Ahmed 2021 (Curcumin und Stammzellen) [s106]. Shafiey 2024 (Galantamin): Testosteron, Spermienzahl und gonadosomatischer Index stiegen, Hoden-IL-6 sank [s58]. Kaya 2026 (36 Mäuse, Naringin und Prednisolon): Arthritis führte zu deutlicher Hodendegeneration, niedrigerem Testosteron und LH und verminderter Expression der Blut-Hoden-Schranken-Proteine Connexin-43 und Occludin; Prednisolon senkte Entzündungsmarker, kehrte den strukturellen Hodenschaden aber nicht um [s04]. Rituximab-Arbeiten siehe oben [s70, s89]. Die Abstracts nennen überwiegend keine Zahlen.
Kolitis-Modelle. Bei Mäusen mit Dextran-Natriumsulfat-Kolitis (DSS) fanden sich Hodenentzündung, oxidativer Stress, DNA-Schäden in Hoden und Spermien sowie verminderte Nebenhodenspermien bei unverändertem Plasmatestosteron, bei juvenilen Tieren ausgeprägter [s224, s105]. Chen 2022 (Metabolom und Transkriptom): Abnahme der Androgene im Hoden, herunterreguliertes Gen des LH-Rezeptors, Hinweise auf oxidativen DNA-Schaden [s94]. Xiao 2022 (5 Gruppen zu je 8 Mäusen, 2 % DSS sieben Tage): niedrige Spermienzahl und Hodenzahl, erhöhte Entzündungswerte; der Johnsen-Score betrug in der DSS-Gruppe 7,25 ± 0,07 gegenüber 7,40 ± 0,07 in der Kontrolle (p = 0,156, nicht signifikant), mit Cyanidin-3-O-glucosid in mittlerer Dosis 7,47 ± 0,06 (p < 0,05 gegenüber DSS); Serum-IL-6 30,71 ± 18,88 gegenüber 5,378 ± 0,25 pg/ml. Der Befund ist moderat; die Aussage, Kolitis schädige die Spermatogenese, ist in dieser Studie nur schwach belegt [s105]. Fan 2024 (Folgearbeit; Ly6a und Col1a1 als mögliche Ziele) [s52]. Zeng 2025 (T-Zell-Transfer-Kolitis in Rag1-defizienten Mäusen): Dysbiose, Kolitis und Leukozyteninfiltration in Hoden und Nebenhoden; Antibiotika-Vorbehandlung verringerte Th17-Zellen im Hoden um mehr als das Zehnfache; Il17a-defiziente Zellen milderten die Schäden, Ccr6-defiziente nicht [s37]. Parmar 2014 (DSS-Kolitis, Hodentoxizität) [s224]; Azmy 2022 (48 Ratten, DSS-Kolitis; verdickte Basalmembran der Kanälchen, Störung der inneren Struktur des Flagellums im Mittel-, Haupt- und Endstück, Ozon besserte stärker als Naringin) [s91]; Tschurtschenthaler 2016: Spermien colitischer Mäuse trugen epigenetische Veränderungen, die Nachkommen waren anfälliger für Colitis [s208]. Yokota 2024 siehe Thiopurine [s65].
TNF-Blocker im Tier. Habib 2019 (Infliximab 5 oder 7 mg/kg, Cadmium 1,5 mg/100 g täglich oral über drei Wochen) und Antar 2022 (60 Ratten; Etanercept 5, 10 und 15 mg/kg subkutan alle drei Tage) fanden, dass TNF-Blocker Cadmium-Hodenschäden milderten [s149, s90]. Güven 2024 (42 Ratten, Hodentorsion, Infliximab 5 mg/kg zehn Minuten vor der Detorsion) fand dagegen keinen Schutzeffekt und keine verringerte Apoptose [s47]. Huang 2012 (Taiwan): Anti-TNF-alpha-Antikörper hob in einem Hyperprolaktinämie-Modell die Hemmung der hCG-induzierten Testosteronfreisetzung teilweise auf [s238]. Diese Versuche sind keine Krankheitsmodelle.
Tripterygium-Präparate (China). Tripterygium-Glykoside werden in China bei rheumatoider Arthritis eingesetzt; sie sind kein Wirkstoff der Fragestellung, liefern aber die meisten aktuellen chinesischen Arbeiten. Guo 2025 (Ratten mit kollageninduzierter Arthritis): Gelenkschwellung und TNF-alpha sanken, zugleich verschlechterten sich Spermienqualität und Befruchtungsfähigkeit, mit Herunterregulierung von NELL2 und nachgeschalteten Zielen [s21]. Ge 2023: verminderte Hoden- und Nebenhodengewichte, deformierte Samenkanälchen, signifikant verminderte Keimzellzahl [s75]. Dai 2022 (n = 14, 12 Wochen, 12 mg/kg): Serumtestosteron sank signifikant (p < 0,0001), Spermienkonzentration und Überlebensrate sanken (p < 0,01 bzw. p < 0,0001), FSH, LH und Östradiol blieben unverändert [s95]. Cui 2024: Celastrol erwies sich als toxischster Bestandteil für Spermatogonien [s50]. Niu 2025 (Übersicht) [s28]; Pan 2021 [s121]. Diese Tiergruppe zeigt konsistent Hoden- und Spermienschäden; eine Übertragung auf Patienten ist nicht möglich.
Sulfasalazin und Mesalazin im Tier siehe oben; Tofacitinib im Rattenmodell: Leydig-Zell-Hyperplasie [s177].
Zusammenfassende Einordnung der Studienlage
Die folgende Übersicht fasst nach Wirkstoff zusammen, wie viele Belege welcher Art vorliegen. Sie beschreibt Evidenz, keine Wirkung.
| Gruppe | Beste Studienart beim Menschen | Samenparameter beim Menschen | Tierversuche | Kinder (Register) |
|---|---|---|---|---|
| Zöliakie | zwei kleine Samenstudien (28 und 10 Männer), Register zur Kinderzahl (7.121 Männer) | Morphologie und Beweglichkeit gestört (1982); Chromatin und DNA-Schäden, nicht die Standardwerte (2024) | keine | Fehlbildungen OR 1,14 (1,00 bis 1,29), bei Geburten ab 2000 nicht mehr |
| CED (Erkrankung) | Querschnitt, Fall-Kontroll, Register (29.104 Männer) | uneinheitlich: unauffällig bis vermindert, abhängig von Aktivität | DSS-Modelle: Hodenschaden | Geburten HR 0,92 bis 0,95 |
| Sulfasalazin | Fallserien und Umstellungsstudien (1979 bis 1989) | reversible Oligospermie, Beweglichkeits- und Formstörungen | konsistent, dosisabhängig, Nebenhoden | OR 0,83 Fehlbildungen, Frühgeburt 1,12 (Taiwan) |
| Mesalazin | Einzelfälle, eine kleine Auswertung | kein klares Signal; Beschichtungsstoff Dibutylphthalat mit Effekt | keine Arbeit | nicht gesondert |
| Thiopurine | zwei prospektive Kohorten (23 und 40 Männer), Metaanalysen | Beweglichkeit vermindert (eine Studie), DNA-Fragmentierung nicht | Nager: Keimzellschäden bei Humanäquivalenz-Dosis 2- bis 20-fach | Fehlbildungen OR 0,82 bis 1,8 |
| Methotrexat | vier prospektive Studien (7 bis 40 Männer), Register (bis 223 exponierte Kinder), Metaanalysen | überwiegend unverändert; DNA-Schäden in einer Mini-Serie | mehr als 40 Studien, Hodenschaden | Fehlbildungen OR 0,94 bis 1,10 |
| TNF-Blocker | prospektive Studien (10 bis 33 Männer), Fallserien | unverändert oder verbessert | als Schutzstoff gegen Cadmium; kein Schutz bei Torsion | Fehlbildungen OR 1,14 bis 1,30 (weite KI) |
| Filgotinib (Kontext) | randomisierte Studie (248 Männer) | keine Änderung | nicht Gegenstand | nicht Gegenstand |