Die Gesamtstudie umfasst 311 Quellen. Das klingt nach einer breiten Basis, ist es für die eigentliche Frage aber nicht: Die Quellen verteilen sich auf Tierversuche, Registerstudien zu Kindern, genetische Analysen, Übersichten, Leitlinien und nur eine kleine Zahl klinischer Samenstudien am Menschen. Dieser Abschnitt ordnet die Schwächen nach ihrer Art und anschließend nach den einzelnen Krankheitsgruppen.

Die klinische Basis ist schmal

Kleine Stichproben. Die Samenstudien umfassen meist 7 bis 50 Männer; viele vergleichen mit gesunden Freiwilligen oder Spendern, nicht mit kranken Männern ohne das Medikament. Beispiele: sieben Männer unter Methotrexat bei Ley [s169], 14 bei Grosen [s99], 20 in iFAME-MTX [s80], zehn bei Mahadevan 2005 [s263], zehn bei Ramonda [s225], zehn Männer mit Zöliakie und elf Kontrollen bei Kiani [s56], 31 bei Elhanbly [s19]. Mit solchen Zahlen kann eine Studie nur große Effekte sicher erkennen; ein fehlender signifikanter Unterschied ist kein Nachweis der Unbedenklichkeit. Das gilt ausdrücklich für die ägyptische Studie mit Standardabweichungen von mehr als 20 Mio/ml bei 31 Teilnehmern, die nach Einschätzung des Berichts nicht darauf ausgelegt ist, kleine Effekte zu entdecken [s19].

Keine Randomisierung für die Kernfragen. Die einzige randomisierte, placebokontrollierte Studie betrifft einen JAK-Hemmer, Filgotinib (MANTA und MANTA-RAy, 248 randomisierte Männer; Abfall der Konzentration um mindestens 50 % bei 8 von 120 unter Filgotinib gegenüber 10 von 120 unter Placebo; Differenz −1,7 %; Konfidenzintervall −9,3 bis 5,8 %) [s81]. Für Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin und Thiopurine gibt es keine randomisierte Spermienstudie. Auch die Filgotinib-Studie dauerte nur 13 Wochen, was einem einzigen Spermatogenesezyklus entspricht, und schloss nur Männer mit normalen Ausgangswerten ein [s81].

Kurze Beobachtungszeit. Die meisten prospektiven Studien beobachteten drei bis sechs Monate [s46, s66, s19]. Die Spermatogenese dauert laut einem Volltext rund 74 Tage [s32]; ein Zyklus ist damit gerade erfasst, Spätfolgen und Erholung bleiben unbekannt. Der türkisch-russisch-arabische Recherchebericht hält ausdrücklich fest, dass kurze Beobachtungszeiträume die Aussage über die Spermatogenese insgesamt begrenzen; das sei eine Einschränkung der Aussagekraft und kein Befund.

Selektion. Viele Stichproben stammen aus Kinderwunsch-Ambulanzen, Spezialzentren oder stationär behandelten Gruppen. Die japanische Auswertung von 1.225 subfertilen Männern erlaubt keine Aussage über die Häufigkeit von Samenproblemen bei CED insgesamt, weil nur Männer eingingen, die wegen Subfertilität kamen [s226]. Die russische Serie zu Testosteron beruht überwiegend auf stationär aufgenommenen Männern eines Spezialzentrums [s68]. In der Studie von Toker Dincer wollten nur 31 von 101 Männern Kinder (70 verhüteten); vier infertile Paare erlauben deshalb keine Häufigkeitsaussage [s34].

Krankheit, Medikament und Begleitumstände lassen sich nicht trennen

Dies ist die zentrale Einschränkung der gesamten Studie und wurde im vorigen Abschnitt an vielen Stellen sichtbar. Die Spermienauffälligkeiten bei den Grunderkrankungen lassen sich in den Studien nicht von Krankheitsaktivität, Operationen, Ernährungszustand, Übergewicht und Begleitmedikation trennen. Beispiele:

Verwechslung von Aktivität und Medikament: bei Sulfasalazin [s294, s301], bei TNF-Blockern [s225], bei Methotrexat in der Psoriasis (die Psoriasis selbst ist mit niedrigem Testosteron und Genitaltrakt-Entzündung verbunden [s176, s185, s140]) und bei Adalimumab, wo sich Hautbefund und Samenwerte gemeinsam ändern [s66].
Begleitumstände bei Hormonwerten: Testosteronmangel hängt in der russischen Serie mit Body-Mass-Index, Glukose, Harnsäure und Entzündungsmarkern zusammen (zum Beispiel r = −0,44 zwischen Testosteron und BMI bei Psoriasisarthritis) [s43]; Kausalität lässt sich im Querschnitt nicht ableiten. Der Einfluss von Methotrexat, Biologika und Glukokortikoiden ist in den Abstracts der Serie nicht ausgewertet [s68].
Vorgeschichte mit anderen Wirkstoffen: Männer mit CED haben oft mehrere Wirkstoffe nacheinander erhalten. In der koreanischen Fallserie zu Upadacitinib waren frühere Therapien unter anderem 5-ASA, Azathioprin, Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab, Ustekinumab und in einem Fall Methotrexat [s05].
Glukokortikoide: In der älteren Serie von Karbach waren die Patienten mit Sulfasalazin plus Methylprednisolon nicht von der höheren Krankheitsaktivität zu trennen [s301]; in der russischen Beobachtung bei Pathospermie unter Immunsuppression erhielten sieben der acht nicht ansprechenden Patienten Glukokortikoide und Zytostatika, sodass sich einzelne Substanzen nicht beurteilen lassen [s282].

Messgrößen: Kinder, Diagnosecodes, Hormone und Spermien sind nicht dasselbe

Ein großer Teil der Evidenz misst nicht die Spermienqualität.

Kinderzahl und Geburtsausgänge (Registerstudien) messen Verhalten und das Ergebnis einer Schwangerschaft, nicht das Ejakulat. Die norwegische Registerstudie macht keine Aussage zu Spermienparametern [s33]. Die taiwanische Kohorte zu väterlichen Medikamenten berichtet über Nachkommen, nicht über Samenqualität; sie definiert Exposition über ausgestellte Verschreibungen, nicht über Einnahme, und gibt Zellen mit höchstens drei Personen aus Datenschutzgründen nicht frei [s32].
Diagnosecodes in genetischen Analysen. Die Mendelschen Randomisierungen verwenden „männliche Infertilität“ (680 Fälle) oder „auffällige Spermien“ als Diagnosecode, nicht eine gemessene Samenanalyse [s62, s24]. Die Datensätze stammen überwiegend aus europäischen Populationen und sagen über ostasiatische Populationen nichts direkt aus [s12].
Hormone. Testosteron ist ein Marker der Leydig-Zellen, aber kein Maß der Spermienqualität; der Bericht zur Psoriasisarthritis weist dies selbst aus [s43]. Auch der Fragebogen AMS trennt Androgenmangel nicht sauber von Krankheitsaktivität; bei Spondylitis lag die Fläche unter der ROC-Kurve bei 0,558 (0,386 bis 0,729) [s42], bei rheumatoider Arthritis bei 0,728 (0,604 bis 0,851) [s41].
Erektile Dysfunktion wird je nach Fragebogen, Diagnosecode oder Metaanalyse mit Werten von 34,4 % bis 64,9 % oder als Inzidenz angegeben [s74, s150, s199]; sie ist eine Sexualfunktion, keine Spermienqualität.
Einzelne Spermienparameter liegen oft innerhalb der Referenzwerte, sodass statistische Unterschiede klinisch schwer zu deuten sind. In der Studie von Grosen blieb die bessere progressive Beweglichkeit außerhalb der Therapie (65,0 % gegenüber 45,0 %) im WHO-Referenzbereich [s99]; der Testosteronanstieg von 3,4 auf 3,5 ng/ml bei Adalimumab liegt innerhalb einer Standardabweichung [s66].

Statistische Schwächen

Fehlende Konfidenzintervalle. Nach dem türkisch-russisch-arabischen Recherchebericht gibt keine der dort ausgewerteten klinischen Spermienstudien Konfidenzintervalle an (Ausnahmen sind die ROC-Flächen und die Filgotinib-Studie), und nur eine berichtet Mittelwerte und Standardabweichungen für alle Zielgrößen [s19, s41, s42, s81].
Mehrfachvergleiche. Viele Studien prüfen zahlreiche Parameter ohne erkennbare Korrektur (so die Adalimumab-Studie mit mehreren Samen- und Hormonparametern [s66]). Die Signifikanz bei nur einer von sechs berichteten Analysen, wie bei Friedman für Morbus Crohn (klinische Schwangerschaft OR 0,58; 0,34 bis 0,97), ist deshalb vorsichtig zu lesen [s20].
Breite Konfidenzintervalle bei seltenen Ereignissen. Das Odds Ratio für väterliche Methotrexat-Exposition bei Weber-Schoendorfer reicht von 0,05 bis 7,0 [s228], das der väterlichen TNF-Blocker in der japanischen Leitlinien-Übersicht von 0,28 bis 6,14 [s02]. Beide Intervalle sind mit einer deutlichen Erhöhung ebenso vereinbar wie mit einer deutlichen Verminderung.
Zufallsnähe der Signifikanz. Die Mendelsche Randomisierung für Colitis ulcerosa hat eine untere Konfidenzgrenze von 1,002 und ist nur mit einem von drei Verfahren signifikant [s62].
Überlappende Kohorten und Dubletten. Bei der russischen Serie ist unklar, ob und wie die Teilnehmer der verschiedenen Veröffentlichungen überlappen [s68, s44, s42]; die RA-Kohorte mit 170 Männern erscheint zweimal in der Quellenliste (russisch und indexierte englische Fassung) [s79, s67]. Die Zahl der unabhängigen Studien ist daher kleiner als die Zahl der Quellen.

Tierversuche und Laborbefunde

Dosis. Die Methotrexat-Tierarbeiten verwenden fast durchgehend eine einmalige hohe intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg; auch die chinesische Rezeptur-Studie nutzt 20 mg/kg an fünf Tagen [s16]. Die Dosen der Sulfasalazin-Versuche liegen bei 300 bis 600 mg/kg täglich [s274]. Das sind Toxizitätsmodelle, keine Modelle der Dauertherapie.
Designverzerrung. Der Prüfgegenstand ist meist der Schutzstoff, und der Schaden ist Voraussetzung des Versuchs (Einschätzung des Recherchenberichts).
Gesunde Tiere. Die meisten Methotrexat-Arbeiten verwenden Tiere ohne die Grunderkrankung; die Wechselwirkung von Arthritis und Methotrexat untersucht nur eine russische Arbeit [s159].
Kleine Gruppen und fehlende Zahlen. Meist 6 bis 10 Tiere je Gruppe, in vielen Abstracts keine Effektgrößen; die DSS-Studie nutzte beispielsweise Gruppen von je acht Mäusen [s105].
Modellabhängigkeit. Dieselben Wirkstoffe können je nach Modell gegensätzlich wirken: Im Torsionsmodell ergab Infliximab einen Negativbefund (kein Schutz) [s47], und Methotrexat trat in einem anderen Torsionsversuch als möglicher Schutzstoff gegen Ischämie und Reperfusion auf [s190].
Landestypische Substanzen. Ein großer Teil der chinesischen Tierarbeiten betrifft Tripterygium-Glykoside, ein landestypisches Rheumamittel, das nicht zu den im Auftrag genannten Wirkstoffen gehört [s21, s75, s95].

Publikations- und Zugangsgrenzen der Recherche

Die Recherche stützt sich auf Europe PMC, die NCBI-E-utilities und weitere Datenbanken. Nicht oder nur teilweise erreichbar waren unter anderem Cairn, SciELO, LILACS/BVS, CNKI, Wanfang, KCI, RISS, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark und die arabischen Datenbanken. Für das Arabische wurde keine einzige arabischsprachige Quelle gelesen; „arabischer Raum“ bedeutet hier englischsprachige Arbeiten aus Ägypten, Saudi-Arabien und Tunesien. Chinesischsprachige Zeitschriften sind nur erfasst, soweit sie in PubMed mit englischem Abstract auftauchen. Rund 30 Studien ohne Abstract (vor allem 1975 bis 2002 und Leitlinienartikel) wurden nicht ausgewertet. Die deutschen S2k- und S3-Leitlinien zu Zöliakie, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn lagen nur als Titel ohne Abstract vor, ihre Aussagen zur männlichen Fertilität können nicht berichtet werden; bei der S3-Leitlinie zur Psoriasis verweist die Kurzfassung für männliche Methotrexat-Anwender auf ein Kapitel der Langfassung, dessen Wortlaut nicht zugänglich war [s09]. Für Ustekinumab, Vedolizumab und Tofacitinib (Spermien) lagen nur Titel ohne Abstract vor, für IL-23-Hemmer gar keine Daten. Ein Vollständigkeitsmaß gibt es nicht; die Treffer folgen der Indexierung in Europe PMC. Die russischen und türkischen Angaben stammen aus Abstracts, die Übersetzungen ins Deutsche sind sinngemäß, und die Zahlen wurden gegen die abgerufenen Texte, nicht gegen die Originalartikel in voller Länge abgeglichen. Bei Quellen, von denen nur das Abstract vorlag, sind die Aussagen entsprechend begrenzt; das betrifft zum Beispiel die japanischen Arbeiten [s304, s292, s289] und viele Tierstudien [s274, s262, s266, s256].

Besondere Lücken je Krankheitsgruppe

Zöliakie beim Mann: zwei kleine Samenstudien (1982 und 2024; 28 beziehungsweise 10 Männer) und eine große Registerstudie zur Kinderzahl [s298, s56, s243]; keine Metaanalyse für Männer. Die Metaanalysen zur Zöliakie bei Infertilität betreffen Frauen [s220, s227, s205]. Aus den Sprachräumen Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch liegt keine Samenstudie bei Zöliakie vor.
Rheumatoide Arthritis: kaum Spermiendaten; vorhanden sind Hormonstudien und Registerdaten. Eine Übersicht fand für rheumatoide Arthritis nur vier Studien, alle an Frauen [s128].
Psoriasis: eine Fall-Kontroll-Studie mit 50 Männern [s176], kleine Hormonstudien, genetische Analysen und die Kinderstudien; Perez-Garcia und Mitarbeiter fanden Spermienauffälligkeiten in drei von vier Studien und keine Daten zu Kindern [s122].
Neuere Wirkstoffe: bei IL-17-, IL-12/23- und IL-23-Hemmern sehen die Autoren einer Übersicht keine klinischen Daten [s57]; für Ixekizumab liegt eine Pilotstudie mit zehn Männern vor [s26]; für Tofacitinib und Upadacitinib Sicherheitsdatenbanken und Fallserien [s170, s07, s05].
Dosis bei Methotrexat: Die humanen Studien betreffen niedrige Wochendosen (7,5 bis 30 mg pro Woche in einer Teratologie-Serie [s240], weniger als 15 mg pro Woche bei Atas [s46]); Aussagen für höhere Dosen oder längere Therapie liegen nicht vor.

Limitationen der Evidenz