Vorbemerkung: was dieses Kapitel umfasst und wie es zu lesen ist
Dieses Kapitel stellt die Arbeiten einzeln vor, die Studien zusammenfassen (Metaanalysen, systematische Übersichten, Umbrella-Review, Scoping-Reviews, erzählende Übersichten), und anschließend die Beobachtungsstudien am Menschen (Registerstudien, Kohorten, Fall-Kontroll-Studien, Querschnittsstudien, Fallserien, Fallberichte, Mendelsche Randomisierungen, Meldedatenbanken, Befragungen). Eine einzige randomisierte Studie (Filgotinib) ist wegen ihres Gewichts im Abschnitt zu den Beobachtungsstudien in einem eigenen Block aufgeführt und als das gekennzeichnet, was sie ist. Tierversuche, Zellversuche und Leitlinientexte sind nicht Gegenstand dieses Kapitels; sie erscheinen hier nur, wo eine Übersicht oder ein Fallbericht sie ausdrücklich einbezieht.
Alle Zahlen stammen aus den Rechercheberichten, aus abgerufenen Abstracts oder, wo ausdrücklich vermerkt („laut Volltext“), aus ausgewerteten Volltexten. Konfidenzintervalle (KI) werden genannt, wo sie in der Quelle stehen. Fehlt ein Intervall im Abstract, steht das ausdrücklich dabei; es wird nicht aus Standardabweichungen errechnet. Aussagen von Autoren, die sich auf die Behandlung beziehen, werden als Aussage der jeweiligen Autoren wiedergegeben und sind keine Empfehlung dieser Studie. Die Studienlage insgesamt ist dünn: Für die Frage, ob Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), Psoriasis, entzündliches Rheuma oder Methotrexat, TNF-Blocker und Sulfasalazin die Spermienqualität verändern, gibt es außer einer randomisierten Studie zu einem anderen Wirkstoff (Filgotinib) keine Studie mit zufälliger Zuteilung. Die Samenstudien umfassen meist 7 bis 50 Männer. Ein Teil der Metaanalysen beantwortet in Wahrheit Fragen zu Kindern (Fehlbildungen, Frühgeburt) oder zu Frauen und nicht zur Spermienqualität; das wird jeweils benannt.
Metaanalysen mit gepoolten Zahlen
Banerjee et al. 2019 (Italien; Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets) [s143]. Systematische Übersicht mit Metaanalyse zu CED-Therapien und männlicher Fruchtbarkeit. Drei Datenbanken wurden für 1964 bis 2015 durchsucht, 249 Arbeiten wurden gefunden, 14 Studien mit 327 Patienten und 110 Tieren ausgewertet. Nach dem Abstract hatten mit Sulfasalazin behandelte Patienten eine niedrigere Spermienzahl, eine geringere Beweglichkeit und ein höheres Risiko einer Oligozoospermie als mit Mesalazin behandelte. Biologika schienen bei Kinderwunsch sicher zu sein, wobei die Autoren zugleich festhalten, dass geeignete klinische Studien zur männlichen Fruchtbarkeit unter CED fehlen. Für Azathioprin heißt es, es habe Oligospermie verursacht, doch sei wegen der Heterogenität der Studien keine metaanalytische Auswertung möglich gewesen; Zahlen dazu nennt der Abstract nicht und die Aussage steht in Spannung zu den prospektiven Samenstudien unter Thiopurinen (siehe unten). Aus Tierstudien berichten die Autoren, Methotrexat verändere die Hodenstruktur und die Spermatogenese. Die gepoolten Effektgrößen finden sich nicht im Abstract; sie stehen laut Volltextauswertung eines Umbrella-Reviews (siehe unten) bei einer mittleren Differenz der Spermienzahl von minus 28,31 Millionen (95-%-KI minus 31,30 bis minus 25,32) und der Beweglichkeit von minus 0,39 Prozent (minus 0,40 bis minus 0,37) [s14]. Stärken: einzige gepoolte Auswertung zu Sulfasalazin gegen Mesalazin. Schwächen: wenige, kleine und überwiegend alte Primärstudien, Mischung von Mensch und Tier in einer Auswertung, nur ein kleiner Teil der Studien poolbar.
Wang et al. 2026 (Chengdu; Asian Journal of Andrology), Umbrella-Review [s14]. Der Review fasst 43 systematische Übersichten und Metaanalysen aus Web of Science, MEDLINE und Embase (Januar 2000 bis Februar 2025) zu 67 Risikofaktoren für Unfruchtbarkeit und auffällige Samenparameter zusammen. Von 249 Effektgrößen stuften die Autoren nach GRADE 136 (54,6 Prozent) als „sehr niedrig“, 59 (23,7 Prozent) als „niedrig“ und 54 (21,7 Prozent) als „moderat“ ein. Der Abstract nennt Sulfasalazin und Mesalazin (neben Serotonin-Wiederaufnahmehemmern) als mit verminderter Samenqualität verbunden und den systemischen Lupus erythematodes als Faktor, der das Risiko auffälliger Samenparameter erhöhen könne. Laut Volltext beruhen die Zahlen zu Sulfasalazin und Mesalazin auf der Metaanalyse von Banerjee et al. [s143]: je vier Primärstudien (107 beziehungsweise 123 Teilnehmer), GRADE-Qualität „niedrig“, Heterogenität 0 Prozent bei der Spermienzahl und 76 Prozent bei der Beweglichkeit. Für den systemischen Lupus erythematodes nennt der Volltext einen nicht signifikanten Effekt auf die Spermienkonzentration (minus 38,71; KI minus 106,13 bis 28,70; drei Studien, 162 Teilnehmer). Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Methotrexat kommen im Volltext nicht als eigene Faktoren vor. Stärken: transparente Qualitätsbewertung, breite Datenbasis. Schwächen: Die Aussage zu Sulfasalazin ruht auf vier kleinen Studien einer einzigen Metaanalyse; Sulfasalazin und Mesalazin sind zusammengefasst, obwohl sie pharmakologisch verschieden sind (Sulfapyridin-Anteil nur beim Sulfasalazin); das sehr enge Intervall bei der Beweglichkeit (minus 0,40 bis minus 0,37 Prozent) bei gleichzeitig 76 Prozent Heterogenität ist ungewöhnlich und müsste an der Primärquelle geprüft werden (Hinweis der Recherche, keine Feststellung der Autoren). Die Autoren selbst merken an, dass einigen der eingeschlossenen Studien die Prüfung ursächlicher Zusammenhänge fehlt.
Simsek et al. 2018 (Niederlande; Human Reproduction Update) [s173]. Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Thiopurinen (Azathioprin, Mercaptopurin) bei männlicher Fruchtbarkeit und Kindern. Recherche in MEDLINE und Embase bis Mai 2017 (nur englischsprachige Arbeiten); GRADE-Bewertung. Eingeschlossen waren 28 Studien, darunter 14 Beobachtungsstudien am Menschen; sechs gingen in die Metaanalyse ein. Bei Nagern schädigten Thiopurine Keimzellen in Dosen vom 2- bis 20-Fachen der für den Menschen äquivalenten Dosis. Bei 83 Männern mit verschiedenen Grunderkrankungen war die Therapie nicht eindeutig mit einer Beeinträchtigung der Hodenfunktion oder Samenqualität verbunden. In allen Studien zusammen hatten 53 von 975 Kindern (5,4 Prozent; Hintergrundhäufigkeit nach den Autoren 3 Prozent) angeborene Fehlbildungen; gegenüber Kindern ohne väterliche Thiopurin-Exposition (4,7 Prozent) war das Risiko nicht signifikant erhöht (gepoolte Odds Ratio, OR, 1,32; 95-%-KI 0,75 bis 2,34). Die Autoren bewerten die Daten am Menschen als begrenzt, aus unterpowerten Studien stammend und daher nicht schlüssig. Stärken: GRADE, gemeinsame Betrachtung von Tier und Mensch. Schwächen: nur 83 Männer mit Samenbefund, sehr verschiedene Grunderkrankungen, breites Intervall.
Gubatan et al. 2023 (USA; Clinical Gastroenterology and Hepatology) [s76]. Systematische Übersicht und Metaanalyse (PROSPERO CRD42020197098) zu Biologika, Thiopurinen und Methotrexat bei Männern mit CED. Medline, Embase, Scopus und Web of Science wurden von Beginn bis April 2022 durchsucht; gepoolt wurden standardisierte Mittelwertdifferenzen, Häufigkeiten und Odds Ratios in einem Modell mit zufälligen Effekten. Zehn Studien zu Samenparametern (268 Patienten mit CED) und 16 Studien zu Schwangerschaftsausgängen (mehr als 25.000 Patienten) wurden einbezogen. Biologika, Thiopurine und Methotrexat waren nicht mit geringerer Spermienzahl, verminderter Beweglichkeit oder mehr auffälliger Morphologie gegenüber nicht exponierten Patienten verbunden. Die Häufigkeit ungünstiger Schwangerschaftsausgänge lag bei Exposition mit Biologika bei 5 Prozent, mit Thiopurinen bei 6 Prozent, mit Methotrexat bei 6 Prozent, bei Nichtexponierten bei 5 Prozent. Biologika: frühe Schwangerschaftsverluste OR 1,26 (I² = 0 Prozent; p = 0,12), Frühgeburt OR 1,10 (I² = 0 Prozent; p = 0,17), Fehlbildungen OR 1,03 (I² = 0 Prozent; p = 0,69). Thiopurine: frühe Schwangerschaftsverluste OR 1,31 (I² = 19 Prozent; p = 0,17), Frühgeburt OR 1,05 (I² = 0 Prozent; p = 0,20), Fehlbildungen OR 1,07 (I² = 7 Prozent; p = 0,34). Methotrexat: Frühgeburt OR 1,06 (I² = 0 Prozent; p = 0,62), Fehlbildungen OR 1,03 (I² = 0 Prozent; p = 0,81). Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht. Stärken: getrennte Auswertung von Samenparametern und Geburtsausgängen, geringe Heterogenität. Schwächen: Die Samenanalysen stützen sich auf nur 268 Patienten aus zehn meist kleinen Studien; die großen Zahlen stammen aus den Registerstudien zu Kindern, die nicht die Spermienqualität messen; ein Nichtnachweis ist bei so kleinen Gruppen kein Beleg für Unbedenklichkeit. Die Autoren schließen, die genannten Mittel seien nicht mit Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit oder ungünstigen Schwangerschaftsausgängen verbunden.
Uysal et al. 2025 (Türkei; Birth Defects Research) [s35]. Systematische Übersicht und Metaanalyse zur väterlichen Methotrexat-Exposition und Schwangerschaftsausgängen. PubMed, Web of Science und Reprotox wurden von Beginn bis Mai 2025 durchsucht; zugelassen waren Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien mit nicht exponierter Kontrollgruppe, ausgeschlossen Übersichten, Tierstudien, Fallberichte und überlappende Datensätze. Bewertet wurde mit ROBINS-I, Newcastle-Ottawa-Skala und GRADE; gepoolt wurden adjustierte Odds Ratios in einem Modell mit zufälligen Effekten. Ergebnisse: große Fehlbildungen aOR 1,00 (95-%-KI 0,62 bis 1,61; I² = 0 Prozent), Totgeburt OR 0,85 (0,11 bis 6,45; I² = 0 Prozent), Frühgeburt OR 0,95 (0,59 bis 1,53; I² = 26 Prozent). In der qualitativen Auswertung von Fallberichten, Fallserien und nicht vergleichbaren Kohorten fand sich kein wiederkehrendes Fehlbildungsmuster. Die Zahl der eingeschlossenen Studien nennt der abgerufene Abstract nicht. Einordnung: Die Arbeit beantwortet die Frage nach den Kindern, nicht nach der Spermienqualität. Das Intervall für die Totgeburt ist so weit, dass der Befund praktisch nichts aussagt. Die Hauptdaten stammen aus wenigen Registerkohorten (siehe Beobachtungsstudien: Eck 2017, Winter 2017, Weber-Schoendorfer 2014, Zarén 2023), von denen zwei aus denselben dänischen Registern schöpfen; die Autoren geben an, überlappende Datensätze ausgeschlossen zu haben.
Goto et al. 2026 (Japan; Modern Rheumatology) [s02]. Systematische Übersicht mit Metaanalysen als Zweitveröffentlichung zur Aktualisierung 2024 der Leitlinie des Japan College of Rheumatology zur rheumatoiden Arthritis. Durchsucht wurden PubMed, die Cochrane Library und die japanische Datenbank Ichushi (Japana Centra Revuo Medicina) für die Jahre 2019 bis 2022, kombiniert mit einer früheren systematischen Übersicht. Für die väterliche Exposition und große Geburtsfehler beim Kind: TNF-Blocker OR 1,30 (95-%-KI 0,28 bis 6,14), Methotrexat OR 0,94 (0,38 bis 2,33). Zum Vergleich für mütterliche TNF-Blocker-Exposition bei rheumatoider Arthritis: große Geburtsfehler OR 1,51 (0,89 bis 2,58), schwere neonatale Infektionen OR 1,20 (0,84 bis 1,71). Stärke: Einbeziehung japanischsprachiger Literatur. Schwächen: sehr weite Intervalle, besonders bei der väterlichen TNF-Blocker-Exposition (0,28 bis 6,14), also kaum informativ; Samenparameter sind nicht Gegenstand; die Zahl der väterlichen Studien steht im Abstract nicht.
Pluma et al. 2025 (Europa; Annals of the Rheumatic Diseases), systematische Literaturübersicht zur EULAR-Aktualisierung 2024 [s29]. Von 6.680 gesichteten Arbeiten wurden 255 ausgewertet. Metaanalysen mit adjustierten Risikoschätzern wurden nur für die Exposition der Mutter gerechnet (unter anderem fanden sich bei TNF-Blockern keine Hinweise auf ungünstige Schwangerschaftsausgänge oder schwere Säuglingsinfektionen; für orale Glukokortikoide eine dosisabhängige Zunahme der Frühgeburt). Für die Sicherheit bei Männern dienten zwei bereits bewertete systematische Übersichten als Grundlage. Das Ergebnis für Männer laut Abstract: Für Methotrexat und die meisten anderen Mittel gab es keine Hinweise auf Nachteile für Spermienqualität oder Geburtsausgänge; Cyclophosphamid bleibe das einzige Mittel mit dosisabhängiger, nicht umkehrbarer Unfruchtbarkeit. Einordnung: Die Aussage zu Männern ist eine Zusammenfassung vorhandener Übersichten ohne eigene Metaanalyse; Zahlen zu Männern nennt der Abstract nicht. Die daraus abgeleiteten EULAR-Empfehlungen selbst sind eine eigene Quelle [s30] und werden hier nicht wiedergegeben.
Lasa et al. 2014 (Argentinien; Arquivos de Gastroenterologia) [s220], Tersigni et al. 2014 (Italien; Human Reproduction Update) [s227] und Singh et al. 2016 (Journal of Clinical Gastroenterology) [s205] zur Zöliakie und Unfruchtbarkeit. Diese drei Metaanalysen betreffen nach ihren Abstracts Frauen beziehungsweise den Zusammenhang zwischen Zöliakie und Fruchtbarkeitsstörungen insgesamt; für Männer liegt keine Metaanalyse vor. Lasa et al. durchsuchten MEDLINE, Embase, LILACS und Cochrane von 1966 bis Dezember 2013, fanden 413 Arbeiten und werteten 12 aus. Bei Frauen mit Diagnose einer Unfruchtbarkeit bestand eine Assoziation mit nicht diagnostizierter Zöliakie (OR 3,09; 95-%-KI 1,74 bis 5,49); bei bereits diagnostizierter Zöliakie unterschied sich das Risiko einer Unfruchtbarkeit nicht von Kontrollen (OR 0,99; 0,86 bis 1,13). Tersigni et al. (Medline und Embase; Fall-Kontroll- und Kohortenstudien) fanden bei ungeklärter Unfruchtbarkeit eine OR für Zöliakie von 5,06 (2,13 bis 11,35), bei wiederholten Fehlgeburten 5,82 (2,30 bis 14,74), bei intrauteriner Wachstumsretardierung 8,73 (3,23 bis 23,58); bei Zöliakie-Patientinnen waren Fehlgeburt (relatives Risiko, RR, 1,39; 1,15 bis 1,67), Wachstumsretardierung (1,54; 1,22 bis 1,95), niedriges Geburtsgewicht (1,75; 1,23 bis 2,49) und Frühgeburt (1,37; 1,19 bis 1,57) häufiger, bei unbehandelten Patientinnen häufiger als bei behandelten. Singh et al. fanden aus 105 relevanten Studien in fünf Studien für die gepoolte OR bei Frauen mit Unfruchtbarkeit jedes Grundes eine OR von 3,5 (1,3 bis 9); vier weitere Studien ohne Kontrollen gingen in die gepoolte Prävalenz ein. Einordnung für diese Studie: Die Befunde gelten für Frauen und lassen sich nicht auf die männliche Spermienqualität übertragen; sie zeigen aber, dass die Frage nach Zöliakie und Unfruchtbarkeit in der Literatur fast ausschließlich weiblich gestellt wurde. Ein Hinweis in den Abstracts auf Heterogenität oder Publikationsverzerrung fehlt in den abgerufenen Textteilen.
Zhu et al. 2025 (China; Autoimmunity Reviews) [s39]. Systematische Übersicht und Metaanalyse zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) und männlicher Sexual- und Fortpflanzungsgesundheit. Durchsucht wurden unter anderem PubMed, Embase, Wanfang und CNKI von Januar 2000 bis Dezember 2024; von 5.002 Treffern erfüllten 9 Studien die Einschlusskriterien; Auswertung mit Review Manager 5.3, Risiko für Verzerrung mit der AHRQ-Checkliste. Die erektile Dysfunktion war bei SLE-Patienten deutlich häufiger (OR 7,44; 95-%-KI 5,00 bis 11,06; der p-Wert ist im abgerufenen Abstract abgeschnitten). Weitere Ergebnisse zu Hormonen und Spermienqualität sind im Abstract nicht lesbar; die Schlussfolgerung der Autoren lautet, männliche SLE-Patienten hätten häufiger Probleme mit Sexualfunktion, Fortpflanzungshormonen und Spermienqualität. Einordnung: Der Lupus gehört nicht zu den Kernerkrankungen dieser Studie, ist aber die Rheumaerkrankung mit den deutlichsten Samenbefunden, auch durch Cyclophosphamid und Antispermien-Antikörper (siehe die Übersichten unten).
Li et al. 2019 (China; Zhonghua Nan Ke Xue, chinesischsprachig, englisches Abstract) [s150] zur erektilen Dysfunktion bei CED. Recherche in PubMed, Cochrane Library, Embase, Wanfang und CNKI für die zurückliegenden 20 Jahre; neun Studien mit 734 CED-Fällen. Gepoolte Prävalenz der erektilen Dysfunktion 34,4 Prozent (95-%-KI 30,8 bis 38,1); bei Morbus Crohn 36,3 Prozent (30,1 bis 42,9), bei Colitis ulcerosa 26,8 Prozent (21,9 bis 32,3; der p-Wert ist im Abstract abgeschnitten). Das Risiko sei bei aktiver CED erhöht und in Remission vermindert. Stärke: Einbeziehung chinesischer Datenbanken. Schwächen: nur neun Studien, Heterogenität im Abstract nicht angegeben, Messung der Sexualfunktion und nicht der Spermienqualität.
Systematische Übersichten ohne Metaanalyse
Perez-Garcia et al. 2020 (Niederlande; Human Reproduction Update), väterliche Immunsuppressiva [s134]. Systematische Übersicht zu Sexualfunktion, Fortpflanzungshormonen, Fruchtbarkeit, Schwangerschafts- und Kindesausgängen bei väterlicher Einnahme immunsuppressiver Mittel. Durchsucht wurden Embase, MEDLINE, Cochrane Central und Web of Science bis 31. August 2019, dazu Google Scholar und Studienregister; zugelassen waren englischsprachige Arbeiten mit Originaldaten am Menschen. Von 5.867 Treffern erfüllten 161 Artikel die Kriterien (50 mit Schwangerschafts- und Kindesausgängen, 130 mit Sexualgesundheit). Außer den großen skandinavischen Kohorten schlossen die meisten Arbeiten nur wenige Teilnehmer ein. Ein klar negativer Effekt auf die Spermienqualität war für Sulfasalazin und Cyclophosphamid erkennbar, ein fraglicher für Colchicin, Methotrexat und Sirolimus. In drei Artikeln war die Exposition gegenüber TNF-Blockern bei Spondylitis ankylosans mit verbesserter Spermienqualität verbunden. Zu Schwangerschafts- und Kindesausgängen sei die Information spärlich, ein großer negativer Effekt sei aber nicht berichtet worden. Eine Metaanalyse war wegen der Heterogenität der Daten nicht möglich. Die Autoren sehen die fehlende Standardisierung bei Erhebung und Berichterstattung als wichtigen Grund für die Uneindeutigkeit. Stärken: umfangreiche Suche in mehreren Datenbanken und Registern, getrennte Betrachtung von Sexualfunktion, Hormonen, Fruchtbarkeit und Kindern. Schwächen: nur englischsprachig, uneinheitliche Ergebnisdefinitionen, keine Quantifizierung. Beim Methotrexat verdient das Wort „fraglich“ Beachtung: Die Übersicht stellt es nicht als gesichert schädlich dar, sondern als nicht eindeutig.
Perez-Garcia et al. 2020 (Seminars in Arthritis and Rheumatism), rheumatische Erkrankungen [s135]. Gleiche Arbeitsgruppe, andere Fragestellung: der Einfluss der rheumatischen Erkrankung selbst. Aus 9.735 Artikeln und 289 Volltexten erfüllten 87 Studien die Kriterien (englischsprachige Literatur bis Februar 2019; PROSPERO CRD42018099845). Die Sexualfunktion war bei einem hohen Anteil der Patienten beeinträchtigt, in den meisten Studien mit Kontrollgruppe statistisch signifikant. Klinisch relevante Veränderungen der Fortpflanzungshormone fanden sich vor allem bei rheumatoider Arthritis und Lupus, mit positivem Zusammenhang zur Krankheitsaktivität. Die Samenqualität kann bei Lupus, Spondyloarthritis, Sarkoidose, Morbus Behçet und dem Muckle-Wells-Syndrom beeinträchtigt sein; am häufigsten waren Spermienzahl und Beweglichkeit betroffen. In drei Studien zeigte sich kein negativer Effekt einer väterlichen rheumatoiden Arthritis oder Vaskulitis auf die Schwangerschaftsausgänge; zu Kindesausgängen bei väterlicher Erkrankung fanden die Autoren keine Studie. Limitationen nach den Autoren: uneinheitliche methodische Qualität, wechselnde Definitionen, viele verschiedene Fragebögen und Messverfahren; die Ergebnisse gälten nur für die jeweils untersuchten Gruppen. Die Autoren schreiben, eine Behandlung, die die Krankheitsaktivität senke, könne die Sexualgesundheit insgesamt verbessern; das ist ihre Schlussfolgerung und kein gemessener Studienbefund.
Perez-Garcia et al. 2021 (Sexual Medicine Reviews), Hauterkrankungen [s122]. Systematische Übersicht zu kutanen immunvermittelten Erkrankungen. Von 27 Studien betrafen 22 die Psoriasis; Sexualfunktion war das häufigste Ergebnis (20 von 27). Bei Psoriasis lag die berichtete Häufigkeit sexueller Funktionsstörungen zwischen 34 und 81 Prozent, ein Hypogonadismus wurde in 2 von 3 Studien berichtet, auffällige Samenanalysen in 3 von 4 Studien. Zu Schwangerschafts- und Kindesausgängen bei väterlicher Erkrankung fand sich keine Information. Die Autoren sehen in der Krankheitsaktivität der Psoriasis einen möglichen wichtigen Faktor für Funktionsstörungen, Hypogonadismus und auffällige Spermienqualität; für die übrigen eingeschlossenen Hauterkrankungen reiche die Information für Schlussfolgerungen nicht aus. Einordnung: Die Angabe „3 von 4 Studien“ beruht auf sehr kleinen Zahlen und sagt nichts über die Größe des Effekts.
Tiseo et al. 2016 (Brasilien; International Braz J Urol) [s207]. Systematische Übersicht aller Veröffentlichungen nach 1970 zur männlichen Fruchtbarkeit bei Lupus, rheumatoider Arthritis, Dermatomyositis, Spondylitis ankylosans, Morbus Behçet und Gicht. Eingeschlossen wurden 19 Artikel (7 Lupus, 6 Behçet, 4 Spondylitis ankylosans, 2 rheumatoide Arthritis, 2 Dermatomyositis, 1 Gicht). Der Lupus beeinträchtige die Gonadenfunktion und die Spermatogenese deutlich, vor allem durch Antispermien-Antikörper und Cyclophosphamid. Bei Morbus Behçet, Gicht und Spondylitis ankylosans, auch unter Anti-TNF-Therapie, scheine die Fruchtbarkeit nicht vermindert, bei Dermatomyositis sei sie durch Krankheitsaktivität und alkylierende Substanzen beeinträchtigt; zur rheumatoiden Arthritis gebe es wenig Daten. Dauerhafte Unfruchtbarkeit sei selten und oft mit alkylierenden Substanzen verbunden. Einordnung: Die Aussage zur Spondylitis ankylosans (Fruchtbarkeit nicht vermindert) steht im Gegensatz zu den späteren Übersichten, die bei Spondyloarthritis eine beeinträchtigte Samenqualität sehen [s135, s92]; die Abstracts lösen den Widerspruch nicht auf. Er hängt möglicherweise mit der Studienauswahl und der Krankheitsaktivität zusammen (Vermutung der Recherche, nicht der Autoren).
Boussaid et al. 2022 (Tunesien; Journal of Reproductive Immunology) [s92]. Systematische Übersicht nach PRISMA, PubMed und Scopus bis 16. September 2021. Eingeschlossen wurden 25 Studien aus den Jahren 1981 bis 2018: Spondyloarthritis (n = 9), systemischer Lupus erythematodes (n = 6), Morbus Behçet (n = 5), rheumatoide Arthritis (n = 5), Antiphospholipid-Syndrom (n = 1), Dermatomyositis (n = 1). Hauptbefunde zur Erkrankung: erhöhte Fortpflanzungshormone vor allem bei rheumatoider Arthritis und Lupus; beeinträchtigte Samenqualität bei Lupus, Spondyloarthritis und Morbus Behçet; häufigere Varikozele bei Morbus Behçet und Spondyloarthritis. Zur Behandlung: Konventionelle synthetische Basistherapeutika (genannt werden Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel, Cyclophosphamid beeinträchtige die Fruchtbarkeit, Anti-TNF-Mittel seien mit einer Verbesserung der Samenqualität verbunden, und bei Vätern mit Morbus Behçet seien keine vermehrten Fehlgeburten oder Fehlbildungen berichtet worden. Die Autoren folgern, sowohl die Erkrankungen als auch ihre Behandlung veränderten die Fruchtbarkeit; neben der üblichen Samenanalyse erscheine ein Screening auf Unfruchtbarkeit bei diesen Männern gerechtfertigt (Aussage der Autoren). Schwächen: Effektgrößen, Teilnehmerzahlen und Qualitätsbewertung stehen im Abstract nicht; die eingeschlossenen Studien enden 2018; die Aussage, Methotrexat und Salazopyrin erhöhten den Testosteronspiegel, steht in Spannung zu den Befunden zur Spermienschädigung durch Sulfasalazin und wird im Abstract nicht aufgelöst.
Mouyis et al. 2019 (Großbritannien; Seminars in Arthritis and Rheumatism) [s151]. Systematische Übersicht zur Sicherheit von Antirheumatika bei Männern mit Kinderwunsch. PubMed und Embase bis September 2017; von 724 Arbeiten wurden 233 im Volltext geprüft und 84 ausgewertet. Sie erfassten mehr als 611 männliche Expositionen und mehr als 5.986 Schwangerschaften unter väterlicher Exposition (oder innerhalb von drei Monaten nach Absetzen). Abgesehen von den bekannten Nachteilen von Cyclophosphamid und Sulfasalazin für die Spermatogenese fand sich insgesamt kein sicherer Hinweis auf Schaden für Fruchtbarkeit oder Schwangerschaftsausgänge bei Anti-TNF-Therapie, Abatacept, Rituximab, Azathioprin, Ciclosporin A, Hydroxychloroquin, Leflunomid, Methotrexat oder Mycophenolat. Zu intravenösen Immunglobulinen, Tacrolimus, Golimumab, Anakinra und Belimumab fand sich keine Evidenz. Einordnung: „Kein sicherer Hinweis auf Schaden“ heißt bei meist kleinen Gruppen nicht „Schaden ausgeschlossen“; die Zahl der Expositionen ist für die einzelnen Wirkstoffe im Abstract nicht aufgeschlüsselt.
Finelli et al. 2021 (USA u. a.; American Journal of Reproductive Immunology) [s113]. Systematische Übersicht zu Samenanalyse, oxidativem Stress im Samen und Spermien-DNA-Fragmentierung bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis, Zöliakie, CED, Lupus, Spondylitis ankylosans, Hidradenitis suppurativa, Uveitis, Dermatomyositis und rheumatoider Arthritis. Datenbanken: PubMed, Embase, OVID, Scopus, Cochrane Library ohne zeitliche Begrenzung; Qualitätsbewertung mit den Instrumenten des Joanna Briggs Institute. Die Evidenz deute darauf hin, dass verschiedene Autoimmunerkrankungen oder die zugehörigen Medikamente Fruchtbarkeitsparameter ungünstig beeinflussen könnten; Patienten könnten von Beratung und Spermienkryokonservierung profitieren (Aussage der Autoren). Zahlen enthält der Abstract nicht. Stärke: die breiteste Krankheitsauswahl, sie umfasst alle Kernerkrankungen dieser Studie. Schwäche: ohne Zahlen im Abstract kaum überprüfbar.
Tavernier et al. 2013 (Frankreich; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s234]. Systematische Übersicht zur Fruchtbarkeit bei nicht operierter CED. Durchsucht wurden MEDLINE, Cochrane Library, Embase und internationale Kongressabstracts; eingeschlossen waren alle kontrollierten Beobachtungsstudien zur Fruchtbarkeit bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei Frauen oder Männern. Elf Studien erfüllten die Kriterien. Bei Frauen mit Morbus Crohn lag die Fruchtbarkeit um 17 bis 44 Prozent unter der der Kontrollen. Bei Männern mit Morbus Crohn war die Fruchtbarkeit um 18 bis 50 Prozent vermindert, ohne Unterschied in der Fortpflanzungsfähigkeit; bei Männern mit Colitis ulcerosa fand sich kein Hinweis auf verminderte Fruchtbarkeit. Die Autoren führen die verminderte Kinderzahl auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück, die oft auf falschen Vorstellungen über die Wirkung der Erkrankung auf Fruchtbarkeit und Schwangerschaftsausgänge beruhe. Einordnung: Der Befund bezieht sich auf Fruchtbarkeit im Sinne von Kinderzahlen und nicht auf Samenwerte; er ist mit den Registerdaten von Druvefors et al. [s96] vereinbar, und die Ursachenzuschreibung „freiwillige Kinderlosigkeit“ ist eine Deutung der Autoren; zu ihr passt die Umfrage von Mountifield et al. [s250], in der Angst vor Unfruchtbarkeit häufig genannt wurde (siehe Beobachtungsstudien).
Jensen et al. 2021 (Dänemark; Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica) [s115]. Systematische Übersicht zu spermatotoxischen und genotoxischen Wirkungen von Methotrexat, Ganciclovir und Mycophenolat-Mofetil nach PRISMA; MEDLINE und Embase, englischsprachig, nur Tierstudien an Säugetieren und klinische Studien am Menschen. Es wurden 102 Studien eingeschlossen, davon 25 am Menschen und 77 am Tier. Für Methotrexat zeigten die Studien am Menschen in immunsuppressiven Dosen vorübergehende Effekte auf Samenparameter, die innerhalb von drei Monaten zu den Referenzwerten zurückkehrten; humane Studien zur Schädigung der Spermien-DNA fehlen. Im Tier beeinträchtigten sowohl immunsuppressive als auch zytotoxische Dosen die Samenqualität und zeigten verbreitete genotoxische Schäden in verschiedenen Organen. Für Ganciclovir und Mycophenolat sind die Daten begrenzt. Die Autoren sehen in den Daten von Mensch und Tier ein vorübergehendes spermatotoxisches und genotoxisches Potenzial immunsuppressiver und zytotoxischer Methotrexat-Dosen. Einordnung: Der Abstract nennt die Zahl der 25 Humanstudien, aber keine Effektgrößen; die „Rückkehr zu Referenzwerten innerhalb von drei Monaten“ ist als Zusammenfassung der Autoren zu lesen. Die später erschienenen Kohorten von Grosen et al. 2022 [s99] und Perez-Garcia et al. 2023 [s80] konnten nicht eingehen.
Jebli et al. 2026 (Frankreich; Andrology) [s03]. Aktualisierte systematische Übersicht nach PRISMA 2020 zu häufig eingesetzten, nicht zytotoxischen Medikamenten (Studien 2016 bis 2025, Männer, Ergebnisse zu Spermatogenese, Samenparametern oder Fortpflanzungshormonen). Von 16.310 gefundenen Studien wurden 184 eingeschlossen. Neben den bereits 2017 aufgeführten Wirkstoffen (Testosteron, Sulfasalazin, Anabolika, Cyproteronacetat, Opioide, Sertralin, Tramadol, GnRH-Analoga, Sartane) heben die Autoren neue Studien mit guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen unter anderem von Duloxetin, Thiopurinen, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz, Valproat oder Hydroxyharnstoff auf männliche Hormone oder Fruchtbarkeit hervor. Einordnung: Dass Thiopurine unter den Mitteln mit „guter bis hoher“ Evidenz für Schaden genannt werden, steht im Gegensatz zur Metaanalyse von Gubatan et al. [s76], die keine Verminderung der Samenparameter fand, und teilweise zur Samenstudie von Grosen et al. [s148], die zwar keine vermehrte DNA-Fragmentierung, wohl aber eine verminderte Beweglichkeit zeigte. Der Abstract nennt keine Einzelstudien und keine Zahlen; welche Studien zu Thiopurinen gemeint sind, geht daraus nicht hervor. Methotrexat und TNF-Blocker nennt der Abstract nicht unter den schädlichen Mitteln.
Semet et al. 2017 (Frankreich; Andrology) [s189]. Systematische Übersicht zur Wirkung von Medikamenten (ohne zytotoxische) auf die männliche Fruchtbarkeit. Die Wirkungen auf Spermatogenese, Spermienreifung oder Sexualfunktion seien meist nach Absetzen umkehrbar. Wenn ein fortpflanzungsschädigendes Mittel nicht abgesetzt werden könne oder die Wirkung auf Samenparameter oder Spermien-DNA möglicherweise nicht umkehrbar sei (genannt: Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil und Methotrexat), müsse nach Aussage der Autoren die Kryokonservierung der Spermien vor der Behandlung angeboten werden. Als Mittel mit sehr guter oder guter Evidenz für schädliche Wirkung werden unter anderem Testosteron, Sulfasalazin, Anabolika, Cyproteronacetat, Opioide, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartane ausgeführt. Einordnung: Azathioprin und Methotrexat stehen in der Gruppe „möglicherweise nicht umkehrbar“, ohne dass der Abstract diese Einstufung mit Zahlen belegt; die Evidenzstufen für diese beiden Mittel liegen nach der Ausführung der Autoren unter denen von Sulfasalazin.
Grosen et al. 2017 (Dänemark, USA; Inflammatory Bowel Diseases) [s183] und Gutierrez und Hwang 2017 (Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology) [s184] zu Methotrexat. Grosen et al. suchten systematisch nach Arbeiten zu Methotrexat und männlicher Fruchtbarkeit oder Schwangerschaftsausgang. Bei Tieren löse Methotrexat Veränderungen der Spermien-DNA aus, die beim Menschen nicht festgestellt worden seien; die Wirkung auf die menschliche Samenqualität sei nur in Fallberichten beschrieben, wobei unter niedrig dosiertem Methotrexat eine vorübergehende Verschlechterung berichtet wurde, andere Fälle aber keinen Schaden fanden. Methotrexat sei im menschlichen Ejakulat nicht gemessen worden; das Risiko einer direkten Wirkung auf den Fetus über kontaminiertes Seminalplasma erscheine vernachlässigbar. Bis dahin seien 284 Schwangerschaften mit väterlicher Methotrexat-Exposition berichtet worden: 248 Lebendgeburten und insgesamt 13 Fehlbildungen, ohne deutlichen Hinweis auf eine Methotrexat-Embryopathie; vergleichende Kohortenstudien fanden kein erhöhtes Risiko ungünstiger Schwangerschaftsausgänge. Gutierrez und Hwang sprechen von fehlender Evidenz zur Wirkung von Methotrexat auf die männliche Fruchtbarkeit; die übliche Pause von drei Monaten vor der Zeugung beruhe nicht auf Kenntnis der Wirkung auf die Spermatogenese oder auf väterlich vermittelter Teratogenität, sondern auf der Dauer der Spermatogenese. Beide Arbeiten verweisen bei unklarer Evidenz auf die Spermienkryokonservierung als Option (Aussage der Autoren). Einordnung: Beide sind erzählende Übersichten ohne Gewichtung der Studien; die neueren Kohorten (Grosen 2022, Perez-Garcia 2023) lagen noch nicht vor.
De Cock et al. 2020 (Belgien; Seminars in Arthritis and Rheumatism) [s128]. Systematische Übersicht zur Wirkung von DMARDs auf die Fruchtbarkeit bei rheumatoider Arthritis (Suche am 18. Oktober 2019 in Embase, PubMed und Web of Science; englisch oder niederländisch, ab 2004; Fallberichte, Fallserien und Tierstudien ausgeschlossen). Aus 9.030 Referenzen blieben nach Titel- und Abstractsichtung 82, nach Volltext 4 Arbeiten übrig, alle ausschließlich mit Frauen. Untersucht wurden Methotrexat, Certolizumab pegol, Etanercept und Sulfasalazin; es zeigten sich keine nachteiligen Wirkungen auf die Zeit bis zur Schwangerschaft, das Anti-Müller-Hormon oder eine frühere Unfruchtbarkeit. Die Autoren betonen die Wissenslücke gerade für Männer. Einordnung: Für Männer mit rheumatoider Arthritis fand diese Übersicht mit ihren engen Einschlusskriterien keine einzige Studie; das ist ein klarer Beleg für die Lücke.
Chin et al. 2025 (Australien; Arthritis Care & Research), Scoping-Review von Leitlinien [s17]. Verglichen wurden Leitlinien rheumatologischer Fachgesellschaften seit 2014 zum Umgang mit DMARDs bei Schwangerschaft und Reproduktion. Von 18 Leitlinien enthielten 10 (56 Prozent) Empfehlungen zur Zeit vor der Empfängnis, 12 (67 Prozent) zur Stillzeit und 6 (33 Prozent) zur männlichen Fruchtbarkeit. Für konventionelle synthetische DMARDs bestünden relativ einheitliche Empfehlungen auf mäßiger Evidenz, für Biologika und zielgerichtete synthetische DMARDs uneinheitliche Empfehlungen auf minimaler Evidenz. Einordnung: Die Arbeit untersucht Leitlinientexte, nicht Daten; sie zeigt, dass zwei Drittel der Leitlinien zur männlichen Fruchtbarkeit schweigen.
Ma et al. 2026 (Großbritannien; Crohn's & Colitis 360), Scoping-Review zu freiwilliger Kinderlosigkeit [s06]. Nach dem Verfahren des Joanna Briggs Institute (MEDLINE, Embase, CINAHL, PsycInfo) wurden 15 Arbeiten mit Daten von 1.336 Männern mit CED ausgewertet. Die CED beeinflusse möglicherweise die Familienplanung der Männer; Medikamentensicherheit sei ein zentrales Anliegen; Männer wüssten weniger über Fortpflanzung als Frauen mit CED; nur wenige Studien bezögen Partnerinnen ein. Die Autoren sehen einen erheblichen Mangel an Forschung, klinischer Anleitung und Patienteninformation. Einordnung: Die Studie misst keine Spermienqualität, sondern beschreibt die Wissens- und Entscheidungslage; sie erklärt, warum Kinderzahlen bei CED sinken können, ohne dass die Spermien verändert sind (Deutung der Recherche, in Übereinstimmung mit der Aussage von Tavernier et al. [s234]).