Hintergrund

Wie die Spermienbildung funktioniert und wo Krankheit und Medikamente angreifen können

Die Spermienbildung (Spermatogenese) dauert beim Menschen etwa 74 Tage; diese Angabe nennt der Volltext der taiwanischen Geburtskohorte, die danach ihr Expositionsfenster von 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin wählte [s32]. Die oft genannte Pause von drei Monaten vor der Zeugung führen Gutierrez und Hwang auf die Dauer der Spermatogenese zurück, nicht auf Daten zur Toxizität [s184]. Aus der Dauer folgt auch eine Grenze vieler Studien: Eine Behandlung über 13 Wochen, wie in der Filgotinib-Studie [s81], deckt etwa einen Bildungszyklus ab, eine Behandlung über drei Monate wie bei Elhanbly [s19] ebenfalls.

An der Spermienbildung sind mehrere Zelltypen und Organe beteiligt, an denen die Literatur unterschiedliche Schäden beschreibt:

• Keimzellen (Spermatogonien als Stammzellen, Spermatozyten, Spermatiden). Bei der Ratte schädigte wiederholt niedrig dosiertes Methotrexat vor allem Spermatozyten und Spermatiden, weniger die Spermatogonien; die Autoren leiteten daraus eine Umkehrbarkeit ab, ohne sie in einer Erholungsphase zu messen [s276].
• Sertoli-Zellen, die die Keimzellen stützen. Als Marker gilt Inhibin B im Serum; es lag bei 58 Männern mit Morbus Crohn niedriger als bei 25 gesunden Kontrollen (177 gegen 234 pg/ml) [s53].
• Leydig-Zellen, die Testosteron bilden. Bei der Ratte führte Tofacitinib über eine Hemmung der Prolaktin-Signalübertragung zu Leydig-Zell-Hyperplasie; die Autoren halten das für den Menschen nicht relevant [s177].
• Nebenhoden, in denen Spermien reifen. Bei der Ratte zeigte Sulfasalazin schon nach einem Tag verminderte Genexpression akrosomaler Membranproteine in den Nebenhoden und nach sieben Tagen verminderte Beweglichkeit [s256, s262].
• Blut-Hoden-Schranke, die die Keimzellen vom Immunsystem abschirmt. Bei Mäusen mit Arthritis waren die Schrankenproteine Connexin-43 und Occludin vermindert [s04].
• Hormonachse aus Hypothalamus, Hypophyse (LH, FSH, Prolaktin) und Hoden. Bei Ratten mit kollageninduzierter Arthritis störte ein Tripterygium-Präparat diese Achse [s21].

Für Entzündung als eigenständigen Schadensweg sprechen mehrere Linien. TNF-alpha liegt im Seminalplasma höher als im Serum (7,01 gegen 2,75 pg/ml bei 70 Männern) und entsteht nach Ansicht der Autoren lokal im Fortpflanzungstrakt [s60]. In vitro schädigte TNF-alpha Spermien dosis- und zeitabhängig, was Infliximab aufhob [s264, s188]; zugleich förderte TNF-alpha in Rattensamenkanälchen das Überleben der Keimzellen [s269], die Wirkung ist also nicht einseitig. Bei Mäusen mit chemisch ausgelöster Kolitis fanden sich Hodenentzündung, oxidativer Stress und niedrigere Spermienzahl [s224, s105]; ein Transfermodell zeigte eine von Th17-Zellen getragene Autoimmunentzündung von Hoden und Nebenhoden [s37]. Spermien kolitischer Mäuse trugen epigenetische Veränderungen, und ihre Nachkommen waren anfälliger für Kolitis [s208]; beim Menschen unterschieden sich Methylierungsmuster in Spermien von Männern mit Psoriasis von denen von Kontrollen [s153]. Als weitere Wege nennen die Quellen Antispermien-Antikörper, die bei 18 % von Männern im reproduktiven Alter vorkamen [s261], Entzündungen der akzessorischen Drüsen [s176], eine häufigere Varikozele bei ankylosierender Spondylitis (klinisch bei 52 % gegen 20 % der Kontrollen) [s272] und Bakterien im Samen [s124]. Ob einer dieser Wege beim Patienten messbar zur Spermienqualität beiträgt, zeigen die Studien meist nicht.

Die Erkrankungen

Zöliakie wird serologisch (Antikörper gegen Gliadin, Endomysium, Gewebs-Transglutaminase, Gesamt-IgA) und histologisch nach der Marsh-Einteilung gesichert; Marsh III bedeutet Zottenatrophie [s210, s243]. Die Erkrankung ist mit den HLA-Merkmalen DQ2 und DQ8 verbunden [s156]. Bei Männern beschrieb Farthing 1983 ein Muster aus erhöhtem Testosteron, erniedrigtem Dihydrotestosteron und erhöhtem LH, das als Androgenresistenz gedeutet wurde und sich mit besserer Zottenmorphologie normalisierte [s297]; die EAU-Leitlinie führt die Zöliakie unter erworbener Androgenresistenz auf [s311]. Die große Mehrzahl der Fertilitätsliteratur zur Zöliakie betrifft Frauen: Metaanalysen fanden bei Frauen mit Infertilität ein erhöhtes Odds Ratio für undiagnostizierte Zöliakie (3,09; 1,74 bis 5,49), nicht aber für diagnostizierte (0,99; 0,86 bis 1,13) [s220]. Für Männer liegt keine Metaanalyse vor.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen umfassen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und die unklassifizierte CED [s96]. Der Beginn liegt bei Männern am häufigsten im zeugungsfähigen Alter [s96]. Als Krankheitsaktivität dienen unter anderem der Mayo-Score bei Colitis ulcerosa [s51] und die klinische Remission. Neben Entzündung und Medikamenten nennt die Übersicht von Shin und Okada schlechte Ernährung, Alkohol, Rauchen und Operationen als mögliche Einflüsse [s204]. Nach ileoanalem Pouch kommen retrograde Ejakulation und erektile Dysfunktion vor, wie die russische Darstellung des europäischen Konsensus festhält [s158]; nach Kolektomie sank die Zahl der Geburten bei Männern marginal (Hazard Ratio 0,89; 0,85 bis 0,94) [s72].

Psoriasis wird mit dem PASI nach Schwere eingeteilt; die Psoriasisarthritis ergänzt die Gelenkbeteiligung (Diagnose nach CASPAR-Kriterien, Aktivität nach DAPSA) [s43]. Die genetische Literatur unterscheidet Untertypen wie Psoriasis vulgaris, guttata und Psoriasisarthritis [s24].

Entzündliches Rheuma umfasst hier rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis beziehungsweise axiale Spondyloarthritis, Psoriasisarthritis und den Lupus erythematodes. Die Krankheitsaktivität wird je nach Erkrankung mit DAS28, BASDAI, ASDAS oder DAPSA beschrieben [s41, s42, s43]. Das Rheuma des Mannes ist besonders wenig untersucht: De Cock fand für rheumatoide Arthritis nur vier Studien zu Fertilität unter Basismedikamenten, alle an Frauen [s128].

Gemeinsame Störgrößen. In allen vier Gruppen überlagern sich Krankheitsaktivität, Medikamente, Körpergewicht und Lebensstil. Bei Männern mit rheumatoider Arthritis und Testosteronmangel lagen der Body-Mass-Index (29,3 gegen 26,3 kg/m²) und der Anteil mit Adipositas (41,6 gegen 15,7 %) höher [s67]; bei Psoriasis korrelierte niedriges Testosteron mit dem PASI auch ohne metabolisches Syndrom [s140]. Hinzu kommt freiwillige Kinderlosigkeit: Tavernier führte die verminderte Fertilität bei Morbus Crohn zum Teil darauf zurück [s234], und in einer Umfrage gaben 42,7 % der Antwortenden Angst vor Infertilität an [s250]. Kinderzahl ist deshalb ein indirektes und leicht verzerrtes Maß der Spermienqualität.

Die Medikamente

Sulfasalazin besteht aus 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin; den Metaboliten Sulfapyridin machen die Quellen für die Spermienschäden verantwortlich [s133, s295]. Mesalazin ist die 5-Aminosalicylsäure ohne Sulfapyridin; manche Präparate enthalten in der Beschichtung Dibutylphthalat [s201]. Methotrexat wird bei Psoriasis, CED und Rheuma wöchentlich in niedriger Dosis gegeben; die türkische Studie nennt weniger als 15 mg pro Woche [s46], die EULAR-Empfehlungen nennen für Männer Methotrexat unter 25 mg pro Woche [s40]. Im Samen ließ sich nur Methotrexat-Polyglutamat 1 nachweisen, im Blut die Polyglutamate 1 bis 5 [s99]; Perez-Garcia erklärt das mit sehr niedriger Aktivität der Folylpolyglutamat-Synthetase in Spermien [s80]. TNF-Blocker sind Infliximab, Etanercept, Adalimumab und Golimumab; ihre Wirkstoffspiegel im Samen waren bei Grosen vernachlässigbar [s147]. Weitere Wirkstoffgruppen, die in der Literatur mitlaufen, sind Thiopurine (Azathioprin, Mercaptopurin), JAK-Hemmer (Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib), IL-17-Hemmer wie Ixekizumab, Rituximab, Cyclophosphamid sowie in China das Tripterygium-Präparat [s21].

Die Medikamente unterscheiden sich in der Art der Evidenz: Für Sulfasalazin liegen vor allem alte klinische Beobachtungen vor, für Methotrexat neuere kleine Kohorten und viele Tierversuche, für TNF-Blocker kleine Kohorten und Registerdaten zu den Kindern.

Messgrößen: Woran Spermienqualität gemessen wird

Spermiogramm. Die Standarduntersuchung nach WHO erfasst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration und Gesamtzahl, Gesamtbeweglichkeit und progressive Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie, das ist der Anteil normal geformter Spermien [s66]. Manche Studien erheben zusätzlich den pH-Wert und Eiterzellen im Ejakulat [s19]. Die Beweglichkeit ist in den hier ausgewerteten Studien der empfindlichste Endpunkt: Sie war bei Sulfasalazin, bei aktiver CED, bei Thiopurinen und bei Spondyloarthritis ohne TNF-Blocker auffällig [s288, s147, s148, s248].

Spezialtests der Spermien. Der DNA-Fragmentierungsindex (DFI) misst Strangbrüche in der Spermien-DNA, bestimmt zum Beispiel mit dem Sperm Chromatin Structure Assay oder dem Comet-Test [s148]; ergänzend werden oxidative Schäden, das Redoxpotenzial [s124], die Chromatinreifung mit persistierenden Histonen und Protaminmangel [s56] und die Zahl chromosomal auffälliger Spermien (Aneuploidie, Disomie) [s225, s70] bestimmt. Die Spezialtests sind in den Studien klein und uneinheitlich: Ein DFI von 28,9 gegen 14,6 % bei Colitis ulcerosa [s124] steht neben unveränderten Werten bei Thiopurinen und Methotrexat [s148, s99] und erhöhten bei sieben Männern unter Methotrexat [s169].

Hormone. Gemessen werden Gesamt- und freies Testosteron, LH, FSH, SHBG, Prolaktin und Inhibin B. Die Grenzwerte für Testosteronmangel sind nicht einheitlich: Die russische Serie nutzt 12,0 nmol/l [s43], Judge 10,4 nmol/l (17,6 % von 85 Männern mit CED darunter) [s22], die NHANES-Auswertung 300 ng/dl (Odds Ratio für niedriges Testosteron bei rheumatoider Arthritis 2,30; 1,65 bis 3,21) [s63]. Testosteron ist ein Marker der Leydig-Zell-Funktion, kein Maß der Spermienqualität.

Sexualfunktion. Erektile Funktion wird mit Fragebögen wie dem IIEF-5 oder dem SHIM erfasst [s66, s74]. Sie gehört nicht zur Spermienqualität, taucht aber in der Literatur häufig mit auf: In einer japanischen Querschnittsstudie hatten 64,9 % von 165 Männern mit Colitis ulcerosa eine erektile Dysfunktion, mit Alter ab 63 Jahren als stärkstem Einflussfaktor und ohne Zusammenhang zur Medikation [s74].

Bevölkerungs- und Folgemaße. Weil Samenanalysen aufwendig und selten sind, nutzen große Studien Ersatzgrößen: Zahl der Kinder und Hazard Ratio für Geburten [s243, s96], Anteil kinderloser Männer [s33], Bedarf an ICSI [s85], Schwangerschaften der Partnerinnen [s34], und bei Kindern Fehlbildungen, Frühgeburt und zu geringes Geburtsgewicht [s32]. Diese Maße sind direkt für die Familienplanung, aber nur indirekt für die Spermienqualität.

Statistische Begriffe. Odds Ratio (OR), relatives Risiko (RR) und Hazard Ratio (HR) vergleichen eine Gruppe mit einer Referenz; 1 bedeutet keinen Unterschied. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) gibt den Bereich an, der mit den Daten vereinbar ist; schließt es die 1 ein, ist der Unterschied statistisch nicht gesichert, bei kleinen Gruppen heißt das aber nicht, dass er fehlt. Die Mendelsche Randomisierung nutzt genetische Varianten als Stellvertreter einer Exposition; sie setzt gültige Instrumente voraus und wurde fast durchgehend mit europäischen Datensätzen gerechnet [s12, s62, s24]. Eine Metaanalyse fasst Studien zusammen, ein Umbrella-Review fasst Metaanalysen zusammen [s14]. Statistische Signifikanz ist nicht klinische Relevanz: Bei Adalimumab stieg das Gesamttestosteron von 3,4 auf 3,5 ng/ml bei p = 0,02 [s66], und bei Methotrexat lagen progressive Beweglichkeit 65,0 gegen 45,0 % mit p = 0,04 im WHO-Referenzbereich [s99].

Die WHO-Referenzwerte 2021

Die Bewertung von Spermiogrammen richtet sich nach dem Laborhandbuch der WHO. Die sechste Auflage erschien im Juli 2021; die fünfte stammt von 2010 (Boitrelle et al. 2021, Life 11:1368, PMID 34947899, per Europe PMC abgerufen). Die Auflagen geben die untere fünfte Perzentile der Werte von Männern an, deren Partnerin innerhalb eines Jahres bei ungeschütztem Verkehr auf natürlichem Weg schwanger wurde. Für 2021 wurden die Daten von 2010 mit fünf weiteren Studien aus den Jahren 2010 bis 2020 neu ausgewertet; Boitrelle nennt 3.589 Männer aus 13 Ländern auf sechs Kontinenten gegen 1.953 Männer aus acht Ländern 2010. Die Auswertung von Campbell et al. 2021 (Andrology, PMID 33528873, per Europe PMC abgerufen) spricht von mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten; die beiden Arbeiten zählen also unterschiedlich. Die unteren Referenzgrenzen (fünfte Perzentile, in Klammern das 95-%-Konfidenzintervall) lauten nach Boitrelle:

Für die Spermienkonzentration nennen Campbell et al. 2021 als fünfte Perzentile 16 Mio je Milliliter, zusammen mit 30 % progressiver Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % normalen Formen.

Drei Hinweise sind für diese Studie wichtig. Erstens betont die sechste Auflage ausdrücklich, dass die fünfte Perzentile nur eine von mehreren Arten ist, ein Ergebnis zu lesen, und für die Diagnose männlicher Infertilität nicht ausreicht; sie ersetzt den Begriff der Referenzgrenzen durch den der Entscheidungsgrenzen, nennt aber keine solchen Grenzen (Boitrelle et al. 2021). Campbell et al. betonen, die Werte seien untere Referenzwerte für fruchtbare Männer und keine scharfe Grenze zwischen fruchtbar und unfruchtbar. Zweitens beschreibt die sechste Auflage den DNA-Fragmentierungstest als erweiterte Untersuchung, ohne eine Anwendungsregel oder die Streuung zwischen den Testverfahren zu klären (Boitrelle et al. 2021). Drittens arbeiten die meisten ausgewerteten Studien noch mit den WHO-Kriterien von 2010 [s56, s66, s19]; Studien aus der Zeit vor 2021 konnten die neuen Grenzen nicht anwenden. Verschiebungen innerhalb des Referenzbereichs, wie bei Grosen [s99], besagen deshalb für sich wenig über die Zeugungsfähigkeit.

Zur Geschichte der Forschungsfrage

1977 bis 1989: Der Verdacht gegen Sulfasalazin. Die Frage entstand zuerst bei der Psoriasis und dann bei der CED. Grunnet verglich 1977 zehn Männer mit schwerer Psoriasis unter Methotrexat mit zehn unter topischen Kortikosteroiden und fand keinen ungünstigen Effekt; viele Ejakulate beider Gruppen waren vermindert, was er auf psoriatische Läsionen im Genitaltrakt bezog [s310]. El-Beheiry bestätigte das 1979 bei 26 Männern einschließlich Hodenhistologie [s307]; Sussman und Leonard beschrieben 1980 dagegen einen Einzelfall mit schwerer, nach Absetzen reversibler Oligospermie [s306]. Parallel berichteten Levi (vier Männer) und Toth (sechs Männer) 1979 über Oligospermie und Kinderlosigkeit unter Sulfasalazin [s308, s309]; Birnie, Toovey und Heineman folgten 1981 [s302, s305, s303], im selben Jahr beschrieb die japanische Urologie zwei Fälle [s304]. Die Jahre 1982 bis 1984 brachten Kontrollgruppen und Mechanismen: Freeman, Hudson, Cosentino und Ragni [s299, s300, s293, s296], dazu O'Moráin mit der Zerlegung des Moleküls in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure im Rattenversuch [s295] und die gegenläufige Deutung von Hrudka und von Karbach, die Veränderungen der Spermien mit dem Ausmaß der Darmerkrankung verbanden [s294, s301]. Riley, Zelissen, Kjaergaard und Wu legten 1987 bis 1989 Umstellungsstudien auf Mesalazin vor [s288, s287, s283, s285]. Für die Zöliakie liegen aus dieser Zeit die beiden Studien von Farthing vor [s298, s297].

1990 bis 2011: Wenig Neues, dann die ersten Biologika. Die 1990er Jahre sind arm an Studien: Morris (Methotrexat-Fallbericht, 1993), Moody (Umfrage mit 21 % roher Infertilitätsrate, 1997) und Mateo (Prolaktin bei rheumatoider Arthritis, 1998) [s281, s277, s275]. Ab 2001 untersuchte Dejaco Azathioprin bei 23 Männern [s273], Nørgård eröffnete 2004 die Registerstudien zu den Kindern [s268], Mahadevan und Said befassten sich 2005 mit Infliximab beziehungsweise dem Einfluss von TNF-alpha auf Spermien [s263, s264], Rezvani beschrieb 2008 eine Schwangerschaft unter Etanercept [s255], Villiger verglich 2010 Spondyloarthritis-Patienten mit und ohne TNF-Blocker [s248], und Zugna zeigte 2011 an 7.121 Männern normale Kinderzahlen bei Zöliakie [s243].

2012 bis 2019: Kohorten und Register. In diesem Zeitraum wuchs die Zahl der Studien deutlich (134 Quellen aus 2012 bis 2021). Registerstudien, überwiegend aus Dänemark, untersuchten die Kinder von Vätern unter Methotrexat, Thiopurinen und TNF-Blockern [s179, s193, s187, s200]; Tavernier fasste 2013 die Fertilität bei CED zusammen [s234]; Micu und Ramonda legten 2014 prospektive TNF-Blocker-Studien vor [s221, s225]; Heppt, Caldarola, Valer und Martin ergänzten 2017 Psoriasis- und CED-Daten [s185, s176, s192, s186]; Ley fand 2018 erhöhte DNA-Fragmentierung unter Methotrexat [s169]; Simsek, Mouyis und Banerjee lieferten 2018 und 2019 Metaanalysen und systematische Übersichten [s173, s151, s143]; Grosen veröffentlichte 2019 zwei Arbeiten zu Thiopurinen und zu TNF-Blockern bei CED [s148, s147].

2020 bis 2026: Große Datensätze, Leitlinien und eine Wende der Fragestellung. Perez-Garcia wertete 2020 161 Arbeiten zu Immunsuppressiva aus [s134]. Meserve, Wdowiak und Grosen (Methotrexat 2022) trugen weitere klinische Daten bei [s118, s124, s99]. Druvefors zeigte 2022 an 29.104 Männern nur leicht verminderte Fertilität bei CED [s96]. Die randomisierte Filgotinib-Studie erschien 2023, ebenso Perez-Garcia zu Methotrexat und Zarén zur Fertilität nach Methotrexat [s81, s80, s85]. Die Leitlinienarbeit folgte mit EULAR 2024, ihrer systematischen Übersicht mit 255 Arbeiten 2025 und der italienischen Leitlinie [s30, s29, s18]. Zugleich wurden die Studien größer und die Fragen breiter: Shao (taiwanische Kohorte mit 42.493 Geburten) und Sigmo (norwegisches Register mit 7.131 Männern) beschrieben 2025 die Kinder beziehungsweise die Kinderzahl [s32, s33]; Jebli aktualisierte 2026 die Arzneimittelübersicht auf 184 Studien [s03]; Meridor fand bei 102 Männern mit Psoriasisarthritis oder axialer Spondyloarthritis weitgehend vergleichbare Samenparameter wie bei 32 Gesunden, bei leicht niedrigerer Vitalität (81,2 gegen 84,4 %; p = 0,02) [s08].

Über die Jahrzehnte hat sich die Frage verschoben. Zunächst lautete sie, ob ein Medikament die Spermien schädigt (Sulfasalazin 1979, Methotrexat 1977). Dann wurde sie umgekehrt: ob nicht die Krankheit selbst schuld ist (Hrudka 1984, Karbach 1982, Caldarola 2017) [s294, s301, s176]. Ab 2004 kam die Frage nach den Kindern hinzu (Registerstudien), und in den letzten Jahren die Frage, ob Männer überhaupt beraten werden: Nur 10,3 % von 1.010 Männern unter Anti-TNF-Therapie berichteten eine Beratung, und eine Kryokonservierung von Spermien erfolgte bei 5,77 % der beratenen gegenüber 1,10 % der nicht beratenen Männer [s127]. Dass ein großes Register bei Rheuma sogar mehr Kinder je Mann findet [s33], macht deutlich, wie unsicher die ursprüngliche Annahme einer allgemein verminderten Fertilität ist.