Mechanismen und biologische Plausibilität

Die Frage nach dem Mechanismus ist hier von der Frage nach der Wirkung beim Menschen zu trennen. Für die Einstufung gelten drei Stufen. Als „bewiesen“ gilt, was beim Menschen beobachtet wurde, durch Absetz- und Wiederbeginn-Verläufe oder Wechselstudien gestützt ist und im Tierversuch zerlegt werden konnte. Als „plausibel“ gilt, was in Tierversuchen, in vitro oder in menschlichen Querschnittsdaten konsistent erscheint, aber beim Menschen nicht als Ursache gezeigt ist. Als „spekulativ“ gilt, was auf einem Modell, einer einzelnen Arbeit oder einer Hypothese der Autoren beruht. Die Einstufung ist eine Bewertung dieses Kapitels auf Basis der berichteten Studien.

Bewiesen: Sulfasalazin, Sulfapyridin und die Umkehrbarkeit

Die Kette der Belege ist für Sulfasalazin die dichteste der gesamten Literatur. Vier junge Männer mit Colitis ulcerosa verbesserten sich nach dem Absetzen und verschlechterten sich nach Wiederbeginn bei zwei von ihnen rasch [s308]. Spätere Serien zeigen die Umkehrbarkeit über Wochen bis Monate (Toovey: Besserung nach mehr als zwei Monaten Pause; O'Moráin: Schwangerschaften im Median 2,5 Monate nach dem Absetzen) [s305, s295]. Wechselstudien zu Mesalazin zeigten Besserung von Zahl, Beweglichkeit und Form bei allen neun Patienten bei Riley und bei den drei Patienten mit schlechter Funktion unter Sulfasalazin bei Wu [s288, s285]. Im Tierversuch ließ sich das Molekül zerlegen: Sulfasalazin und Sulfapyridin, nicht Mesalazin, senkten dosisabhängig und reversibel die Wurfgröße [s295]. Kjaergaard fand mehr Acetyl-Mesalazin im Samen und sieht darin einen Hinweis auf Sulfapyridin; Acetylierer-Phänotyp und Sauerstoffradikalbildung erklärten den Befund in zwei Studien nicht [s283, s305, s285]. Endokrine Ursachen scheiden nach mehreren Serien weitgehend aus: Hormone lagen im Normbereich [s295, s304, s305]; Zelissen fand dagegen ein sinkendes Gesamttestosteron nach Umstellung, das normal blieb [s287]. Das Gesamtbild ist damit ein direkter, später Effekt auf die Spermien; „bewiesen“ bezieht sich auf die Wirkung und ihre Umkehrbarkeit beim Menschen, nicht auf den molekularen Einzelmechanismus. Zu Letzterem gibt es nur Hinweise: oxidativer Stress in Hoden und Nebenhoden der Ratte [s249], ein Effekt auf akrosomale Membranproteine (CD59, MCP, DAF) in den Nebenhoden mit verminderter Beweglichkeit und Akrosomreaktion [s262], früher Effekt auf die Nebenhoden schon an Tag 1 [s256], während die Hoden-Genexpression unverändert blieb. Ein Befund passt dazu: In vitro zeigte sich bei Ommati kein Spermienschaden durch das Molekül, während bei 60 Tagen Gabe schwere Hodenhistopathologie entstand, was auf Metabolite hindeutet [s171]. Die hohen Tierdosen (300 bis 600 mg/kg) machen die Übertragung der Mechanismus-Details auf den Menschen unsicher.

Ein Gegenbefund bleibt zu nennen: Hrudka und Singh sowie Karbach und Mitarbeiter fanden Samenpathologie, die mit der Darmaktivität und nicht mit Sulfasalazin korrelierte [s294, s301]. Die Verwechslung von Krankheit und Medikament ist deshalb ein offener Punkt; die Absetz-Verläufe sprechen dennoch für einen Medikamentenanteil.

Plausibel: Entzündung als eigene Ursache

Die menschlichen Daten stützen die Annahme, dass systemische oder lokale Entzündung die Hodenfunktion beeinflusst, aber sie zeigen es überwiegend als Korrelation. Beispiele sind die Korrelation des Mayo-Scores mit Konzentration, Beweglichkeit und Testosteron (r bis minus 0,732) [s51], die Besserung von Beweglichkeit nach Remission bei schwerer aktiver CED (28,4 auf 37,4 %; p = 0,045) [s147], die niedrigeren Testosteronwerte bei Psoriasis mit inverser Korrelation zum PASI [s140, s209] und der Befund, dass bei SpA unter Anti-TNF-Therapie Aneuploidien abnehmen und Hormone sich normalisieren [s225]. Alle diese Befunde sind mit Krankheitsaktivität, Körpergewicht und Stoffwechselmerkmalen vermischt: In den russischen Serien war Testosteronmangel nicht mit Krankheitsstadium und -aktivität, wohl aber mit Body-Mass-Index, Glukose, Harnsäure und Entzündungsmarkern assoziiert (z. B. r = minus 0,44 zwischen Testosteron und BMI bei Psoriasis-Arthritis) [s68, s43]. Wie die Autoren der Psoriasis-Arthritis-Studie festhalten, hängt das Übergewicht mit beiden Seiten zusammen; Ursache und Wirkung sind im Querschnitt nicht trennbar [s43]. Die Mendelschen Randomisierungen, die Verzerrungen durch Störgrößen umgehen sollen, stützen eine Kausalität nur sehr schwach: Für Colitis ulcerosa und männliche Infertilität erreicht nur die inverse Varianzgewichtung Signifikanz [s62]; für Psoriasis und auffällige Spermien widerspricht die breitere Analyse dem Befund der spezifischen [s24, s12]; für CED ergibt sich ein Zusammenhang mit erektiler Dysfunktion, nicht mit Spermien [s12, s49]. Alle verwenden überwiegend europäische Datensätze und Diagnosecodes als Ergebnis. Die Tiermodelle (DSS-Kolitis, Adjuvans-Arthritis) zeigen konsistent Hodenveränderungen mit mehr Entzündungsmediatoren (TNF-alpha, IL-6), oxidativem Stress und Apoptose [s224, s105, s218, s146, s142, s102, s106, s58, s04]. Ihre Stärke ist begrenzt, denn in der Studie von Xiao unterschied sich der Johnsen-Score zwischen Kontrolle und DSS nicht signifikant (p = 0,156) [s105]. Die Verbindung über die Blut-Hoden-Schranke (verminderte Expression von Connexin-43 und Occludin im Arthritis-Modell) ist ein weiterer plausibler Weg [s04, s121]. Dass bei Männern mit rheumatoider Arthritis die Prolaktinspiegel erhöht sind [s275] und dass unbehandelter Hypogonadismus einer rheumatischen Autoimmunerkrankung vorausgeht (HR 1,33) [s196] sowie infertile Männer später häufiger Psoriasis und rheumatoide Arthritis entwickeln [s161], spricht für eine Verbindung in beiden Richtungen; ein gemeinsamer dritter Faktor ist nicht ausgeschlossen.

TNF-alpha und TNF-Blocker. In vitro schädigt TNF-alpha menschliche Spermien dosis- und zeitabhängig; Infliximab hob dies auf, Etanercept blockierte es in niedriger Konzentration, schädigte aber selbst in sehr hoher Konzentration (800 bis 2.000 µg/ml) [s264, s188]. Gleichzeitig fördert TNF-alpha in Rattensamenkanälchen das Überleben der Keimzellen, und Infliximab blockiert dies [s269]. Es gibt also keinen eindeutigen Befund, ob TNF im Hoden schädlich oder nützlich ist; wahrscheinlich hängen Richtung und Ausmaß von Konzentration und Zellart ab. Klinisch wurde unter Anti-TNF-Therapie meist unveränderte oder bessere Samenqualität beobachtet [s248, s225, s66], während ein Infliximab-Zyklus kurzzeitig die Beweglichkeit senken könnte [s263]. TNF-alpha im Seminalplasma lag im Mittel bei 7,01 gegenüber 2,75 pg/ml im Serum, ohne Korrelation mit der Spermienzahl, was für eine lokale Bildung im Genitaltrakt spricht [s60]. Aus der Taiwan-Grundlagenstudie folgt nur, dass im Modell Anti-TNF-alpha-Antikörper die Hemmung der Testosteronfreisetzung aufheben können [s238]. Die Etanercept- und Infliximab-Tierversuche gegen Cadmium zeigen Schutz [s149, s90], der Infliximab-Versuch nach Hodentorsion keinen [s47].

Methotrexat. Im Tier zeigen sich bei hohen Dosen Keimzellapoptose, oxidativer Stress und Hodenatrophie [s233, s254, s252]. Beim Menschen bei Wochendosen unter 15 bis 25 mg fehlt der Nachweis: Die Polyglutamate reicherten sich in Spermien kaum an, im Samen fand sich nur Methotrexat-Polyglutamat 1, wegen sehr niedriger Folylpolyglutamat-Synthetase-Aktivität [s80, s99]. Das stützt die Annahme, dass die Spermienexposition gering ist. Die einzige Studie mit signifikant höherer DNA-Fragmentierung (7 Männer, Kontrollen aus Fertilitätskliniken) wird durch zwei Studien nicht bestätigt [s169, s99, s80]. Die dreimonatige Pause, die in manchen Texten genannt wird, folgt aus der Dauer der Spermatogenese, nicht aus Toxizitätsdaten [s184]. Die schwedische Registerstudie findet erhöhten Bedarf an assistierter Befruchtung (OR 3,9) bei exponierten Vätern, nicht aber bei Vätern, die mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten; ob dies eine vorübergehend verminderte Fertilität oder die Grunderkrankung widerspiegelt, ist offen [s85]. Das Tiermodell der Nachkommen (Medaka-Fische: Schädel-Knorpeldefekte nach väterlicher Gabe, veränderte Spermien-sncRNA) zeigt einen epigenetischen Weg, ohne dass er beim Menschen untersucht wäre [s69].

Thiopurine. Die Spermien-DNA enthielt keine nachweisbaren Thioguanin-Nukleotide, 6-Mercaptopurin war im Seminalplasma nachweisbar und korrelierte mit dem Blutspiegel (rs = 0,79) [s148]; bei Nudt15-R138C-Mäusen führte Mercaptopurin genotypabhängig zu Hodenatrophie, die sich nach 12 Wochen zurückbildete [s65]. Beim Menschen wurde eine verminderte Beweglichkeit ohne vermehrte DNA-Fragmentierung gefunden [s148]; der Mechanismus bleibt offen.

Spekulativ

Darm-Hoden-Achse über Th17-Zellen. In einer Mausstudie löste T-Zell-Transfer-Kolitis eine Th17-vermittelte autoimmune Epididymo-Orchitis aus; Antibiotika-Vorbehandlung und Il17a-defiziente Zellen milderten sie [s37]. Dies ist ein einzelner Befund im Modell und für Menschen nicht untersucht. Eine ähnliche Linie bilden die Metabolom- und Transkriptomdaten nach DSS-Kolitis (verminderte Androgene im Hoden, herunterreguliertes LH-Rezeptor-Gen) [s94] und die epigenetische Weitergabe der Colitis-Anfälligkeit bei Mäusen [s208].

Androgenresistenz bei Zöliakie. Farthing beschrieb bei unbehandelter Zöliakie erhöhtes Testosteron und LH bei erniedrigtem Dihydrotestosteron und deutete dies als Androgenresistenz, die sich mit besserer Zottenmorphologie normalisierte [s297]. Spätere Daten (Stazi 2005; Sher 1994) wiederholen dies als Übersicht; ein direkter Beleg fehlt, und die Registerstudie spricht gegen eine verminderte Kinderzahl [s265, s280, s243]. Für Frauen wird die Hemmung der Trophoblasteninvasion durch Antikörper gegen Gewebs-Transglutaminase diskutiert [s156]; für Männer gibt es keinen vergleichbaren Mechanismus. Genetisch ist nur eine Verteilung der TNF-Variante rs1800629 bei Männern mit Fortpflanzungsstörungen berichtet, ohne Spermiendaten [s156].

Autoimmunität gegen Spermien. Antispermien-Antikörper fanden sich bei 18 % der untersuchten Männer im reproduktiven Alter; Risikofaktoren waren Infektionen, Varikozele, Traumata und frühere Epididymoorchitis, nicht rheumatische oder Darmerkrankungen [s261, s111]. Antispermien-Antikörper schienen bei Zöliakie keine wesentliche Rolle zu spielen [s298]. Der Zusammenhang zwischen Varikozele bei ankylosierender Spondylitis (52 % gegen 20 %) und Antispermien-Antikörpern wird in den Quellen nicht verbunden [s272, s261].

Genetische und epigenetische Wege bei Psoriasis. Spermien von Männern mit Psoriasis zeigten differenzielle DNA-Methylierung mit Hypermethylierung von IL22 [s153]; Kinder von Vätern mit Psoriasis haben ein erhöhtes Risiko für Psoriasis (aHR 3,69; 1,65 bis 8,26) [s77]. Dass Psoriasis über Metabolite und den Makrophagen-Migrationsinhibitor auf die Spermien wirkt (mediierte Anteile von 18 bis 49 %), stammt aus einer Mendelschen Randomisierung mit erwähnten Unstimmigkeiten [s24].

Sulfasalazin-Prävention beim Mann. Sulfasalazin als mögliches Verhütungsmittel für den Mann wurde als nicht tragfähig beurteilt [s291]; dies betrifft die Anwendung, nicht den Mechanismus.

Widersprüche und Lücken

Vier Widersprüche sind in der Literatur offen. Erstens finden Martin und Wdowiak bei CED gegensätzliche Samenbefunde (alle Parameter unverändert gegen DNA-Fragmentierungsindex 28,9 % gegen 14,6 %) [s186, s124]. Zweitens findet Ma 2025 einen Zusammenhang von Psoriasis mit auffälligen Spermien, Sun 2026 nicht [s24, s12]. Drittens ist TNF-alpha in vitro schädlich und im Rattenmodell überlebensfördernd [s264, s269]. Viertens berichtet die tunesische Übersicht, Methotrexat und Salazopyrin erhöhten den Testosteronspiegel, während andere Quellen verminderte Spermienqualität unter Sulfasalazin nennen [s92]. Für Krankheitsaktivität gegenüber Medikament gibt es nur selten Studiendesigns, die sie trennen: Gepaarte Proben an und aus Therapie (Grosen 2019, 2022; Perez-Garcia 2023) tun dies am besten; sie sind klein [s148, s99, s80].