Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Zöliakie, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), Psoriasis, entzündlichem Rheuma und ihren Medikamenten ist in sich nicht einheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt, wo die Quellen es erlauben, die naheliegenden Erklärungen. Wo eine Erklärung nur eine Vermutung der Studienautoren oder eine Lesart dieses Kapitels ist, wird das gesagt. Eine Auflösung der Widersprüche ist mit den vorliegenden Daten in den meisten Fällen nicht möglich.

Krankheit oder Medikament: das Grundproblem

Fast jeder Widerspruch hat dieselbe Wurzel. Männer mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis oder Spondyloarthritis haben nicht nur ein Medikament, sondern auch eine aktive oder ruhende Entzündung, häufig Operationen, Begleiterkrankungen, Übergewicht und eine Vorgeschichte mit anderen Wirkstoffen. Die frühe Sulfasalazin-Literatur zeigt das besonders deutlich. Hrudka und Singh fanden bei allen untersuchten CED-Patienten ein „Kernsyndrom“ der Spermien (Pleomorphie, Vakuolisierung, Chromatin-Malkondensation), das mit dem Ausmaß der Darmläsionen zusammenhing und nicht mit der Sulfasalazin-Behandlung [s294]. Karbach und Mitarbeiter sahen bei 27 Patienten mit Morbus Crohn keinen signifikanten Unterschied zwischen unbehandelten und mit Sulfasalazin behandelten Männern; pathologische Befunde hatten alle 11 Patienten mit der Kombination aus Sulfasalazin und Methylprednisolon, und diese hatten zugleich einen signifikant höheren Crohn-Aktivitätsindex [s301]. Die Autoren deuteten das als Hinweis auf die Erkrankung selbst. Dem stehen die Fallserien gegenüber, in denen die Samenbefunde nach dem Absetzen rasch besser wurden und nach Wiederbeginn schlechter [s308]. Beide Befunde können nebeneinander gelten: Eine Krankheitsaktivität kann die Spermien belasten, und Sulfasalazin kann es zusätzlich tun. Die Studien erlauben aber nicht, die Anteile zu trennen.

Dasselbe Muster zeigt sich bei den TNF-Blockern. Verbessern sich Beweglichkeit und Vitalität nach Beginn eines TNF-Blockers [s248, s66], kann das an der Medikamentenwirkung auf die Spermien liegen oder, naheliegender, an der gedämpften Entzündung. In der Spondyloarthritis-Studie mit Verlaufsmessung waren vor der Therapie die Beweglichkeit vermindert, LH und FSH höher und das Testosteron niedriger, korreliert mit der Krankheitsaktivität; nach zwölf Monaten Anti-TNF gab es weniger Spermien-Aneuploidien und normale Hormonwerte [s225]. Ob der Wirkstoff selbst oder die Krankheitskontrolle die Besserung erklärt, lässt sich ohne eine Vergleichsgruppe, die die Krankheit anders kontrolliert, nicht entscheiden. Der Recherchebericht hält fest, dass sich die Beobachtung zwanglos durch die Entzündungshemmung erklärt, aber nicht für sich bewiesen ist.

Ruhende Colitis ulcerosa: starke Einbußen oder keine Unterschiede?

Zwei Studien an Männern mit CED in Remission kommen zu entgegengesetzten Ergebnissen. In der Studie von Wdowiak und Mitarbeitern waren bei 50 Männern mit Colitis ulcerosa in Remission gegenüber 50 gesunden Freiwilligen Gesamtzahl, Konzentration, normale Morphologie, Vitalität und progressive Beweglichkeit signifikant niedriger (jeweils p < 0,001); der DNA-Fragmentierungsindex lag bei 28,9 % gegenüber 14,6 % [s124]. Martin und Mitarbeiter fanden bei 55 Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gegenüber 47 altersgepaarten Kontrollen weder bei der Kinderzahl noch bei einem Samenparameter einen Unterschied [s186]. Mögliche Erklärungen, die sich aus den Studienbeschreibungen ergeben:

• Die Kontrollgruppen unterscheiden sich. Wdowiak verglich mit gesunden Freiwilligen, Martin mit altersgepaarten Männern aus Utah-Bevölkerungsdaten; die Auswahl über eine Spermiogramm-Indikation hat die Gruppe von Martin nach Einschätzung des Berichts selektiert.
• Wdowiak berichtet zusätzlich eine häufigere Bakteriospermie, am häufigsten mit Enterococcus faecalis (p = 0,037) [s124]; ob ein Infektionsanteil die Unterschiede mit erklärt, ist in der Studie nicht geprüft.
• Beide Studien sind klein (50 beziehungsweise 55 Männer), und mit solchen Fallzahlen können Unterschiede durch Zufall in beide Richtungen verfehlt oder überzeichnet werden; das ist eine allgemeine Einschätzung dieses Kapitels.

Hinzu kommt eine Studie, die innerhalb der Colitis ulcerosa nach Schweregrad schichtet: Bei 59 indonesischen Männern verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung, und bei 120 Männern korrelierte der Mayo-Score negativ mit der Spermienkonzentration (r = −0,375), der schnellen progressiven Beweglichkeit (r = −0,660), dem freien Testosteron (r = −0,732) und dem Gesamttestosteron (r = −0,721; jeweils P < 0,0001) [s71, s51]. Das spricht dafür, dass „Remission“ und „aktive Erkrankung“ in den Studien unterschiedlich zusammengesetzt sind und der Schweregrad den Widerspruch teilweise erklären könnte. Die indonesische Arbeit hatte allerdings keine Kontrollgruppe, und die Medikation ist im Abstract nicht berücksichtigt.

Auch bei der Bevölkerungsfertilität zeigt sich eine Spannung. Druvefors und Mitarbeiter fanden bei 29.104 schwedischen Männern mit CED gegenüber 140.901 Kontrollen 1,28 gegenüber 1,35 Geburten je 1.000 Personenjahre (p < 0,001) mit Hazard-Ratios von 0,93 (Colitis ulcerosa), 0,95 (Morbus Crohn) und 0,92 (unklassifizierte CED) [s96]. Das ist eine messbare, aber kleine Minderung. Sands und Mitarbeiter sprechen dagegen von einer Infertilitätsrate bei „über der Hälfte“ der Männer mit CED, ohne dass der Abstract die Datengrundlage zeigt [s212]. Die systematische Übersicht von Tavernier und Mitarbeitern führt verminderte Fertilität bei Morbus Crohn (18 bis 50 %) auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück; die Umfrage von Mountifield und Mitarbeitern passt dazu (42,7 % Angst vor Infertilität) [s234, s250]. Eine Lesart, die beides verbindet: Die Bevölkerungszahlen messen das Verhalten (Kinder bekommen), die Samenstudien messen die Biologie, und freiwillige Kinderlosigkeit verkleinert die Zahl der Geburten, ohne dass die Spermienqualität betroffen sein muss. Dass auch Spermienparameter in Selektionsstichproben (nur Männer mit Spermiogramm) anders ausfallen als in der Bevölkerung, ist der zweite Teil dieser Erklärung.

Sulfasalazin: eindeutig belastet, aber mit widersprüchlichen Details

Sulfasalazin ist die am besten belegte Substanz mit reversibler Schädigung der Spermienqualität (Fallserien und kleine Kohorten 1979 bis 1989, Tierversuche, Übersichten). Dennoch gibt es Widersprüche im Detail.

Zahl oder Beweglichkeit? In der Ratte fanden Horimoto und Mitarbeiter unter Sulfasalazin trotz beeinträchtigter Fruchtbarkeit keine Effekte auf den Prozentsatz beweglicher Spermien oder die Spermienzahl, wohl aber eine verminderte progressive Motilität und weitere veränderte Bewegungsmaße [s274]. Beim Menschen berichten Fallserien dagegen Oligospermie, verminderte Beweglichkeit und mehr abnorme Formen [s305, s295]. In der Metaanalyse von Banerjee und Mitarbeitern (14 Studien, 327 Patienten, 110 Tiere) hatten Sulfasalazin-Patienten niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit sowie ein höheres Oligospermie-Risiko als Mesalazin-Patienten [s143]. Die verschiedenen Messgrößen deuten darauf hin, dass der Effekt von der Messmethode und der Spezies abhängt; ein einheitlicher Mechanismus ist nicht gesichert.

Hoden oder Nebenhoden? Die japanischen Rattenstudien sehen die Nebenhoden (verminderte Expression von CD59, MCP und DAF; früher Effekt schon nach einem Tag) als frühen Angriffspunkt und die Hodenhistologie nicht als primär betroffen [s262, s256]; auch die histologische Untersuchung im Tierversuch der japanischen Fallserie von 1981 zeigte keine direkte Hemmung der Spermatogenese [s304]. Die iranischen Rattenversuche bei 60 Tagen Gabe zeigten dagegen schwere Hodenhistopathologie und ein niedrigeres Plasmatestosteron, ohne dass das Molekül in vitro Spermien schädigte, was auf Metabolite hindeutet [s171]. Eine andere Studie beschrieb bei 14 Tagen Gabe die Hodenhistopathologie als empfindlichsten Endpunkt [s278]. Dosis, Dauer und Beobachtungszeitpunkt unterscheiden sich; die Dosen lagen bei 300 bis 600 mg pro kg und Tag [s274] bis 500 mg/kg über 60 Tage [s279] und damit weit über dem, was sich auf die Therapie beim Menschen übertragen ließe.

Testosteron. Ragni und Mitarbeiter fanden bei sieben Patienten unter Sulfasalazin ein signifikant niedrigeres Testosteron als bei fertilen Kontrollen (2,4 ± 0,7 ng/ml; p < 0,025) und ein signifikant höheres, aber normales LH [s296]. O'Moráin und Mitarbeiter fanden die Hormone im Normbereich [s295], Toovey und Mitarbeiter erklärten mit Endokrinologie den Mechanismus nicht [s305]. Nach dem Wechsel auf retardiertes 5-ASA sank das Gesamttestosteron signifikant (p < 0,02), blieb aber im Normbereich [s287]. Die tunesische systematische Übersicht fasst zusammen, konventionelle Basistherapeutika (genannt werden Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel, während Cyclophosphamid die Fertilität beeinträchtige [s92]. Diese Aussagen stehen nebeneinander, ohne dass der Abstract sie auflöst. Plausibel ist, dass die Hormonbefunde stark von der Krankheitsaktivität (Entzündung senkt Testosteron) und weniger vom Wirkstoff abhängen; das ist jedoch eine Lesart.

Mesalazin. Dass der Sulfapyridin-Anteil und nicht die 5-Aminosalicylsäure verantwortlich ist, stützen die Umstellungsstudien (Besserung nach Wechsel; Riley et al.: Spermienzahl p < 0,02, Beweglichkeit p < 0,001, Morphologie p < 0,02 bei neun gewechselten Patienten [s288]) und der Tierversuch von O'Moráin und Mitarbeitern, in dem Sulfasalazin und Sulfapyridin, nicht aber 5-ASA zu kleineren Würfen führten [s295]. Dagegen berichten Einzelfälle und eine kleine japanische Auswertung eine Besserung nach Absetzen von Mesalazin (sechs Männer; Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien p < 0,05) [s267, s226]. Die Studie von Nassan und Mitarbeitern gibt eine mögliche Erklärung für einen Mesalazin-Befund jenseits des Wirkstoffs selbst: Die Beschichtung einzelner Präparate enthält Dibutylphthalat. In der Gruppe, die von phthalatfreiem auf phthalathaltiges Mesalazin wechselte (26 Männer, 133 Proben), sank die Gesamtbeweglichkeit um 7,61 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall −13,1 bis −2,15); in der umgekehrt gewechselten Gruppe (47 Männer, 199 Proben) gab es keine signifikanten Veränderungen [s201]. Dass ein Arm einen Effekt zeigt und der gespiegelte nicht, schwächt die Aussage und verhindert ein sauberes Urteil.

Kinder von Vätern unter Sulfasalazin. Moody und Mitarbeiter fanden unter 39 Kindern mit Anomalien in 29 Fällen eine Sulfasalazin-Exposition (z = 4,3; p < 0,0001), aber die Gesamtrate lag nahe der regionalen Rate von 1,8 %, und die Angaben waren selbstberichtet [s277]. Die taiwanische Geburtskohorte von Shao und Mitarbeitern (42.493 Geburten) ergab für Sulfasalazin (n = 3.771 exponierte Väter) ein Odds Ratio für Fehlbildungen von 0,83 (0,76 bis 0,91), für Frühgeburt von 1,12 (1,06 bis 1,19) [s32]. Dass ein Punktschätzer für Fehlbildungen unter 1 liegt, werten die Berichte als Hinweis auf Selektion oder Verzerrung durch die Behandlungsindikation, nicht als Schutzwirkung; entscheiden lässt sich das mit den Daten nicht.

Thiopurine: unveränderte Spermien, aber vermehrte Fehlbildungen in einer Registerstudie?

Bei den Spermienparametern widersprechen sich zwei Studien derselben Substanzgruppe nur scheinbar. Dejaco und Mitarbeiter fanden bei 23 CED-Patienten unter Azathioprin keine Veränderung der Samenwerte bei zehn Männern mit Proben vor und unter Therapie und bei fünf Männern mit zwei Proben im Abstand von mindestens zwei Jahren (49 ± 14 Monate) [s273]. Grosen und Mitarbeiter fanden bei 40 Männern in Remission unter Azathioprin oder 6-Mercaptopurin gegenüber 40 gesunden Freiwilligen eine signifikant niedrigere Gesamtbeweglichkeit (48,5 % gegenüber 64,5 %; p = 0,0003) und progressive Beweglichkeit (27,4 % gegenüber 43,3 %; p = 0,0004), aber keinen Unterschied bei der DNA-Fragmentierung, Konzentration, Volumen und Morphologie [s148]. Dejaco hatte keine gesunde Vergleichsgruppe und konnte einen Unterschied zu Gesunden gar nicht prüfen. Dass die Beweglichkeit bei Grosen niedriger war, muss außerdem nicht am Medikament liegen: Die Krankheit selbst ist ein möglicher Störfaktor, und die Thioguanin-Nukleotide waren in der Spermien-DNA nicht nachweisbar [s148].

Beim Nachwuchs ist die Lage widersprüchlicher. Nørgård und Mitarbeiter fanden 2004 für Fehlbildungen ein adjustiertes OR von 1,8 (0,7 bis 5,0) bei 54 exponierten Schwangerschaften [s268], 2017 bei 699 exponierten Kindern ein OR von 0,82 (0,53 bis 1,28) [s187]. Meserve und Mitarbeiter fanden ein relatives Risiko von 1,12 (0,66 bis 1,76; 461 Väter) [s118], die Metaanalyse von Simsek und Mitarbeitern ein gepooltes OR von 1,32 (0,75 bis 2,34) [s173]. Die taiwanische Kohorte weist dagegen für väterliche Azathioprin-Exposition ein OR von 1,47 (1,31 bis 1,65) für Fehlbildungen aus [s32]. Mögliche Erklärungen:

• Die älteren Studien haben breite Konfidenzintervalle, die auch Erhöhungen dieser Größe einschließen (so schließt 1,8 mit 0,7 bis 5,0 die taiwanische Schätzung ein).
• Die taiwanischen Daten betreffen Väter mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen, die dänischen und US-amerikanischen vorwiegend CED. Indikation und Krankheitsschwere unterscheiden sich; die Autoren der taiwanischen Studie nennen selbst Verzerrung durch die Behandlungsindikation und fehlende Maße der Krankheitsaktivität [s32].
• Die Exposition ist in Taiwan über ausgestellte Verschreibungen im Zeitfenster 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin definiert, nicht über nachgewiesene Einnahme [s32].
• Auffällig ist, dass in derselben Taiwan-Analyse auch Nicht-TNF-Biologika (OR 1,69; 1,48 bis 1,93) und Ciclosporin erhöhte Werte zeigen [s32]; ein gemeinsamer Störfaktor, etwa schwerere Erkrankung bei Vätern mit stärkerer Immunsuppression, ist deshalb nicht auszuschließen. Die Autoren der Metaanalyse von Simsek halten die Datenlage insgesamt für nicht schlüssig [s173].

Methotrexat: Spermien ohne Befund, DNA-Schäden in einer Mini-Serie, schwere Hodenschäden im Tierversuch

Methotrexat zeigt den größten Abstand zwischen Tier- und Menschendaten.

Beim Menschen. Ley und Mitarbeiter fanden bei sieben Männern mit CED unter mindestens dreimonatiger Therapie normale Standardparameter, aber signifikant erhöhte DNA-Fragmentierung und oxidativen Schaden gegenüber 1.912 Männern aus Fertilitätszentren [s169]. Grosen und Mitarbeiter (14 Männer unter niedrig dosiertem Methotrexat gegenüber 40 gesunden Freiwilligen) fanden dagegen einen DNA-Fragmentierungsindex von 11,5 gegenüber 15,0 (p = 0,06), gepaart 12,0 gegenüber 14,0 (p = 0,35) und eine nach Absetzen höhere progressive Beweglichkeit (65,0 % gegenüber 45,0 %; p = 0,04) [s99]. In der prospektiven Kohorte iFAME-MTX (20 Männer, Probe vor und nach 13 Wochen, 25 Kontrollen) unterschied sich weder die DNA-Fragmentierung noch ein Samenparameter, und Methotrexat-Polyglutamate reicherten sich in den Spermien kaum an (sehr niedrige Folylpolyglutamat-Synthetase-Aktivität) [s80]. Mögliche Gründe für den Unterschied zu Ley: die Gruppengröße (n = 7), die Kontrollgruppe (Männer aus Fertilitätskliniken, nicht Gesunde), die Grunderkrankung (CED bei Ley, Männer mit verschiedenen Entzündungskrankheiten bei Grosen) und die Messung zu einem Zeitpunkt statt vor und nach Therapie (die Studien von Grosen und Perez-Garcia enthielten gepaarte Proben). Die Studien von Grosen und Perez-Garcia messen zudem genau die Größe, bei der Ley den Unterschied sah; dass sie ihn nicht reproduzieren, ist ein Gewicht gegen ein generelles Risiko, schließt aber Subgruppen oder höhere Dosen nicht aus.

Bei Psoriasis berichten Atas und Mitarbeiter nach sechs Monaten unter weniger als 15 mg pro Woche (40 Männer) eine signifikante Verschlechterung der Erektionsfunktion (p < 0,001) und ein niedrigeres Gesamttestosteron (p = 0,03) bei nicht signifikant verminderter Spermienzahl [s46]. Elhanbly und Mitarbeiter (31 Männer, drei Monate) fanden bei keiner Zielgröße einen signifikanten Unterschied; die mittlere Konzentration lag nach drei Monaten sogar numerisch höher (61,20 gegenüber 50,21 Mio/ml) [s19]. Beide Studien hatten keine Kontrollgruppe und unterscheiden sich in Dauer (sechs gegenüber drei Monaten), Ausschlusskriterien (die ägyptische schloss Autoimmunerkrankungen aus) und Zielgrößen (Testosteron und Erektionsfunktion nur in der türkischen) [s46, s19]. Dass Testosteron und Erektionsfunktion sinken, während die Spermienzahl nicht fällt, kann bedeuten, dass sich die Hormonachse anders verhält als die Spermatogenese; es kann auch an der Krankheit selbst liegen, denn bei Psoriasis ist ein niedriges Testosteron auch ohne Medikament beschrieben (Cemil, Eltaweel, Allam) [s209, s165, s140].

Im Tierversuch. Alle in den Berichten erfassten türkischen, arabischen und russischen Methotrexat-Tierarbeiten zeigen Hodenschäden: verminderte Keimepithelhöhe, niedrigere Johnsen-Scores, mehr Apoptose und oxidativen Stress und, wo gemessen, niedrigere Spermienzahl, Beweglichkeit und niedrigeres Testosteron [s276, s252, s235, s144, s55, s129, s117]. Der Widerspruch zu den Humanstudien erklärt sich weitgehend durch das Versuchsdesign: Die meisten Arbeiten verwenden eine einmalige intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg als akutes Toxizitätsmodell, nicht die niedrige Wochendosis der Dauertherapie [s46]; auch das chinesische Modell (20 mg/kg an fünf Tagen) ist ein Hochdosismodell [s16]. Der Prüfgegenstand ist zudem fast immer der Schutzstoff, und die Methotrexat-Schädigung ist Voraussetzung des Versuchs; ein Versuch ohne Schaden könnte keinen Schutzeffekt zeigen, sodass eine Publikationsverzerrung denkbar ist (Einschätzung des Recherchenberichts, nicht der Studien). Näher an der Dauertherapie sind die wenigen Wiederholdosismodelle; in einem davon (1 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen) blieb die Zeugungsfähigkeit erhalten, es bestanden aber Asthenospermie und Pathospermie [s108]. Auch hier ist Vorsicht nötig: Die Arbeiten verwenden gesunde Tiere, nur eine untersucht die Wechselwirkung von Arthritis und Methotrexat [s159].

Kinder von Vätern unter Methotrexat. Die Registerstudien finden keine erhöhten Fehlbildungsraten: Eck (OR 1,01; 0,37 bis 2,74) [s179], Winter (OR 1,10; 0,57 bis 2,13) [s193], Weber-Schoendorfer (OR 1,02; 0,05 bis 7,0) [s228], die Metaanalyse von Uysal und Mitarbeitern (OR 1,00; 0,62 bis 1,61) [s35] und die japanische Leitlinien-Übersicht (OR 0,94; 0,38 bis 2,33) [s02]. In Taiwan lag das Odds Ratio für Fehlbildungen bei 0,88 (0,78 bis 0,99) [s32]. Ein Signal findet sich an anderer Stelle: Zarén und Mitarbeiter fanden bei 223 periconceptionell exponierten Kindern kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (OR 1,1; 0,4 bis 2,6), aber einen erhöhten Bedarf an ICSI (OR 3,9; 2,2 bis 7,1), nicht erhöht bei Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten (OR 0,9; 0,4 bis 1,9); die Autoren lesen das als möglicherweise vorübergehend verminderte Fertilität [s85]. Das ist eine bemerkenswerte Spannung: Die Spermienstudien finden keine signifikante Wirkung, die Registerstudie findet einen Hinweis auf ein erhöhtes Fertilitätsproblem. Mögliche Erklärungen sind die Krankheit selbst (Männer mit schwerer Erkrankung erhalten Methotrexat), eine Wirkung, die in den kleinen Samenstudien nicht erkennbar ist, oder ein Zufallsbefund; das Register trifft keine Aussage zur Ursache.

Leitlinien zu Methotrexat widersprechen sich im Wortlaut. Die russische Darstellung des Zweiten Europäischen Konsenses zu CED nennt Methotrexat für Männer mit Kinderwunsch kontraindiziert und beschreibt eine Oligospermie, die innerhalb weniger Monate nach Absetzen aufhöre [s158]. Die EULAR-Empfehlungen 2024 führen dagegen Methotrexat (unter 25 mg pro Woche) unter den Mitteln, die bei Männern mit Vaterschaftswunsch fortgesetzt werden könnten (russische Fassung, Evidenzgrad 2b/C) [s40, s30]. Die spanische Übersicht von Ibarra Barrueta und Mitarbeitern hält die meisten Mittel für vereinbar, empfiehlt aber bei Sulfasalazin, Mycophenolat und Leflunomid ein Absetzen vor der Konzeption [s78]; Semet und Mitarbeiter führen Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat und Methotrexat unter den Stoffen mit möglichem irreversiblem Einfluss, bei denen sie eine Kryokonservierung vorschlagen [s189]. Die AUA/ASRM-Leitlinie hält die Evidenz zu den gelisteten Medikamenten für gering und sieht außer Finasterid keine signifikanten Auswirkungen; die EAU-Leitlinie führt Methotrexat dagegen in der Klassifikation des Hypogonadismus unter „primärer Hypogonadismus, erworben, medikamenteninduziert“ [s48, s311]. Die Gründe liegen vermutlich in unterschiedlichen Evidenzfenstern, unterschiedlichen Gewichtungen von Tier- und Humandaten und unterschiedlichem Vorsorgeprinzip; diese Deutung geht über die Abstracts hinaus. Gutierrez und Hwang führen die dreimonatige Pause ausdrücklich auf die Dauer der Spermatogenese und nicht auf Toxizitätsdaten zurück [s184].

TNF-Blocker: Besserung, keine Veränderung oder vorübergehende Verschlechterung

Die prospektiven Studien sind klein (10 bis 50 Männer) und gehen in unterschiedliche Richtungen.

• Besserung: Villiger (Spondyloarthritis: Beweglichkeit p = 0,001, Vitalität p = 0,001 bei Patienten unter Therapie gegenüber ohne) [s248]; Ramonda (weniger Aneuploidien nach 12 Monaten) [s225]; Valer (bei Morbus Crohn unter TNF-Blockern progressive Beweglichkeit 56,7 ± 17,7 gegenüber 35,1 ± 22,1; p = 0,01) [s192]; Yüksek (Adalimumab bei Psoriasis, progressive Beweglichkeit p = 0,02, Vitalität p = 0,04) [s66].
• Keine Veränderung: Micu (keine signifikante Änderung nach 3 bis 6 Monaten) [s221]; Nukumizu und Almeida (Inhibin B stabil, p = 0,431) [s239, s231]; Grosen 2019 (bis auf einen statistisch signifikanten, klinisch bedeutungslosen DFI-Abfall von 12,8 % auf 10,0 %, p = 0,02, alle Parameter unverändert) [s147].
• Vorübergehende Verschlechterung: Mahadevan 2005 (zehn Männer: höheres Ejakulatvolumen eine Woche nach Infusion, Trend zu geringerer Beweglichkeit [P = 0,061], weniger normale Formen bei Dauertherapie [P = 0,038]) [s263]; die russische CED-Darstellung hält fest, Infliximab könne bei einer kleinen Zahl von Patienten die Beweglichkeit verringern [s158].

Erklärungsansätze: (1) Der Vergleich ist meist nicht mit Patienten ohne TNF-Blocker, die dieselbe Krankheitsaktivität haben, sondern mit der Zeit vor der Therapie oder mit anderen Personen (Villiger: Querschnittsvergleich verschiedener Personen [s248]). (2) Der Messzeitpunkt zur Infusion kann eine Rolle spielen (Mahadevan: eine Woche nach der Infusion gegenüber Dauertherapie [s263]); Grosen fand zudem einen vernachlässigbaren Wirkstoffspiegel im Samen [s147]. (3) Die Grunderkrankungen unterscheiden sich (Spondyloarthritis, Morbus Crohn, Psoriasis). (4) Ein ungeklärter Befund bei Micu: Die Kontrollen hatten mehr unbewegliche Spermien und mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien als die Patienten [s221]; die Kontrollgruppe ist hier also keine unbelastete Referenz. Im Labor passt dazu, dass TNF-alpha auf Spermien toxisch wirken kann und Infliximab oder Etanercept dies aufheben [s264, s188]; ob das klinisch relevant ist, zeigen die Humanstudien nicht. Die russische Messung von TNF-alpha im Seminalplasma (7,01 ± 5,98 pg/ml gegenüber 2,75 ± 2,18 pg/ml im Serum) findet zugleich keine Korrelation mit Spermienzahl oder Konzentration (R = −0,028 bzw. −0,043), und der Gruppenunterschied besteht zwischen Oligoasthenozoospermie und Kontrolle, aber nicht zwischen Azoospermie und Kontrolle [s60]. Die Autoren schließen, TNF entstehe lokal im Fortpflanzungstrakt; ein Zusammenhang mit TNF-Blockern ist daraus nicht ableitbar.

Bei den Kindern gehen die Befunde ebenfalls auseinander. In Taiwan war das OR für Frühgeburt bei väterlichen TNF-Blockern 0,60 (0,46 bis 0,78; n = 118 Väter) [s32], bei Larsen und Mitarbeitern lag es in der Untergruppe der Väter mit CED bei 1,42 (0,52 bis 3,86), das OR für ein zu geringes Geburtsgewicht insgesamt bei 1,70 (0,94 bis 3,09) [s200]. Meserve fand ein relatives Risiko von 1,14 (0,81 bis 1,57) [s118], die japanische Übersicht ein OR von 1,30 (0,28 bis 6,14) [s02]. Die FAERS-Analyse (3.210 Meldungen mit väterlicher Exposition) zeigt Spontanabort-Signale bei Biologika, aber kein Signal für männliche Fertilität bei Methotrexat, Sulfasalazin oder TNF-Blockern [s38]. Das Meldesystem kennt keine Nenner und keine Krankheitsaktivität; ein Signal ist kein Risiko. Das Auseinandergehen erklärt sich zwanglos durch breite Konfidenzintervalle bei kleinen Zahlen, unterschiedliche Populationen und unterschiedliche Exposition.

Psoriasis: Mendelsche Randomisierung mit und ohne Zusammenhang

Zwei chinesische Mendelsche Randomisierungen stehen im Widerspruch. Ma und Mitarbeiter fanden für Psoriasis insgesamt und auffällige Spermien ein IVW-Odds-Ratio von 1,143 (1,041 bis 1,254; p = 0,005) mit Untertypen von 1,137 (Psoriasis vulgaris), 1,112 (Psoriasisarthritis; p = 0,044) und 1,041 (guttata) [s24]. Sun und Mitarbeiter fanden bei zwölf Erkrankungen nur bei Asthma einen Zusammenhang mit auffälligen Spermien (OR 1,270; 1,045 bis 1,545), nicht bei Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis, Zöliakie, CED, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa [s12]. Die Berichte nennen als mögliche Gründe unterschiedliche Datensätze und Instrumentvariablen; die Autoren der zweiten Arbeit bezeichnen sie als „im Wesentlichen eine explorative Screening-Untersuchung“. Hinzu kommen Qualitätshinweise zur ersten Arbeit: Bei den Untertypen sind die robusteren Verfahren (Egger, gewichteter Median) in der Regel nicht signifikant, die Effekte klein (OR 1,04 bis 1,14), eine Tabelle enthält eine Unstimmigkeit zwischen Odds Ratio und Beta, und die Überschrift einer Tabelle stammt offensichtlich aus einer anderen Arbeit [s24]. Beide verwenden europäische Datensätze und die Zielgröße „auffällige Spermien“ als Diagnosecode, nicht als gemessene Samenanalyse [s24, s12].

Auch klinisch ist das Bild nicht einheitlich: Caldarola und Mitarbeiter fanden bei 50 unbehandelten Männern signifikant verminderte Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normaler Formen, dazu Ultraschallzeichen einer Entzündung der akzessorischen Drüsen bei 35 von 50 Patienten [s176]; Heppt und Mitarbeiter fanden bei 27 Patienten nur 14,8 % mit reiner Normozoospermie und 48,1 % mit Hinweisen auf Genitaltrakt-Entzündung [s185]. Meridor und Mitarbeiter fanden bei 102 Männern mit Psoriasisarthritis oder axialer Spondyloarthritis Morphologie, Konzentration und DNA-Fragmentierung vergleichbar mit 32 Gesunden und nur eine leicht niedrigere Vitalität (81,2 ± 7,6 gegenüber 84,4 ± 4,5 %; p = 0,02) [s08]. Eine naheliegende Lesart dieses Kapitels ist ein Unterschied in der Krankheitsaktivität (unbehandelt gegenüber überwiegend behandelt); die Abstracts erlauben dazu keine verlässliche Aussage. Das Mendelsche Signal zeigt zudem allenfalls Assoziationen mit Diagnosecodes. Die Registerstudie von Brubaker belegt die umgekehrte Richtung: Infertile Männer hatten ein höheres Risiko für spätere Psoriasis (HR 1,28; 1,09 bis 1,50 gegenüber vasektomierten Männern) und rheumatoide Arthritis (HR 1,56; 1,19 bis 2,05) [s161]. Daraus folgt, dass eine Assoziation in beiden Richtungen bestehen kann, ohne dass Psoriasis die Spermien schädigt.

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn: genetisch, klinisch und im Tier

Die Mendelsche Randomisierung von Wang und Mitarbeitern zu Colitis ulcerosa und männlicher Infertilität (680 Fälle) erreicht nur mit der IVW-Methode Signifikanz (OR 1,125; 1,002 bis 1,264), nicht mit MR-Egger (1,095; 0,820 bis 1,462) oder gewichtetem Median (1,059; 0,899 bis 1,248) [s62]. Die Studie von Sun und Mitarbeitern fand für CED und auffällige Spermien keinen Zusammenhang [s12], wohl aber einen mit erektiler Dysfunktion (OR 1,101; 1,016 bis 1,194), die Studie von Chen und Mitarbeitern ebenso (CED OR 1,110; Crohn 1,085; Colitis ulcerosa 1,018 [0,917 bis 1,129; p = 0,743]) [s12, s49]. Hier stimmen zwei Analysen überein. Beide arbeiten mit europäischen Datensätzen; ob sich die Datenquellen überlappen, ist nicht geprüft (die Studie von Sun nennt die nicht prüfbare Überlappung der Instrumentvariablen selbst als Schwäche) [s12].

Die Prävalenz der erektilen Dysfunktion bei CED schwankt je nach Messverfahren stark: 64,9 % (schwere ED 47,9 %) bei 165 japanischen Männern mit Colitis ulcerosa nach SHIM-Fragebogen [s74], eine gepoolte Prävalenz von 34,4 % (30,8 bis 38,1) in der chinesischen Metaanalyse (9 Studien, 734 CED-Fälle) [s150], eine Inzidenz von 2,23 gegenüber 1,29 pro 10.000 Personenjahre (adjustiertes HR 1,64; 1,07 bis 2,52) in der taiwanischen Versicherungskohorte [s199]. Die Berichte nennen die Gründe selbst: Fragebogen gegenüber Diagnosecodes, Prävalenz gegenüber Inzidenz, selektierte Stichproben; ein Vergleich der Zahlen ist nicht zulässig [s199]. Zum Einfluss der Krankheitsaktivität widersprechen sich die Quellen: In der japanischen Studie waren Schleimhautheilung, klinische Remission, Krankheitsdauer und Medikation nicht mit ED verbunden (höheres Alter dagegen schon: OR 12,93; 4,51 bis 43,00) [s74], in der Metaanalyse war das Risiko bei aktiver CED erhöht und in Remission vermindert [s150]; in der Studie von Valer unterschied sich die sexuelle Funktion bei klinischer Remission nicht von Kontrollen [s192].

Im Tiermodell sind die Ergebnisse schwächer, als die Zusammenfassungen vermuten lassen. Die DSS-Studie von Xiao und Mitarbeitern (je n = 8) beschreibt im Abstract niedrige Spermienzahl und verminderte Hodenmasse, im Volltext aber einen Johnsen-Score von 7,25 ± 0,07 gegenüber 7,40 ± 0,07 (p = 0,156, nicht signifikant) und ein nicht unterschiedliches Hodengewicht; das Serum-IL-6 war etwa sechsfach höher [s105]. In anderen DSS-Modellen blieb das Plasmatestosteron unverändert [s224, s105], in einer chinesischen Omics-Studie war das Androgenmuster im Hoden vermindert [s94], und in einem ägyptischen Modell zeigten sich Veränderungen der inneren Struktur des Flagellums [s91]. Die Modelle unterscheiden sich in Dauer, Dosis und Stamm; daraus lässt sich nur ableiten, dass eine Darmentzündung im Mausmodell Hoden und Nebenhoden erreichen kann, nicht, wie stark und ob beim Menschen.

Zöliakie: unterschiedliche Endpunkte, unterschiedliche Aussagen

Die Zöliakie-Literatur widerspricht sich vor allem, weil sie Verschiedenes misst. Farthing und Mitarbeiter fanden 1982 bei 28 Männern mit Zöliakie, dass 19 % der verheirateten Männer eine infertile Ehe hatten, deutliche Störungen von Morphologie und Beweglichkeit im Ejakulat und bei 7 % einen klinischen Hypogonadismus [s298]. Die große schwedische Registerstudie von Zugna und Mitarbeitern (7.121 Männer, 31.677 Kontrollen) fand eine Fertilitäts-Hazard-Ratio von 1,02 (0,99 bis 1,04) [s243]. Kiani und Mitarbeiter fanden bei zehn Männern keine Unterschiede der Standard-Spermienparameter, aber signifikant höhere Chromatin- und DNA-Schäden und eine niedrigere Vitalität [s56]. Die Lesart, die alle drei Befunde verbindet: Ein verändertes Ejakulat bei einer Minderheit schlägt sich nicht in der Kinderzahl auf Bevölkerungsebene nieder, entweder weil es klinisch folgenlos bleibt, weil die glutenfreie Ernährung es korrigiert (Farthing sah nur die Morphologie nach Glutenentzug gebessert [s298]) oder weil Kinderzahl ein grobes Maß ist. Das ist eine Deutung; belegt ist nur das Nebeneinander.

Auch bei den Hormonen gibt es einen Widerspruch zwischen den Epochen. Farthing fand bei unbehandelter Zöliakie ein erhöhtes Testosteron, erniedrigtes Dihydrotestosteron und erhöhtes LH im Sinne einer Androgenresistenz [s297]; die Mendelsche Randomisierung fand zunächst ein niedrigeres bioverfügbares Testosteron (β −0,007; p = 0,036), das nach Ausreißerbereinigung verschwand (β −0,006; p = 0,305) und von den Autoren als nicht schlüssig bewertet wurde [s12]. Die Hormonbefunde sind also nicht einmal in der Richtung einheitlich. Die Studie aus Istanbul fand unter 65 Paaren mit ungeklärter Infertilität fünf antikörperpositive Paare (7,69 %), aber nur einen Mann mit histologisch gesicherter Zöliakie (1,5 %) [s210]; bei Männern liegt keine Metaanalyse vor, bei Frauen schwanken die Odds Ratios je nach Diagnosestatus (undiagnostizierte Zöliakie OR 3,09, diagnostizierte 0,99) [s220]. Für die Kinder fanden Ludvigsson und Mitarbeiter ein erhöhtes Kaiserschnittrisiko bei undiagnostizierter väterlicher Zöliakie (adjustiertes OR 1,83) [s258], Khashan und Mitarbeiter bei behandelter väterlicher Zöliakie ein um 81 g niedrigeres Geburtsgewicht (KI −161 bis −3) und bei unbehandelter keinen Unterschied (−3 g) [s244]; die Fehlbildungen waren in der Gesamtanalyse leicht erhöht (OR 1,14; 1,00 bis 1,29) und bei Geburten seit 2000 nicht mehr (OR 1,01; 0,81 bis 1,26) [s230]. Ein Rückgang der Unterschiede in neueren Geburtsjahrgängen deutet auf einen Einfluss von Diagnose und Behandlung hin, ist aber ebenfalls eine Lesart.

Hormone bei Rheuma: Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität oder nicht?

Die russische Studienserie ist in sich uneinheitlich. In der Arbeit an 170 Männern mit rheumatoider Arthritis, 57 mit Spondylitis und 85 mit Psoriasisarthritis waren Testosteron und Hypogonadismus nicht mit Stadium und Aktivität der rheumatischen Erkrankung verbunden [s68]; zugleich korrelierte das Gesamttestosteron in der RA-Arbeit negativ mit dem C-reaktiven Protein (r = −0,18) und bei Psoriasisarthritis mit DAPSA (r = −0,37) und CRP (r = −0,28) [s67, s43]. Der AMS-Fragebogen korreliert mit der Krankheitsaktivität und trennt damit Androgenmangel nicht sauber von Krankheitsaktivität [s41, s42]. Nisihara und Mitarbeiter fanden bei Männern mit ankylosierender Spondylitis eine schlechtere Erektionsfunktion, aber höheres Gesamttestosteron und SHBG [s120]; Mateo und Mitarbeiter eine erhöhte Prolaktinkonzentration bei Männern mit rheumatoider Arthritis ohne Korrelation mit den niedrigen Androgenspiegeln [s275]. Die Selektion (stationär behandelte Männer eines Spezialzentrums), überlappende Kohorten (der Bericht nennt 57, 124 und 82 Männer mit Spondylitis in verschiedenen Arbeiten) und unterschiedliche Messzeitpunkte erklären einen Teil der Spannung [s68, s44, s42]. Die Aussage, Entzündung senke Testosteron, ist plausibel, wird aber in einer Gruppe der Serie ausdrücklich nicht bestätigt.

Fertilität im Register und Samenqualität: zwei verschiedene Fragen

Auffällig ist die Norwegische Registerstudie von Sigmo und Mitarbeitern: Männer mit Psoriasisarthritis (2.649), rheumatoider Arthritis (1.716) und axialer Spondyloarthritis (2.766) waren seltener kinderlos als 35.655 Kontrollen und hatten mehr Kinder; der Unterschied bestand schon vor Krankheitsbeginn, und die Männer waren beim ersten Kind jünger [s33]. Das scheint im Widerspruch zu den Spermienstudien zu stehen, tut es aber nur, wenn man Kinderzahl mit Spermienqualität gleichsetzt. Die Autoren nennen den Befund selbst neu; er trifft keine Aussage zu Spermienparametern. Er spricht dafür, dass Krankheitsbeginn und Familiengründung zeitlich anders liegen, als man annehmen würde, und dass Registerdaten stark von der Lebensplanung und vom Alter bei Diagnose abhängen.