# Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis, Rheuma und ihre Medikamente (Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin) und die Spermienqualität: Eine Gesamtstudie der Literatur

Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/autoimmun-darm-haut.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 79.574 Wörter, 311 Quellen

> Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung.

## Kurzantwort

Die Studienlage ist uneinheitlich und dünn. Bei Zöliakie, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Psoriasis und Rheuma fehlen große kontrollierte Studien mit Spermienwerten; die meisten Samenstudien umfassen 7 bis 50 Männer. Am deutlichsten belegt ist eine umkehrbare Schädigung durch Sulfasalazin, überwiegend aus Studien von 1979 bis 1989. Bei Methotrexat und TNF-Blockern zeigen kleine Studien meist keine einheitliche Verschlechterung. Krankheit und Medikament lassen sich kaum trennen.

## Häufige Fragen

### Beeinträchtigt Zöliakie die Spermienqualität?

Dazu gibt es nur wenige Daten. Eine große schwedische Registerstudie fand bei 7.121 Männern mit gesicherter Zöliakie eine unveränderte Kinderzahl. Zwei kleine Samenstudien mit 28 und 10 Männern zeigten Auffälligkeiten bei Morphologie, Beweglichkeit, Chromatin und Vitalität. Die Kinderzahl ist ein grobes Maß, und die Samenqualität ist nur sehr schwach belegt.

### Haben Männer mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa schlechtere Spermien?

Die Ergebnisse widersprechen sich. Bei 29.104 schwedischen Männern mit CED war die Fertilität auf Bevölkerungsebene nur leicht vermindert. Eine Studie fand bei 55 Männern keinen Unterschied der Samenwerte, eine andere bei 50 Männern in Remission deutlich schlechtere Werte. Bei schwerer aktiver Erkrankung war die Beweglichkeit niedriger. Alle Samenstudien sind klein.

### Kann Sulfasalazin die Spermienzahl senken?

Sulfasalazin hat die dichteste Evidenz für eine Schädigung. Fallserien und kleine Kohorten aus den Jahren 1979 bis 1989 beschrieben Oligospermie, verminderte Beweglichkeit und veränderte Formen, die sich nach dem Absetzen oder dem Wechsel auf Mesalazin besserten. Verantwortlich gemacht wird der Bestandteil Sulfapyridin. Moderne kontrollierte Studien fehlen, die Häufigkeit unter heutigen Dosierungen ist unklar.

### Schadet Methotrexat den Spermien?

In kleinen prospektiven Studien mit 14 bis 40 Männern zeigte sich überwiegend keine statistisch gesicherte Veränderung der Standardwerte. Eine Mini-Serie mit sieben Männern fand erhöhte DNA-Schäden. Registerstudien und eine Metaanalyse fanden bei Kindern von Vätern unter Methotrexat keine erhöhte Fehlbildungsrate. Wegen der kleinen Gruppen ist ein fehlender Unterschied kein Beleg für Unbedenklichkeit.

### Wie wirken sich TNF-Blocker auf die Spermienqualität aus?

Kleine prospektive Studien fanden unter TNF-Blockern unveränderte oder verbesserte Samenwerte im Vergleich zum unbehandelten Zustand. Das passt zur Deutung, dass die Entzündungshemmung der Spermienqualität zugutekommt, ist aber nicht bewiesen. Eine Studie sah unter Infliximab einen Trend zu geringerer Beweglichkeit. Registerdaten zu den Kindern sind bei breiten Konfidenzintervallen unauffällig.

### Ist die Spermienqualität bei Psoriasis oder Rheuma vermindert?

Das ist unsicher. Bei beiden Erkrankungen fanden mehrere Studien niedrigeres Testosteron, das oft mit Entzündungsmarkern und Übergewicht zusammenhängt. Spermiendaten sind selten; eine Fall-Kontroll-Studie mit 50 Männern mit Psoriasis fand schlechtere Werte. Eine norwegische Registerstudie fand bei Männern mit Rheuma sogar weniger Kinderlosigkeit als bei Kontrollen.

### Liegt es an der Krankheit oder an den Medikamenten?

Das lässt sich mit den vorliegenden Studien kaum trennen. Die meisten Samenstudien vergleichen mit gesunden Freiwilligen, nicht mit gleich kranken Männern ohne Medikament. Krankheitsaktivität, Operationen, Körpergewicht und frühere Medikamente überlagern sich. Die einzige randomisierte, placebokontrollierte Studie betrifft den JAK-Hemmer Filgotinib und fand nach 13 Wochen keinen Unterschied.

### Wie verlässlich ist die Studienlage insgesamt?

Sie ist dünn. Ausgewertet wurden 311 Quellen, überwiegend anhand von Abstracts. Grob ein Drittel sind Tierversuche, die sich schlecht übertragen lassen. Die klinischen Samenstudien umfassen meist 7 bis 50 Männer, und für keine der vier Krankheitsgruppen liegt ein großer kontrollierter Versuch mit Spermienwerten vor. Die Studie gibt keine Therapieempfehlung.

*Stand 4. Oktober 2026*

## Kurzfassung

Diese Studie fragt, ob Männer mit Zöliakie, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), Psoriasis oder entzündlichem Rheuma eine schlechtere Spermienqualität haben und ob dazu die Krankheit selbst oder die Medikamente Methotrexat, TNF-Blocker und Sulfasalazin beitragen. Ausgewertet wurden 311 Quellen aus den Jahren 1977 bis 2026, gesucht über Europe PMC und ergänzende Datenbanken in 15 Sprachen, mit Treffern in elf davon. Die Auswertung stützt sich überwiegend auf Abstracts. Eine Therapieempfehlung gibt diese Studie nicht.

**Das Gesamtbild ist uneinheitlich und dünn.** Für keine der vier Krankheitsgruppen und keines der drei Hauptmedikamente liegt ein großer, kontrollierter Versuch mit Spermienwerten vor. Die einzige randomisierte, placebokontrollierte Studie betrifft den JAK-Hemmer Filgotinib und fand nach 13 Wochen keinen Unterschied: Einen Abfall der Spermienkonzentration um mindestens die Hälfte erlebten 8 von 120 Männern unter Filgotinib und 10 von 120 unter Placebo [s81]. Die meisten Samenstudien umfassen 7 bis 50 Männer und vergleichen mit gesunden Freiwilligen, nicht mit gleich kranken Männern ohne Medikament. Krankheitsaktivität und Medikament lassen sich dadurch kaum trennen.

**Sulfasalazin** hat die dichteste und eindeutigste Evidenz für eine Schädigung der Spermienqualität. Sie stammt aus Fallserien und kleinen Kohorten von 1979 bis 1989 und zeigt Oligospermie, verminderte Beweglichkeit und veränderte Spermienformen, die nach Absetzen oder Wechsel auf Mesalazin zurückgingen [s308, s305, s288]. Als verantwortlich gilt in den Arbeiten der Bestandteil Sulfapyridin, nicht die 5-Aminosalicylsäure [s295]. Moderne kontrollierte Studien fehlen.

**Methotrexat** zeigt bei Männern in den prospektiven Kohorten der letzten Jahre (14 bis 40 Männer) überwiegend keine statistisch gesicherte Veränderung der Standardwerte [s99, s80, s19, s46]. Eine Mini-Serie mit sieben Männern fand erhöhte DNA-Schäden in Spermien [s169]. Registerstudien und eine Metaanalyse finden bei Kindern von Vätern unter Methotrexat keine erhöhte Fehlbildungsrate (gepoolt OR 1,00; 95-%-Konfidenzintervall 0,62 bis 1,61) [s35]. Tierversuche zeigen fast durchgehend Hodenschäden, überwiegend nach einer einmaligen hohen Dosis, die der Dauertherapie beim Menschen nicht entspricht.

**TNF-Blocker** zeigen in kleinen prospektiven Studien unveränderte oder verbesserte Samenwerte gegenüber dem unbehandelten Zustand [s248, s225, s221, s66]. Das passt zur Deutung, dass die Entzündungshemmung der Spermienqualität zugutekommt, ist aber nicht für sich bewiesen. Registerdaten zu den Kindern sind unauffällig bei breiten Konfidenzintervallen [s200, s118].

**Die Krankheiten selbst.** Bei Zöliakie zeigt die große schwedische Registerstudie eine unveränderte Kinderzahl (Hazard Ratio 1,02; 0,99 bis 1,04) [s243]. Bei CED ist die Fertilität auf Bevölkerungsebene nur leicht vermindert (Hazard Ratios 0,92 bis 0,95) [s96]. Bei Psoriasis und Rheuma finden mehrere Studien niedrigeres Testosteron, das häufig mit Entzündungsmarkern und Übergewicht zusammenhängt, aber kaum Spermiendaten; eine große norwegische Registerstudie fand bei Männern mit Psoriasisarthritis, rheumatoider Arthritis und axialer Spondyloarthritis sogar weniger Kinderlosigkeit als bei Kontrollen [s33].

**Kinder und Leitlinien.** Die großen Registerstudien messen nicht die Spermien, sondern die Kinder. In einer taiwanischen Kohorte mit 42.493 Geburten von Vätern mit rheumatischen Erkrankungen zeigten Methotrexat und TNF-Blocker keinen Anstieg der Fehlbildungen, Azathioprin und Nicht-TNF-Biologika dagegen schon [s32]. Die EULAR-Empfehlungen führen für Männer Methotrexat, Sulfasalazin und TNF-Blocker unter den verträglichen Optionen [s30]; die Evidenz dahinter ist dünn, und nur ein Drittel der verglichenen Leitlinien äußert sich überhaupt zur männlichen Fertilität [s17].

**Grenzen.** Ein großer Teil der Befunde stammt aus Tierversuchen (grob ein Drittel der Quellen), viele aus Übersichten, die einander zitieren. Die nicht englischsprachige Literatur ergänzt die englische kaum. Bei Zöliakie, Psoriasis und Rheuma ist die Datenlage für den Mann am dünnsten.

## Das Wichtigste in Kürze

Zu jedem Kernbefund stehen zwei Angaben. Die **Evidenzstärke** (hoch, mäßig, niedrig, sehr niedrig) beschreibt die Güte der zugrunde liegenden Studien nach Design, Größe, Übereinstimmung und Direktheit. Die **Gewissheit** (hoch, mittel, gering) beschreibt, wie belastbar die genannte Aussage selbst ist, auch angesichts von Widersprüchen und Störgrößen. Beides sind Einschätzungen dieser Studie, keine formale GRADE-Bewertung.

1. **Sulfasalazin kann die Spermienqualität beim Mann umkehrbar vermindern.** Birnie fand 1981 bei 21 Patienten in 86 % einen abnormen Samenbefund und in 72 % eine Oligospermie [s302]. Riley beschrieb 1987 bei 16 Männern mit Colitis ulcerosa in Remission in 48 Proben 39,6 % Oligospermie und 91,7 % verminderte Beweglichkeit; bei den neun Männern, die auf Mesalazin wechselten, besserten sich Zahl, Beweglichkeit und Form [s288]. Eine Metaanalyse fand bei Sulfasalazin niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit als bei Mesalazin [s143]. Zwei ältere Arbeiten deuten dagegen auf einen Anteil der Erkrankung selbst [s294, s301]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig* (viele übereinstimmende, aber kleine, unkontrollierte Studien, dazu Tierversuche). *Gewissheit: hoch* für die Richtung, *gering* für die Häufigkeit unter heutigen Dosierungen.

2. **Reines Mesalazin ist nur durch Einzelfälle und eine Beschichtungsstudie belegt.** Bei 26 Männern, die von phthalatfreiem auf dibutylphthalathaltiges Mesalazin wechselten, sank die Gesamtbeweglichkeit kumulativ um 7,61 Prozentpunkte (Konfidenzintervall minus 13,1 bis minus 2,15); in der umgekehrt gewechselten Gruppe von 47 Männern fand sich keine signifikante Veränderung [s201]. *Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: gering.*

3. **Methotrexat: In den kleinen prospektiven Studien zeigt sich keine einheitliche Verschlechterung der Standardwerte.** Grosen sah bei 14 Männern keinen Unterschied zu 40 gesunden Freiwilligen (DNA-Fragmentierungsindex 11,5 gegen 15,0) [s99]; Perez-Garcia fand bei 20 Männern vor und nach 13 Wochen keinen statistischen Unterschied [s80]; Elhanbly bei 31 Männern nach drei Monaten ebenfalls nicht (Konzentration 50,21 gegen 61,20 Mio/ml) [s19]. Atas fand bei 40 Männern keine signifikante Abnahme der Spermienzahl, aber niedrigeres Gesamttestosteron und schlechtere Erektionsfunktion [s46]; Ley fand bei nur sieben Männern erhöhte DNA-Fragmentierung [s169]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.* Ein fehlender signifikanter Unterschied bei so kleinen Gruppen ist kein Beleg für Unbedenklichkeit.

4. **Kinder von Vätern unter Methotrexat: kein klarer Anstieg von Fehlbildungen.** Gepoolt ergab sich ein Odds Ratio von 1,00 (0,62 bis 1,61) [s35]; die taiwanische Kohorte mit 1.045 exponierten Vätern fand 0,88 (0,78 bis 0,99) [s32]. Zarén fand dagegen einen erhöhten Bedarf an ICSI (Odds Ratio 3,9; 2,2 bis 7,1), der bei Vätern mit mindestens zwei Jahren Pause nicht bestand (0,9; 0,4 bis 1,9) [s85]. *Evidenzstärke: mäßig. Gewissheit: mittel*, wegen breiter Konfidenzintervalle und Verzerrung durch die Behandlungsindikation.

5. **TNF-Blocker: unveränderte oder bessere Samenwerte unter Behandlung als ohne.** Bei Spondyloarthritis waren Beweglichkeit und Vitalität bei Männern ohne TNF-Blocker signifikant schlechter als bei anderen Männern unter langer Therapie (je p = 0,001; Querschnittsvergleich) [s248]; nach 12 Monaten Anti-TNF waren Spermien-Aneuploidien seltener [s225]; unter Adalimumab besserten sich progressive Beweglichkeit (p = 0,02) und Vitalität (p = 0,04) [s66]. Eine Studie sah unter Infliximab einen Trend zu geringerer Beweglichkeit (p = 0,061) [s263]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.*

6. **Kinder von Vätern unter TNF-Blockern: unauffällig bei breiten Konfidenzintervallen.** Relatives Risiko für Fehlbildungen 1,14 (0,81 bis 1,57) [s118]; zu geringes Geburtsgewicht Odds Ratio 1,70 (0,94 bis 3,09) [s200]; in einer Serie von 101 Männern wurden 52 Schwangerschaften der Partnerinnen gezählt, davon 36 Termingeburten und 10 Spontanaborte [s34]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: mittel.*

7. **Thiopurine liefern ein gemischtes Bild.** Bei 40 Männern in Remission war die Gesamtbeweglichkeit niedriger als bei Gesunden (48,5 gegen 64,5 %; p = 0,0003), die DNA-Fragmentierung aber nicht [s148]. Bei den Kindern fanden dänische und amerikanische Register keinen Unterschied bei Fehlbildungen (Odds Ratio 0,82; 0,53 bis 1,28 [s187]; relatives Risiko 1,12; 0,66 bis 1,76 [s118]); in einer taiwanischen Kohorte lag das Odds Ratio für Azathioprin bei 1,47 (1,31 bis 1,65) [s32]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.*

8. **Zöliakie: normale Kinderzahl diagnostizierter Männer, kaum Samendaten.** In Schweden ergab sich bei 7.121 Männern mit biopsiegesicherter Zöliakie eine Hazard Ratio von 1,02 (0,99 bis 1,04) [s243]. Zwei kleine Samenstudien fanden Auffälligkeiten (1982 bei 28 Männern Morphologie und Beweglichkeit, 2024 bei 10 Männern Chromatin und Vitalität bei unveränderten Standardwerten) [s298, s56]; eine genetische Analyse fand keinen Zusammenhang mit auffälligen Spermien [s12]. *Evidenzstärke: mäßig* für die Kinderzahl, *sehr niedrig* für die Samenqualität. *Gewissheit: mittel* bzw. *gering*.

9. **CED: Fertilität auf Bevölkerungsebene nur leicht vermindert, Samendaten widersprüchlich.** Bei 29.104 schwedischen Männern lag die Zahl der Geburten je 1.000 Personenjahre bei 1,28 gegen 1,35; die Hazard Ratios lagen zwischen 0,92 und 0,95 [s96]. Martin fand bei 55 Männern keinen Unterschied der Samenparameter [s186], Wdowiak bei 50 Männern in Remission einen Fragmentierungsindex von 28,9 gegen 14,6 % [s124]. Bei schwerer aktiver CED war die progressive Beweglichkeit niedriger als in Remission (28,4 gegen 37,4 %; p = 0,045) [s147]. *Evidenzstärke: mäßig* (Register), *niedrig* (Samen). *Gewissheit: mittel* bzw. *gering*.

10. **Psoriasis: niedrigeres Testosteron und Entzündung im Genitaltrakt, aber nur eine Fall-Kontroll-Studie zu Spermien.** Caldarola fand bei 50 unbehandelten Männern verminderte Spermienzahl, Beweglichkeit und Anteile normaler Formen sowie Ultraschallzeichen einer Drüsenentzündung bei 35 von 50 [s176]; Allam fand bei 52,1 % von 121 Patienten niedriges Gesamttestosteron [s140]. Zwei Mendelsche Randomisierungen widersprechen sich [s24, s12]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.*

11. **Rheuma: Testosteronmangel häufig, Kinderzahl nicht vermindert.** In einer norwegischen Registerstudie waren Männer mit Psoriasisarthritis, rheumatoider Arthritis und axialer Spondyloarthritis seltener kinderlos als Kontrollen [s33]; Testosteronmangel fand sich bei 24,1 % von 170 Männern mit rheumatoider Arthritis [s68]. Spermiendaten beschränken sich überwiegend auf Spondyloarthritis und Lupus. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: gering bis mittel.*

12. **Neuere Wirkstoffe: eine randomisierte Studie, sonst Fallberichte.** Filgotinib blieb nach 13 Wochen ohne Auswirkung [s81]; für Tofacitinib liegen 99 väterliche Expositionsereignisse vor mit 67 gesunden Neugeborenen, einer Totgeburt, 9 Spontanaborten und 22 offenen Ausgängen [s07]; für Upadacitinib eine Serie von sechs Männern mit Samenverfärbung bei unauffälliger Samenanalyse [s05]. *Evidenzstärke: niedrig (Filgotinib), sehr niedrig (übrige). Gewissheit: gering.*

13. **Tierversuche zeigen Hodenschäden, sind aber schlecht übertragbar.** Von den 311 Quellen sind nach grober Zählung 92 Tierversuche oder In-vitro-Arbeiten, darunter 44 mit Methotrexat, meist als Schutzstoffversuch nach einmaliger hoher Dosis. *Evidenzstärke für den Menschen: sehr niedrig. Gewissheit: hoch* für die Aussage, dass hohe Dosen im Tier den Hoden schädigen, *gering* für die Übertragung auf Patienten.

14. **Leitlinien stützen sich auf dieselbe dünne Basis.** Die EULAR-Empfehlungen führen für Männer Methotrexat, Sulfasalazin und TNF-Blocker unter den verträglichen Optionen und Cyclophosphamid als einziges Mittel mit dosisabhängigem irreversiblem Risiko [s30, s29]; nur 6 von 18 verglichenen Leitlinien (33 %) enthalten überhaupt Empfehlungen zur männlichen Fertilität [s17]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: mittel.*

15. **Die nicht englischsprachige Literatur ergänzt die englische kaum.** Eigenständige Primärdaten sind selten: die deutsche Crohn-Studie von 1982 [s301], die japanischen Sulfasalazin-Berichte [s304], türkische Kohorten zu Methotrexat und Adalimumab [s46, s66] und eine russische Testosteron-Serie [s68]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: mittel.*

## Aufbau und Methodik dieser Studie

### Fragestellung und Umfang

Die Studie untersucht vier Krankheitsgruppen (Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis einschließlich Psoriasisarthritis, entzündliches Rheuma) und drei Medikamente (Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin) in Bezug auf die männliche Spermienqualität. Aufgenommen wurden auch Arbeiten zu verwandten Wirkstoffen (Mesalazin, Thiopurine, JAK-Hemmer, IL-17-Hemmer, Cyclophosphamid), wenn sie Spermienwerte, Hormone, Vaterschaftsausgänge oder Kinderzahl betreffen und die Einordnung der Hauptwirkstoffe erleichtern. Für die Spermienqualität interessiert vor allem das Spermiogramm, ergänzend die DNA-Integrität der Spermien, Hormone (insbesondere Testosteron), die Kinderzahl und die Geburtsausgänge der Kinder. Die Studie gibt keine Therapieempfehlung. Wo Leitlinien oder Autoren Empfehlungen aussprechen, werden sie als Inhalt der Quelle wiedergegeben.

### Wie recherchiert wurde

Die Recherche lief in drei Gruppen parallel, geordnet nach Sprachräumen. Gruppe A deckte Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch ab, Gruppe B Chinesisch, Japanisch und Koreanisch, Gruppe C Russisch, Arabisch und Türkisch. Hauptquelle war in allen Gruppen die REST-Schnittstelle von Europe PMC, ergänzt um die E-utilities der NCBI. Die PubMed-Webseite war gesperrt und wurde nicht genutzt. Hinzu kamen sprachraumspezifische Zugänge, soweit erreichbar: HAL und Dialnet (Französisch, Spanisch), J-STAGE und CiNii (Japanisch), KoreaMed (Koreanisch), CyberLeninka (Russisch) und TR Dizin (Türkisch).

Gruppe A setzte mehr als 100 englische Suchabfragen mit Kombinationen aus Krankheit, Medikament und Samen- oder Fertilitätsbegriffen ab, dazu je 8 bis 15 Suchen in den übrigen fünf Sprachen. Mehr als 1.000 Titel wurden gesichtet und rund 270 Abstracts gelesen. Gruppe B suchte in J-STAGE mit rund 45 und in CiNii mit rund 28 japanischen Kombinationen. Gruppe C stellte 49 Anfragen an CyberLeninka und 45 an TR Dizin. Die drei Berichte wurden anschließend zusammengeführt: Dubletten wurden vereinigt, und jede Quelle erhielt eine fortlaufende Kennung von s01 bis s311, geordnet nach Erscheinungsjahr absteigend. Jede Zahl und jede Aussage in dieser Studie wird mit dieser Kennung belegt.

### Was die 311 Quellen sind

Der Bestand reicht von 1977 bis 2026. 105 Quellen stammen aus den Jahren 2022 bis 2026, 134 aus 2012 bis 2021, 35 aus 2000 bis 2011, 8 aus den 1990er Jahren, 28 aus der Zeit vor 1990 und eine Leitlinien-Webseite ohne Jahresangabe [s311]. Nach einer groben Zuordnung über das Designfeld in der Quellenliste sind 92 Quellen Tierversuche oder In-vitro-Arbeiten, 43 narrative Übersichten, 25 Metaanalysen oder systematische Übersichten, 25 Fallberichte oder Fallserien, 9 Leitlinien, Konsensuspapiere oder Studienprotokolle und der Rest klinische Beobachtungs-, Register- und Querschnittsstudien sowie Befragungen. Diese Zählung ist eine Näherung, weil einzelne Quellen mehrere Merkmale tragen.

Nach der Sprache der Veröffentlichung liegen 281 Quellen ganz oder teilweise auf Englisch vor. Nicht englische Quellen sind Russisch (19, davon vier auch englisch), Türkisch (10, davon neun auch englisch), Französisch (5), Japanisch (4), Spanisch (3) und Deutsch (2); je eine Quelle ist auf Chinesisch, Italienisch, Dänisch und Hebräisch. 34 Quellen haben keine PubMed-Kennung; sie stammen aus HAL, Dialnet, CyberLeninka, TR Dizin, J-STAGE oder von Leitlinienseiten.

### Grenzen der Recherche

1. **Überwiegend Abstracts.** Die meisten Angaben stammen aus Abstracts. Volltexte wurden nur dort gelesen, wo sie offen vorlagen (Europe PMC Open Access, CyberLeninka) und die Frage es verlangte. Was ein Abstract nicht nennt, etwa Konfidenzintervalle, Gruppengrößen oder Störgrößen, fehlt auch hier. Rund 30 Studien ohne Abstract, vor allem aus den Jahren 1975 bis 2002, sowie mehrere Leitlinien in ihrer Langfassung wurden nicht ausgewertet. Mehrere Titel zu Tofacitinib, Vedolizumab und Ustekinumab und Spermien-DNA waren nur ohne Abstract abrufbar; ihre Daten fehlen deshalb.
2. **Lücken bei den Datenbanken.** Nicht erreichbar waren Cairn, SciELO, LILACS (jeweils Zugriffssperre), CNKI, Wanfang, KCI, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark und alle geprüften arabischen Datenbanken; Dialnet sperrte nach etwa einem Dutzend Abrufen. Für Arabisch wurde keine einzige arabischsprachige Quelle gelesen; die Befunde aus dem arabischen Raum stammen aus englischsprachigen Arbeiten ägyptischer, saudischer und tunesischer Gruppen. Für Portugiesisch und Koreanisch wurde keine Primärstudie in der Landessprache gefunden. Europe PMC führt nicht englische Titel meist nur mit englischen Metadaten, deshalb liefern Suchen in fremder Schrift wenig.
3. **Kein Vollständigkeitsmaß.** Die Treffer folgen der Indexierung. Eine systematische Übersicht nach PRISMA-Standard ist die Studie nicht.
4. **Sprachliche Umsetzung.** Originaltitel bleiben erhalten; bei nicht englischen und nicht deutschen Titeln steht eine deutsche Übersetzung in Klammern. Russische, türkische und japanische Angaben beruhen auf Abstracts und sinngemäßer Übersetzung.
5. **Unterschiedliche Qualität der Primärzahlen.** In einzelnen Quellen fielen Unstimmigkeiten auf, etwa eine Tabelle der Mendelschen Randomisierung zu Psoriasis mit nicht zusammenpassenden Werten [s24], ein auffallend enges Konfidenzintervall in einem Umbrella-Review [s14] oder unklar überlappende Kohorten in der russischen Testosteron-Serie [s68, s44, s42]. Sie sind im Text als solche gekennzeichnet; eine zurückgezogene Arbeit wurde nicht aufgenommen.

### Stichproben der Zahlenprüfung

Die Zahlen der Rechercheberichte wurden übernommen, wenn die Studie in der Quellenliste steht. Zur Kontrolle wurden sechs zentrale Abstracts erneut aus Europe PMC abgerufen: die Filgotinib-Studie [s81], die schwedische CED-Registerstudie [s96], die taiwanische Geburtskohorte [s32], die Methotrexat-Studie von Grosen [s99], die schwedische Zöliakie-Studie [s243] und die norwegische Registerstudie [s33]. Die verwendeten Zahlen stimmten, soweit der Abstract sie nennt; beim schwedischen CED-Abstract war der Text nach dem ersten p-Wert abgeschnitten, die Hazard Ratios stammen dort aus dem Rechercheprotokoll. Die WHO-Referenzwerte im Hintergrund stammen aus zwei ebenfalls erneut abgerufenen Arbeiten, die in der Quellenliste nicht geführt werden; sie sind im Text mit Autor und Jahr benannt. In einer zweiten Prüfung wurden weitere 26 zufällig gewählte Quellen aus Europe PMC erneut abgerufen und mit Titel, Jahr und den im Text genannten Zahlen verglichen, dazu acht Diagrammwerte; es gab keine Abweichung.

### Bewertungskriterien

Die Evidenzstärke jedes Kernbefunds richtet sich nach folgenden Kriterien: Studienart (randomisiert, Register, prospektive Kohorte, Fall-Kontroll, Querschnitt, Fallserie, Tier), Fallzahl, Vorhandensein einer Vergleichsgruppe, Trennung von Krankheit und Medikament, Übereinstimmung der Studien und Direktheit des Endpunkts. Direkt ist ein Spermiogramm oder die Schwangerschaft der Partnerin, indirekt sind Hormonwerte, Genetik, Geburtsgewicht der Kinder oder die Fortpflanzungsfähigkeit im Tier. Eine einzelne signifikante Beobachtung bei kleiner Gruppe wird nicht als gesichert gewertet.

## Hintergrund

### Wie die Spermienbildung funktioniert und wo Krankheit und Medikamente angreifen können

Die Spermienbildung (Spermatogenese) dauert beim Menschen etwa 74 Tage; diese Angabe nennt der Volltext der taiwanischen Geburtskohorte, die danach ihr Expositionsfenster von 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin wählte [s32]. Die oft genannte Pause von drei Monaten vor der Zeugung führen Gutierrez und Hwang auf die Dauer der Spermatogenese zurück, nicht auf Daten zur Toxizität [s184]. Aus der Dauer folgt auch eine Grenze vieler Studien: Eine Behandlung über 13 Wochen, wie in der Filgotinib-Studie [s81], deckt etwa einen Bildungszyklus ab, eine Behandlung über drei Monate wie bei Elhanbly [s19] ebenfalls.

An der Spermienbildung sind mehrere Zelltypen und Organe beteiligt, an denen die Literatur unterschiedliche Schäden beschreibt:

- **Keimzellen** (Spermatogonien als Stammzellen, Spermatozyten, Spermatiden). Bei der Ratte schädigte wiederholt niedrig dosiertes Methotrexat vor allem Spermatozyten und Spermatiden, weniger die Spermatogonien; die Autoren leiteten daraus eine Umkehrbarkeit ab, ohne sie in einer Erholungsphase zu messen [s276].
- **Sertoli-Zellen**, die die Keimzellen stützen. Als Marker gilt Inhibin B im Serum; es lag bei 58 Männern mit Morbus Crohn niedriger als bei 25 gesunden Kontrollen (177 gegen 234 pg/ml) [s53].
- **Leydig-Zellen**, die Testosteron bilden. Bei der Ratte führte Tofacitinib über eine Hemmung der Prolaktin-Signalübertragung zu Leydig-Zell-Hyperplasie; die Autoren halten das für den Menschen nicht relevant [s177].
- **Nebenhoden**, in denen Spermien reifen. Bei der Ratte zeigte Sulfasalazin schon nach einem Tag verminderte Genexpression akrosomaler Membranproteine in den Nebenhoden und nach sieben Tagen verminderte Beweglichkeit [s256, s262].
- **Blut-Hoden-Schranke**, die die Keimzellen vom Immunsystem abschirmt. Bei Mäusen mit Arthritis waren die Schrankenproteine Connexin-43 und Occludin vermindert [s04].
- **Hormonachse** aus Hypothalamus, Hypophyse (LH, FSH, Prolaktin) und Hoden. Bei Ratten mit kollageninduzierter Arthritis störte ein Tripterygium-Präparat diese Achse [s21].

Für Entzündung als eigenständigen Schadensweg sprechen mehrere Linien. TNF-alpha liegt im Seminalplasma höher als im Serum (7,01 gegen 2,75 pg/ml bei 70 Männern) und entsteht nach Ansicht der Autoren lokal im Fortpflanzungstrakt [s60]. In vitro schädigte TNF-alpha Spermien dosis- und zeitabhängig, was Infliximab aufhob [s264, s188]; zugleich förderte TNF-alpha in Rattensamenkanälchen das Überleben der Keimzellen [s269], die Wirkung ist also nicht einseitig. Bei Mäusen mit chemisch ausgelöster Kolitis fanden sich Hodenentzündung, oxidativer Stress und niedrigere Spermienzahl [s224, s105]; ein Transfermodell zeigte eine von Th17-Zellen getragene Autoimmunentzündung von Hoden und Nebenhoden [s37]. Spermien kolitischer Mäuse trugen epigenetische Veränderungen, und ihre Nachkommen waren anfälliger für Kolitis [s208]; beim Menschen unterschieden sich Methylierungsmuster in Spermien von Männern mit Psoriasis von denen von Kontrollen [s153]. Als weitere Wege nennen die Quellen Antispermien-Antikörper, die bei 18 % von Männern im reproduktiven Alter vorkamen [s261], Entzündungen der akzessorischen Drüsen [s176], eine häufigere Varikozele bei ankylosierender Spondylitis (klinisch bei 52 % gegen 20 % der Kontrollen) [s272] und Bakterien im Samen [s124]. Ob einer dieser Wege beim Patienten messbar zur Spermienqualität beiträgt, zeigen die Studien meist nicht.

### Die Erkrankungen

**Zöliakie** wird serologisch (Antikörper gegen Gliadin, Endomysium, Gewebs-Transglutaminase, Gesamt-IgA) und histologisch nach der Marsh-Einteilung gesichert; Marsh III bedeutet Zottenatrophie [s210, s243]. Die Erkrankung ist mit den HLA-Merkmalen DQ2 und DQ8 verbunden [s156]. Bei Männern beschrieb Farthing 1983 ein Muster aus erhöhtem Testosteron, erniedrigtem Dihydrotestosteron und erhöhtem LH, das als Androgenresistenz gedeutet wurde und sich mit besserer Zottenmorphologie normalisierte [s297]; die EAU-Leitlinie führt die Zöliakie unter erworbener Androgenresistenz auf [s311]. Die große Mehrzahl der Fertilitätsliteratur zur Zöliakie betrifft Frauen: Metaanalysen fanden bei Frauen mit Infertilität ein erhöhtes Odds Ratio für undiagnostizierte Zöliakie (3,09; 1,74 bis 5,49), nicht aber für diagnostizierte (0,99; 0,86 bis 1,13) [s220]. Für Männer liegt keine Metaanalyse vor.

**Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen** umfassen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und die unklassifizierte CED [s96]. Der Beginn liegt bei Männern am häufigsten im zeugungsfähigen Alter [s96]. Als Krankheitsaktivität dienen unter anderem der Mayo-Score bei Colitis ulcerosa [s51] und die klinische Remission. Neben Entzündung und Medikamenten nennt die Übersicht von Shin und Okada schlechte Ernährung, Alkohol, Rauchen und Operationen als mögliche Einflüsse [s204]. Nach ileoanalem Pouch kommen retrograde Ejakulation und erektile Dysfunktion vor, wie die russische Darstellung des europäischen Konsensus festhält [s158]; nach Kolektomie sank die Zahl der Geburten bei Männern marginal (Hazard Ratio 0,89; 0,85 bis 0,94) [s72].

**Psoriasis** wird mit dem PASI nach Schwere eingeteilt; die Psoriasisarthritis ergänzt die Gelenkbeteiligung (Diagnose nach CASPAR-Kriterien, Aktivität nach DAPSA) [s43]. Die genetische Literatur unterscheidet Untertypen wie Psoriasis vulgaris, guttata und Psoriasisarthritis [s24].

**Entzündliches Rheuma** umfasst hier rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis beziehungsweise axiale Spondyloarthritis, Psoriasisarthritis und den Lupus erythematodes. Die Krankheitsaktivität wird je nach Erkrankung mit DAS28, BASDAI, ASDAS oder DAPSA beschrieben [s41, s42, s43]. Das Rheuma des Mannes ist besonders wenig untersucht: De Cock fand für rheumatoide Arthritis nur vier Studien zu Fertilität unter Basismedikamenten, alle an Frauen [s128].

**Gemeinsame Störgrößen.** In allen vier Gruppen überlagern sich Krankheitsaktivität, Medikamente, Körpergewicht und Lebensstil. Bei Männern mit rheumatoider Arthritis und Testosteronmangel lagen der Body-Mass-Index (29,3 gegen 26,3 kg/m²) und der Anteil mit Adipositas (41,6 gegen 15,7 %) höher [s67]; bei Psoriasis korrelierte niedriges Testosteron mit dem PASI auch ohne metabolisches Syndrom [s140]. Hinzu kommt freiwillige Kinderlosigkeit: Tavernier führte die verminderte Fertilität bei Morbus Crohn zum Teil darauf zurück [s234], und in einer Umfrage gaben 42,7 % der Antwortenden Angst vor Infertilität an [s250]. Kinderzahl ist deshalb ein indirektes und leicht verzerrtes Maß der Spermienqualität.

### Die Medikamente

**Sulfasalazin** besteht aus 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin; den Metaboliten Sulfapyridin machen die Quellen für die Spermienschäden verantwortlich [s133, s295]. **Mesalazin** ist die 5-Aminosalicylsäure ohne Sulfapyridin; manche Präparate enthalten in der Beschichtung Dibutylphthalat [s201]. **Methotrexat** wird bei Psoriasis, CED und Rheuma wöchentlich in niedriger Dosis gegeben; die türkische Studie nennt weniger als 15 mg pro Woche [s46], die EULAR-Empfehlungen nennen für Männer Methotrexat unter 25 mg pro Woche [s40]. Im Samen ließ sich nur Methotrexat-Polyglutamat 1 nachweisen, im Blut die Polyglutamate 1 bis 5 [s99]; Perez-Garcia erklärt das mit sehr niedriger Aktivität der Folylpolyglutamat-Synthetase in Spermien [s80]. **TNF-Blocker** sind Infliximab, Etanercept, Adalimumab und Golimumab; ihre Wirkstoffspiegel im Samen waren bei Grosen vernachlässigbar [s147]. Weitere Wirkstoffgruppen, die in der Literatur mitlaufen, sind Thiopurine (Azathioprin, Mercaptopurin), JAK-Hemmer (Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib), IL-17-Hemmer wie Ixekizumab, Rituximab, Cyclophosphamid sowie in China das Tripterygium-Präparat [s21].

Die Medikamente unterscheiden sich in der Art der Evidenz: Für Sulfasalazin liegen vor allem alte klinische Beobachtungen vor, für Methotrexat neuere kleine Kohorten und viele Tierversuche, für TNF-Blocker kleine Kohorten und Registerdaten zu den Kindern.

### Messgrößen: Woran Spermienqualität gemessen wird

**Spermiogramm.** Die Standarduntersuchung nach WHO erfasst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration und Gesamtzahl, Gesamtbeweglichkeit und progressive Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie, das ist der Anteil normal geformter Spermien [s66]. Manche Studien erheben zusätzlich den pH-Wert und Eiterzellen im Ejakulat [s19]. Die Beweglichkeit ist in den hier ausgewerteten Studien der empfindlichste Endpunkt: Sie war bei Sulfasalazin, bei aktiver CED, bei Thiopurinen und bei Spondyloarthritis ohne TNF-Blocker auffällig [s288, s147, s148, s248].

**Spezialtests der Spermien.** Der DNA-Fragmentierungsindex (DFI) misst Strangbrüche in der Spermien-DNA, bestimmt zum Beispiel mit dem Sperm Chromatin Structure Assay oder dem Comet-Test [s148]; ergänzend werden oxidative Schäden, das Redoxpotenzial [s124], die Chromatinreifung mit persistierenden Histonen und Protaminmangel [s56] und die Zahl chromosomal auffälliger Spermien (Aneuploidie, Disomie) [s225, s70] bestimmt. Die Spezialtests sind in den Studien klein und uneinheitlich: Ein DFI von 28,9 gegen 14,6 % bei Colitis ulcerosa [s124] steht neben unveränderten Werten bei Thiopurinen und Methotrexat [s148, s99] und erhöhten bei sieben Männern unter Methotrexat [s169].

**Hormone.** Gemessen werden Gesamt- und freies Testosteron, LH, FSH, SHBG, Prolaktin und Inhibin B. Die Grenzwerte für Testosteronmangel sind nicht einheitlich: Die russische Serie nutzt 12,0 nmol/l [s43], Judge 10,4 nmol/l (17,6 % von 85 Männern mit CED darunter) [s22], die NHANES-Auswertung 300 ng/dl (Odds Ratio für niedriges Testosteron bei rheumatoider Arthritis 2,30; 1,65 bis 3,21) [s63]. Testosteron ist ein Marker der Leydig-Zell-Funktion, kein Maß der Spermienqualität.

**Sexualfunktion.** Erektile Funktion wird mit Fragebögen wie dem IIEF-5 oder dem SHIM erfasst [s66, s74]. Sie gehört nicht zur Spermienqualität, taucht aber in der Literatur häufig mit auf: In einer japanischen Querschnittsstudie hatten 64,9 % von 165 Männern mit Colitis ulcerosa eine erektile Dysfunktion, mit Alter ab 63 Jahren als stärkstem Einflussfaktor und ohne Zusammenhang zur Medikation [s74].

**Bevölkerungs- und Folgemaße.** Weil Samenanalysen aufwendig und selten sind, nutzen große Studien Ersatzgrößen: Zahl der Kinder und Hazard Ratio für Geburten [s243, s96], Anteil kinderloser Männer [s33], Bedarf an ICSI [s85], Schwangerschaften der Partnerinnen [s34], und bei Kindern Fehlbildungen, Frühgeburt und zu geringes Geburtsgewicht [s32]. Diese Maße sind direkt für die Familienplanung, aber nur indirekt für die Spermienqualität.

**Statistische Begriffe.** Odds Ratio (OR), relatives Risiko (RR) und Hazard Ratio (HR) vergleichen eine Gruppe mit einer Referenz; 1 bedeutet keinen Unterschied. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) gibt den Bereich an, der mit den Daten vereinbar ist; schließt es die 1 ein, ist der Unterschied statistisch nicht gesichert, bei kleinen Gruppen heißt das aber nicht, dass er fehlt. Die Mendelsche Randomisierung nutzt genetische Varianten als Stellvertreter einer Exposition; sie setzt gültige Instrumente voraus und wurde fast durchgehend mit europäischen Datensätzen gerechnet [s12, s62, s24]. Eine Metaanalyse fasst Studien zusammen, ein Umbrella-Review fasst Metaanalysen zusammen [s14]. Statistische Signifikanz ist nicht klinische Relevanz: Bei Adalimumab stieg das Gesamttestosteron von 3,4 auf 3,5 ng/ml bei p = 0,02 [s66], und bei Methotrexat lagen progressive Beweglichkeit 65,0 gegen 45,0 % mit p = 0,04 im WHO-Referenzbereich [s99].

### Die WHO-Referenzwerte 2021

Die Bewertung von Spermiogrammen richtet sich nach dem Laborhandbuch der WHO. Die sechste Auflage erschien im Juli 2021; die fünfte stammt von 2010 (Boitrelle et al. 2021, Life 11:1368, PMID 34947899, per Europe PMC abgerufen). Die Auflagen geben die untere fünfte Perzentile der Werte von Männern an, deren Partnerin innerhalb eines Jahres bei ungeschütztem Verkehr auf natürlichem Weg schwanger wurde. Für 2021 wurden die Daten von 2010 mit fünf weiteren Studien aus den Jahren 2010 bis 2020 neu ausgewertet; Boitrelle nennt 3.589 Männer aus 13 Ländern auf sechs Kontinenten gegen 1.953 Männer aus acht Ländern 2010. Die Auswertung von Campbell et al. 2021 (Andrology, PMID 33528873, per Europe PMC abgerufen) spricht von mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten; die beiden Arbeiten zählen also unterschiedlich. Die unteren Referenzgrenzen (fünfte Perzentile, in Klammern das 95-%-Konfidenzintervall) lauten nach Boitrelle:

| Messgröße | WHO 2010 (5. Auflage) | WHO 2021 (6. Auflage) |
|---|---|---|
| Ejakulatvolumen (ml) | 1,5 (1,4 bis 1,7) | 1,4 (1,3 bis 1,5) |
| Gesamtzahl der Spermien (Mio je Ejakulat) | 39 (33 bis 46) | 39 (35 bis 40) |
| Gesamtbeweglichkeit (%) | 40 (38 bis 42) | 42 (40 bis 43) |
| Progressive Beweglichkeit (%) | 32 (31 bis 34) | 30 (29 bis 31) |
| Unbewegliche Spermien (%) | 22 | 20 (19 bis 20) |
| Vitalität (%) | 58 (55 bis 63) | 54 (50 bis 56) |
| Normal geformte Spermien (%) | 4 (3 bis 4) | 4 (3,9 bis 4) |

Für die Spermienkonzentration nennen Campbell et al. 2021 als fünfte Perzentile 16 Mio je Milliliter, zusammen mit 30 % progressiver Beweglichkeit (42 % Gesamtbeweglichkeit) und 4 % normalen Formen.

Drei Hinweise sind für diese Studie wichtig. Erstens betont die sechste Auflage ausdrücklich, dass die fünfte Perzentile nur eine von mehreren Arten ist, ein Ergebnis zu lesen, und für die Diagnose männlicher Infertilität nicht ausreicht; sie ersetzt den Begriff der Referenzgrenzen durch den der Entscheidungsgrenzen, nennt aber keine solchen Grenzen (Boitrelle et al. 2021). Campbell et al. betonen, die Werte seien untere Referenzwerte für fruchtbare Männer und keine scharfe Grenze zwischen fruchtbar und unfruchtbar. Zweitens beschreibt die sechste Auflage den DNA-Fragmentierungstest als erweiterte Untersuchung, ohne eine Anwendungsregel oder die Streuung zwischen den Testverfahren zu klären (Boitrelle et al. 2021). Drittens arbeiten die meisten ausgewerteten Studien noch mit den WHO-Kriterien von 2010 [s56, s66, s19]; Studien aus der Zeit vor 2021 konnten die neuen Grenzen nicht anwenden. Verschiebungen innerhalb des Referenzbereichs, wie bei Grosen [s99], besagen deshalb für sich wenig über die Zeugungsfähigkeit.

### Zur Geschichte der Forschungsfrage

**1977 bis 1989: Der Verdacht gegen Sulfasalazin.** Die Frage entstand zuerst bei der Psoriasis und dann bei der CED. Grunnet verglich 1977 zehn Männer mit schwerer Psoriasis unter Methotrexat mit zehn unter topischen Kortikosteroiden und fand keinen ungünstigen Effekt; viele Ejakulate beider Gruppen waren vermindert, was er auf psoriatische Läsionen im Genitaltrakt bezog [s310]. El-Beheiry bestätigte das 1979 bei 26 Männern einschließlich Hodenhistologie [s307]; Sussman und Leonard beschrieben 1980 dagegen einen Einzelfall mit schwerer, nach Absetzen reversibler Oligospermie [s306]. Parallel berichteten Levi (vier Männer) und Toth (sechs Männer) 1979 über Oligospermie und Kinderlosigkeit unter Sulfasalazin [s308, s309]; Birnie, Toovey und Heineman folgten 1981 [s302, s305, s303], im selben Jahr beschrieb die japanische Urologie zwei Fälle [s304]. Die Jahre 1982 bis 1984 brachten Kontrollgruppen und Mechanismen: Freeman, Hudson, Cosentino und Ragni [s299, s300, s293, s296], dazu O'Moráin mit der Zerlegung des Moleküls in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure im Rattenversuch [s295] und die gegenläufige Deutung von Hrudka und von Karbach, die Veränderungen der Spermien mit dem Ausmaß der Darmerkrankung verbanden [s294, s301]. Riley, Zelissen, Kjaergaard und Wu legten 1987 bis 1989 Umstellungsstudien auf Mesalazin vor [s288, s287, s283, s285]. Für die Zöliakie liegen aus dieser Zeit die beiden Studien von Farthing vor [s298, s297].

**1990 bis 2011: Wenig Neues, dann die ersten Biologika.** Die 1990er Jahre sind arm an Studien: Morris (Methotrexat-Fallbericht, 1993), Moody (Umfrage mit 21 % roher Infertilitätsrate, 1997) und Mateo (Prolaktin bei rheumatoider Arthritis, 1998) [s281, s277, s275]. Ab 2001 untersuchte Dejaco Azathioprin bei 23 Männern [s273], Nørgård eröffnete 2004 die Registerstudien zu den Kindern [s268], Mahadevan und Said befassten sich 2005 mit Infliximab beziehungsweise dem Einfluss von TNF-alpha auf Spermien [s263, s264], Rezvani beschrieb 2008 eine Schwangerschaft unter Etanercept [s255], Villiger verglich 2010 Spondyloarthritis-Patienten mit und ohne TNF-Blocker [s248], und Zugna zeigte 2011 an 7.121 Männern normale Kinderzahlen bei Zöliakie [s243].

**2012 bis 2019: Kohorten und Register.** In diesem Zeitraum wuchs die Zahl der Studien deutlich (134 Quellen aus 2012 bis 2021). Registerstudien, überwiegend aus Dänemark, untersuchten die Kinder von Vätern unter Methotrexat, Thiopurinen und TNF-Blockern [s179, s193, s187, s200]; Tavernier fasste 2013 die Fertilität bei CED zusammen [s234]; Micu und Ramonda legten 2014 prospektive TNF-Blocker-Studien vor [s221, s225]; Heppt, Caldarola, Valer und Martin ergänzten 2017 Psoriasis- und CED-Daten [s185, s176, s192, s186]; Ley fand 2018 erhöhte DNA-Fragmentierung unter Methotrexat [s169]; Simsek, Mouyis und Banerjee lieferten 2018 und 2019 Metaanalysen und systematische Übersichten [s173, s151, s143]; Grosen veröffentlichte 2019 zwei Arbeiten zu Thiopurinen und zu TNF-Blockern bei CED [s148, s147].

**2020 bis 2026: Große Datensätze, Leitlinien und eine Wende der Fragestellung.** Perez-Garcia wertete 2020 161 Arbeiten zu Immunsuppressiva aus [s134]. Meserve, Wdowiak und Grosen (Methotrexat 2022) trugen weitere klinische Daten bei [s118, s124, s99]. Druvefors zeigte 2022 an 29.104 Männern nur leicht verminderte Fertilität bei CED [s96]. Die randomisierte Filgotinib-Studie erschien 2023, ebenso Perez-Garcia zu Methotrexat und Zarén zur Fertilität nach Methotrexat [s81, s80, s85]. Die Leitlinienarbeit folgte mit EULAR 2024, ihrer systematischen Übersicht mit 255 Arbeiten 2025 und der italienischen Leitlinie [s30, s29, s18]. Zugleich wurden die Studien größer und die Fragen breiter: Shao (taiwanische Kohorte mit 42.493 Geburten) und Sigmo (norwegisches Register mit 7.131 Männern) beschrieben 2025 die Kinder beziehungsweise die Kinderzahl [s32, s33]; Jebli aktualisierte 2026 die Arzneimittelübersicht auf 184 Studien [s03]; Meridor fand bei 102 Männern mit Psoriasisarthritis oder axialer Spondyloarthritis weitgehend vergleichbare Samenparameter wie bei 32 Gesunden, bei leicht niedrigerer Vitalität (81,2 gegen 84,4 %; p = 0,02) [s08].

Über die Jahrzehnte hat sich die Frage verschoben. Zunächst lautete sie, ob ein Medikament die Spermien schädigt (Sulfasalazin 1979, Methotrexat 1977). Dann wurde sie umgekehrt: ob nicht die Krankheit selbst schuld ist (Hrudka 1984, Karbach 1982, Caldarola 2017) [s294, s301, s176]. Ab 2004 kam die Frage nach den Kindern hinzu (Registerstudien), und in den letzten Jahren die Frage, ob Männer überhaupt beraten werden: Nur 10,3 % von 1.010 Männern unter Anti-TNF-Therapie berichteten eine Beratung, und eine Kryokonservierung von Spermien erfolgte bei 5,77 % der beratenen gegenüber 1,10 % der nicht beratenen Männer [s127]. Dass ein großes Register bei Rheuma sogar mehr Kinder je Mann findet [s33], macht deutlich, wie unsicher die ursprüngliche Annahme einer allgemein verminderten Fertilität ist.

## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

### Vorbemerkung: was dieses Kapitel umfasst und wie es zu lesen ist

Dieses Kapitel stellt die Arbeiten einzeln vor, die Studien zusammenfassen (Metaanalysen, systematische Übersichten, Umbrella-Review, Scoping-Reviews, erzählende Übersichten), und anschließend die Beobachtungsstudien am Menschen (Registerstudien, Kohorten, Fall-Kontroll-Studien, Querschnittsstudien, Fallserien, Fallberichte, Mendelsche Randomisierungen, Meldedatenbanken, Befragungen). Eine einzige randomisierte Studie (Filgotinib) ist wegen ihres Gewichts im Abschnitt zu den Beobachtungsstudien in einem eigenen Block aufgeführt und als das gekennzeichnet, was sie ist. Tierversuche, Zellversuche und Leitlinientexte sind nicht Gegenstand dieses Kapitels; sie erscheinen hier nur, wo eine Übersicht oder ein Fallbericht sie ausdrücklich einbezieht.

Alle Zahlen stammen aus den Rechercheberichten, aus abgerufenen Abstracts oder, wo ausdrücklich vermerkt („laut Volltext“), aus ausgewerteten Volltexten. Konfidenzintervalle (KI) werden genannt, wo sie in der Quelle stehen. Fehlt ein Intervall im Abstract, steht das ausdrücklich dabei; es wird nicht aus Standardabweichungen errechnet. Aussagen von Autoren, die sich auf die Behandlung beziehen, werden als Aussage der jeweiligen Autoren wiedergegeben und sind keine Empfehlung dieser Studie. Die Studienlage insgesamt ist dünn: Für die Frage, ob Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), Psoriasis, entzündliches Rheuma oder Methotrexat, TNF-Blocker und Sulfasalazin die Spermienqualität verändern, gibt es außer einer randomisierten Studie zu einem anderen Wirkstoff (Filgotinib) keine Studie mit zufälliger Zuteilung. Die Samenstudien umfassen meist 7 bis 50 Männer. Ein Teil der Metaanalysen beantwortet in Wahrheit Fragen zu Kindern (Fehlbildungen, Frühgeburt) oder zu Frauen und nicht zur Spermienqualität; das wird jeweils benannt.

### Metaanalysen mit gepoolten Zahlen

**Banerjee et al. 2019 (Italien; Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets) [s143].** Systematische Übersicht mit Metaanalyse zu CED-Therapien und männlicher Fruchtbarkeit. Drei Datenbanken wurden für 1964 bis 2015 durchsucht, 249 Arbeiten wurden gefunden, 14 Studien mit 327 Patienten und 110 Tieren ausgewertet. Nach dem Abstract hatten mit Sulfasalazin behandelte Patienten eine niedrigere Spermienzahl, eine geringere Beweglichkeit und ein höheres Risiko einer Oligozoospermie als mit Mesalazin behandelte. Biologika schienen bei Kinderwunsch sicher zu sein, wobei die Autoren zugleich festhalten, dass geeignete klinische Studien zur männlichen Fruchtbarkeit unter CED fehlen. Für Azathioprin heißt es, es habe Oligospermie verursacht, doch sei wegen der Heterogenität der Studien keine metaanalytische Auswertung möglich gewesen; Zahlen dazu nennt der Abstract nicht und die Aussage steht in Spannung zu den prospektiven Samenstudien unter Thiopurinen (siehe unten). Aus Tierstudien berichten die Autoren, Methotrexat verändere die Hodenstruktur und die Spermatogenese. Die gepoolten Effektgrößen finden sich nicht im Abstract; sie stehen laut Volltextauswertung eines Umbrella-Reviews (siehe unten) bei einer mittleren Differenz der Spermienzahl von minus 28,31 Millionen (95-%-KI minus 31,30 bis minus 25,32) und der Beweglichkeit von minus 0,39 Prozent (minus 0,40 bis minus 0,37) [s14]. Stärken: einzige gepoolte Auswertung zu Sulfasalazin gegen Mesalazin. Schwächen: wenige, kleine und überwiegend alte Primärstudien, Mischung von Mensch und Tier in einer Auswertung, nur ein kleiner Teil der Studien poolbar.

**Wang et al. 2026 (Chengdu; Asian Journal of Andrology), Umbrella-Review [s14].** Der Review fasst 43 systematische Übersichten und Metaanalysen aus Web of Science, MEDLINE und Embase (Januar 2000 bis Februar 2025) zu 67 Risikofaktoren für Unfruchtbarkeit und auffällige Samenparameter zusammen. Von 249 Effektgrößen stuften die Autoren nach GRADE 136 (54,6 Prozent) als „sehr niedrig“, 59 (23,7 Prozent) als „niedrig“ und 54 (21,7 Prozent) als „moderat“ ein. Der Abstract nennt Sulfasalazin und Mesalazin (neben Serotonin-Wiederaufnahmehemmern) als mit verminderter Samenqualität verbunden und den systemischen Lupus erythematodes als Faktor, der das Risiko auffälliger Samenparameter erhöhen könne. Laut Volltext beruhen die Zahlen zu Sulfasalazin und Mesalazin auf der Metaanalyse von Banerjee et al. [s143]: je vier Primärstudien (107 beziehungsweise 123 Teilnehmer), GRADE-Qualität „niedrig“, Heterogenität 0 Prozent bei der Spermienzahl und 76 Prozent bei der Beweglichkeit. Für den systemischen Lupus erythematodes nennt der Volltext einen nicht signifikanten Effekt auf die Spermienkonzentration (minus 38,71; KI minus 106,13 bis 28,70; drei Studien, 162 Teilnehmer). Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Methotrexat kommen im Volltext nicht als eigene Faktoren vor. Stärken: transparente Qualitätsbewertung, breite Datenbasis. Schwächen: Die Aussage zu Sulfasalazin ruht auf vier kleinen Studien einer einzigen Metaanalyse; Sulfasalazin und Mesalazin sind zusammengefasst, obwohl sie pharmakologisch verschieden sind (Sulfapyridin-Anteil nur beim Sulfasalazin); das sehr enge Intervall bei der Beweglichkeit (minus 0,40 bis minus 0,37 Prozent) bei gleichzeitig 76 Prozent Heterogenität ist ungewöhnlich und müsste an der Primärquelle geprüft werden (Hinweis der Recherche, keine Feststellung der Autoren). Die Autoren selbst merken an, dass einigen der eingeschlossenen Studien die Prüfung ursächlicher Zusammenhänge fehlt.

**Simsek et al. 2018 (Niederlande; Human Reproduction Update) [s173].** Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Thiopurinen (Azathioprin, Mercaptopurin) bei männlicher Fruchtbarkeit und Kindern. Recherche in MEDLINE und Embase bis Mai 2017 (nur englischsprachige Arbeiten); GRADE-Bewertung. Eingeschlossen waren 28 Studien, darunter 14 Beobachtungsstudien am Menschen; sechs gingen in die Metaanalyse ein. Bei Nagern schädigten Thiopurine Keimzellen in Dosen vom 2- bis 20-Fachen der für den Menschen äquivalenten Dosis. Bei 83 Männern mit verschiedenen Grunderkrankungen war die Therapie nicht eindeutig mit einer Beeinträchtigung der Hodenfunktion oder Samenqualität verbunden. In allen Studien zusammen hatten 53 von 975 Kindern (5,4 Prozent; Hintergrundhäufigkeit nach den Autoren 3 Prozent) angeborene Fehlbildungen; gegenüber Kindern ohne väterliche Thiopurin-Exposition (4,7 Prozent) war das Risiko nicht signifikant erhöht (gepoolte Odds Ratio, OR, 1,32; 95-%-KI 0,75 bis 2,34). Die Autoren bewerten die Daten am Menschen als begrenzt, aus unterpowerten Studien stammend und daher nicht schlüssig. Stärken: GRADE, gemeinsame Betrachtung von Tier und Mensch. Schwächen: nur 83 Männer mit Samenbefund, sehr verschiedene Grunderkrankungen, breites Intervall.

**Gubatan et al. 2023 (USA; Clinical Gastroenterology and Hepatology) [s76].** Systematische Übersicht und Metaanalyse (PROSPERO CRD42020197098) zu Biologika, Thiopurinen und Methotrexat bei Männern mit CED. Medline, Embase, Scopus und Web of Science wurden von Beginn bis April 2022 durchsucht; gepoolt wurden standardisierte Mittelwertdifferenzen, Häufigkeiten und Odds Ratios in einem Modell mit zufälligen Effekten. Zehn Studien zu Samenparametern (268 Patienten mit CED) und 16 Studien zu Schwangerschaftsausgängen (mehr als 25.000 Patienten) wurden einbezogen. Biologika, Thiopurine und Methotrexat waren nicht mit geringerer Spermienzahl, verminderter Beweglichkeit oder mehr auffälliger Morphologie gegenüber nicht exponierten Patienten verbunden. Die Häufigkeit ungünstiger Schwangerschaftsausgänge lag bei Exposition mit Biologika bei 5 Prozent, mit Thiopurinen bei 6 Prozent, mit Methotrexat bei 6 Prozent, bei Nichtexponierten bei 5 Prozent. Biologika: frühe Schwangerschaftsverluste OR 1,26 (I² = 0 Prozent; p = 0,12), Frühgeburt OR 1,10 (I² = 0 Prozent; p = 0,17), Fehlbildungen OR 1,03 (I² = 0 Prozent; p = 0,69). Thiopurine: frühe Schwangerschaftsverluste OR 1,31 (I² = 19 Prozent; p = 0,17), Frühgeburt OR 1,05 (I² = 0 Prozent; p = 0,20), Fehlbildungen OR 1,07 (I² = 7 Prozent; p = 0,34). Methotrexat: Frühgeburt OR 1,06 (I² = 0 Prozent; p = 0,62), Fehlbildungen OR 1,03 (I² = 0 Prozent; p = 0,81). Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht. Stärken: getrennte Auswertung von Samenparametern und Geburtsausgängen, geringe Heterogenität. Schwächen: Die Samenanalysen stützen sich auf nur 268 Patienten aus zehn meist kleinen Studien; die großen Zahlen stammen aus den Registerstudien zu Kindern, die nicht die Spermienqualität messen; ein Nichtnachweis ist bei so kleinen Gruppen kein Beleg für Unbedenklichkeit. Die Autoren schließen, die genannten Mittel seien nicht mit Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit oder ungünstigen Schwangerschaftsausgängen verbunden.

**Uysal et al. 2025 (Türkei; Birth Defects Research) [s35].** Systematische Übersicht und Metaanalyse zur väterlichen Methotrexat-Exposition und Schwangerschaftsausgängen. PubMed, Web of Science und Reprotox wurden von Beginn bis Mai 2025 durchsucht; zugelassen waren Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien mit nicht exponierter Kontrollgruppe, ausgeschlossen Übersichten, Tierstudien, Fallberichte und überlappende Datensätze. Bewertet wurde mit ROBINS-I, Newcastle-Ottawa-Skala und GRADE; gepoolt wurden adjustierte Odds Ratios in einem Modell mit zufälligen Effekten. Ergebnisse: große Fehlbildungen aOR 1,00 (95-%-KI 0,62 bis 1,61; I² = 0 Prozent), Totgeburt OR 0,85 (0,11 bis 6,45; I² = 0 Prozent), Frühgeburt OR 0,95 (0,59 bis 1,53; I² = 26 Prozent). In der qualitativen Auswertung von Fallberichten, Fallserien und nicht vergleichbaren Kohorten fand sich kein wiederkehrendes Fehlbildungsmuster. Die Zahl der eingeschlossenen Studien nennt der abgerufene Abstract nicht. Einordnung: Die Arbeit beantwortet die Frage nach den Kindern, nicht nach der Spermienqualität. Das Intervall für die Totgeburt ist so weit, dass der Befund praktisch nichts aussagt. Die Hauptdaten stammen aus wenigen Registerkohorten (siehe Beobachtungsstudien: Eck 2017, Winter 2017, Weber-Schoendorfer 2014, Zarén 2023), von denen zwei aus denselben dänischen Registern schöpfen; die Autoren geben an, überlappende Datensätze ausgeschlossen zu haben.

**Goto et al. 2026 (Japan; Modern Rheumatology) [s02].** Systematische Übersicht mit Metaanalysen als Zweitveröffentlichung zur Aktualisierung 2024 der Leitlinie des Japan College of Rheumatology zur rheumatoiden Arthritis. Durchsucht wurden PubMed, die Cochrane Library und die japanische Datenbank Ichushi (Japana Centra Revuo Medicina) für die Jahre 2019 bis 2022, kombiniert mit einer früheren systematischen Übersicht. Für die väterliche Exposition und große Geburtsfehler beim Kind: TNF-Blocker OR 1,30 (95-%-KI 0,28 bis 6,14), Methotrexat OR 0,94 (0,38 bis 2,33). Zum Vergleich für mütterliche TNF-Blocker-Exposition bei rheumatoider Arthritis: große Geburtsfehler OR 1,51 (0,89 bis 2,58), schwere neonatale Infektionen OR 1,20 (0,84 bis 1,71). Stärke: Einbeziehung japanischsprachiger Literatur. Schwächen: sehr weite Intervalle, besonders bei der väterlichen TNF-Blocker-Exposition (0,28 bis 6,14), also kaum informativ; Samenparameter sind nicht Gegenstand; die Zahl der väterlichen Studien steht im Abstract nicht.

**Pluma et al. 2025 (Europa; Annals of the Rheumatic Diseases), systematische Literaturübersicht zur EULAR-Aktualisierung 2024 [s29].** Von 6.680 gesichteten Arbeiten wurden 255 ausgewertet. Metaanalysen mit adjustierten Risikoschätzern wurden nur für die Exposition der Mutter gerechnet (unter anderem fanden sich bei TNF-Blockern keine Hinweise auf ungünstige Schwangerschaftsausgänge oder schwere Säuglingsinfektionen; für orale Glukokortikoide eine dosisabhängige Zunahme der Frühgeburt). Für die Sicherheit bei Männern dienten zwei bereits bewertete systematische Übersichten als Grundlage. Das Ergebnis für Männer laut Abstract: Für Methotrexat und die meisten anderen Mittel gab es keine Hinweise auf Nachteile für Spermienqualität oder Geburtsausgänge; Cyclophosphamid bleibe das einzige Mittel mit dosisabhängiger, nicht umkehrbarer Unfruchtbarkeit. Einordnung: Die Aussage zu Männern ist eine Zusammenfassung vorhandener Übersichten ohne eigene Metaanalyse; Zahlen zu Männern nennt der Abstract nicht. Die daraus abgeleiteten EULAR-Empfehlungen selbst sind eine eigene Quelle [s30] und werden hier nicht wiedergegeben.

**Lasa et al. 2014 (Argentinien; Arquivos de Gastroenterologia) [s220], Tersigni et al. 2014 (Italien; Human Reproduction Update) [s227] und Singh et al. 2016 (Journal of Clinical Gastroenterology) [s205] zur Zöliakie und Unfruchtbarkeit.** Diese drei Metaanalysen betreffen nach ihren Abstracts Frauen beziehungsweise den Zusammenhang zwischen Zöliakie und Fruchtbarkeitsstörungen insgesamt; für Männer liegt keine Metaanalyse vor. Lasa et al. durchsuchten MEDLINE, Embase, LILACS und Cochrane von 1966 bis Dezember 2013, fanden 413 Arbeiten und werteten 12 aus. Bei Frauen mit Diagnose einer Unfruchtbarkeit bestand eine Assoziation mit nicht diagnostizierter Zöliakie (OR 3,09; 95-%-KI 1,74 bis 5,49); bei bereits diagnostizierter Zöliakie unterschied sich das Risiko einer Unfruchtbarkeit nicht von Kontrollen (OR 0,99; 0,86 bis 1,13). Tersigni et al. (Medline und Embase; Fall-Kontroll- und Kohortenstudien) fanden bei ungeklärter Unfruchtbarkeit eine OR für Zöliakie von 5,06 (2,13 bis 11,35), bei wiederholten Fehlgeburten 5,82 (2,30 bis 14,74), bei intrauteriner Wachstumsretardierung 8,73 (3,23 bis 23,58); bei Zöliakie-Patientinnen waren Fehlgeburt (relatives Risiko, RR, 1,39; 1,15 bis 1,67), Wachstumsretardierung (1,54; 1,22 bis 1,95), niedriges Geburtsgewicht (1,75; 1,23 bis 2,49) und Frühgeburt (1,37; 1,19 bis 1,57) häufiger, bei unbehandelten Patientinnen häufiger als bei behandelten. Singh et al. fanden aus 105 relevanten Studien in fünf Studien für die gepoolte OR bei Frauen mit Unfruchtbarkeit jedes Grundes eine OR von 3,5 (1,3 bis 9); vier weitere Studien ohne Kontrollen gingen in die gepoolte Prävalenz ein. Einordnung für diese Studie: Die Befunde gelten für Frauen und lassen sich nicht auf die männliche Spermienqualität übertragen; sie zeigen aber, dass die Frage nach Zöliakie und Unfruchtbarkeit in der Literatur fast ausschließlich weiblich gestellt wurde. Ein Hinweis in den Abstracts auf Heterogenität oder Publikationsverzerrung fehlt in den abgerufenen Textteilen.

**Zhu et al. 2025 (China; Autoimmunity Reviews) [s39].** Systematische Übersicht und Metaanalyse zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) und männlicher Sexual- und Fortpflanzungsgesundheit. Durchsucht wurden unter anderem PubMed, Embase, Wanfang und CNKI von Januar 2000 bis Dezember 2024; von 5.002 Treffern erfüllten 9 Studien die Einschlusskriterien; Auswertung mit Review Manager 5.3, Risiko für Verzerrung mit der AHRQ-Checkliste. Die erektile Dysfunktion war bei SLE-Patienten deutlich häufiger (OR 7,44; 95-%-KI 5,00 bis 11,06; der p-Wert ist im abgerufenen Abstract abgeschnitten). Weitere Ergebnisse zu Hormonen und Spermienqualität sind im Abstract nicht lesbar; die Schlussfolgerung der Autoren lautet, männliche SLE-Patienten hätten häufiger Probleme mit Sexualfunktion, Fortpflanzungshormonen und Spermienqualität. Einordnung: Der Lupus gehört nicht zu den Kernerkrankungen dieser Studie, ist aber die Rheumaerkrankung mit den deutlichsten Samenbefunden, auch durch Cyclophosphamid und Antispermien-Antikörper (siehe die Übersichten unten).

**Li et al. 2019 (China; Zhonghua Nan Ke Xue, chinesischsprachig, englisches Abstract) [s150] zur erektilen Dysfunktion bei CED.** Recherche in PubMed, Cochrane Library, Embase, Wanfang und CNKI für die zurückliegenden 20 Jahre; neun Studien mit 734 CED-Fällen. Gepoolte Prävalenz der erektilen Dysfunktion 34,4 Prozent (95-%-KI 30,8 bis 38,1); bei Morbus Crohn 36,3 Prozent (30,1 bis 42,9), bei Colitis ulcerosa 26,8 Prozent (21,9 bis 32,3; der p-Wert ist im Abstract abgeschnitten). Das Risiko sei bei aktiver CED erhöht und in Remission vermindert. Stärke: Einbeziehung chinesischer Datenbanken. Schwächen: nur neun Studien, Heterogenität im Abstract nicht angegeben, Messung der Sexualfunktion und nicht der Spermienqualität.


### Systematische Übersichten ohne Metaanalyse

**Perez-Garcia et al. 2020 (Niederlande; Human Reproduction Update), väterliche Immunsuppressiva [s134].** Systematische Übersicht zu Sexualfunktion, Fortpflanzungshormonen, Fruchtbarkeit, Schwangerschafts- und Kindesausgängen bei väterlicher Einnahme immunsuppressiver Mittel. Durchsucht wurden Embase, MEDLINE, Cochrane Central und Web of Science bis 31. August 2019, dazu Google Scholar und Studienregister; zugelassen waren englischsprachige Arbeiten mit Originaldaten am Menschen. Von 5.867 Treffern erfüllten 161 Artikel die Kriterien (50 mit Schwangerschafts- und Kindesausgängen, 130 mit Sexualgesundheit). Außer den großen skandinavischen Kohorten schlossen die meisten Arbeiten nur wenige Teilnehmer ein. Ein klar negativer Effekt auf die Spermienqualität war für Sulfasalazin und Cyclophosphamid erkennbar, ein fraglicher für Colchicin, Methotrexat und Sirolimus. In drei Artikeln war die Exposition gegenüber TNF-Blockern bei Spondylitis ankylosans mit verbesserter Spermienqualität verbunden. Zu Schwangerschafts- und Kindesausgängen sei die Information spärlich, ein großer negativer Effekt sei aber nicht berichtet worden. Eine Metaanalyse war wegen der Heterogenität der Daten nicht möglich. Die Autoren sehen die fehlende Standardisierung bei Erhebung und Berichterstattung als wichtigen Grund für die Uneindeutigkeit. Stärken: umfangreiche Suche in mehreren Datenbanken und Registern, getrennte Betrachtung von Sexualfunktion, Hormonen, Fruchtbarkeit und Kindern. Schwächen: nur englischsprachig, uneinheitliche Ergebnisdefinitionen, keine Quantifizierung. Beim Methotrexat verdient das Wort „fraglich“ Beachtung: Die Übersicht stellt es nicht als gesichert schädlich dar, sondern als nicht eindeutig.

**Perez-Garcia et al. 2020 (Seminars in Arthritis and Rheumatism), rheumatische Erkrankungen [s135].** Gleiche Arbeitsgruppe, andere Fragestellung: der Einfluss der rheumatischen Erkrankung selbst. Aus 9.735 Artikeln und 289 Volltexten erfüllten 87 Studien die Kriterien (englischsprachige Literatur bis Februar 2019; PROSPERO CRD42018099845). Die Sexualfunktion war bei einem hohen Anteil der Patienten beeinträchtigt, in den meisten Studien mit Kontrollgruppe statistisch signifikant. Klinisch relevante Veränderungen der Fortpflanzungshormone fanden sich vor allem bei rheumatoider Arthritis und Lupus, mit positivem Zusammenhang zur Krankheitsaktivität. Die Samenqualität kann bei Lupus, Spondyloarthritis, Sarkoidose, Morbus Behçet und dem Muckle-Wells-Syndrom beeinträchtigt sein; am häufigsten waren Spermienzahl und Beweglichkeit betroffen. In drei Studien zeigte sich kein negativer Effekt einer väterlichen rheumatoiden Arthritis oder Vaskulitis auf die Schwangerschaftsausgänge; zu Kindesausgängen bei väterlicher Erkrankung fanden die Autoren keine Studie. Limitationen nach den Autoren: uneinheitliche methodische Qualität, wechselnde Definitionen, viele verschiedene Fragebögen und Messverfahren; die Ergebnisse gälten nur für die jeweils untersuchten Gruppen. Die Autoren schreiben, eine Behandlung, die die Krankheitsaktivität senke, könne die Sexualgesundheit insgesamt verbessern; das ist ihre Schlussfolgerung und kein gemessener Studienbefund.

**Perez-Garcia et al. 2021 (Sexual Medicine Reviews), Hauterkrankungen [s122].** Systematische Übersicht zu kutanen immunvermittelten Erkrankungen. Von 27 Studien betrafen 22 die Psoriasis; Sexualfunktion war das häufigste Ergebnis (20 von 27). Bei Psoriasis lag die berichtete Häufigkeit sexueller Funktionsstörungen zwischen 34 und 81 Prozent, ein Hypogonadismus wurde in 2 von 3 Studien berichtet, auffällige Samenanalysen in 3 von 4 Studien. Zu Schwangerschafts- und Kindesausgängen bei väterlicher Erkrankung fand sich keine Information. Die Autoren sehen in der Krankheitsaktivität der Psoriasis einen möglichen wichtigen Faktor für Funktionsstörungen, Hypogonadismus und auffällige Spermienqualität; für die übrigen eingeschlossenen Hauterkrankungen reiche die Information für Schlussfolgerungen nicht aus. Einordnung: Die Angabe „3 von 4 Studien“ beruht auf sehr kleinen Zahlen und sagt nichts über die Größe des Effekts.

**Tiseo et al. 2016 (Brasilien; International Braz J Urol) [s207].** Systematische Übersicht aller Veröffentlichungen nach 1970 zur männlichen Fruchtbarkeit bei Lupus, rheumatoider Arthritis, Dermatomyositis, Spondylitis ankylosans, Morbus Behçet und Gicht. Eingeschlossen wurden 19 Artikel (7 Lupus, 6 Behçet, 4 Spondylitis ankylosans, 2 rheumatoide Arthritis, 2 Dermatomyositis, 1 Gicht). Der Lupus beeinträchtige die Gonadenfunktion und die Spermatogenese deutlich, vor allem durch Antispermien-Antikörper und Cyclophosphamid. Bei Morbus Behçet, Gicht und Spondylitis ankylosans, auch unter Anti-TNF-Therapie, scheine die Fruchtbarkeit nicht vermindert, bei Dermatomyositis sei sie durch Krankheitsaktivität und alkylierende Substanzen beeinträchtigt; zur rheumatoiden Arthritis gebe es wenig Daten. Dauerhafte Unfruchtbarkeit sei selten und oft mit alkylierenden Substanzen verbunden. Einordnung: Die Aussage zur Spondylitis ankylosans (Fruchtbarkeit nicht vermindert) steht im Gegensatz zu den späteren Übersichten, die bei Spondyloarthritis eine beeinträchtigte Samenqualität sehen [s135, s92]; die Abstracts lösen den Widerspruch nicht auf. Er hängt möglicherweise mit der Studienauswahl und der Krankheitsaktivität zusammen (Vermutung der Recherche, nicht der Autoren).

**Boussaid et al. 2022 (Tunesien; Journal of Reproductive Immunology) [s92].** Systematische Übersicht nach PRISMA, PubMed und Scopus bis 16. September 2021. Eingeschlossen wurden 25 Studien aus den Jahren 1981 bis 2018: Spondyloarthritis (n = 9), systemischer Lupus erythematodes (n = 6), Morbus Behçet (n = 5), rheumatoide Arthritis (n = 5), Antiphospholipid-Syndrom (n = 1), Dermatomyositis (n = 1). Hauptbefunde zur Erkrankung: erhöhte Fortpflanzungshormone vor allem bei rheumatoider Arthritis und Lupus; beeinträchtigte Samenqualität bei Lupus, Spondyloarthritis und Morbus Behçet; häufigere Varikozele bei Morbus Behçet und Spondyloarthritis. Zur Behandlung: Konventionelle synthetische Basistherapeutika (genannt werden Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel, Cyclophosphamid beeinträchtige die Fruchtbarkeit, Anti-TNF-Mittel seien mit einer Verbesserung der Samenqualität verbunden, und bei Vätern mit Morbus Behçet seien keine vermehrten Fehlgeburten oder Fehlbildungen berichtet worden. Die Autoren folgern, sowohl die Erkrankungen als auch ihre Behandlung veränderten die Fruchtbarkeit; neben der üblichen Samenanalyse erscheine ein Screening auf Unfruchtbarkeit bei diesen Männern gerechtfertigt (Aussage der Autoren). Schwächen: Effektgrößen, Teilnehmerzahlen und Qualitätsbewertung stehen im Abstract nicht; die eingeschlossenen Studien enden 2018; die Aussage, Methotrexat und Salazopyrin erhöhten den Testosteronspiegel, steht in Spannung zu den Befunden zur Spermienschädigung durch Sulfasalazin und wird im Abstract nicht aufgelöst.

**Mouyis et al. 2019 (Großbritannien; Seminars in Arthritis and Rheumatism) [s151].** Systematische Übersicht zur Sicherheit von Antirheumatika bei Männern mit Kinderwunsch. PubMed und Embase bis September 2017; von 724 Arbeiten wurden 233 im Volltext geprüft und 84 ausgewertet. Sie erfassten mehr als 611 männliche Expositionen und mehr als 5.986 Schwangerschaften unter väterlicher Exposition (oder innerhalb von drei Monaten nach Absetzen). Abgesehen von den bekannten Nachteilen von Cyclophosphamid und Sulfasalazin für die Spermatogenese fand sich insgesamt kein sicherer Hinweis auf Schaden für Fruchtbarkeit oder Schwangerschaftsausgänge bei Anti-TNF-Therapie, Abatacept, Rituximab, Azathioprin, Ciclosporin A, Hydroxychloroquin, Leflunomid, Methotrexat oder Mycophenolat. Zu intravenösen Immunglobulinen, Tacrolimus, Golimumab, Anakinra und Belimumab fand sich keine Evidenz. Einordnung: „Kein sicherer Hinweis auf Schaden“ heißt bei meist kleinen Gruppen nicht „Schaden ausgeschlossen“; die Zahl der Expositionen ist für die einzelnen Wirkstoffe im Abstract nicht aufgeschlüsselt.

**Finelli et al. 2021 (USA u. a.; American Journal of Reproductive Immunology) [s113].** Systematische Übersicht zu Samenanalyse, oxidativem Stress im Samen und Spermien-DNA-Fragmentierung bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis, Zöliakie, CED, Lupus, Spondylitis ankylosans, Hidradenitis suppurativa, Uveitis, Dermatomyositis und rheumatoider Arthritis. Datenbanken: PubMed, Embase, OVID, Scopus, Cochrane Library ohne zeitliche Begrenzung; Qualitätsbewertung mit den Instrumenten des Joanna Briggs Institute. Die Evidenz deute darauf hin, dass verschiedene Autoimmunerkrankungen oder die zugehörigen Medikamente Fruchtbarkeitsparameter ungünstig beeinflussen könnten; Patienten könnten von Beratung und Spermienkryokonservierung profitieren (Aussage der Autoren). Zahlen enthält der Abstract nicht. Stärke: die breiteste Krankheitsauswahl, sie umfasst alle Kernerkrankungen dieser Studie. Schwäche: ohne Zahlen im Abstract kaum überprüfbar.

**Tavernier et al. 2013 (Frankreich; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s234].** Systematische Übersicht zur Fruchtbarkeit bei nicht operierter CED. Durchsucht wurden MEDLINE, Cochrane Library, Embase und internationale Kongressabstracts; eingeschlossen waren alle kontrollierten Beobachtungsstudien zur Fruchtbarkeit bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei Frauen oder Männern. Elf Studien erfüllten die Kriterien. Bei Frauen mit Morbus Crohn lag die Fruchtbarkeit um 17 bis 44 Prozent unter der der Kontrollen. Bei Männern mit Morbus Crohn war die Fruchtbarkeit um 18 bis 50 Prozent vermindert, ohne Unterschied in der Fortpflanzungsfähigkeit; bei Männern mit Colitis ulcerosa fand sich kein Hinweis auf verminderte Fruchtbarkeit. Die Autoren führen die verminderte Kinderzahl auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück, die oft auf falschen Vorstellungen über die Wirkung der Erkrankung auf Fruchtbarkeit und Schwangerschaftsausgänge beruhe. Einordnung: Der Befund bezieht sich auf Fruchtbarkeit im Sinne von Kinderzahlen und nicht auf Samenwerte; er ist mit den Registerdaten von Druvefors et al. [s96] vereinbar, und die Ursachenzuschreibung „freiwillige Kinderlosigkeit“ ist eine Deutung der Autoren; zu ihr passt die Umfrage von Mountifield et al. [s250], in der Angst vor Unfruchtbarkeit häufig genannt wurde (siehe Beobachtungsstudien).

**Jensen et al. 2021 (Dänemark; Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica) [s115].** Systematische Übersicht zu spermatotoxischen und genotoxischen Wirkungen von Methotrexat, Ganciclovir und Mycophenolat-Mofetil nach PRISMA; MEDLINE und Embase, englischsprachig, nur Tierstudien an Säugetieren und klinische Studien am Menschen. Es wurden 102 Studien eingeschlossen, davon 25 am Menschen und 77 am Tier. Für Methotrexat zeigten die Studien am Menschen in immunsuppressiven Dosen vorübergehende Effekte auf Samenparameter, die innerhalb von drei Monaten zu den Referenzwerten zurückkehrten; humane Studien zur Schädigung der Spermien-DNA fehlen. Im Tier beeinträchtigten sowohl immunsuppressive als auch zytotoxische Dosen die Samenqualität und zeigten verbreitete genotoxische Schäden in verschiedenen Organen. Für Ganciclovir und Mycophenolat sind die Daten begrenzt. Die Autoren sehen in den Daten von Mensch und Tier ein vorübergehendes spermatotoxisches und genotoxisches Potenzial immunsuppressiver und zytotoxischer Methotrexat-Dosen. Einordnung: Der Abstract nennt die Zahl der 25 Humanstudien, aber keine Effektgrößen; die „Rückkehr zu Referenzwerten innerhalb von drei Monaten“ ist als Zusammenfassung der Autoren zu lesen. Die später erschienenen Kohorten von Grosen et al. 2022 [s99] und Perez-Garcia et al. 2023 [s80] konnten nicht eingehen.

**Jebli et al. 2026 (Frankreich; Andrology) [s03].** Aktualisierte systematische Übersicht nach PRISMA 2020 zu häufig eingesetzten, nicht zytotoxischen Medikamenten (Studien 2016 bis 2025, Männer, Ergebnisse zu Spermatogenese, Samenparametern oder Fortpflanzungshormonen). Von 16.310 gefundenen Studien wurden 184 eingeschlossen. Neben den bereits 2017 aufgeführten Wirkstoffen (Testosteron, Sulfasalazin, Anabolika, Cyproteronacetat, Opioide, Sertralin, Tramadol, GnRH-Analoga, Sartane) heben die Autoren neue Studien mit guter bis hoher Evidenz für schädliche Wirkungen unter anderem von Duloxetin, Thiopurinen, Dutasterid, Valganciclovir, Efavirenz, Valproat oder Hydroxyharnstoff auf männliche Hormone oder Fruchtbarkeit hervor. Einordnung: Dass Thiopurine unter den Mitteln mit „guter bis hoher“ Evidenz für Schaden genannt werden, steht im Gegensatz zur Metaanalyse von Gubatan et al. [s76], die keine Verminderung der Samenparameter fand, und teilweise zur Samenstudie von Grosen et al. [s148], die zwar keine vermehrte DNA-Fragmentierung, wohl aber eine verminderte Beweglichkeit zeigte. Der Abstract nennt keine Einzelstudien und keine Zahlen; welche Studien zu Thiopurinen gemeint sind, geht daraus nicht hervor. Methotrexat und TNF-Blocker nennt der Abstract nicht unter den schädlichen Mitteln.

**Semet et al. 2017 (Frankreich; Andrology) [s189].** Systematische Übersicht zur Wirkung von Medikamenten (ohne zytotoxische) auf die männliche Fruchtbarkeit. Die Wirkungen auf Spermatogenese, Spermienreifung oder Sexualfunktion seien meist nach Absetzen umkehrbar. Wenn ein fortpflanzungsschädigendes Mittel nicht abgesetzt werden könne oder die Wirkung auf Samenparameter oder Spermien-DNA möglicherweise nicht umkehrbar sei (genannt: Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil und Methotrexat), müsse nach Aussage der Autoren die Kryokonservierung der Spermien vor der Behandlung angeboten werden. Als Mittel mit sehr guter oder guter Evidenz für schädliche Wirkung werden unter anderem Testosteron, Sulfasalazin, Anabolika, Cyproteronacetat, Opioide, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartane ausgeführt. Einordnung: Azathioprin und Methotrexat stehen in der Gruppe „möglicherweise nicht umkehrbar“, ohne dass der Abstract diese Einstufung mit Zahlen belegt; die Evidenzstufen für diese beiden Mittel liegen nach der Ausführung der Autoren unter denen von Sulfasalazin.

**Grosen et al. 2017 (Dänemark, USA; Inflammatory Bowel Diseases) [s183] und Gutierrez und Hwang 2017 (Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology) [s184] zu Methotrexat.** Grosen et al. suchten systematisch nach Arbeiten zu Methotrexat und männlicher Fruchtbarkeit oder Schwangerschaftsausgang. Bei Tieren löse Methotrexat Veränderungen der Spermien-DNA aus, die beim Menschen nicht festgestellt worden seien; die Wirkung auf die menschliche Samenqualität sei nur in Fallberichten beschrieben, wobei unter niedrig dosiertem Methotrexat eine vorübergehende Verschlechterung berichtet wurde, andere Fälle aber keinen Schaden fanden. Methotrexat sei im menschlichen Ejakulat nicht gemessen worden; das Risiko einer direkten Wirkung auf den Fetus über kontaminiertes Seminalplasma erscheine vernachlässigbar. Bis dahin seien 284 Schwangerschaften mit väterlicher Methotrexat-Exposition berichtet worden: 248 Lebendgeburten und insgesamt 13 Fehlbildungen, ohne deutlichen Hinweis auf eine Methotrexat-Embryopathie; vergleichende Kohortenstudien fanden kein erhöhtes Risiko ungünstiger Schwangerschaftsausgänge. Gutierrez und Hwang sprechen von fehlender Evidenz zur Wirkung von Methotrexat auf die männliche Fruchtbarkeit; die übliche Pause von drei Monaten vor der Zeugung beruhe nicht auf Kenntnis der Wirkung auf die Spermatogenese oder auf väterlich vermittelter Teratogenität, sondern auf der Dauer der Spermatogenese. Beide Arbeiten verweisen bei unklarer Evidenz auf die Spermienkryokonservierung als Option (Aussage der Autoren). Einordnung: Beide sind erzählende Übersichten ohne Gewichtung der Studien; die neueren Kohorten (Grosen 2022, Perez-Garcia 2023) lagen noch nicht vor.

**De Cock et al. 2020 (Belgien; Seminars in Arthritis and Rheumatism) [s128].** Systematische Übersicht zur Wirkung von DMARDs auf die Fruchtbarkeit bei rheumatoider Arthritis (Suche am 18. Oktober 2019 in Embase, PubMed und Web of Science; englisch oder niederländisch, ab 2004; Fallberichte, Fallserien und Tierstudien ausgeschlossen). Aus 9.030 Referenzen blieben nach Titel- und Abstractsichtung 82, nach Volltext 4 Arbeiten übrig, alle ausschließlich mit Frauen. Untersucht wurden Methotrexat, Certolizumab pegol, Etanercept und Sulfasalazin; es zeigten sich keine nachteiligen Wirkungen auf die Zeit bis zur Schwangerschaft, das Anti-Müller-Hormon oder eine frühere Unfruchtbarkeit. Die Autoren betonen die Wissenslücke gerade für Männer. Einordnung: Für Männer mit rheumatoider Arthritis fand diese Übersicht mit ihren engen Einschlusskriterien keine einzige Studie; das ist ein klarer Beleg für die Lücke.

**Chin et al. 2025 (Australien; Arthritis Care & Research), Scoping-Review von Leitlinien [s17].** Verglichen wurden Leitlinien rheumatologischer Fachgesellschaften seit 2014 zum Umgang mit DMARDs bei Schwangerschaft und Reproduktion. Von 18 Leitlinien enthielten 10 (56 Prozent) Empfehlungen zur Zeit vor der Empfängnis, 12 (67 Prozent) zur Stillzeit und 6 (33 Prozent) zur männlichen Fruchtbarkeit. Für konventionelle synthetische DMARDs bestünden relativ einheitliche Empfehlungen auf mäßiger Evidenz, für Biologika und zielgerichtete synthetische DMARDs uneinheitliche Empfehlungen auf minimaler Evidenz. Einordnung: Die Arbeit untersucht Leitlinientexte, nicht Daten; sie zeigt, dass zwei Drittel der Leitlinien zur männlichen Fruchtbarkeit schweigen.

**Ma et al. 2026 (Großbritannien; Crohn's & Colitis 360), Scoping-Review zu freiwilliger Kinderlosigkeit [s06].** Nach dem Verfahren des Joanna Briggs Institute (MEDLINE, Embase, CINAHL, PsycInfo) wurden 15 Arbeiten mit Daten von 1.336 Männern mit CED ausgewertet. Die CED beeinflusse möglicherweise die Familienplanung der Männer; Medikamentensicherheit sei ein zentrales Anliegen; Männer wüssten weniger über Fortpflanzung als Frauen mit CED; nur wenige Studien bezögen Partnerinnen ein. Die Autoren sehen einen erheblichen Mangel an Forschung, klinischer Anleitung und Patienteninformation. Einordnung: Die Studie misst keine Spermienqualität, sondern beschreibt die Wissens- und Entscheidungslage; sie erklärt, warum Kinderzahlen bei CED sinken können, ohne dass die Spermien verändert sind (Deutung der Recherche, in Übereinstimmung mit der Aussage von Tavernier et al. [s234]).

### Erzählende Übersichten, Konsensusdarstellungen und weitere Überblicksarbeiten

Die folgenden Arbeiten enthalten keine eigenen Daten und in den abgerufenen Abstracts meist keine Zahlen. Sie sind einzeln aufgeführt, damit erkennbar bleibt, wie weit sich ihre Schlussfolgerungen auf wenige gemeinsame Primärstudien stützen (vor allem Sulfasalazin 1979 bis 1989, Dejaco 2001, Villiger 2010, Grosen 2019 und 2022).

**CED und Fruchtbarkeit.** Heetun et al. 2007 [s257] (Irland): Männliche und weibliche Fruchtbarkeit seien insgesamt durch CED nicht beeinträchtigt; Sulfasalazin vermindere die männliche Fruchtbarkeit; andere Mittel beeinflussten die Fruchtbarkeit des Menschen nicht wesentlich; die Literatur stamme überwiegend aus retrospektiven Studien. Serghini et al. 2010 [s247] (Tunesien, französischsprachig; in Europe PMC englisch indexiert als „Fertility and inflammatory bowel diseases“, deutsch „Fertilität und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen“): Das Unfruchtbarkeitsrisiko scheine in einer Untergruppe erhöht, bei Morbus Crohn durch Aktivität und psychische Belastung; bei Colitis ulcerosa hänge die verminderte Fruchtbarkeit vor allem an der Operation; Daten zu Medikamenten seien sehr unzureichend und beträfen vor allem Männer. Palomba et al. 2014 [s223] (Italien): Patienten mit CED in Remission hätten normale Fruchtbarkeit; Daten zu CED und Unfruchtbarkeit des Mannes fehlten laut Abstract „völlig“. O'Toole et al. 2014 [s222] (USA): Sexualstörungen bei Männern mit CED würden in 10 bis 50 Prozent berichtet; die Krankheitsaktivität hänge eng mit der psychischen Funktion zusammen; der Hypogonadismus sei eine Komplikation der CED und ihrer Therapie. Sands et al. 2015 [s212] (USA): Über die Hälfte der männlichen CED-Patienten habe einen gewissen Grad an Unfruchtbarkeit gegenüber 8 bis 17 Prozent in der Allgemeinbevölkerung; der Abstract zeigt nicht, auf welchen Daten diese Aussage beruht, und sie steht im Gegensatz zu den Registerdaten von Druvefors et al. (Hazard Ratio 0,92 bis 0,95) [s96]. Shin und Okada 2016 [s204] (Japan): Aktive Entzündung, Mangelernährung, Alkohol, Rauchen, Medikamente und Operationen könnten die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen; unter den CED-Medikamenten vermindere Sulfasalazin sie umkehrbar; kleine Studien deuteten bei anderen Mitteln auf gewisse Nebenwirkungen. Allocca et al. 2018 [s160] (Italien): Proktokolektomie mit ileoanalem Pouch erhöhe das Risiko erektiler und Ejakulationsstörungen um bis zu 26 Prozent; Sulfasalazin und Methotrexat könnten für eine umkehrbare Funktions- und Fruchtbarkeitsstörung verantwortlich sein; freiwillige Kinderlosigkeit sei häufig. Hammami und Mahadevan 2020 [s130] (USA): Männer mit CED hätten häufiger Sexualstörungen und Unfruchtbarkeit als die Allgemeinbevölkerung; Depression und Krankheitsaktivität seien die am häufigsten berichteten Risikofaktoren der Sexualstörung; Sulfasalazin vermindere die männliche Fruchtbarkeit umkehrbar, andere CED-Mittel nicht wesentlich. Park und Kim 2020 [s133] (Korea) beschreiben Skalen der männlichen Sexualfunktion sowie Ursachen von Sexualstörungen und Unfruchtbarkeit bei CED; Sulfasalazin beeinträchtige die männliche Fruchtbarkeit. Laut Volltext sei Sulfapyridin mit seinen Metaboliten der verantwortliche Anteil, und eine zitierte Studie an 555 Patienten mit Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin oder 5-Aminosalicylsäure habe bei 42 Männern auffällige Samenparameter gefunden (Beweglichkeit eingeschränkt bei 90,5 Prozent, vermehrt fehlgeformte Spermien bei 47,6 Prozent, verminderte Konzentration bei 38 Prozent); diese Zahlen stammen aus zweiter Hand und wurden nicht an der Primärquelle geprüft. Carini et al. 2021 [s110] (Italien): Hauptursache der Unfruchtbarkeit bei beiden Geschlechtern seien die Operationen, daneben psychische und medikamentöse Ursachen; die Mechanismen seien nicht geklärt. Sousa et al. 2024 [s61] (Portugal u. a.): Außer Methotrexat gälten die meisten konventionellen Mittel bei Empfängnis als risikoarm; für neuere Mittel sei die Evidenz begrenzt. Lázaro Sáez et al. 2025 [s23] (Spanien, spanischsprachig; Titel „La fertilidad y el embarazo en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal“, deutsch „Fertilität und Schwangerschaft bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung“): Übersicht überwiegend zu Frauen. Sandakova et al. 2019 [s158] (Russland, russischsprachig; Titel „Воспалительные заболевания кишечника: фертильность, беременность, роды“, deutsch „Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Fertilität, Schwangerschaft, Geburt“) stellen den Zweiten Europäischen Konsensus zu Reproduktion und Schwangerschaft bei CED dar (der Konsensus selbst: van der Woude et al. 2015 [s213]). Nach dieser Darstellung verursache Sulfasalazin bei Männern eine umkehrbare Oligospermie (Evidenzgrad 3); Azathioprin habe die Spermienqualität bei 18 Männern nicht beeinflusst; für Methotrexat wird eine Oligospermie genannt, die innerhalb weniger Monate nach Absetzen abklinge; Infliximab könne bei einer kleinen Zahl von Patienten die Beweglichkeit verringern; Beckenoperationen könnten Ejakulations- und Erektionsstörungen verursachen. Die Darstellung ist eine übersetzte Sekundärquelle und für Zahlenwerte ungeeignet. Die Doktorarbeit von Valer 2017 [s191] (Universidad Rey Juan Carlos, spanischsprachig; Titel „Estudio de la fertilidad masculina en la enfermedad inflamatoria intestinal“, deutsch „Studie zur männlichen Fertilität bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung“) berichtet nach der Lesart der Recherche (der Dialnet-Text war teilweise fehlerhaft) bei Männern mit Morbus Crohn eine Oligoasthenospermie gegenüber Colitis ulcerosa, keinen negativen Einfluss von Thiopurinen und Anti-TNF auf die Samenqualität und unveränderte Sexualfunktion in klinischer Remission; die Datengrundlage entspricht vermutlich der Studie [s192].

**Zöliakie und Fruchtbarkeit.** Sher et al. 1994 [s280] (Großbritannien): Es gebe erhebliche Evidenz für eine Assoziation der Zöliakie mit Unfruchtbarkeit bei Männern und Frauen; bei Männern könne sie Hypogonadismus, unreife Geschlechtsmerkmale und verminderte Samenqualität verursachen; der Mechanismus sei unklar (genannt werden Mangelernährung, Eisen-, Folsäure- und Zinkmangel sowie eine verminderte Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron durch niedrige 5-alpha-Reduktase); eine Hyperprolaktinämie bestehe bei 25 Prozent. Stazi und Trinti 2005 [s265] (Italien, italienischsprachig; in Europe PMC englisch indexiert als „Reproductive aspects of celiac disease“, deutsch „Reproduktive Aspekte der Zöliakie“): Betroffene Männer zeigten das Bild einer Gewebsresistenz gegen Androgene; die Erhöhungen von FSH und Prolaktin, ohne Zusammenhang mit Unfruchtbarkeit, könnten ein Ungleichgewicht auf Ebene von Hypothalamus und Hypophyse anzeigen; die Veränderungen seien umkehrbar. Ozgör und Selimoğlu 2010 [s246] (Türkei): Fortpflanzungsprobleme einschließlich Unfruchtbarkeit, Impotenz und Hypogonadismus gehörten zu den atypischen Symptomen; Pathogenese unklar (Autoimmunität, Mikro- und Makronährstoffmangel). Wieser et al. 2025 [s36] (Deutschland u. a.): Unbehandelte Zöliakie könne zur Unfruchtbarkeit beitragen, besonders bei ungeklärter; eine glutenfreie Ernährung könne die Ergebnisse verbessern; die allgemeine Häufigkeit der Unfruchtbarkeit bei Zöliakie scheine aber nicht über der der Allgemeinbevölkerung zu liegen. Moustakli et al. 2025 [s27] (Griechenland) bewerten die Daten zu Gluten und assistierter Reproduktion bei Zöliakie und Glutensensitivität als vorläufig und von geringer Qualität; es gebe keine belastbare prospektive Evidenz, dass Glutenverzicht die Ergebnisse verbessert. Bigare 2016 [s197] (Frankreich, französischsprachige Qualifikationsarbeit, 51 ausgewertete Arbeiten; Titel „La maladie cœliaque de l'adulte : pourquoi et quand la dépister ?“, deutsch „Die Zöliakie des Erwachsenen: warum und wann screenen?“) nennt die ungeklärte Unfruchtbarkeit unter den Anlässen für ein gezieltes Zöliakie-Screening. Teplova et al. 2026 [s15] (Russland, russischsprachig; Titel „Целиакия и ревматические заболевания: что общего?“, deutsch „Zöliakie und rheumatische Erkrankungen: Was haben sie gemeinsam?“): Der Abstract betont gemeinsame Mechanismen von Zöliakie und rheumatischen Erkrankungen und die Unterdiagnose; zur männlichen Fruchtbarkeit enthält er nichts.

**Psoriasis und Dermatologie.** Abdel-Naser und Zouboulis 2016 [s194] (Ägypten): Methotrexat zähle zu den für Wirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit „berüchtigten“ zytotoxischen Mitteln; psoriasisspezifisch bewertet die Arbeit es nicht. Yiu et al. 2015 [s215] und 2014 [s229] (Großbritannien) sichten die Sicherheit konventioneller und biologischer Psoriasis-Therapien für Fortpflanzungsfähigkeit und Ergebnisse; der Abstract nennt keine Zahlen. De Simone et al. 2019 [s145] (Italien) betrifft vor allem Frauen. Cacciapuoti et al. 2021 [s109] (Italien): Konventionelle Therapien seien am häufigsten mit Unfruchtbarkeit verbunden, biologische Mittel schienen die Fruchtbarkeit beider Geschlechter zu verbessern, wenn die Gonadenstörung auf Entzündung beruhe; die Aussage zu den Biologika ist eine Deutung der Autoren ohne Zahlen im Abstract. Fischer-Betz und Østensen 2021 [s114] (Deutschland, Schweiz): TNF-Blocker seien in Bezug auf Fortpflanzung am besten untersucht und ließen bei väterlicher Exposition, Schwangerschaft und Stillzeit keine Gegenanzeige erkennen; für andere Biologika und kleine Moleküle gebe es keine prospektiven kontrollierten Studien.

**Rheuma und Fruchtbarkeit.** Østensen et al. 2006 [s259] (Konsensus-Workshop internationaler Experten) behandeln, soweit Daten vorlagen, auch die Wirkungen antientzündlicher und immunsuppressiver Mittel auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit; Zahlen enthält der Abstract nicht. Alijotas-Reig et al. 2016 [s195] (Spanien, spanischsprachig; in Europe PMC englisch indexiert als „Treatment with immunosuppressive and biologic drugs of pregnant women with systemic rheumatic or autoimmune disease“, deutsch „Behandlung schwangerer Frauen mit systemischer rheumatischer oder Autoimmunerkrankung mit immunsuppressiven und biologischen Arzneimitteln“): Abgesehen von Cyclophosphamid und Sulfasalazin seien keine negativen Wirkungen von Immunsuppressiva auf die Spermienqualität beschrieben. Bermas 2020 [s126] (USA): Cyclophosphamid sei das einzige in der Rheumatologie verwendete Mittel, das nicht umkehrbare Unfruchtbarkeit verursache; Sulfasalazin könne eine umkehrbare Azoospermie auslösen; Methotrexat, NSAR, Glukokortikoide, Azathioprin, TNF-Blocker und weitere Mittel seien nach ihrer Aussage mit väterlicher Exposition vereinbar; für andere Biologika und kleine Moleküle reichten die Daten nicht. Povlsen et al. 2021 [s123] (Dänemark, dänischsprachig; in Europe PMC englisch indexiert als „Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs for pregnant and lactating women or male partners“, deutsch „Biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika für schwangere und stillende Frauen oder männliche Partner“): Die begrenzte Evidenz zur väterlichen Exposition deute darauf hin, dass TNF-Blocker weder die männliche Fruchtbarkeit noch die Nachkommen schädigten; bei Nicht-TNF-Biologika reiche sie nicht. Ibarra Barrueta et al. 2023 [s78] (Spanien, 95 Referenzen): Die meisten Mittel seien mit väterlicher Exposition vereinbar, ausgenommen Sulfasalazin, Mycophenolat und Leflunomid, bei denen die Autoren ein Absetzen vor der Empfängnis empfehlen (Aussage der Autoren), sowie Ciclosporin in einer Dosis über 2 mg/kg/Tag. Scriffignano et al. 2024 [s57] (Italien): Bei Spondyloarthritis scheine ein Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und Beeinträchtigung der Samenqualität zu bestehen; TNF-Blocker zeigten in klinischen Studien ein Sicherheitsprofil; eine prospektive Studie und zwei doppelblinde placebokontrollierte Studien hätten Methotrexat beziehungsweise Filgotinib geprüft; zu IL-17-, IL-12/23- und IL-23-Hemmern gebe es keine klinischen Daten. Niu et al. 2025 [s28] (China) bespricht die Mechanismen der Reproduktionstoxizität von Tripterygium-Glykosiden, einem in China bei rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen eingesetzten Pflanzenpräparat (oxidativer Stress, Entzündung, Apoptose, Stoffwechselstörung) und Strategien zur Entgiftung; das Präparat gehört nicht zu den Kernmedikamenten dieser Studie, der Beitrag stützt sich überwiegend auf Tierstudien. Yessirkepov et al. 2024 [s64] (Kasachstan u. a.): Es gebe viel Evidenz für Sexualstörungen und Fruchtbarkeitsprobleme, aber wenig Forschung speziell zur männlichen Unfruchtbarkeit. Mysaeva et al. 2019 [s157] (russischsprachig, Schwerpunkt Frauen; Titel „Ревматоидный артрит и фертильность: обзор литературы“, deutsch „Rheumatoide Arthritis und Fertilität: Literaturübersicht“): Die Fruchtbarkeit bei rheumatoider Arthritis sei vergleichsweise wenig untersucht; zur männlichen Fruchtbarkeit enthält der Abstract nichts. Panevin et al. 2023 [s87] (russischsprachig; Titel „Синдром гипогонадизма у мужчин с воспалительными заболеваниями суставов“, deutsch „Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen“): Erhöhte proinflammatorische Zytokine könnten mit sinkenden männlichen Sexualhormonen einhergehen, und Hypogonadismus könne das Risiko einiger rheumatischer Erkrankungen erhöhen; die Übersicht erörtert auch die Testosteronersatztherapie, Zahlen enthält der Abstract nicht. Funakubo 2015 [s216] (Japan, japanischsprachig; Titel „関節リウマチの治療と妊娠の両立“, deutsch „Vereinbarkeit von Rheumatoide-Arthritis-Behandlung und Schwangerschaft“) behandelt die Rheumatoide Arthritis und Schwangerschaft überwiegend mit Blick auf Frauen; zur Samenqualität enthält der Abstract nichts. Chereshnev et al. 2021 [s111] (Russland): Übersicht zur Pathogenese der autoimmunen männlichen Unfruchtbarkeit (Antispermien-Antikörper, Blut-Hoden-Schranke, Varikozele, Infektion, systemische proautoimmune Einflüsse); keine Zahlen. Choux et al. 2018 [s163] (Frankreich, französischsprachig; in Europe PMC englisch indexiert als „Immunosuppressive therapy and fertility preservation: Indications and methods“, deutsch „Immunsuppressive Therapie und Fertilitätserhalt: Indikationen und Methoden“): Bei Männern sei die Spermienkryokonservierung vor Cyclophosphamid, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil oder mTOR-Hemmern vorzuschlagen (Aussage der Autoren). Elefant 2021 [s112] (Frankreich, französischsprachig; in Europe PMC englisch indexiert als „Methotrexate: How long between administration and conception?“, deutsch „Methotrexat: Wie viel Zeit zwischen Gabe und Empfängnis?“) betrifft das Intervall bei Frauen und hält es für nicht gerechtfertigt, es unnötig zu verlängern.

**Kritische Gesamtwürdigung der Übersichten.** Fasst man die systematischen Übersichten zusammen, so stimmen sie in vier Punkten überein. Erstens beeinträchtigt Sulfasalazin die Spermienqualität umkehrbar [s143, s134, s151, s189, s126]. Zweitens ist Cyclophosphamid das Mittel mit dem deutlichsten, auch bleibenden Schaden [s29, s126, s134, s207]. Drittens finden die meisten Übersichten bei Methotrexat, Thiopurinen und TNF-Blockern keinen eindeutigen Schaden bei insgesamt wenigen und kleinen Studien [s76, s134, s151, s173]. Viertens kann die Krankheitsaktivität selbst (Lupus, Spondyloarthritis, Psoriasis, Morbus Crohn) die Samenwerte verändern [s135, s122, s92]. Sie unterscheiden sich in der Gewichtung: Jebli et al. [s03] nennen Thiopurine unter den belegt schädlichen Mitteln, Gubatan et al. [s76] und Simsek et al. [s173] nicht; Tiseo et al. [s207] sehen bei Spondylitis ankylosans keine verminderte Fruchtbarkeit, Perez-Garcia et al. [s135] und Boussaid et al. [s92] eine beeinträchtigte Samenqualität. Fast alle Übersichten betonen kleine Fallzahlen, uneinheitliche Messverfahren und die fehlende Trennung von Krankheit und Medikament. Die Übersichten sind außerdem nicht unabhängig: Sie zitieren großenteils dieselben wenigen Primärstudien, sodass die Zahl der Übersichten die Zahl der zugrunde liegenden Daten überzeichnet.

## Studienlage: Beobachtungsstudien

### Lesehilfe: Fragestellungen, Vergleichsgruppen und typische Schwächen

Die Beobachtungsstudien lassen sich nach der Frage ordnen, die sie tatsächlich beantworten. Eine erste Gruppe misst die Samenqualität unmittelbar (Spermiogramm, Spermien-DNA, Hormone); sie ist klein und besteht überwiegend aus Gruppen mit 7 bis 50 Männern. Eine zweite Gruppe misst Fruchtbarkeit als Kinderzahl oder Geburt (Registerstudien); sie ist groß, sagt aber nichts über einzelne Spermienparameter. Eine dritte Gruppe betrifft die Kinder (Fehlbildungen, Frühgeburt, Geburtsgewicht) nach väterlicher Erkrankung oder Medikamenteneinnahme. Eine vierte Gruppe misst Hormone und Sexualfunktion. Eine fünfte besteht aus genetischen Zusammenhangsanalysen (Mendelsche Randomisierung), eine sechste aus Meldedatenbanken und Befragungen. Die typischen Schwächen sind in allen Gruppen ähnlich: Krankheitsaktivität und Medikament lassen sich kaum trennen, weil kranke Männer ohne Medikament selten als Vergleich dienen; viele Studien vergleichen mit gesunden Freiwilligen oder Spendern; die Beobachtungsdauer (meist 3 bis 6 Monate) reicht kaum über einen Spermatogenesezyklus hinaus; Konfidenzintervalle fehlen in den meisten Spermienstudien. Die Studien sind nach dem Wirkstoff oder der Erkrankung geordnet, die im Mittelpunkt steht.

### Zöliakie

**Farthing et al. 1982 (Gut), Teil 1 der Reihe „Male gonadal function in coeliac disease“ [s298].** Querschnittsstudie an 28 aufeinanderfolgenden Männern mit Zöliakie, verglichen mit 19 Männern mit Morbus Crohn ähnlichen Alters und Ernährungszustands. Zwei der 28 (7 Prozent) hatten klinischen Hypogonadismus; Impotenz und verminderte sexuelle Aktivität waren häufiger, Letztere besserte sich offenbar nach Glutenentzug. Von den verheirateten Zöliakiepatienten hatten 19 Prozent eine unfruchtbare Ehe, mehr als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Das Ejakulat zeigte deutliche Störungen von Morphologie und Beweglichkeit; nur die Morphologie besserte sich nach Glutenentzug. Ähnliche Störungen fanden sich bei Morbus Crohn, dort hatten 46 Prozent zusätzlich eine verminderte Spermienkonzentration. Antispermien-Antikörper schienen keine wesentliche Rolle zu spielen. Stärken: aufeinanderfolgende Patienten, Vergleichsgruppe mit ähnlichem Ernährungszustand. Schwächen: 28 und 19 Männer, die Vergleichsgruppe war selbst krank (Crohn), keine Angabe zur Dauer der Glutenfreiheit, keine Konfidenzintervalle, keine gesunde Kontrolle. Einordnung: Die Studie zeigt ähnliche Samenstörungen bei zwei Darmerkrankungen, was für einen Einfluss der chronischen Darmerkrankung allgemein spricht und nicht für etwas, das nur die Zöliakie betrifft.

**Farthing et al. 1983 (Gut), Teil 2: Sexualhormone [s297].** Bei 41 Männern mit Zöliakie wurden Testosteron, Dihydrotestosteron, Sexualhormon-bindendes Globulin, Östradiol und LH gemessen und mit 19 ernährungsgleichen Männern mit Morbus Crohn sowie Männern mit rheumatoider Arthritis und Hodgkin-Lymphom verglichen. Unbehandelte Zöliakie zeigte erhöhtes Testosteron und einen erhöhten freien Testosteronindex, erniedrigtes Dihydrotestosteron und erhöhtes LH, also ein Muster der Androgenresistenz, das in keiner Vergleichsgruppe auftrat und sich mit besserer Zottenmorphologie normalisierte. Die Verbindung zur gestörten Spermatogenese blieb ungeklärt. Schwächen: keine Zahlenwerte im Bericht, Querschnitt, keine gesunden Kontrollen.

**Zugna et al. 2011 (Schweden; Fertility and Sterility) [s243].** Landesweite Registerkohorte: 7.121 Männer im Alter von 18 bis 54 Jahren mit biopsiegesicherter Zöliakie (Marsh III) gegen 31.677 altersgleiche Kontrollen. Die Männer mit Zöliakie hatten 9.935 Kinder, die Kontrollen 42.245. Die Hazard Ratio für Fruchtbarkeit, adjustiert für Alter, Kalenderzeitraum und Parität und stratifiziert nach Bildung, lag bei 1,02 (95-%-KI 0,99 bis 1,04). Die Autoren schließen auf normale Fruchtbarkeit bei Männern mit diagnostizierter Zöliakie. Stärken: Größe, Biopsiediagnose, Registerdaten. Schwächen: Fruchtbarkeit nur als Kinderzahl, keine Samenanalyse; in der Kontrollgruppe können nicht diagnostizierte Fälle sein; die Studie sagt wenig über Männer mit unbehandelter Zöliakie und nichts über Spermienparameter. Einordnung: Die enge Konfidenz um 1,0 spricht gegen einen großen Einfluss der diagnostizierten Zöliakie auf die Kinderzahl.

**Kiani et al. 2024 (Iran; Cell Journal) [s56].** Fall-Kontroll-Studie mit 10 Männern mit gesicherter Zöliakie und 11 fruchtbaren Männern ohne Zöliakie. Die Standardparameter nach WHO 2010 unterschieden sich nicht signifikant. Dagegen waren die Chromatinreifung (persistierende Histone, Protamin-Mangel; Färbungen mit Anilinblau und Chromomycin A3) und die DNA-Schäden (Spermienchromatin-Struktur-Test) bei Zöliakie signifikant höher (p kleiner als 0,05), die Vitalität signifikant niedriger (p kleiner als 0,05); Lipidperoxidation (Malondialdehyd) und intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies unterschieden sich nicht. Die Autoren folgern, die Zöliakie beeinträchtige Chromatinreifung und DNA-Fragmentierung der Spermien. Stärken: Spezialtests zur Spermienchromatin. Schwächen: 10 und 11 Männer, im Abstract keine Angaben zur Glutenfreiheit und Krankheitsaktivität, keine Effektgrößen oder Konfidenzintervalle; bei vielen Einzelvergleichen steigt die Chance zufälliger Befunde. Einordnung: Die einzige Samenstudie bei Zöliakie neben Farthing 1982; die unveränderten Standardwerte bei auffälligen Spezialtests passen zu einem Befund, den eine Routineuntersuchung nicht zeigen würde, ohne dass seine klinische Bedeutung bekannt ist.

**Väterliche Zöliakie und Kinder.** Ludvigsson et al. 2006 (Schweden; Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s258]: Registerkohorte mit 1.059 Kindern von Männern mit Zöliakie (554 mit Diagnose vor der Geburt, 505 nach der Geburt). Bei nicht diagnostizierter väterlicher Zöliakie war das Kaiserschnittrisiko erhöht (adjustierte OR 1,83; 95-%-KI 1,13 bis 2,95; p = 0,014), sonst fanden sich keine ungünstigen Ausgänge: intrauterine Wachstumsretardierung OR 1,37 (0,91 bis 2,07), niedriges Geburtsgewicht 1,41 (0,93 bis 2,12), sehr niedriges Geburtsgewicht 1,21 (0,39 bis 3,77), Frühgeburt 1,10 (0,74 bis 1,62), sehr frühe Frühgeburt 0,62 (0,09 bis 4,40). Die Autoren halten den Kaiserschnittbefund für möglicherweise durch Mehrfachtests erklärt. Khashan et al. 2010 (Dänemark; Paediatric and Perinatal Epidemiology) [s244]: Kinder von Männern ohne Zöliakie (n = 1.472.352) gegen Kinder von Vätern mit unbehandelter (n = 138; Diagnose nach der Zeugung) und behandelter Zöliakie (n = 473). Unbehandelte väterliche Zöliakie: Geburtsgewicht adjustiert minus 3 g (95-%-KI minus 46 bis 40), Frühgeburt OR 0,86 (0,53 bis 1,37). Behandelte väterliche Zöliakie: minus 81 g (minus 161 bis minus 3), Frühgeburt OR 1,76 (0,95 bis 3,26). Die Autoren sehen Hinweise, dass Diagnose und vermutete Behandlung mit glutenfreier Kost mit einem geringeren Geburtsgewicht verbunden sein könnten. Zugna et al. 2013 (Schweden; American Journal of Epidemiology) [s236]: Sterblichkeit von Kindern von Männern mit Zöliakie (n = 9.289) gegen Kinder von Kontrollvätern (n = 32.984); Sterberaten 53 gegen 53 pro 100.000 Personenjahre, adjustierte Hazard Ratio 1,02 (0,85 bis 1,23). Zugna et al. 2014 (Schweden; Clinical Gastroenterology and Hepatology) [s230]: Von 6.002 Kindern von Vätern mit Zöliakie hatten 352 (5,9 Prozent) eine Fehlbildung gegenüber 1.009 von 19.600 (5,1 Prozent) bei Kontrollvätern; adjustierte Prävalenz-OR 1,14 (1,00 bis 1,29); bei Geburten seit 2000 verschwand der Unterschied (OR 1,01; 0,81 bis 1,26). Die Autoren betonen, die Obergrenze des Intervalls entspreche einer maximalen relativen Zunahme von 29 Prozent. Einordnung der vier Registerstudien: Sie betreffen die Kinder, nicht die Spermien; sie sprechen übereinstimmend gegen einen großen Nachteil durch die väterliche Zöliakie und zeigen im Einzelnen kleine, uneinheitliche Abweichungen (Kaiserschnitt, Geburtsgewicht bei behandelten Vätern, Fehlbildungen bis 2000), die bei vielen Vergleichen auch zufällig sein können.

**Karaca et al. 2015 (Türkei; Turkish Journal of Gastroenterology) [s210].** Prospektive Pilotstudie am Kinderwunschzentrum eines Krankenhauses in Istanbul (Januar bis Juni 2014) bei Paaren mit ungeklärter Unfruchtbarkeit. Aufgenommen wurden 68 Paare, 65 gingen in die Auswertung ein (der Abstract ist an dieser Stelle nicht ganz widerspruchsfrei; mittleres Alter 33,40 ± 4,59 Jahre). Untersucht wurden Anti-Gliadin-, Anti-Endomysium- und Gewebs-Transglutaminase-Antikörper sowie Gesamt-IgA, bei positiver Serologie eine Magenspiegelung mit Histologie nach Marsh. Fünf von 65 Paaren waren antikörperpositiv (7,69 Prozent), bei keinem Paar beide Partner. Anti-Gliadin-Antikörper waren bei zwei Frauen und drei Männern dieser fünf Paare positiv. Nur ein Mann hatte alle Antikörper positiv (1,5 Prozent) und eine Marsh-IIIa-Enteropathie; es wurde also bei einem Paar (1,5 Prozent) eine Zöliakie diagnostiziert. Die Autoren verweisen auf frühere Berichte zu Beweglichkeit und Androgenspiegeln, die sie nicht selbst gemessen haben. Stärken: prospektiv, serologisch und histologisch gesichert, beide Partner untersucht. Schwächen: sehr kleine Stichprobe, keine Kontrollgruppe ohne Unfruchtbarkeit, keine Spermienparameter, daher keine Aussage zur Samenqualität.

**Minaycheva et al. 2019 (Russland; Almanach der klinischen Medizin) [s156].** Titel „Ассоциация генетических маркеров целиакии с репродуктивными нарушениями“ (Assoziation genetischer Marker der Zöliakie mit Fortpflanzungsstörungen). Pilotstudie an 220 Paaren mit Unfruchtbarkeit und Fehlgeburten; untersucht wurden Polymorphismen von IL10 (rs1800872), TNF (rs1800629), CXCL10 (rs4386624) und der HLA-Klasse-II-Gene (DQA1, DQB1, DRB1) mit Echtzeit-PCR und Restriktionsanalyse, verglichen mit Bevölkerungsdaten (Chi-Quadrat-Test, Signifikanzniveau 0,05). Bei Männern mit Fortpflanzungsstörungen fand sich eine deutliche Umverteilung der Genotypen und Allele der TNF-Variante rs1800629; bei den anderen Varianten gab es keine Unterschiede. Die Häufigkeit der mit Zöliakie verbundenen HLA-Haplotypen (DQ2 und DQ8) lag bei 23,8 Prozent in der Stichprobe. Zahlenwerte zu Allelfrequenzen und p-Werten stehen im Abstract nicht. Schwächen: Vergleich mit Bevölkerungsdaten statt mit gepaarten Kontrollen; eine Zöliakie selbst ist nicht gesichert (es wird nur von zöliakieassoziierten HLA-Haplotypen auf die Krankheit geschlossen); keine Spermiendaten. Einordnung: Die Arbeit ist ein Genotypbefund bei Männern mit Fortpflanzungsstörung und kein Befund zur Spermienqualität bei Zöliakie; ihre Schlussfolgerung (wichtige Rolle zöliakieassoziierter Gene) geht über die Daten hinaus.

**Baykan 2017 (Türkei; Molecular Genetics and Metabolism Reports) [s175].** Fallbericht eines 20-jährigen Patienten, bei dem wegen Wachstumsrückstand ein Klinefelter-Syndrom (Karyotyp 47,XXY mit Hypogonadismus und Unfruchtbarkeit) und gleichzeitig eine Zöliakie diagnostiziert wurden. Der Abstract enthält keine Spermiendaten. Einordnung: Der Hypogonadismus ist durch die Chromosomenstörung erklärt und nicht durch die Zöliakie; der Fall zeigt nur das Zusammentreffen zweier Diagnosen.

**Mendelsche Randomisierung bei Zöliakie.** Sun et al. 2026 [s12] (China; Science Progress) schlossen die Zöliakie in eine Analyse mit zwölf Erkrankungen ein; sie fanden keinen ursächlichen Zusammenhang mit auffälligen Spermien; ein zunächst signifikanter Zusammenhang mit niedrigerem bioverfügbarem Testosteron verschwand nach Entfernen von Ausreißern (Einzelheiten im Abschnitt zu den genetischen Analysen).

**Zwischenbilanz Zöliakie.** Samenparameter liegen nur aus zwei kleinen Studien vor [s298, s56]; die große Registerstudie spricht gegen eine verminderte Kinderzahl bei diagnostizierter Zöliakie [s243]; die Registerstudien zu den Kindern zeigen keine großen Nachteile [s258, s244, s236, s230]. Eine Metaanalyse zum Mann gibt es nicht; die Metaanalysen zu Zöliakie und Unfruchtbarkeit betreffen Frauen [s220, s227, s205].

### Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen als Erkrankung

**Valer et al. 2017 (Spanien; Inflammatory Bowel Diseases) [s192].** Multizentrische Querschnitts-Fallserie zu Samenqualität und Sexualfunktion bei Männern mit CED im Vergleich mit Kontrollpersonen; Samenanalyse nach WHO, Sexualfunktion mit dem International Index of Erectile Function. In der multivariaten Analyse hatten Männer mit Morbus Crohn eine niedrigere Spermienkonzentration als Männer mit Colitis ulcerosa (Median 34,5; Interquartilsabstand 19,2 bis 48 gegen 70; 34,5 bis 127,5 Millionen/ml; p = 0,02) und weniger Zink im Samen (1.475 ± 235 gegen 2.221 ± 1.123 µmol/l; p = 0,04). Männer mit Morbus Crohn unter TNF-Blockern hatten eine bessere progressive Beweglichkeit (56,7 ± 17,7 gegen 35,1 ± 22,1; p = 0,01) und Morphologie (14,4 ± 7,1 gegen 7,6 ± 4,9; p = 0,04) als ohne. Bei der Sexualfunktion gab es in klinischer Remission keine Unterschiede zu Kontrollen. Stärken: mehrere Zentren, Vergleich der Erkrankungsformen, Zinkbestimmung. Schwächen: Querschnitt, Gruppen nach Behandlung nicht zufällig gebildet, im Abstract keine Gruppengrößen und keine Konfidenzintervalle; der Vorteil unter TNF-Blockern kann auch an einer geringeren Krankheitsaktivität in dieser Gruppe liegen (Deutung der Recherche). Die Ergebnisse ähneln der spanischen Doktorarbeit derselben Erstautorin [s191].

**Martin et al. 2017 (USA, Utah; Urology), SHARE-Studie [s186].** Bevölkerungsbasierte Kohorte aus der Utah Population Database (1996 bis 2014), durch Chartprüfung bestätigt und mit dem Datensatz der SHARE-Studie (Samenanalysen von Männern in Utah) verknüpft: 55 Männer mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gegen 47 altersgepaarte Kontrollen. Nachkommen fanden sich bei 71 Prozent der Männer mit Colitis ulcerosa (im Mittel 1,8 Kinder) und 61 Prozent der Männer mit Morbus Crohn (1,2 Kinder). Verglichen mit den Kontrollen gab es keine Unterschiede bei Kinderzahl, Geburtsintervall oder irgendeinem Samenparameter. Stärken: Bevölkerungsbasis, gepaarte Kontrollen, Prüfung der Diagnosen. Schwächen: kleine Gruppe; die Männer hatten bereits eine Samenanalyse und sind damit nach Spermiogramm-Indikation selektiert (Einschätzung der Recherche); Medikamente nicht ausgewertet. Einordnung: Der Befund unauffälliger Samenwerte steht im Gegensatz zu Wdowiak et al. 2021 [s124].

**Wdowiak et al. 2021 (Polen; Journal of Clinical Medicine) [s124].** Fall-Kontroll-Studie: 50 Männer mit Colitis ulcerosa in klinischer Remission (Dezember 2019 bis Dezember 2020) gegen 50 gesunde Freiwillige. Gesamtzahl der Spermien, Konzentration, Anteil morphologisch normaler Spermien, Vitalität und progressive Beweglichkeit waren in der Studiengruppe signifikant niedriger (p kleiner als 0,001); der DNA-Fragmentierungsindex lag bei 28,9 gegen 14,6 Prozent und das Redoxpotenzial bei 1,55 gegen 0,79 Prozent (Zahlen nach dem Rechercheprotokoll); eine Bakteriospermie war häufiger (p = 0,037), der häufigste Erreger Enterococcus faecalis; Fragmentierungsindex und Redoxpotenzial waren bei Trägern von Bakterien in beiden Gruppen höher (p kleiner als 0,001). Die Autoren deuten dies als Folge verstärkten oxidativen Stresses. Stärken: Samenuntersuchung mit DNA-Test, Mikrobiologie, Kontrollgruppe. Schwächen: Einzelzentrum, Medikation im Abstract nicht berücksichtigt (Sulfasalazin, das bei Colitis ulcerosa verbreitet ist, kann Samenwerte für sich verändern; die Studie sagt dazu im Abstract nichts), keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Der einzige Befund mit deutlicher Verschlechterung der Spermien bei Colitis ulcerosa in Remission; gegenläufig zu Martin et al. [s186].

**Darmadi et al. 2023 und 2024 (Indonesien; Archivio Italiano di Urologia e Andrologia, Asian Journal of Andrology) [s71, s51].** Zwei Querschnittsstudien zur Colitis ulcerosa ohne Kontrollgruppe. In der ersten (59 Männer) unterschieden sich progressiv bewegliche Spermien, unbewegliche Spermien und normale Formen signifikant je nach Grad der Rektalblutung; bei Grad 3 (stärkere Blutung) lagen die progressiv beweglichen Spermien bei 24,81 ± 5,85 (p kleiner als 0,0001), Testosteron bei 255,9 ± 30,08 (p = 0,014; Einheit im Bericht nicht angegeben); die Autoren folgern, der Grad der Rektalblutung beeinflusse Beweglichkeit, Morphologie und Testosteron. In der zweiten (120 Männer, eingeteilt nach Mayo-Score) sanken Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie mit zunehmender Schwere signifikant; der Mayo-Score korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r = minus 0,375; p kleiner als 0,0001), der schnellen progressiven Beweglichkeit (r = minus 0,660), dem freien Testosteron (r = minus 0,732) und dem Gesamttestosteron (r = minus 0,721; jeweils p kleiner als 0,0001) sowie positiv mit unbeweglichen Spermien (r = 0,660), abnormer Morphologie (r = 0,657) und SHBG (r = 0,278; p = 0,002). Stärken: abgestufte Auswertung nach Schwere, ungewöhnlich große Gruppe für eine Samenstudie. Schwächen: keine gesunde Vergleichsgruppe, Medikamente im Abstract nicht berücksichtigt, Querschnitt (Schwere und Samenwerte gleichzeitig gemessen, keine Aussage zur Richtung), Korrelationskoeffizienten dieser Größe (bis minus 0,73) sind für Biomarker ungewöhnlich hoch und sollten nach Einschätzung dieses Kapitels an den Originaldaten geprüft werden. Die zwei Arbeiten stammen aus derselben Gruppe; die zweite könnte Patienten der ersten einschließen, was die Abstracts nicht klären.

**Gutiérrez et al. 2024 (Spanien; Frontiers in Medicine) [s53].** Querschnitts-Fall-Kontroll-Studie zu Inhibin B und Anti-Müller-Hormon als Fruchtbarkeitsmarker bei Morbus Crohn. Bei 58 Männern mit Morbus Crohn lag das Inhibin B niedriger als bei 25 altersgleichen gesunden Kontrollen (177 ± 58 gegen 234 ± 75 pg/ml; p = 0,001), ebenso das Verhältnis Inhibin B zu FSH (58,27 ± 59,5 gegen 91,35 ± 60,04; p = 0,014). Sexuelle Funktionsstörungen waren bei Männern und Frauen mit Morbus Crohn häufiger als bei Kontrollen, ohne Zusammenhang mit dem Fruchtbarkeitsmarker. Bei 50 Frauen fand sich ein niedrigeres Anti-Müller-Hormon über 30 Jahren. Die Autoren schließen, die Sertoli-Zell-Funktion sei bei Männern mit Morbus Crohn unabhängig vom Alter vermindert. Stärken: gezielter Marker der Sertoli-Zellen. Schwächen: Es wurde kein Spermiogramm berichtet, Inhibin B ist ein indirekter Marker, 25 Kontrollen, Medikamente im Abstract nicht ausgewertet.

**Judge et al. 2025 (Australien; Inflammatory Bowel Diseases) [s22].** Prospektive Querschnittsstudie zu Testosteron und Krankheitsaktivität bei 85 Männern mit CED (mittleres Alter 44 ± 14,1 Jahre; 49,4 Prozent Morbus Crohn). Mittleres Testosteron 15,4 ± 5,2 nmol/l; 17,6 Prozent lagen unter dem Grenzwert (10,4 nmol/l laut Recherchebericht). Die Krankheitsaktivität war nur in der einfachen Analyse (p = 0,02), nicht in der mehrfachen (p = 0,06) mit niedrigerem Testosteron verbunden. Die Autoren sehen im niedrigen Testosteron möglicherweise Störfaktoren und keine unabhängige Verbindung zur Krankheitsaktivität. Stärken: prospektiv, Calprotectin und Selbstangaben zur Erektionsfunktion. Schwächen: keine gesunde Kontrollgruppe, 85 Männer, keine Spermiendaten.

**Grosen et al. 2019 (Dänemark; Journal of Crohn's and Colitis) [s147].** Prospektive Studie: 20 Patienten mit schwerer aktiver CED im stationären Verlauf, dazu 19 Patienten, die Anti-TNF-Therapie begannen, und 17, die sie beendeten. Proben wurden bei aktiver Erkrankung sowie mindestens drei Monate nach Remission, nach Beginn oder nach Beendigung der Therapie gewonnen. Bei schwerer Erkrankung war die progressive Beweglichkeit eingeschränkt und stieg in Remission signifikant von 28,4 auf 37,4 Prozent (p = 0,045); DNA-Fragmentierungsindex 12,5 gegen 12,0 Prozent (p = 0,55), Konzentration 55,0 gegen 70,0 Millionen/ml (p = 0,39), normale Morphologie 4,7 gegen 5,1 Prozent (p = 0,51) unverändert. Das Testosteron war bei aktiver Erkrankung erniedrigt und normalisierte sich in Remission. Bei Beginn einer Anti-TNF-Therapie fiel der DNA-Fragmentierungsindex statistisch signifikant, aber nach Ansicht der Autoren klinisch bedeutungslos, von 12,8 auf 10,0 Prozent (p = 0,02); alle übrigen Parameter blieben unverändert; die Wirkstoffe waren im Samen in vernachlässigbaren Mengen nachweisbar. Stärken: gepaarte Proben (jeder Mann als eigene Kontrolle), Spezialtest zur DNA, Messung der Wirkstoffspiegel im Samen. Schwächen: kleine Gruppen, die Umstände der Aufnahme (schwere Krankheit) erlauben Einflüsse von Begleitmedikation (etwa Glukokortikoide) kaum auszuschließen, keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Der Befund einer verminderten Beweglichkeit bei schwerer Entzündung, die sich nach Remission bessert, ist eine der wenigen Beobachtungen, die den Einfluss der Krankheit von der Dauermedikation trennen.

**Druvefors et al. 2022 (Schweden; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s96].** Landesweite Registerkohorte: 29.104 Männer mit CED im Alter von 15 bis 44 Jahren (1964 bis 2014) gegen 140.901 nach Alter und Wohnort gepaarte Kontrollen (Verhältnis 1:5; Geburten aus dem Mehrgenerationenregister). Geburten je 1.000 Personenjahre: 1,28 (Standardabweichung 1,27) gegen 1,35 (1,31). Die Hazard Ratios lagen bei 0,93 (95-%-KI 0,91 bis 0,96) für Colitis ulcerosa, 0,95 (0,92 bis 0,98) für Morbus Crohn und 0,92 (0,89 bis 0,95) für unklassifizierte CED (Zahlen nach dem Rechercheprotokoll). Krankheitsschwere, intensive Medikation bei Morbus Crohn und Darmoperation bei unklassifizierter CED waren mit geringerer Fruchtbarkeit verbunden. Die Autoren sprechen von nur geringfügig vermindertem Fruchtbarkeitsmaß. Stärken: sehr große Fallzahl, Langzeitdaten. Schwächen: Fruchtbarkeit nur als Geburtenrate, freiwillige und unfreiwillige Kinderlosigkeit nicht trennbar, keine Samenwerte, CED-Diagnose über Patientenregister. Einordnung: Statistisch erkennbar, aber klein; er passt zu den Befunden von Tavernier et al. [s234].

**Druvefors et al. 2023 (Schweden; Journal of Crohn's and Colitis) [s72].** Landesweite Registerkohorte zu Kolektomie bei CED: 2.989 Frauen und 3.771 Männer mit CED und früherer Kolektomie gegen 35.092 gepaarte Kontrollen. Bei Männern war die Fruchtbarkeit nach Kolektomie nur leicht vermindert (Hazard Ratio 0,89; 95-%-KI 0,85 bis 0,94), unabhängig von der Art der Rekonstruktion. Bei Frauen war sie stärker vermindert (HR 0,65; 0,61 bis 0,69). Einordnung: Die Operation ist als Einflussgröße für die männliche Kinderzahl klein.

**Friedman et al. 2025 (Dänemark; Inflammatory Bowel Diseases) [s20].** Landesweite Registerstudie zu allen Embryotransfers im dänischen Register für assistierte Reproduktion (2. Januar 2006 bis 3. September 2019); exponiert waren Transfers bei Paaren, bei denen der Mann Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa hatte, verglichen mit Transfers ohne väterliche CED. Väter mit Colitis ulcerosa: adjustierte OR für biochemische Schwangerschaft 1,14 (95-%-KI 0,92 bis 1,42), klinische Schwangerschaft 0,91 (0,59 bis 1,40), Lebendgeburt 0,99 (0,71 bis 1,60). Väter mit Morbus Crohn: biochemische Schwangerschaft 0,83 (0,63 bis 1,09), klinische Schwangerschaft 0,58 (0,34 bis 0,97), Lebendgeburt 0,88 (0,51 bis 1,55). Die Autoren sehen darin einen möglichen Hinweis auf erhöhtes Risiko eines frühen Schwangerschaftsverlusts bei Partnerinnen von Männern mit Morbus Crohn. Stärken: landesweit, klinisch bedeutsamer Endpunkt, Paare mit gleicher Behandlungssituation. Schwächen: Signifikant ist nur eine von sechs berichteten Analysen und deren Intervall reicht fast an 1,0 (0,34 bis 0,97); im Abstract fehlt eine Angabe zur Korrektur für Mehrfachtests; Medikation und Krankheitsaktivität nicht erfasst; die Zahl der exponierten Transfers steht im Abstract nicht. Einordnung: Ein Hinweis, kein Beleg; die Autoren verlangen selbst Bestätigung.

**Kao et al. 2016 (Taiwan; Inflammatory Bowel Diseases) [s199].** Landesweite Kohortenstudie aus der nationalen Krankenversicherung: 1.845 Patienten mit CED (2000 bis 2011) und 7.380 nach Geschlecht, Alter und Basisjahr gepaarte Kontrollen. Nach bis zu zwölf Jahren Nachbeobachtung lag die Inzidenz erektiler Dysfunktion bei 2,23 gegenüber 1,29 pro 10.000 Personenjahre; adjustierte Hazard Ratio 1,64 (95-%-KI 1,07 bis 2,52). Schwächen: Diagnosecodes, keine Angaben zur Krankheitsaktivität, sehr niedrige absolute Raten (es werden nur ärztlich gestellte und abgerechnete Diagnosen erfasst). Der Endpunkt ist die Erektionsstörung, nicht die Spermienqualität.

**Furukawa et al. 2023 (Japan; Sexual Medicine) [s74].** Querschnittsstudie an 165 japanischen Männern mit Colitis ulcerosa; Erhebung mit dem Sexual Health Inventory for Men, Krankenakten und Arztangaben. Schwere Erektionsstörung bei 47,9 Prozent, Erektionsstörung insgesamt bei 64,9 Prozent. Schleimhautheilung, klinische Remission, Krankheitsdauer, Ausdehnung und Medikation waren nicht mit der Erektionsstörung verbunden; ein Alter von mindestens 63 Jahren war unabhängig mit ihr (adjustierte OR 12,93; 95-%-KI 4,51 bis 43,00) und mit schwerer Erektionsstörung (adjustierte OR 9,02; 3,66 bis 23,91) verbunden. Schwächen: Definition über den Fragebogenwert, sehr weite Intervalle, Querschnitt. Einordnung: Der Befund, dass die Krankheitsaktivität die Erektionsfunktion nicht erklärt, steht im Gegensatz zu den Metaanalysen, die bei aktiver CED ein erhöhtes Risiko nennen [s150].

**Ananthakrishnan et al. 2019 (USA; Clinical Gastroenterology and Hepatology) [s141].** Forschungsbrief mit dem Titel „Paternal Disease Activity Is Associated With Difficulty in Conception Among Men With Inflammatory Bowel Diseases“. Der abgerufene Abstract besteht nur aus einem Einleitungssatz und enthält keine Zahlen; der Titel gibt die Aussage wieder, dass die väterliche Krankheitsaktivität mit Schwierigkeiten bei der Empfängnis verbunden sei. Die Befunde sind daher nicht prüfbar.

**Mountifield et al. 2009 (Australien; Inflammatory Bowel Diseases) [s250] und Vieujean et al. 2023 (Belgien u. a.; Digestive and Liver Disease) [s84], Befragungen.** Mountifield et al. befragten 365 erreichbare Personen im Alter von 18 bis 50 Jahren aus einer Krankenhausdatenbank schriftlich; 255 antworteten (70 Prozent), 34 Prozent davon Männer, 127 mit Morbus Crohn, 85 mit Colitis ulcerosa, 5 mit unbestimmter Kolitis. 42,7 Prozent der Befragten gaben Angst vor Unfruchtbarkeit an, suchten ärztlichen Rat aber nur so oft wie die Allgemeinbevölkerung; die Autoren sehen die „freiwillige“ Kinderlosigkeit als Folge von Sorgen, die nicht unbedingt gerechtfertigt seien. Vieujean et al. befragten 257 Fachpersonen aus 40 Ländern und 793 Patienten (615 Frauen, 176 Männer, 2 ohne Angabe); 98,4 Prozent der Fachpersonen, aber nur 29,3 Prozent der Patienten hatten gutes Wissen zu Schwangerschaft; eine beeinträchtigte Sexualfunktion fand sich bei 21,9 Prozent der Männer (66,1 Prozent der Frauen); 63 Prozent der Patienten hatten keine Information zu CED und Schwangerschaft erhalten. Schwächen beider Studien: Selbstangaben, freiwillige Teilnahme, bei Mountifield nur ein Drittel Männer, keine Samenmessung. Einordnung: Die Befragungen erklären, warum Kinderzahlen sinken können, ohne dass die Fruchtbarkeit biologisch gemindert ist.

**Coulange 2018 (Frankreich; Qualifikationsarbeit, HAL/DUMAS, Université de Picardie) [s164].** Telefonische Befragung von 19 Personen (10 Frauen, 9 Männer) mit CED seit der Kindheit in der Picardie; Titel „Fertilité chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin à début pédiatrique en Picardie“ (Fertilität bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen mit Beginn im Kindesalter in der Picardie). Nach dem Rechercheprotokoll war nur ein Mann Vater, und die Männer berichteten keine Sexualstörungen; eine gemessene Verminderung der Fruchtbarkeit um 45 Prozent betraf Frauen. Bei neun Männern ist die Aussagekraft minimal.

### Sulfasalazin und Mesalazin

Zu Sulfasalazin gibt es die älteste und einheitlichste Beobachtungsliteratur: Fallserien und kleine Kohorten aus den Jahren 1977 bis 1989, die fast durchgehend eine verminderte Samenqualität unter Sulfasalazin und eine Besserung nach Absetzen oder nach dem Wechsel auf Mesalazin beschreiben. Es handelt sich um keine einzige kontrollierte Studie nach heutigem Standard; es gibt keine Konfidenzintervalle, die Gruppen sind klein, und die Krankheitsaktivität ist nicht von der Wirkung des Medikaments zu trennen. Dennoch ist die Verlaufsbeobachtung (Abfall unter Gabe, Besserung nach Absetzen, erneuter Abfall bei Wiederbeginn) in mehreren unabhängigen Serien dieselbe, was als Hinweis auf eine ursächliche Wirkung gilt.

**Levi et al. 1979 (Lancet) [s308].** Vier junge Einwanderer, deren Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin kontrolliert war, hatten Oligospermie und Unfruchtbarkeit; andere Ursachen fanden sich weder bei ihnen noch bei ihren Partnerinnen. Nach dem Absetzen besserten sich die Samenbefunde rasch bei allen vier, was zu vier Schwangerschaften bei drei Partnerinnen führte. Die Wiedereinführung verschlechterte den Samen bei zwei Patienten rasch. Stärke: Absetz- und Wiederansetzverlauf als Kausalitätshinweis im Einzelfall. Schwächen: vier Patienten, keine Kontrolle, keine Zahlenwerte im Abstract. Die Autoren verlangten eine weitere Klärung der Häufigkeit.

**Toth 1979 (Fertility and Sterility) [s309].** Sechs Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin zeigten insgesamt schlechte Samenparameter, vor allem verminderte Beweglichkeit und einen „megalozellulären“ Formtyp in 3 bis 8 Prozent der Spermien. Bei drei Patienten, bei denen keine medizinische Gegenanzeige bestand, führte das Absetzen zu deutlicher Besserung, und alle drei berichteten innerhalb von drei Monaten Schwangerschaften. Schwächen: sechs Patienten, keine Kontrollgruppe.

**Toovey et al. 1981 (Gut) [s305].** 28 Patienten mit CED unter Sulfasalazin in einer Dosis von 2 bis 4 g täglich; Dichte, Beweglichkeit und Morphologie wurden vor, während und nach dem Absetzen untersucht. Grobe Samenauffälligkeiten fanden sich bei 18 Patienten, die das Mittel länger als zwei Monate eingenommen hatten; die Samenqualität besserte sich nach mehr als zwei Monaten Pause, und es wurden 10 Schwangerschaften nach dem Absetzen berichtet. Endokrine Untersuchungen und der Acetylierer-Phänotyp klärten den Mechanismus nicht; der Zeitverlauf passe zu einer direkten Giftwirkung von Sulfasalazin oder eines Metaboliten, möglicherweise Sulfapyridin, auf sich entwickelnde Spermien. Die Autoren vermuten, dass eine verlängerte Behandlung die Samenqualität „möglicherweise bei allen“ senke. Schwächen: unkontrolliert; die Aussage einer möglicherweise allgemeinen Wirkung geht über die Daten hinaus (18 von 28 Patienten hatten auffällige Befunde).

**Birnie et al. 1981 (Gut) [s302].** Von 21 Patienten mit CED unter Sulfasalazin hatten 86 Prozent einen abnormen Samenbefund und 72 Prozent eine Oligospermie. Der Abstract besteht nur aus diesem Satz; Angaben zu Dosis, Dauer, Vergleichsgruppe und Zeitverlauf fehlen. Die Häufigkeit unter Behandelten lässt sich daraus nicht auf alle Patienten übertragen.

**Heineman et al. 1981 (European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology) [s303].** Zwei Fallberichte zu Salicylazosulfapyridin und männlicher Unfruchtbarkeit mit Literaturübersicht; der Abstract nennt keine Zahlenwerte.

**Kiriyama et al. 1981 (Japan; Hinyokika Kiyo, japanischsprachig, englischsprachiger Abstract) [s304].** Titel „Salicylazosulfapyridineによると思われる乏精子症“ (Oligospermie, die vermutlich durch Salicylazosulfapyridin verursacht wurde). Fallbericht von zwei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin mit schwerer Oligozoospermie und verminderter Beweglichkeit; die Basalwerte von LH, FSH und Prolaktin waren normal. Ergänzend untersuchte die Gruppe Tiere; nach dem Abstract unterdrückte die Substanz die Spermatogenese in den Hoden histologisch nicht direkt. Schwächen: zwei Fälle, keine Kontrolle, keine Zahlenwerte im Abstract, Volltext nicht zugänglich. Einordnung: Ein früher, unabhängiger Nachweis aus Japan; der histologische Befund passt zur späteren Vermutung, dass die Wirkung eher die Spermienreifung als die Spermatogenese betrifft.

**Freeman et al. 1982 (Digestion) [s299].** Samenanalyse bei 11 Patienten mit CED unter Sulfasalazin im Vergleich mit 6 Männern mit ähnlicher Erkrankung ohne das Mittel: Die behandelte Gruppe hatte eine signifikant verminderte Spermiendichte und Beweglichkeit; beide Gruppen hatten verglichen mit dem Standard des Labors viele abnorme Spermien, ohne signifikanten Unterschied. Die Autoren schließen auf eine schädliche Wirkung auf die Spermatogenese. Stärke: eine Vergleichsgruppe mit ähnlicher Erkrankung. Schwächen: 11 und 6 Männer, keine Zahlenwerte im Abstract, keine Konfidenzintervalle, Auswahl der Vergleichsgruppe nicht beschrieben.

**Hudson et al. 1982 (Fertility and Sterility) [s300].** Die Kopfgröße der Spermien von acht Männern mit CED unter Sulfasalazin wurde per Bildanalyse gemessen und mit Spermien nicht kolitischer Männer mit normalen Samenwerten und nicht kolitischer oligospermer Männer verglichen. Die Patienten hatten eine signifikant größere Kopfgröße (99. Perzentil) als die oligospermen Männer. Nach dem Absetzen nahm die Kopfgröße zunächst weiter zu und wurde dann kleiner, erreichte aber im Beobachtungszeitraum nicht den Wert von Männern mit normalen Samenwerten. Schwächen: acht Patienten; die Aussage über den Zusammenhang der Kopfgröße mit der Unfruchtbarkeit ist eine Deutung der Autoren.

**Karbach, Ewe und Schramm 1982 (Zeitschrift für Gastroenterologie, deutschsprachig) [s301].** In Europe PMC englisch indexiert als „Quality of semen in patients with Crohn's disease“ (deutsch: Spermaqualität bei Patienten mit Morbus Crohn). Von 27 Patienten mit Morbus Crohn waren 6 unbehandelt, 10 erhielten Salazosulfapyridin (SASP), 11 SASP plus Methylprednisolon. Die Samenanalyse unterschied sich zwischen unbehandelten und mit SASP behandelten Patienten nicht; Dichte war gleich, die Zahl beweglicher und reifer Spermien nur gering, nicht signifikant vermindert, die Qualität am unteren Rand des Normbereichs. Dagegen hatten alle Patienten mit der Kombination SASP und Methylprednisolon pathologische Befunde bei Dichte, Morphologie und Beweglichkeit, und ihr Crohn-Aktivitätsindex war signifikant höher. Die Autoren folgern, dass pathologische Samenbefunde bei Morbus Crohn nicht notwendig Folge von SASP seien und die Erkrankung selbst eine Rolle spiele, wobei die Störungen mit der Schwere zunähmen. Stärken: Dreigruppenvergleich, Berücksichtigung der Aktivität. Schwächen: sehr kleine Gruppen, die Steroidgabe lässt sich vom höheren Aktivitätsindex nicht trennen. Einordnung: Zusammen mit Hrudka und Singh die wichtigste frühe Arbeit, die die Krankheit als eigenen Faktor ausweist; die einzige deutschsprachige Originalstudie des Themas.

**Hrudka und Singh 1984 (Archives of Andrology) [s294].** Zytologische, zytochemische und elektronenmikroskopische Untersuchung von Samen bei Patienten mit Colitis und Ileitis. Die Spermiogramme zeigten Wirkungen auf die Hodenfunktion von einer feinen Störung der späten Spermiogenese bis zu einer Unterdrückung der Spermatogenese mit schwerer Oligozoospermie; teils waren ausführende Gänge und akzessorische Drüsen beteiligt. Konstant fand sich ein „Kernsyndrom“ (verstärkte Pleomorphie, übermäßige Vakuolisierung, Chromatin-Malkondensation und spontane Dekondensation; „Nukleomalazie“). Die Häufigkeit der Kernaberrationen korrelierte deutlich mit dem Ausmaß der Darmläsionen oder der Schwere der Symptome, nicht mit der Sulfasalazinbehandlung. Stärke: morphologisch detailliert. Schwächen: Fallzahl im Abstract nicht genannt, keine Kontrollgruppe, keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Gemeinsam mit Karbach et al. ein Beleg für die Verwechslung von Krankheitsschwere und Medikamentenwirkung.

**Cosentino et al. 1984 (Journal of Urology) [s293].** Zehn Männer mit chronischer CED unter mindestens fünf Jahren Sulfasalazin im Vergleich mit 19 Kontrollpersonen; erhoben wurden Ejakulatvolumen, Spermienzahl und -konzentration, Beweglichkeitsindex, Vitalität, pH, Zink, Prostaglandine E und F2-alpha, Prolaktin, sieben Morphologieklassen sowie FSH, LH, Testosteron und Prolaktin im Plasma. Die Daten zeigten, dass die Sulfasalazintherapie die Samenqualität verminderte und dieser Effekt nach dem Absetzen umkehrbar war, unabhängig von den Prostaglandinen im Samen. Schwächen: zehn Patienten, Zahlenwerte nicht im Abstract.

**Ragni et al. 1984 (Andrologia) [s296].** Sieben Patienten (21 bis 37 Jahre) mit Colitis ulcerosa unter 3 g Salazopyrin täglich über mehr als sechs Monate. Alle Samenproben zeigten eine abnorme Beweglichkeit (17 ± 9,3 Prozent) und Morphologie (36,3 ± 14,4 Prozent abnorm) mit überwiegend großköpfigen Spermien. Das Basis-Testosteron lag niedriger als der Normbereich des Labors (über 3 ng/ml) und signifikant niedriger (2,4 ± 0,7 ng/ml; p kleiner als 0,025) als bei fruchtbaren Kontrollen; LH war signifikant höher (9 ± 2 mIE/ml; p kleiner als 0,005), aber noch im Normbereich; die Reaktionen von FSH und LH auf GnRH und von Prolaktin auf TRH waren normal. Schwächen: sieben Patienten; Kontrolle mit fruchtbaren Männern; die Autoren erörtern Mechanismen, ohne sie zu belegen.

**O'Moráin et al. 1984 (Gut), Mensch und Ratte [s295].** Beim Menschen führte Sulfasalazin zu Oligospermie, verminderter Beweglichkeit und einem höheren Anteil abnormer Formen, die nach dem Absetzen umkehrbar waren; 15 Schwangerschaften traten im Median 2,5 Monate nach dem Absetzen auf. Saure Phosphatase, Fruktose und Prostaglandin E2 im Seminalplasma und die Hormonprofile nach drei Monaten Therapie lagen im Normbereich. Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten bewirkte Sulfasalazin eine dosisabhängige, umkehrbare Unfruchtbarkeit mit signifikant kleineren Würfen; das Spaltprodukt Sulfapyridin ebenfalls, nicht aber 5-Aminosalicylsäure und ein Polymer der 5-Aminosalicylsäure. Die Autoren halten den Sulfapyridin-Anteil für verantwortlich, wirkend spät in der Spermienreifung. Stärke: Humandaten kombiniert mit einem Tierversuch, der das Molekül in seine Teile zerlegt. Schwächen: Zahl der Patienten im Abstract nicht genannt; Übertragung vom Tier auf den Menschen offen.

**Riley et al. 1987 (Großbritannien; Gut) [s288].** Sechzehn Patienten mit ruhender Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin lieferten je drei Samenproben im wöchentlichen Abstand. Von 48 Proben zeigten 39,6 Prozent eine Oligospermie, 41,7 Prozent eine vermehrte Zahl abnormer Formen und 91,7 Prozent eine verminderte Beweglichkeit. Neun Patienten ersetzten Sulfasalazin für mindestens drei Monate durch magensaftresistentes Mesalazin; ein Patient entwickelte dabei einen Schub (Salmonellen-assoziiert), die übrigen blieben gesund. Bei allen Neun besserten sich Spermienzahl (p kleiner als 0,02), Beweglichkeit (p kleiner als 0,001) und Morphologie (p kleiner als 0,02). Vier Schwangerschaften sind eingetreten, drei bei Paaren mit langjährigem Kinderwunsch. Stärke: Wechsel auf einen Wirkstoff ohne Sulfapyridin-Anteil als Test der Ursache, mehrere Proben je Mann. Schwächen: keine Kontrollgruppe, kleine Zahl, Proben im Abstand von nur einer Woche sind keine unabhängigen Messungen derselben Spermatogenese. Einordnung: Die Ergebnisse sprechen für Sulfapyridin und nicht für den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure als Ursache.

**Zelissen et al. 1988 (Niederlande; Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s287].** Samenqualität und Sexualhormone bei 11 Patienten mit CED unter Salazosulfapyridin und vier Monate nach Wechsel auf ein retardiertes 5-Aminosalicylsäure-Präparat: signifikante Besserung von Spermienzahl (p kleiner als 0,01), Morphologie (p kleiner als 0,02) und Beweglichkeit (p kleiner als 0,02); drei Schwangerschaften traten auf. Gonadotropine, Prolaktin und SHBG blieben normal und unverändert; das Gesamttestosteron sank nach dem Wechsel signifikant (p kleiner als 0,02), ebenso Albumin, blieb aber im Normbereich; das scheinbare freie Testosteron war unverändert. Schwächen: keine Kontrollgruppe, kurzer Zeitraum.

**Kjaergaard et al. 1989 (Dänemark; Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s283].** Acht Männer mit klinisch inaktiver Colitis ulcerosa: Samenanalysen zweimal unter Salicylazosulfapyridin und zweimal nach mindestens drei Monaten Mesalazin. Alle Beweglichkeitsmaße besserten sich unter Mesalazin (abgestufte Beweglichkeit p kleiner als 0,05; Beweglichkeit in Prozent p kleiner als 0,01; Eindringen in Eiklar p kleiner als 0,05). Im Seminalplasma war Mesalazin in beiden Behandlungsphasen gleich, das Acetyl-Mesalazin dagegen unter Mesalazin höher; die Autoren schließen, dass andere Metaboliten des Sulfasalazins, am ehesten Sulfapyridin, die Auffälligkeiten verursachen. Schwächen: acht Männer, keine Kontrollgruppe.

**Wu, Aitken und Ferguson 1989 (Großbritannien; Fertility and Sterility) [s285].** Sechs Männer mit CED unter Sulfasalazin, prospektiv gemessen vor und 8 und 16 Wochen nach Wechsel auf 5-Aminosalicylsäure (Dichte, Beweglichkeit, Eindringen in Hamster-Eizellen, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies). Eine Besserung zeigte sich nur bei den drei Männern mit schlechter Spermienfunktion unter Sulfasalazin, nicht bei den drei mit normaler. Es fand sich keine Korrelation zwischen Sauerstoffradikalen oder Acetylierer-Phänotyp und Eindringvermögen, Beweglichkeit oder Dichte; die Autoren schließen, dass der Mechanismus nicht auf einem Überschuss an reaktiven Sauerstoffspezies beruhe. Schwächen: sechs Männer, keine Kontrolle.

**Chermesh und Eliakim 2004 (Israel; Digestive and Liver Disease) [s267].** Fallbericht eines jungen Mannes, der wegen einer Proktitis mit Mesalazin behandelt wurde und eine Spermienzahl von nur 3 Millionen/ml hatte; er konnte mit seiner Frau keine Empfängnis erreichen. Nach dem Absetzen normalisierte sich der Samen nahezu, und es kam zur Schwangerschaft; wegen eines erneuten Schubs wurde Mesalazin wieder angesetzt, und der Samen verschlechterte sich erneut. Einordnung: Der einzige ausführliche Einzelfallbericht, der die Verträglichkeit des reinen Mesalazins infrage stellt; er ist ein Einzelfall.

**Shin et al. 2014 (Japan; Systems Biology in Reproductive Medicine) [s226].** Retrospektive Analyse von 1.225 subfertilen männlichen Patienten in einem Kinderwunschzentrum. Die Prävalenz von Morbus Crohn lag in dieser ausgewählten Gruppe bei 163 und die von Colitis ulcerosa bei 490 pro 100.000 Männern. Sieben Patienten hatten Mesalazin eingenommen, sechs setzten es im Rahmen der Kinderwunschbehandlung ab; Konzentration, Beweglichkeit, Anteil normal geformter Spermien, Ejakulatvolumen und Gesamtzahl beweglicher Spermien lagen nach dem Absetzen höher, wobei Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien signifikant (p kleiner als 0,05) stiegen. Vier der sechs Männer erreichten eine Schwangerschaft ihrer Partnerin, bei zwei von ihnen besserte sich auch der Anteil normal geformter Spermien signifikant. Stärken: reale Klinikdaten, Vorher-Nachher-Messung am selben Mann, klinischer Endpunkt Schwangerschaft. Schwächen: nur sechs auswertbare Männer, keine Kontrollgruppe, keine Angaben zur Krankheitsaktivität; die Prävalenzzahlen gelten nur für die ausgewählte Ambulanzgruppe und nicht für die Bevölkerung.

**Nassan et al. 2016 (USA; Environment International), Dibutylphthalat in der Mesalazin-Beschichtung [s201].** Prospektive Crossover-Crossback-Studie an 73 Männern mit CED unter Mesalazin. Männer unter Mesalazin ohne Dibutylphthalat (DBP) in der Beschichtung wechselten für vier Monate auf ein hoch DBP-haltiges Präparat und danach zurück (Arm B1HB2), und umgekehrt (Arm H1BH2); es wurden bis zu sechs Samenproben je Mann gewonnen und mit linearen gemischten Modellen (Adjustierung für Karenzzeit, Alter, Jahreszeit, Dauer unter DBP-haltigem Mesalazin) ausgewertet. Im Arm B1HB2 (26 Männer, 133 Proben) sanken die Parameter nach DBP-haltigem Mesalazin, besonders die Beweglichkeit; der kumulative Übertragseffekt lag bei minus 7,61 Prozentpunkten Gesamtbeweglichkeit (95-%-KI minus 13,1 bis minus 2,15), minus 4,23 Punkten progressiver Beweglichkeit (minus 8,05 bis minus 0,4) und minus 26,0 Prozent beweglicher Spermien (minus 46,2 bis plus 1,7). Im Arm H1BH2 (47 Männer, 199 Proben) fanden sich keine signifikanten Veränderungen. Stärke: Crossover-Design, in dem jeder Mann seine eigene Kontrolle ist. Schwächen: kleine Gruppen, uneinheitliche Ergebnisse zwischen beiden Armen, ein Präparatewechsel kann auch andere Unterschiede mit sich bringen. Einordnung: Die Studie betrifft nicht den Wirkstoff Mesalazin selbst, sondern einen Zusatzstoff in manchen Präparaten; sie ist ein Hinweis, kein Beleg.

**Familiengröße und Selbstangaben unter Sulfasalazin und CED.** Burnell et al. 1986 (Großbritannien; Postgraduate Medical Journal) [s290] verglichen 70 Männer mit Morbus Crohn mit altersgleichen Kontrollen; die Familien der Patienten waren signifikant kleiner, unabhängig von Steroid- oder Sulfasalazinbehandlung. Narendranathan et al. 1989 (USA; Journal of Clinical Gastroenterology) [s284] untersuchten 106 Männer mit Morbus Crohn und 62 mit Colitis ulcerosa gegen 140 Nachbarn als Kontrollen (186, 110 und 300 Schwangerschaften der Partnerinnen); die mittlere Schwangerschaftszahl betrug bei Morbus Crohn 1,75 ± 0,12 gegenüber 2,14 ± 0,11 bei Kontrollen (p kleiner als 0,02), bei Colitis ulcerosa 1,77 ± 0,18 (p kleiner als 0,07); die Fekundabilität (Schwangerschaftswahrscheinlichkeit je Zyklus) unterschied sich nicht, und die Autoren schließen, die Fortpflanzungsfähigkeit sei insgesamt nicht deutlich vermindert. Moody et al. 1997 (Großbritannien; International Journal of Colorectal Disease) [s277] versandten Fragebogen an mehr als 1.400 Patienten in Leicestershire (Rücklauf 81 Prozent nach drei Wellen): Die rohe Unfruchtbarkeitsrate lag bei 21 Prozent, Männer mit Morbus Crohn hatten im Mittel 1,5 Kinder; 39 Kinder (2 Prozent aller Geburten) mit Fehlbildungen wurden berichtet, bei 29 davon nahmen die Eltern Sulfasalazin (z = 4,3; p kleiner als 0,0001); die Gesamtrate lag nahe der regionalen Rate von 1,8 Prozent. Die Autoren folgern, Sulfasalazin verursache nicht nur morphologische Spermienauffälligkeiten, sondern könne die Wahrscheinlichkeit fehlgebildeter Kinder erhöhen. Schwächen aller drei: Selbstangaben, kein Beleg für Kausalität, keine Samenanalysen, bei Moody im Abstract keine Aufschlüsselung nach Geschlecht des behandelten Elternteils. Einordnung: Die Fehlbildungsaussage von Moody et al. beruht auf der Häufigkeit der Sulfasalazineinnahme unter den Eltern fehlgebildeter Kinder innerhalb der Patientengruppe, ohne dass der Abstract eine Vergleichsgruppe ohne Sulfasalazin nennt; sie ist als Hypothese zu lesen. In der taiwanischen Registerstudie lag die Odds Ratio für Fehlbildungen bei väterlichem Sulfasalazin bei 0,83 (95-%-KI 0,76 bis 0,91; n = 3.771) [s32], in der norwegischen Studie (110 Geburten nach väterlicher DMARD-Exposition, davon 17 unter Sulfasalazin) unterschieden sich weder Schwangerschaftsausgänge noch Fehlbildungen von Referenzpersonen, getrennte Zahlen für Sulfasalazin nennt der Abstract nicht [s214].

**Übersicht Giwercman und Skakkebaek 1986 (International Journal of Andrology) [s291].** Auf Grundlage der Literatur schließen die Autoren, Sulfasalazin in verträglichen Dosen habe keine ausreichende Antifertilitätswirkung, und das Mittel habe zu viele und zu ernste Nebenwirkungen, um als Verhütungsmittel für Männer infrage zu kommen; die Wirkung anderer Sulfonamide bleibe zu untersuchen.

**Zwischenbilanz Sulfasalazin und Mesalazin.** Alle klinischen Serien der Jahre 1979 bis 1989 stimmen darin überein, dass die Samenqualität unter Sulfasalazin vermindert sein kann und sich nach Absetzen oder Wechsel auf Mesalazin bessert [s308, s305, s299, s296, s295, s288, s287, s283]; zwei Arbeiten weisen darauf hin, dass die Krankheit selbst (Schwere, Aktivität) ähnliche Befunde erklären kann [s301, s294]. Die Häufigkeit unter Behandelten liegt in den größeren Serien zwischen 18 von 28 [s305] und 86 Prozent [s302]; diese Zahlen stammen aus selektierten, nicht kontrollierten Gruppen und erlauben keine Übertragung auf alle Behandelten. Seit 1989 gibt es keine neue kontrollierte Studie zum Sulfasalazin; die neueren Arbeiten betreffen Mesalazin-Beschichtungen [s201] oder fassen ältere Daten zusammen [s143].

### Thiopurine (Azathioprin, Mercaptopurin)

**Dejaco et al. 2001 (Österreich; Gastroenterology) [s273].** Erste Samenstudie unter Azathioprin: 23 CED-Patienten, davon 18 unter Azathioprin 1,5 bis 2 mg/kg täglich seit mindestens drei Monaten und ohne Sulfasalazin. Spermiendichte 94 ± 84 Millionen/ml (94 Prozent innerhalb der WHO-Norm), Beweglichkeit 60 ± 20 Prozent (67 Prozent innerhalb der Norm), normale Morphologie 44 ± 21 Prozent (67 Prozent innerhalb der Norm), Ejakulatvolumen 3,4 ± 1,5 ml (89 Prozent), Gesamtspermienzahl 297 ± 272 Millionen (94 Prozent). Bei 10 Patienten mit Probe vor und unter Therapie (nach 11 ± 5 Monaten) und 5 Patienten mit zwei Proben während mindestens zwei Jahren (49 ± 14 Monate) änderte sich nichts; Sulfasalazin bei 5 Patienten war mit deutlich schlechterer Morphologie verbunden; sechs Patienten zeugten sieben gesunde Kinder. Die Autoren folgern, Azathioprin mindere die Samenqualität bei CED nicht. Stärken: erste Studie, Verlauf über Jahre bei einem Teil. Schwächen: kleine, unkontrollierte Studie ohne gesunde Vergleichsgruppe, keine Konfidenzintervalle, mögliche Selektion von Männern, die bereit waren, eine Probe abzugeben (Einschätzung der Recherche).

**Sills und Tucker 2003 (USA; Asian Journal of Andrology) [s271].** Fallbericht: Ein Mann mit schwerem Morbus Crohn erhielt eine dreimonatige Behandlung mit Mercaptopurin; vor der Therapie waren zwei Schwangerschaften spontan eingetreten, nach der Therapie lag die Spermienkonzentration bei 8.000/ml. Mit ICSI wurden 18 Eizellen gewonnen, 11 befruchtet, es kam zur Geburt eines gesunden Jungen; vier Blastozysten wurden eingefroren. Einordnung: Ein Einzelfall, der eine mögliche Wirkung zeigt; Rückschlüsse auf die Häufigkeit sind nicht möglich, und der Abstract nennt keine Messung vor Beginn der Therapie.

**Grosen et al. 2019 (Dänemark; Journal of Crohn's and Colitis) [s148].** Prospektive Studie mit Samen von 40 Männern mit CED in Remission unter Azathioprin oder Mercaptopurin, verglichen mit 40 gesunden Freiwilligen; dazu gepaarte Proben (an und aus der Therapie) bei einem Teil (laut Rechercheprotokoll 10). Die DNA-Fragmentierung unterschied sich nicht (Spermienchromatin-Struktur-Test p = 0,23; Comet-Test p = 0,72). Die Gesamtbeweglichkeit war signifikant niedriger (48,5 gegen 64,5 Prozent; p = 0,0003), ebenso die progressive Beweglichkeit (27,4 gegen 43,3 Prozent; p = 0,0004); Konzentration, Volumen und Morphologie unterschieden sich nicht; der Trend zeigte sich auch in den gepaarten Proben. Thioguanin-Nukleotide waren in der Spermien-DNA nicht nachweisbar, Mercaptopurin im Seminalplasma korrelierte mit dem Blutspiegel (rs = 0,79; p = 0,02). Die Autoren schließen, Thiopurine erhöhten die DNA-Fragmentierung nicht, könnten aber die Beweglichkeit beeinträchtigen. Stärken: mehrere DNA-Tests, gepaarte Proben, Wirkstoffmessung im Samen. Schwächen: Vergleich mit Gesunden (die Krankheit selbst bleibt ein möglicher Störfaktor, obwohl die gepaarten Proben in dieselbe Richtung weisen), keine Konfidenzintervalle, gepaarte Gruppe klein. Einordnung: Der einzige Befund einer verminderten Beweglichkeit unter Thiopurinen mit Kontrolle; er widerspricht Dejaco et al. in der Beweglichkeit nur scheinbar (dort gab es keine gesunde Vergleichsgruppe).

**Registerstudien zu den Kindern.** Nørgård et al. 2004 (Dänemark; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s268]: 54 exponierte Schwangerschaften (Väter mit Verschreibung vor der Empfängnis; 1991 bis 2001) gegen 57.195 Kontrollschwangerschaften; 4 von 54 Kindern (7,4 Prozent; Grunderkrankungen der Väter: Glomerulonephritis und schwere Hauterkrankung) hatten Fehlbildungen gegenüber 2.334 (4,1 Prozent) bei den Kontrollen; adjustierte OR 1,8 (95-%-KI 0,7 bis 5,0). Die Autoren halten einen Zusammenhang für möglich, aber nicht für belegt. Hoeltzenbein et al. 2012 (Deutschland; Reproductive Toxicology) [s237]: 115 prospektiv beobachtete Schwangerschaften nach väterlicher Exposition gegen 341 Kontrollen; große Fehlbildungen 3,0 gegen 2,2 Prozent, ohne spezifisches Muster; mehr Schwangerschaftsabbrüche auf Wunsch in der exponierten Gruppe und ein nicht signifikanter Anstieg der Spontanaborte (kumulative Inzidenz 19 gegen 13 Prozent). Nørgård et al. 2017 (Dänemark; Gut) [s187]: 699 exponierte Kinder gegen 1.012.624 (Väter mit Thiopurin innerhalb von drei Monaten vor der Empfängnis); adjustierte OR 0,82 (0,53 bis 1,28) für angeborene Fehlbildungen, 1,17 (0,72 bis 1,92) für Frühgeburt und 1,38 (0,76 bis 2,51) für zu geringes Geburtsgewicht; bei Beschränkung auf Väter mit CED ähnliche Ergebnisse. Friedman et al. 2017 (Dänemark; Reproductive Toxicology) [s182]: langfristige Ausgänge bei 735 Kindern von Vätern unter Azathioprin oder Mercaptopurin und 209 unter Methotrexat gegen 1.056.524; Malignome bei 0,14 Prozent (Leukämie bei einem Kind) in der Thiopurin-Gruppe gegenüber 0,16 Prozent, Autismus oder Schizophrenie 0,14 gegenüber 0,20 Prozent, ADHS 0,41 Prozent (3 Kinder; Thiopurine) beziehungsweise 1,4 Prozent (3 Kinder; Methotrexat) gegenüber 0,26 Prozent; mittlere Nachbeobachtung 6,7 und 9,9 Jahre. Friedman et al. 2022 (Dänemark; Alimentary Pharmacology & Therapeutics) [s98]: Kinder von Männern mit CED (1997 bis Februar 2019; 2.178 mit 5-Aminosalicylaten, 843 mit Thiopurinen, 417 mit systemischen Kortikosteroiden, 436 mit Anti-TNF exponiert; 6.799 nicht exponiert); adjustierte Hazard Ratio für im Krankenhaus diagnostizierte Infektionen im ersten Lebensjahr 0,78 (0,66 bis 0,91; 5-Aminosalicylate), 0,89 (0,73 bis 1,09; Thiopurine), 0,95 (0,70 bis 1,29; Kortikosteroide) und 1,17 (0,94 bis 1,46; Anti-TNF); im Alter von 1 bis 3 Jahren 0,97 (0,83 bis 1,13), 0,87 (0,71 bis 1,07), 1,25 (0,94 bis 1,65) und 0,79 (0,60 bis 1,03). Meserve et al. 2021 (USA; Gastroenterology) [s118]: siehe den Abschnitt zu mehreren Wirkstoffen (Thiopurine RR 1,12; 0,66 bis 1,76; n = 461). Stärken der Registerstudien: große Zahlen, Verschreibungsdaten, Geburtsregister. Schwächen: Es gibt keine Aussagen zu Spermien; die Exposition ist über abgeholte Verschreibungen definiert (nicht über Einnahme); die Krankheitsaktivität ist nicht gemessen; bei den kleinen Gruppen sind die Intervalle breit. Der Befund von Nørgård 2004 (OR 1,8; 0,7 bis 5,0) wurde in der Studie von 2017 mit 699 exponierten Kindern nicht bestätigt (OR 0,82; 0,53 bis 1,28) [s187]. Der Befund einer erhöhten Fehlbildungs-OR von 1,47 (95-%-KI 1,31 bis 1,65) bei väterlichem Azathioprin in der taiwanischen Studie [s32] wird im Abschnitt zu den Registerdaten bei mehreren Wirkstoffen eingeordnet.

### Methotrexat

Die Beobachtungsliteratur zu Methotrexat besteht aus drei Gruppen: frühen Studien bei Psoriasis (1977 bis 1993) mit überwiegend unauffälligem Befund und einzelnen Berichten über eine umkehrbare Oligospermie, vier neueren prospektiven Samenstudien mit 7 bis 40 Männern (2018 bis 2025) und mehreren Registerstudien zu den Kindern. Die Samenstudien sind zu klein, um moderate Effekte auszuschließen, und keine hat eine Beobachtungsdauer über drei bis sechs Monate hinaus.

**Grunnet, Nyfors und Hansen 1977 (Dermatologica) [s310].** Ejakulate von zehn Männern mit schwerer Psoriasis unter topischen Kortikosteroiden und von zehn ähnlichen Patienten, die 1 bis 9 Jahre lang Methotrexat erhalten hatten. Ein ungünstiger Effekt auf die Samenqualität unter Methotrexat war nicht nachweisbar; die Samenanalyse war in der Methotrexat-Gruppe häufiger normal (p = 0,04), und es fand sich keine spezifische Spermienauffälligkeit. Eine bemerkenswerte Zahl der Ejakulate beider Gruppen hatte eine verminderte Qualität, was die Autoren auf psoriatische Veränderungen im Genitaltrakt zurückführen. Stärken: Vergleichsgruppe mit ähnlicher Erkrankung, lange Behandlungsdauer. Schwächen: zehn Männer je Gruppe, keine Zahlenwerte im Abstract, keine Konfidenzintervalle, Auswahl überlebender Langzeitpatienten (wer Methotrexat vertrug, blieb dabei; Einschätzung der Recherche). Einordnung: Die häufige Auffälligkeit auch in der Steroidgruppe passt zu den späteren Befunden zur Psoriasis selbst [s176, s185].

**El-Beheiry et al. 1979 (Archives of Andrology) [s307].** 26 männliche Psoriasis-Patienten unter Methotrexat; untersucht wurden Samen, Hodenhistologie und die Spermatogenese mit radioaktivem Phosphor. Es fand sich kein ungünstiger Effekt auf die männliche Fruchtbarkeit. Die Autoren verlangen eine lange Nachbeobachtung der Patienten und ihrer Nachkommen, um eine teratogene Wirkung auszuschließen. Schwächen: keine Zahlen im Abstract, keine Kontrollgruppe genannt.

**Sussman und Leonard 1980 (Archives of Dermatology) [s306].** Fallbericht: Ein junger Mann mit schwerer Psoriasis wurde mit Unterbrechungen mit Methotrexat behandelt. Bei zwei verschiedenen Gelegenheiten bestand, durch Serienuntersuchungen dokumentiert, eine schwere Oligospermie während der Methotrexatgabe; nach dem Absetzen normalisierte sich die Spermienkonzentration. Gonadotropine und Testosteron waren während und nach der Behandlung normal. Die Autoren schließen, Methotrexat könne eine schwere, umkehrbare Oligospermie verursachen. Stärke: Wiederholung des Befundes bei erneuter Gabe. Schwäche: Einzelfall.

**Morris et al. 1993 (Journal of the American Academy of Dermatology) [s281].** Fallbericht zu einem jungen Mann mit schwerer Psoriasis und begleitender Arthritis, bei dem unter Methotrexat eine gestörte Spermatogenese auffiel; ein Humangenetiker wurde hinzugezogen und die Literatur gesichtet; mögliche genetische Veränderungen (Chromosomenaberrationen, Einzelgenmutationen) werden erörtert, und die Autoren geben Beratungshinweise für Männer unter Methotrexat. Zahlen enthält der Abstract nicht. Die Hinweise sind Aussagen der Autoren, nicht Befunde.

**French, Koren und Motherisk-Team 2003 (Kanada; Canadian Family Physician) [s270].** Frage-Antwort-Beitrag zur Wirkung von Methotrexat auf die männliche Fruchtbarkeit. Es gebe bis dahin keine Berichte über ungünstige Schwangerschaftsausgänge nach väterlicher Exposition vor der Empfängnis; die Meinungen in der Literatur zur Fruchtbarkeit seien uneinheitlich (einige Fallberichte und Studien ohne Wirkung, andere mit umkehrbarer Sterilität). Eine Einschränkung vieler Studien sei die gleichzeitige Gabe anderer zytotoxischer Mittel; kleine Studien mit Methotrexat allein sprächen gegen vermehrte Unfruchtbarkeit. Das Motherisk-Programm verfolge Männer mit Methotrexat-Monotherapie. Einordnung: keine eigene Studie, aber ein früher Beleg dafür, wie wenig Evidenz vorlag.

**Ley et al. 2018 (USA, Wisconsin; Gastroenterology) [s169].** Fall-Kontroll-Studie: Samenproben von 7 Männern mit CED, die mindestens drei Monate Methotrexat erhalten hatten, wurden mit Proben von 1.912 altersgleichen Männern aus Kinderwunschzentren verglichen, bei denen die Spermienwerte schlechter als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten seien. Alle Parameter der Standard-Samenanalyse lagen im Normbereich; die Spermienintegrität war aber vermindert, erkennbar an signifikant höheren Werten der DNA-Fragmentierung und der Schäden durch oxidativen Stress. Die Autoren folgern, Methotrexat könne die DNA-Integrität der Spermien vermindern und über oxidativen Stress schädigen. Stärke: Spezialtests zur Spermien-DNA. Schwächen: nur sieben exponierte Männer; die Kontrollen sind Männer aus Kinderwunschzentren, also keine gesunde Normalbevölkerung (die Autoren erwarten bei ihnen schlechtere Werte, was einen Unterschied eher verkleinern würde); keine Angabe zu Zahlen und Intervallen im Abstract; die Krankheit selbst als Störfaktor ist nicht getrennt. Einordnung: Der Befund steht im Gegensatz zu den späteren Kohorten (Grosen 2022 [s99], Perez-Garcia 2023 [s80]), die keine erhöhte DNA-Fragmentierung fanden.

**Grosen et al. 2022 (Dänemark; Inflammatory Bowel Diseases) [s99].** Samenproben von 14 Patienten unter niedrig dosiertem Erhaltungs-Methotrexat gegen 40 gesunde Freiwillige; fünf Patienten lieferten Proben an und aus der Therapie. DNA-Fragmentierungsindex 11,5 gegen 15,0 (p = 0,06), in den gepaarten Proben 12,0 gegen 14,0 (p = 0,35). Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie unterschieden sich zwischen Behandelten und Gesunden nicht. Die progressive Beweglichkeit lag aus der Therapie höher als unter Therapie (65,0 gegen 45,0 Prozent; p = 0,04), blieb aber im WHO-Referenzbereich; das Testosteron war unverändert; im Blut waren alle Methotrexat-Polyglutamate 1 bis 5 nachweisbar, im Samen nur Methotrexat-Polyglutamat 1. Die Autoren sehen keinen Beleg für eine Kryokonservierung vor Behandlungsbeginn und kein Methotrexat-freies Intervall von drei Monaten vor der Zeugung gestützt (Aussage der Autoren). Stärken: Spezialtests, Messung der Wirkstoffe in Blut und Samen, gepaarte Proben. Schwächen: 14 Patienten, fünf gepaarte Proben, keine Konfidenzintervalle im Abstract, ein DNA-Fragmentierungsindex-p-Wert von 0,06 bei 14 gegen 40 liegt im Grenzbereich; die Aussage „kein Unterschied“ beruht bei so kleinen Gruppen auf geringer Trennschärfe. Einordnung: Der einzige Unterschied (progressive Beweglichkeit) ging in die unerwartete Richtung (besser aus der Therapie), blieb aber im Normbereich.

**Perez-Garcia et al. 2023 (Niederlande; Annals of the Rheumatic Diseases), iFAME-MTX [s80].** Prospektive Kohortenstudie: Männer von mindestens 18 Jahren, die eine Methotrexat-Therapie begannen, lieferten zwei Samenproben (vor und nach 13 Wochen); gesunde Männer dienten als Kontrollen. Es wurden 20 Methotrexat-Beginner und 25 Kontrollen eingeschlossen. Die Samenwerte vor und nach der Exposition unterschieden sich nicht statistisch signifikant; auch im Vergleich mit gesunden Kontrollen unterschieden sich die herkömmlichen Samenparameter und der DNA-Fragmentierungsindex nicht. Die Methotrexat-Polyglutamate reicherten sich in den Spermien kaum an, in Übereinstimmung mit der sehr geringen Aktivität der Folylpolyglutamat-Synthetase (verbunden mit einer alternativen Spleißvariante). Die Autoren schließen, Methotrexat sei nicht mit testikulärer Toxizität verbunden und könne bei Männern mit Kinderwunsch begonnen oder fortgesetzt werden (Aussage der Autoren). Stärken: prospektiv, Messung vor und nach, gesunde Kontrollgruppe, Mechanismusmessung (Polyglutamate und das Enzym). Schwächen: 20 und 25 Männer, 13 Wochen entsprechen nur etwa einem Spermatogenesezyklus (Einschätzung der Recherche), keine Konfidenzintervalle im Abstract, keine Unterscheidung nach Erkrankung. Einordnung: Die Studie ist die am besten angelegte Methotrexat-Kohorte; ihr Schluss „nicht testikulär toxisch“ geht für die kleine Gruppe etwas weiter, als ein fehlender signifikanter Unterschied trägt.

**Atas et al. 2024 (Türkei; Cutaneous and Ocular Toxicology) [s46].** Prospektive Kohortenstudie an 40 Männern mit Psoriasis unter niedrig dosiertem Methotrexat (weniger als 15 mg pro Woche) über sechs Monate; Zielgrößen waren Erektionsfunktion, Sexualhormone und Spermiogramm. Nach sechs Monaten fanden sich eine signifikante Abnahme der Erektionsfunktion (p kleiner als 0,001) und ein niedrigeres Gesamttestosteron (p = 0,03); die Spermienzahl nahm nicht signifikant ab. Die Autoren bezeichnen die Ergebnisse für Spermienmenge und -qualität als beruhigend, betonen den Bedarf an größeren Kohorten und längerer Nachbeobachtung und halten die Abnahme der Erektionsfunktion für weiter klärungsbedürftig. Stärken: prospektiv, Kombination von Hormonen, Erektionsfunktion und Spermiogramm. Schwächen: keine unbehandelte Kontrollgruppe, 40 Männer, sechs Monate, Effektgrößen und Konfidenzintervalle fehlen im Abstract (nur p-Werte); Psoriasis selbst und Methotrexat sind nicht trennbar; die Erektionsstörung könnte auch durch die Erkrankung oder Begleitumstände beeinflusst sein (Einschätzung der Recherche).

**Elhanbly et al. 2025 (Ägypten; Cureus) [s19].** Prospektive Vorher-Nachher-Kohorte (Mansoura) an 31 Männern mit Psoriasis im Alter von 18 bis 50 Jahren (mittleres Alter 34,84 ± 9,78 Jahre), die Methotrexat über mindestens drei Monate erhielten. Ausgeschlossen waren systemische Erkrankungen (etwa Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen), Endokrinopathien, Autoimmunerkrankungen (zum Beispiel Lupus, rheumatoide Arthritis), genetische Syndrome und Hormontherapie in den letzten drei Monaten. Das Spermiogramm (WHO 2010) wurde unmittelbar vor Beginn und nach drei ununterbrochenen Monaten gemessen; gepaarter t-Test. Alle Unterschiede lagen bei p größer als 0,05 (vor gegen nach): Ejakulatvolumen 3,01 ± 1,61 gegen 3,12 ± 0,88 ml, pH 7,57 ± 0,11 gegen 7,56 ± 0,096, Gesamtbeweglichkeit 46,61 ± 20,97 gegen 46,01 ± 21,14 Prozent, Morphologie 19,26 ± 9,99 gegen 19,49 ± 11,90 Prozent, Konzentration 50,21 ± 21,75 gegen 61,20 ± 29,56 Millionen/ml, Eiterzellen 2,94 ± 2,29 gegen 2,80 ± 2,28. Die Autoren sehen keine kurzfristigen Nachteile und nennen die Ergebnisse wegen der kleinen Stichprobe und fehlender Kontrollgruppe vorläufig. Einordnung: Die mittlere Konzentration lag nach drei Monaten numerisch höher (61,20 gegen 50,21 Millionen/ml), ohne Signifikanz. Bei Standardabweichungen über 20 Millionen/ml und 31 Teilnehmern ist die Studie nicht darauf angelegt, kleine Effekte zu erkennen; ein fehlender signifikanter Unterschied ist hier kein Beleg für Unbedenklichkeit. Konfidenzintervalle werden nicht berichtet und hier nicht aus den Standardabweichungen errechnet. Drei Monate decken zudem nur etwa einen Zyklus der Spermatogenese ab.

**Beghin et al. 2011 (Frankreich; Journal of Rheumatology) [s240].** Auswertung eines Teratologie-Informationsdienstes: 42 Schwangerschaften von 40 Männern, die zum Zeitpunkt der Empfängnis oder bis drei Monate davor mit Methotrexat behandelt wurden (wöchentliche Dosen 7,5 bis 30 mg; 23 Männer wegen entzündlicher Erkrankung, 9 wegen Psoriasis, 8 wegen bösartiger Erkrankung). Ergebnis: 36 Lebendgeburten, 3 Spontanaborte, 3 Schwangerschaftsabbrüche auf Wunsch, keine angeborene Fehlbildung bei der Geburt. Schwächen: kleine Gruppe, keine Kontrollgruppe, Meldung an einen Beratungsdienst (Auswahl).

**Weber-Schoendorfer et al. 2014 (Deutschland; Rheumatology) [s228].** Prospektive Beobachtungsstudie über den Teratologie-Informationsdienst: 113 Schwangerschaften mit väterlicher Methotrexat-Niedrigdosis-Therapie um die Empfängnis gegen 412 nicht exponierte Schwangerschaften (ohne andere Teratogene). Große Fehlbildungen: OR 1,02 (95-%-KI 0,05 bis 7,0); Spontanabort: Hazard Ratio 1,19 (0,65 bis 2,17); Gestationsalter bei der Geburt und Geburtsgewicht unterschieden sich nicht signifikant; Schwangerschaftsabbrüche auf Wunsch waren in der exponierten Gruppe häufiger. Die Autoren sehen keine Notwendigkeit eines dreimonatigen methotrexatfreien Intervalls (Aussage der Autoren). Schwächen: Das Intervall der Odds Ratio für Fehlbildungen (0,05 bis 7,0) ist so breit, dass es einen hohen Anstieg nicht ausschließt; kleine Zahl; Meldungen von Männern, die sich beraten ließen.

**Eck et al. 2017 (Dänemark; Obstetrics and Gynecology) [s179].** Landesweite Registerstudie: 849.676 Lebendgeburten mit bekannter Vaterschaft (1997 bis 2011); 127 Lebendgeburten von Vätern mit Methotrexat-Verschreibung in den 90 Tagen vor der Schwangerschaft. Von diesen hatten 4 (3,2 Prozent) große Fehlbildungen gegenüber 28.814 (3,4 Prozent) bei den nicht Exponierten; OR 0,93 (95-%-KI 0,34 bis 2,51), adjustiert 1,01 (0,37 bis 2,74); keine Totgeburt in der exponierten Gruppe gegenüber 2.541 (0,3 Prozent) bei den nicht Exponierten; Frühgeburt adjustierte OR 1,31 (0,66 bis 2,59). Die Autoren schließen, Methotrexat in den 90 Tagen vor der Schwangerschaft sei nicht von großer Bedeutung, und fordern, multinationale Empfehlungen entsprechend zu ändern (Aussage der Autoren). Schwächen: nur 4 Kinder mit Fehlbildung unter den Exponierten, daher sehr breite Intervalle; Verschreibung entspricht nicht Einnahme.

**Winter et al. 2017 (Dänemark; Reproductive Toxicology) [s193].** Landesweite Registerstudie mit 193 Kindern von Vätern unter Methotrexat innerhalb von drei Monaten vor der Empfängnis gegen 1.013.801 nicht exponierte: Frühgeburt adjustierte OR 1,38 (95-%-KI 0,68 bis 2,81), angeborene Fehlbildungen 1,10 (0,57 bis 2,13), zu klein für das Gestationsalter 0,98 (0,39 bis 2,50). Die Autoren halten die Ergebnisse insgesamt für beruhigend. Einordnung: Die Daten stammen aus denselben dänischen Registern wie die von Eck et al.; ob und wie weit die Kinder überlappen, geht aus den Abstracts nicht hervor, sodass die beiden Studien nicht als unabhängige Bestätigung gezählt werden sollten.

**Wallenius et al. 2015 (Norwegen; Arthritis & Rheumatology) [s214].** Verknüpfung des norwegischen NOR-DMARD-Registers mit dem Geburtenregister: 1.796 Männer mit entzündlicher Gelenkerkrankung waren mit 2.777 Geburten verknüpft; bei 110 Geburten war der Vater innerhalb von 12 Wochen vor der Empfängnis DMARD-exponiert (am häufigsten Methotrexat bei 49, Sulfasalazin bei 17, TNF-Blocker bei 57; Einzel- oder Kombinationsbehandlung), bei 230 Geburten nie. Weder ungünstige Schwangerschaftsausgänge noch Fehlbildungen unterschieden sich zwischen den Patienten und den Referenzpersonen aus der Allgemeinbevölkerung, in keiner der beiden Gruppen. Schwächen: kleine Gruppen je Wirkstoff, im Abstract keine Zahlen und Intervalle.

**Zarén et al. 2023 (Schweden; Fertility and Sterility) [s85].** Landesweite Multiregisterstudie: alle in Schweden 2006 bis 2014 lebend geborenen Kinder und ihre Väter; drei Gruppen: Kinder von Vätern mit periconceptioneller Methotrexat-Exposition (mindestens eine Abholung 0 bis 3 Monate vor der Empfängnis und eine weitere 0 bis 12 Monate davor; 223 Kinder), Kinder von Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vor der Empfängnis abgesetzt hatten (356 Kinder), und 809.706 nicht exponierte Kontrollen. Für die periconceptionell exponierten Väter: große Fehlbildungen adjustierte OR 1,1 (95-%-KI 0,4 bis 2,6) und unadjustiert 1,1 (0,4 bis 2,4); beliebige Fehlbildungen 1,3 (0,7 bis 2,4) und 1,4 (0,7 bis 2,3); Frühgeburt 1,0 (0,5 bis 1,8) und 1,0 (0,5 bis 1,8); zu klein für das Gestationsalter 1,1 (0,4 bis 2,6) und 1,0 (0,4 bis 2,2); Zeugung mit ICSI 3,9 (2,2 bis 7,1) und 4,6 (2,5 bis 7,7). Bei Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre zuvor abgesetzt hatten, war ICSI nicht häufiger (adjustierte OR 0,9; 0,4 bis 1,9; unadjustiert 1,5; 0,6 bis 2,9). Die Autoren schließen, Methotrexat erhöhe das Risiko von Fehlbildungen, Frühgeburt oder zu kleinen Kindern nicht, könne aber die Fruchtbarkeit vorübergehend vermindern. Stärken: landesweit, getrennte Betrachtung der früher Exponierten, ein fruchtbarkeitsnaher Endpunkt (ICSI). Schwächen: Der ICSI-Befund ist ein indirekter Hinweis, der auch durch die Krankheit oder den Kinderwunsch bei Erkrankten erklärt sein könnte; die Autoren sehen ihn als möglicherweise vorübergehende Minderung der Fruchtbarkeit; die Intervalle für die Fehlbildungen sind breit; Verschreibungen sind keine Einnahmen. Einordnung: Zusammen mit Ley et al. [s169] der einzige Befund, der bei Methotrexat auf eine mögliche Wirkung deutet, jedoch in anderer Richtung (verminderte Fruchtbarkeit statt veränderter Spermien-DNA).

**Zwischenbilanz Methotrexat.** Drei kleine neuere Kohorten (Grosen 2022 [s99], Perez-Garcia 2023 [s80], Elhanbly 2025 [s19]) und die Studie von Atas et al. [s46] fanden keine signifikante Verminderung der Spermienzahl oder der DNA-Integrität; ein Mini-Befund (sieben Männer) fand erhöhte DNA-Fragmentierung [s169]; die Registerstudien zu den Kindern liegen mit Odds Ratios um 1,0 bei breiten Intervallen [s179, s193, s228, s85]. Für eine Wirkung auf die Erektionsfunktion und das Testosteron spricht eine einzige Studie [s46]. Die Daten widersprechen sich nicht, aber sie sind insgesamt zu klein, um eine geringe oder späte Wirkung auszuschließen; Metaanalysen [s35, s76] bestätigen das Fehlen eines Signals bei Fehlbildungen und Frühgeburt, nicht bei den Spermien selbst.

### TNF-Blocker (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab)

Alle prospektiven Studien am Menschen sind klein (10 bis 50 Männer). Sie finden überwiegend unveränderte oder verbesserte Samenparameter unter TNF-Blockern gegenüber dem Zustand vor der Therapie. Dieser Befund erklärt sich zwanglos durch die Entzündungshemmung (die Krankheitsaktivität sinkt), ist aber damit nicht bewiesen. Eine Studie zeigte unter Infliximab vorübergehend schlechtere Beweglichkeit.

**Villiger et al. 2010 (Schweiz; Annals of the Rheumatic Diseases) [s248].** Samenproben von 26 Patienten mit Spondyloarthritis (WHO 1999), mit und ohne TNF-Blocker (Infliximab, Etanercept oder Adalimumab), verglichen mit 102 gesunden Freiwilligen. Spermienauffälligkeiten fanden sich bei 10 von 11 Patienten ohne Anti-TNF-Therapie. Deren Beweglichkeit (p = 0,001) und Vitalität (p = 0,001) waren signifikant schlechter als bei 15 Patienten unter langjähriger Anti-TNF-Therapie; Konzentration und Morphologie waren ähnlich. Zwischen gesunden Kontrollen und behandelten Patienten bestand kein signifikanter Unterschied; Spermienauffälligkeiten fanden sich auch bei den 102 Gesunden. Die Autoren schließen, Samenauffälligkeiten seien bei gesunden Männern häufig, bei aktiver Spondyloarthritis aber ausgeprägter, und die Samenqualität bei inaktiver Erkrankung unter Langzeit-TNF-Hemmung sei mit der Gesunder vergleichbar. Stärken: gesunde Kontrollen, Unterscheidung nach Therapie. Schwächen: Vergleich verschiedener Personen (nicht derselben vor und nach Therapie), kleine Gruppen von 11 und 15, die Therapie ist nicht zufällig zugeteilt, unter Behandelten ist die Krankheit inaktiv (wer behandelt ist, hat meist weniger Aktivität, sodass TNF-Blocker und Aktivität nicht getrennt sind).

**Ramonda et al. 2014 (Italien; Fertility and Sterility) [s225].** Prospektive Fall-Kontroll-Studie: 10 ambulante Patienten mit Spondyloarthritis und 20 gesunde Kontrollen aus einem Programm zur Unfruchtbarkeitsvorbeugung; Untersuchung bei Beginn und nach zwölf Monaten Anti-TNF-Therapie (Samenanalyse, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung für die Chromosomen X, Y, 13, 18 und 21, FSH, LH, Testosteron, Hodenultraschall mit Farbdoppler). Bei Beginn zeigten die Patienten verminderte Beweglichkeit, höheres LH und FSH und niedrigeres Testosteron als die Kontrollen, mit signifikanter Korrelation zwischen Krankheitsaktivität und Samenqualität. Nach der Behandlung fanden sich eine statistisch signifikante Abnahme der Spermien-Aneuploidien und normale Hormonwerte. Die Autoren schließen, die Entzündung scheine mit gestörter Hodenfunktion zusammenzuhängen, und Anti-TNF-Mittel schienen für Hodenfunktion und Fruchtbarkeit sicher. Stärken: Messung vor und nach einem Jahr, Chromosomentest der Spermien, Hormone, Ultraschall. Schwächen: zehn Patienten, Kontrollen aus einem anderen Umfeld, keine Zahlenwerte und Intervalle im Abstract.

**Micu et al. 2014 (Rheumatology) [s221].** 23 Patienten mit aktiver Spondylitis ankylosans und 42 Kontrollen; Samenproben bei Beginn (nur bei 20 Patienten) und 3 bis 6 Monate nach Beginn der TNF-Blocker-Therapie (Adalimumab, Infliximab, Etanercept), sechs Patienten nach 12 Monaten erneut; jeder Patient diente als eigener Vergleich, daneben altersgleiche Kontrollen (WHO 1999). Zu Beginn zeigte sich bei 91 Prozent Normozoospermie und bei 9 Prozent Oligozoospermie; im Verlauf gab es keine signifikanten Änderungen. Im Vergleich mit den Kontrollen gab es keine signifikanten Unterschiede, mit Ausnahmen: Die Kontrollgruppe hatte einen höheren Anteil unbeweglicher und nicht progressiv beweglicher Spermien und mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien. Die Autoren schließen, die Krankheit habe keinen großen Einfluss auf die Samenqualität und die TNF-Hemmung auch bei Langzeitbehandlung keinen negativen. Stärken: eigener Vergleich, Kontrollen, auch Langzeitdaten bei sechs Patienten. Schwächen: Ausgangsproben nur von 20 Patienten; kein einziger Wert und kein Intervall im Abstract; die Kontrollgruppe war in manchen Maßen schlechter, was die Aussagekraft des Vergleichs mindert.

**Nukumizu et al. 2012 (Brasilien; Scandinavian Journal of Rheumatology) [s239] und Almeida et al. 2013 (Clinical Rheumatology) [s231].** Beide Arbeiten stützen sich auf 20 Patienten mit Spondylitis ankylosans und 24 gesunde Männer, ohne Sulfasalazin oder Methotrexat zum Zeitpunkt der Aufnahme und ohne frühere Gabe von Biologika oder zytotoxischen Mitteln (vermutlich dieselbe Kohorte, die Abstracts sagen es nicht ausdrücklich). Nukumizu: Die Demographie war ähnlich; eine Varikozele fand sich bei 40 gegenüber 8 Prozent der Kontrollen (p = 0,027); die Samenqualität unterschied sich nicht signifikant (p größer als 0,05); der Median der normal geformten Spermien war bei Patienten mit Varikozele signifikant niedriger als bei Patienten ohne (13,5 [Spanne 2 bis 27] gegen 22 [10 bis 32,5] Prozent; p = 0,049), ohne Unterschied der Morphologie zwischen Patienten und Kontrollen ohne Varikozele (p = 0,670). Anti-Spermien-Antikörper, Hormone, Entzündungsmarker und Krankheitsaktivität erklärten die schlechtere Morphologie bei Varikozele nicht. Almeida: Inhibin B war zu Beginn bei Patienten und Kontrollen vergleichbar (Median 68 gegen 112,9 pg/ml; p = 0,111; FSH 3,45 gegen 3,65 IE/l; p = 0,795); bei 10 Patienten unter Anti-TNF-Therapie blieb es nach sechs Monaten stabil (116,5 gegen 126,5 pg/ml; p = 0,431) bei einem signifikanten Abfall des C-reaktiven Proteins (27,8 auf 2,27 mg/l; p = 0,039); Beweglichkeit und Konzentration blieben bei den vier Patienten mit Wiederholungsuntersuchung erhalten. Die Autoren sehen eine normale Sertoli-Zell-Funktion bei Patienten mit leichter bis mäßiger Aktivität. Stärken: Ausschluss von Sulfasalazin, Methotrexat und Biologika zu Beginn (die Krankheit selbst wird geprüft), Ultraschall. Schwächen: 20 gegen 24 Männer, nur vier Wiederholungsproben; Inhibin B ist ein indirekter Marker. Einordnung: Varikozele, nicht die Entzündung oder Therapie, erklärt in dieser Kohorte die schlechtere Morphologie; dazu passt der Hinweis auf die Häufung der Varikozele bei Spondylitis ankylosans bei Ozgocmen et al. [s272] (siehe unten).

**Mahadevan et al. 2005 (USA; Inflammatory Bowel Diseases) [s263].** Prospektive Studie mit zehn Männern mit CED, jeder Patient als eigene Kontrolle: zwei Samenanalysen vor der Infliximab-Infusion und eine eine Woche danach. Es nahmen sieben Patienten unter Erhaltungstherapie (Gruppe 1, alle in Remission) und drei mit der ersten Dosis (Gruppe 2, mäßige bis schwere Erkrankung) teil; sieben hatten Morbus Crohn, zwei unklare Kolitis, einer Colitis ulcerosa. In allen zehn stieg das Ejakulatvolumen nach der Infusion signifikant (p = 0,013), die Beweglichkeit zeigte einen Trend nach unten (p = 0,061); in Gruppe 1 stieg das Volumen (p = 0,039) und die Zahl normaler ovaler Formen sank (p = 0,038); zwischen den Gruppen fand sich ein signifikanter Unterschied der Spermienvorwärtsbewegung. Die Autoren sehen eine mögliche Verminderung von Beweglichkeit und normalen Formen unter Infliximab und lassen die Folgen für die Fruchtbarkeit offen. Stärken: Eigenkontrolle, früh. Schwächen: zehn Männer, sehr kurzer Abstand zur Infusion (eine Woche), viele Einzelvergleiche, keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Der einzige Beleg für eine mögliche Verschlechterung unter einem TNF-Blocker; spätere Studien mit längerer Beobachtung fanden das nicht (Grosen 2019 [s147]).

**Grosen et al. 2019 [s147] und Valer et al. 2017 [s192].** Die Studien sind bei den CED-Arbeiten beschrieben: Unter Beginn einer Anti-TNF-Therapie (19 Patienten) blieben alle Samenparameter bis auf einen klinisch bedeutungslosen Abfall der DNA-Fragmentierung (12,8 auf 10,0 Prozent; p = 0,02) unverändert, und bei Männern mit Morbus Crohn waren Beweglichkeit und Morphologie unter TNF-Blockern besser als ohne.

**Heppt et al. 2017 (Deutschland; Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology) [s185].** Monozentrische, offene, prospektive Studie: Samenproben von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis unter TNF-Blockern oder Fumarsäureestern, vor Beginn der Systemtherapie und danach alle drei Monate nach WHO-Definitionen. Insgesamt wurden 101 Proben von 27 Patienten gewonnen; der mittlere PASI betrug zu Beginn 11,05. Nur 14,8 Prozent der Patienten hatten eine reine Normozoospermie ohne weitere Auffälligkeit, 85,2 Prozent mindestens eine Auffälligkeit (zwei mit Azoospermie), und 48,1 Prozent zeigten Samenparameter, die auf eine Entzündung des Genitaltrakts hinweisen (erhöhte Leukozyten und polymorphkernige Elastase im Samen). Die Therapie mit TNF-Blockern oder Fumarsäureestern hatte keine negativen Wirkungen auf wichtige Parameter wie Gesamtspermienzahl, Konzentration, Gesamt- und progressive Beweglichkeit; eine ausgeprägte Gonadenfunktionsstörung wurde bei keinem Patienten beobachtet. Die Autoren sehen in der Genitaltraktentzündung eine bisher wenig beachtete Begleiterkrankung der Psoriasis. Stärken: wiederholte Proben unter Therapie, Messung von Entzündungsmarkern im Samen. Schwächen: 27 Patienten, TNF-Blocker und Fumarsäureester gemeinsam ausgewertet, keine gesunde Kontrollgruppe, Anzahl der Männer unter TNF-Blockern allein nicht genannt, keine Konfidenzintervalle. Einordnung: Zusammen mit Caldarola et al. [s176] der Hinweis, dass die Psoriasis selbst die Samenqualität verändern kann.

**Yüksek et al. 2024 (Türkei; Archives of Dermatological Research) [s66].** Prospektive Beobachtungsstudie über sechs Monate an 33 biologikanaiven Männern im Alter von 18 bis 50 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PASI über 10), die Adalimumab nach den üblichen klinischen Protokollen erhielten. Zielgrößen waren Erektionsfunktion (IIEF-5), Spermiogramm nach WHO 2010 und Hormone (Testosteron, LH, FSH, Östradiol, Prolaktin). Der mittlere IIEF-5-Wert stieg von 21,3 ± 2,2 auf 22,2 ± 1,9 (p = 0,03), der Anteil der Männer mit erektiler Dysfunktion sank von 51,5 auf 36,4 Prozent (p kleiner als 0,001). Progressive Beweglichkeit (p = 0,02) und Vitalität (p = 0,04) verbesserten sich signifikant, die übrigen Spermienparameter blieben unverändert; das Gesamttestosteron stieg von 3,4 ± 0,4 auf 3,5 ± 0,4 ng/ml (p = 0,02); LH, FSH, Östradiol und Prolaktin änderten sich nicht signifikant. Die Autoren schließen, Adalimumab könne über die TNF-alpha-Hemmung neben der Hautbesserung positive Wirkungen auf Sexual- und Fortpflanzungsfunktion haben. Stärken: prospektiv, Spermiogramm nach WHO-Kriterien. Schwächen: keine Kontrollgruppe; die Veränderungen sind klein (Testosteron 3,4 auf 3,5 ng/ml, innerhalb einer Standardabweichung); viele Vergleiche ohne erkennbare Korrektur; die Besserung der Hautkrankheit und die Wirkung des Medikaments sind nicht trennbar; Konfidenzintervalle fehlen.

**Larsen et al. 2016 (Dänemark; American Journal of Gastroenterology) [s200].** Landesweite Registerkohorte: alle Frauen mit lebend geborenem Einling in Dänemark von 1. Januar 2007 bis 2013; exponiert waren 372 Kinder von Vätern, die in den drei Monaten vor der Empfängnis mit Anti-TNF-alpha-Mitteln behandelt wurden, nicht exponiert 399.498. Die adjustierten Risiken für angeborene Fehlbildungen und Frühgeburt lagen nahe 1; die adjustierte OR für zu geringes Geburtsgewicht (für das Gestationsalter) betrug 1,70 (95-%-KI 0,94 bis 3,09). Beschränkt auf Väter mit CED: kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder zu geringes Geburtsgewicht, Frühgeburt adjustierte OR 1,42 (0,52 bis 3,86); beschränkt auf Väter mit rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen: keine Zunahme von Fehlbildungen oder Frühgeburt, zu geringes Geburtsgewicht OR 1,70 (0,74 bis 3,89). Die Autoren halten das Ergebnis insgesamt für beruhigend, das zu geringe Geburtsgewicht aber für vorsichtig zu interpretieren, da es erhöht, wenn auch nicht signifikant erhöht war. Schwächen: breite Intervalle, Grunderkrankung und Begleitmedikation nur teilweise berücksichtigt.

**Cooley et al. 2020 (USA; BMC Urology) [s127].** Retrospektive Auswertung von 1.010 Männern im Alter von 18 bis 45 Jahren, denen ein Anti-TNF-Mittel verschrieben wurde: Nur 10,3 Prozent erhielten eine Beratung zu möglichen Wirkungen auf die Fortpflanzung (unabhängig vom Alter, p = 0,77); wer beraten wurde, erhielt signifikant häufiger eine Untersuchung des Urogenitaltrakts, eine Varikozelensuche, Fragen nach Libido oder Erektionsstörung, Hormonbestimmungen und eine Samenanalyse. Die Spermienkryokonservierung lag mit Beratung bei 5,77 Prozent gegenüber 1,10 Prozent ohne Beratung (p = 0,002; Zahlen nach dem Rechercheprotokoll). Einordnung: Die Studie misst nicht die Spermien, sondern die Versorgungslage: Die Beratung war selten, und die Unsicherheit der Evidenz ist in den Patientenakten abgebildet.

**Fallserien und Fallberichte zu TNF-Blockern.** Paschou et al. 2009 (Griechenland; Journal of Rheumatology) [s251]: Vier Patienten mit Spondylitis ankylosans unter Infliximab zeugten sechs gesunde Kinder, einer erhielt zusätzlich niedrig dosiertes Methotrexat; die Autoren sehen begrenzte Daten zur Samenqualität und Beruhigung im Einzelfall. Saougou et al. 2013 (Griechenland; Joint Bone Spine) [s232]: Aus 65 Patienten mit Spondylitis ankylosans und 30 mit Psoriasis-Arthritis unter Infliximab (2001 bis 2010) wurden sieben Männer mit Spondylitis ankylosans und drei mit Psoriasis-Arthritis identifiziert, die 14 gesunde Kinder gezeugt hatten; ein Mann mit Psoriasis-Arthritis unter Infliximab und gleichzeitigem Methotrexat hatte eine Partnerin, bei der wegen Fehlbildungen (Hydrozephalus) im ersten Trimenon ein Schwangerschaftsabbruch erfolgte. Rezvani und Ozaras 2008 (Türkei; Indian Journal of Pharmacology) [s255]: Schwangerschaft bei einem Paar mit zuvor unfruchtbarem Ehemann unter Etanercept bei Spondylitis ankylosans; der Abstract nennt keine Samenwerte und verweist darauf, dass die Wirkung von TNF-alpha und TNF-Blockern auf die Samenqualität umstritten sei. Uyaroglu et al. 2020 (Türkei; Rheumatology International) [s138]: Aus dem Biologika-Register einer Universitätsklinik in Ankara wurden 163 Männer mit Spondylitis ankylosans unter Anti-TNF-Mitteln ermittelt; 45 (27,6 Prozent), deren Partnerinnen nach Beginn der Therapie schwanger wurden, gingen in die Auswertung ein: 39 von 45 Schwangerschaften (86,7 Prozent) endeten mit gesunden Lebendgeburten, 3 (6,7 Prozent) mit Spontanabort, 3 (6,7 Prozent) mit Abbruch durch Ausschabung; von 39 Lebendgeburten waren 34 (87,2 Prozent) termingerecht und 5 (12,8 Prozent) Frühgeburten, 6 (15,4 Prozent) hatten niedriges Geburtsgewicht und 3 (7,7 Prozent) Makrosomie; keine mit der väterlichen Exposition verbundene Fehlbildung. Toker Dincer et al. 2025 (Türkei; Journal of Reproductive Immunology) [s34]: Kohorte von 101 Männern mit entzündlicher Arthritis unter Anti-TNF-Therapie; 70 (69,3 Prozent) wünschten keine Kinder und verhüteten; bei den Partnerinnen von 27 Männern trat eine Schwangerschaft ein, vier Paare galten als unfruchtbar; es gab 52 Schwangerschaften: 36 Termingeburten, 1 Frühgeburt, 1 Totgeburt, 4 Abbrüche auf Wunsch, 10 Spontanaborte; von den 27 Partnerinnen hatten 11 auch vor der Therapie Schwangerschaften, ohne signifikanten Unterschied in Zahl und Ausgang zwischen beiden Zeiträumen. Schwächen der Serien: keine Kontrollgruppe, Selbstauskunft über Kinderwunsch, nur Männer, deren Partnerinnen schwanger wurden, bilden den Nenner (bei Uyaroglu 45 von 163); die Spontanabortrate bei Toker Dincer (10 von 52 Schwangerschaften) lässt sich ohne Vergleichsgruppe nicht einordnen. Chatzimeletiou et al. 2018 (Griechenland; SAGE Open Medical Case Reports) [s162]: Ein Mann mit Spondylitis ankylosans, der wegen Unfruchtbarkeit vorstellig wurde und Celecoxib und Sulfasalazin erhielt, zeigte in der Standardanalyse normale Werte einschließlich Konzentration, Beweglichkeit, DNA-Fragmentierung und Aneuploidie, in der Elektronenmikroskopie aber viele Kopf-, Hals- und Flagellum-Anomalien sowie unreife Spermien und Phagozyten; nach Entfernen eines Endometriumpolypen der Partnerin trat eine Spontanschwangerschaft mit gesundem Jungen ein. Chatzimeletiou et al. 2022 (Griechenland; Medicina) [s93]: Fallbericht eines Mannes mit Spondylitis ankylosans, möglicherweise desselben Patienten (die Abstracts sagen es nicht): Unter Celecoxib und Sulfasalazin Konzentration 47 Millionen/ml, progressive Beweglichkeit 53 Prozent, normale Morphologie 7 Prozent, DNA-Fragmentierung 9,6 Prozent; unter Golimumab vor mRNA-Impfung 108 Millionen/ml, 82 Prozent, 1 Prozent und 7,6 Prozent; nach drei Impfdosen 142 Millionen/ml, 85 Prozent, 1 Prozent und 6,8 Prozent. In der Elektronenmikroskopie zeigte Golimumab vermehrt längliche Köpfe bei insgesamt geringerer Entzündung (keine weißen Zellen); die Autoren bewerten Celecoxib und Sulfasalazin als ohne Nachteil für die Samenqualität (zwei Spontanschwangerschaften mit einem gesunden Jungen und Mädchen) und eine negative Wirkung von Golimumab auf die Morphologie, nicht auf Konzentration, Beweglichkeit und DNA-Fragmentierung (Abstract an dieser Stelle abgeschnitten). Einordnung: Zwei Einzelfallberichte; die elektronenmikroskopischen Befunde sind ohne Normbereich schwer zu deuten, und der Anteil normal geformter Spermien lag unter Golimumab bei 1 Prozent, wozu der Abstract keinen Referenzwert nennt. Nayımoğlu et al. 2021 (Türkei; Turkish Journal of Physical Medicine and Rehabilitation) [s119]: Fallbericht eines 30-jährigen Mannes mit isolierter Hodentuberkulose unter Infliximab (laut Recherchebericht); der Fall betrifft eine infektiöse Komplikation der TNF-Hemmung mit Hodenbeteiligung und nicht die Spermienqualität.

**TNF im Ejakulat (Kontext, keine Studie an behandelten Patienten).** Sosnin et al. 2024 (Russland; Urologiia) [s60]: 70 Männer im reproduktiven Alter mit Azoospermie (n = 18), Oligoasthenozoospermie (n = 18) und normalem Spermiogramm (n = 34). TNF-alpha im Serum 2,75 ± 2,18 pg/ml, im Seminalplasma 7,01 ± 5,98 pg/ml, also etwa 2,55-mal höher (laut Abstract); Unterschiede zwischen den Gruppen im Seminalplasma signifikant zwischen Oligoasthenozoospermie und Kontrolle sowie zwischen Azoospermie und Oligoasthenozoospermie, nicht zwischen Azoospermie und Kontrolle; im Serum kein Gruppenunterschied (p größer als 0,05); keine Korrelation zwischen Serum- und Seminalplasma-TNF (R = 0,295) und keine zwischen TNF und Gesamtzahl (R = minus 0,028) oder Konzentration der Spermien (R = minus 0,043). Die Autoren schließen, TNF entstehe wahrscheinlich lokal im Fortpflanzungstrakt, und ein erhöhter Gehalt bei Oligoasthenozoospermie könne eine Entzündung anzeigen. Schwächen: Gruppen von 18, das Muster ist nicht monoton (Unterschied zur Oligoasthenozoospermie, nicht zur Azoospermie), es handelt sich nicht um Patienten mit Autoimmunerkrankungen; die Arbeit sagt nichts über TNF-Blocker. Bozhedomov und Teodorovich 2005 (Russland; Urologiia) [s261]: Ejakulate von 3.660 Männern im reproduktiven Alter; Antispermien-Antikörper bei 18 Prozent; Risikofaktoren Infektionen des Fortpflanzungstrakts (52 Prozent), Varikozele (35 Prozent), stumpfe Skrotaltraumata (21 Prozent), frühere Nebenhodenentzündung mit Hodenbeteiligung (6 Prozent); rheumatische oder Darmerkrankungen nennt der Abstract nicht als Risikofaktor (Zahlen nach dem Rechercheprotokoll).

**Zwischenbilanz TNF-Blocker.** Die vier prospektiven Studien mit Eigenvergleich oder Kontrollen bei Spondyloarthritis [s248, s225, s221, s231] und die CED-Studien [s147, s192] zeigen keine Verschlechterung, teils eine Besserung der Spermienwerte unter TNF-Blockern gegenüber unbehandelten aktiven Erkrankten; eine kleine Studie unter Infliximab fand eine tendenziell schlechtere Beweglichkeit eine Woche nach Infusion [s263]. Die Registerdaten zu den Kindern sind beruhigend, aber bei Intervallen bis 3,09 (zu geringes Geburtsgewicht; [s200]) nicht ausschlusskräftig. Die meisten Unterschiede lassen sich zwanglos durch die Krankheitsaktivität erklären; die Studien trennen sie nicht vom Medikament.

### Psoriasis und Psoriasis-Arthritis als Erkrankung

Für die Psoriasis ist die Datenlage dünn: eine Fall-Kontroll-Studie mit 50 Männern zur Samenqualität, eine Serie mit 27 Patienten, mehrere Hormonstudien, Registerstudien zu Neugeborenen und genetische Analysen. Beständig sind ein Zusammenhang mit niedrigerem Testosteron und Hinweise auf eine Entzündung im Genitaltrakt; ob dies die Fruchtbarkeit im Alltag mindert, ist offen. Die Studien zu Methotrexat und TNF-Blockern bei Psoriasis (Atas, Elhanbly, Yüksek, Heppt) stehen in den Abschnitten zu den Wirkstoffen.

**Caldarola et al. 2017 (Italien; Dermatology), „Untreated Psoriasis Impairs Male Fertility: A Case-Control Study“ [s176].** Männliche Psoriasis-Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren und gesunde Männer, gepaart nach Alter, Body-Mass-Index und geografischer Herkunft; körperliche und andrologische Untersuchung, Standard-Samenanalyse, vollständige Mikrobiologie, Ultraschall der Geschlechtsdrüsen, suPAR (löslicher Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor) im Samen sowie Testosteron, Östradiol, SHBG, LH und FSH im Serum. 50 Patienten und 50 Kontrollen gingen in die Auswertung ein. Testosteron und SHBG waren bei den Patienten signifikant erniedrigt, Östradiol erhöht; Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normal geformter Spermien waren signifikant vermindert; suPAR war erhöht und lag über den Referenzgrenzen; Ultraschallzeichen einer Entzündung der akzessorischen Drüsen fanden sich bei 35 von 50 Patienten und bei keinem Kontrollmann. Die Autoren schließen, unbehandelte Psoriasis könne die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen, möglicherweise über den Einfluss der systemischen Entzündung auf das Hormonprofil und eine Entzündung der Geschlechtsdrüsen. Stärken: gepaarte Kontrollen, ausführliche Diagnostik, die Gruppe war unbehandelt (der Medikamenteneffekt entfällt). Schwächen: Einzelzentrum, im Abstract nur qualitative Angaben ohne Zahlenwerte und Konfidenzintervalle; die Patientenauswahl kann verzerren (Einschätzung der Recherche). Einordnung: Die Studie mit der klarsten Aussage; im vorliegenden Material wurde sie nicht wiederholt, und der Befund passt zu Heppt et al. [s185], wo nur 14,8 Prozent eine reine Normozoospermie hatten.

**Hormonstudien bei Psoriasis.** Cemil et al. 2015 (Türkei; Journal of Dermatology) [s209]: 47 Männer mit Psoriasis und 20 gesunde Kontrollen; Patienten hatten einen höheren Body-Mass-Index sowie höhere FSH- und LH-Spiegel, jedoch nicht signifikant; Testosteron (bei den Kontrollen höher) und Östradiol (bei den Patienten höher) unterschieden sich signifikant; es fand sich eine signifikante umgekehrte Korrelation zwischen Östradiol und dem Psoriasis-Schweregrad PASI. Eltaweel et al. 2018 (Ägypten; International Journal of Dermatology) [s165]: 50 Männer mit Psoriasis und 30 gesunde Kontrollen; signifikant niedrigeres Gesamttestosteron, höheres Östradiol und eine beeinträchtigte Erektionsfunktion (IIEF-5) bei den Patienten; die Autoren sehen in der Hormonstörung eine mögliche Ursache der Erektionsstörung neben der Wirkung der chronischen Systemerkrankung. Allam et al. 2019 (Deutschland; European Journal of Dermatology) [s140]: 121 Männer mit Psoriasis und 217 Kontrollen; bei 52,1 Prozent der Patienten lagen die Gesamttestosteronwerte niedrig; Gesamt- und freies Testosteron waren signifikant niedriger als bei Kontrollen; trotz psoriasisspezifischer Medikation bestand eine signifikant umgekehrte Korrelation zwischen Testosteron und PASI, unabhängig vom Alter; auch bei Patienten ohne metabolisches Syndrom war ein PASI von mindestens 10 mit signifikant niedrigerem Gesamttestosteron verbunden. Boehncke et al. 2011 (Deutschland; Archives of Dermatological Research) [s241]: Von 33 Männern unter kontinuierlicher Systemtherapie konnten 23 über 24 Wochen ausgewertet werden; das Testosteron lag zu Beginn zwischen 212 und 660 (Median 377,0; Einheit laut Abstract ng/ml, vermutlich ng/dl gemeint, Vermutung der Recherche) und SHBG zwischen 11,9 und 46,0 nmol/l (Median 29,2), womit die Autoren das Fehlen eines Hypogonadismus belegt sehen; 19 von 23 erreichten eine mindestens 50-prozentige PASI-Besserung. Schwächen der vier: kleine Gruppen, Querschnitt (außer Boehncke), keine Samenanalysen, Einfluss von Übergewicht und metabolischem Syndrom (bei Allam wurde er geprüft); bei Boehncke kein Gegensatz zu den anderen, da die Studie eine andere Frage stellt (SHBG als Marker der Insulinresistenz). Einordnung: Niedriges Testosteron bei Psoriasis ist in mehreren Studien beschrieben, aber ein Zusammenhang mit der Spermienqualität ist damit nicht belegt. Saad et al. 2016 (Deutschland; Andrologia) [s202] berichten bei 15 Männern mit Psoriasis aus einem Register von 347 hypogonadalen Männern (Gesamttestosteron höchstens 12,1 nmol/l), dass sich die Hauterkrankung unter Testosterongabe deutlich besserte (PASI und Physician Global Assessment signifikant in den ersten 24 Monaten, danach anhaltend; das C-reaktive Protein sank signifikant); es handelt sich um eine Beobachtungsserie ohne Kontrolle, und die Autoren verlangen eine eigens angelegte Studie (Aussage der Autoren).

**Huang et al. 2023 (Taiwan; Frontiers in Immunology) [s77].** Landesweite Registerstudie: 1.498.892 Einlingsschwangerschaften (2004 bis 2011) aus der nationalen Krankenversicherung und dem Geburtenregister, eingeteilt in vier Gruppen nach Psoriasis von Vater und Mutter. Neugeborene von Vätern, nicht von Müttern mit Psoriasis hatten eine adjustierte Hazard Ratio von 3,69 (95-%-KI 1,65 bis 8,26) für Psoriasis, 1,13 (1,06 bis 1,21) für atopische Dermatitis und 1,05 (1,01 bis 1,10) für allergische Rhinitis. Neugeborene von Müttern, nicht von Vätern mit Psoriasis hatten eine adjustierte OR von 1,26 (1,12 bis 1,43) für niedriges Geburtsgewicht (die Klammer ist im Abstract abgeschnitten). Die Autoren raten zur Vorsicht bei ungünstigen Geburtsausgängen, wenn ein oder beide Elternteile Psoriasis haben. Einordnung: Es geht um die Nachkommen und nicht um Samenqualität; für die väterliche Psoriasis nennt der Abstract erhöhte Risiken beim Kind nur für Psoriasis, atopische Dermatitis und allergische Rhinitis, ein niedriges Geburtsgewicht wird bei mütterlicher, nicht bei väterlicher Psoriasis berichtet. Das weite Intervall bei der Psoriasis (1,65 bis 8,26) deutet auf wenige Ereignisse hin; Verschreibungs- und Diagnosedaten ohne Angaben zum Schweregrad.

**Pollock et al. 2019 (Kanada; PLoS One), Epigenom der Spermien [s153].** DNA-Methylierungsprofile in Spermien von 23 Probanden mit Psoriasis ohne Arthritis, 13 mit Psoriasis-Arthritis und 18 gesunden Kontrollen. Zwischen Psoriasis-Probanden und Kontrollen fanden sich 169 differenziell methylierte Regionen, zwischen Psoriasis-Arthritis und Kontrollen 754, zwischen Psoriasis-Arthritis und Psoriasis 86 (adjustiertes p kleiner als 0,05); die Unterschiede waren meist gering (unter 10 Prozent) und stimmten mit der Pyrosequenzierung überein. Eine Hypermethylierung einer Region im ersten Exon von IL22 korrelierte zwischen Spermien und Blut (rho = 0,34; 95-%-KI 0,06 bis 0,57; p = 0,01). Alter, Alter bei Krankheitsbeginn, Schweregrad und Medikamenteneinnahme beeinflussten die Methylierung vieler Gene und wurden als Kovariaten einbezogen. Die Autoren verlangen weitere Studien, um genetische Ursachen auszuschließen und zu klären, ob es sich um vererbbare konstitutionelle Veränderungen oder Folgen einer Exposition der Keimzellen handelt. Einordnung: Ein Befund zur Erblichkeit, nicht zur Spermienqualität; die kleine Gruppengröße und die vielen getesteten Regionen machen einzelne Befunde unsicher.

**Brubaker et al. 2018 (USA; Andrology) [s161].** Retrospektive Auswertung von Versicherungsabrechnungen (Truven MarketScan, 2001 bis 2008): 33.077 infertile Männer, 77.693 vasektomierte Männer (vermutlich fruchtbar) und 330.770 altersgepaarte Kontrollen (Verhältnis 10:1), 1,49 Millionen Personenjahre. Männer mit Immunerkrankung bei Beginn oder im ersten Jahr wurden ausgeschlossen. Immunerkrankungen waren selten (jeweils unter 0,1 Prozent). Infertile Männer hatten ein höheres Risiko für rheumatoide Arthritis gegenüber vasektomierten Männern (Hazard Ratio 1,56; 95-%-KI 1,19 bis 2,05) und Kontrollen (1,29; 1,02 bis 1,62), für allgemeine Immunerkrankungen (zu denen der Lupus zählt) gegenüber vasektomierten (3,11; 2,00 bis 4,86) und Kontrollen (2,12; 1,52 bis 2,96) und für Psoriasis gegenüber vasektomierten (1,28; 1,09 bis 1,50) und Kontrollen (1,20; 1,04 bis 1,37); ähnlich für Multiple Sklerose (1,91; 1,10 bis 3,31) und Morbus Basedow (1,46; 1,10 bis 1,92) gegenüber vasektomierten, Thyreoiditis (1,60; 1,02 bis 2,52) gegenüber Kontrollen. Die Autoren schließen, infertile Männer hätten in den Jahren nach der Unfruchtbarkeitsuntersuchung ein höheres Risiko für bestimmte Autoimmunerkrankungen. Einordnung: Die Studie betrifft die umgekehrte Richtung (Unfruchtbarkeit vor der Autoimmunerkrankung) und nicht die Folge der Erkrankung; Abrechnungscodes ohne Samenwerte, die Zahl der Ereignisse je Erkrankung ist klein.

**Panevin et al. 2025 (Russland; Meditsinskiy sovet [Медицинский совет]), Psoriasis-Arthritis und Testosteron [s43].** Titel „Взаимосвязь клинической характеристики псориаза и псориатического артрита с дефицитом тестостерона у мужчин“ (Zusammenhang der klinischen Merkmale von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis mit Testosteronmangel bei Männern). Querschnittsstudie an 54 Männern mit Psoriasis-Arthritis nach den CASPAR-Kriterien (DAPSA, Body-Mass-Index, Gesamttestosteron; Hypogonadismus definiert als Gesamttestosteron höchstens 12,0 nmol/l). Testosteronmangel bei 22 von 54 Männern (40,7 Prozent). Die Psoriasis-Aktivität (PASI) war vergleichbar, die Arthritisaktivität (DAPSA) höher bei Mangel: 44,0 [28,8; 50,3] gegenüber 28,3 [24,9; 36,5], p = 0,027; schmerzhafte Gelenke 14,5 [10,25; 23,25] gegenüber 9,0 [4,25; 12,75], p = 0,04; geschwollene Gelenke 7,0 [4,0; 12,0] gegenüber 4,0 [2,0; 6,0], p = 0,029; BASDAI 5,66 ± 1,46 gegenüber 5,31 ± 1,36, p = 0,4. Eine Tendenz zu mehr mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (PASI) bei Hypogonadismus (63,6 gegenüber 40,6 Prozent, p = 0,097). Negative Korrelationen des Gesamttestosterons mit PASI (r = minus 0,29; p = 0,032), DAPSA (r = minus 0,37; p = 0,013), schmerzhaften Gelenken (r = minus 0,33; p = 0,022), geschwollenen Gelenken (r = minus 0,37; p = 0,012), C-reaktivem Protein (r = minus 0,28; p = 0,044) und Body-Mass-Index (r = minus 0,44; p = 0,001). Einordnung: Keine Spermienstudie; Ursache und Wirkung sind im Querschnitt nicht trennbar; Übergewicht beeinflusst beide Seiten; Bezüge zu Methotrexat oder Biologika wertet der Abstract nicht aus.

**Etretinat bei Psoriasis (Japan; Randbefund, kein Wirkstoff dieser Studie).** Suzuki et al. 1986 (Hinyokika Kiyo, japanischsprachig; Titel „Etretinateのヒト精子形成能におよぼす影響“, deutsch „Wirkung von Etretinat auf die Spermatogenese und endokrine Parameter beim Menschen“) [s292]: Neun erwachsene Männer mit Psoriasis erhielten über mehr als drei Monate 50 bis 75 mg Etretinat täglich; Samenanalysen und Serumspiegel von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron und Östradiol wurden vor und monatlich während der Therapie erfasst. Die mittlere Spermienkonzentration nach zwei Monaten war höher als der unbehandelte Ausgangswert (nicht signifikant wegen großer Streuung); ein Rückgang trat nur bei einem Patienten auf und erholte sich nach sechs Monaten auf höhere Werte; Morphologie und andere Parameter blieben unverändert, alle Hormone außer Prolaktin (Anstieg) ebenfalls. Takahashi et al. 1987 (Nishinihon Journal of Dermatology, japanischsprachig; Titel „Etretinate長期使用乾癬患者にみられた乏精子症“, deutsch „Oligospermie bei einem Psoriasis-Patienten unter Langzeitbehandlung mit Etretinat“) [s289]: Ein 27-jähriger Mann mit Psoriasis vulgaris, fünf Jahre lang mit Etretinat behandelt (kumulative Dosis 29.140 mg), hatte eine schwere Oligospermie (unter 5 mal 10 hoch 4 Spermien pro ml, Beweglichkeit 0 Prozent); die Hodenbiopsie zeigte deutlich weniger Spermatogonien und Spermatozyten, eine verdickte Basalmembran, vermehrte Leydig-Zellen und praktisch keine reifen Spermatiden, die Hormonwerte lagen im Normbereich; die Hemmung der Spermatogenese war auch acht Monate nach dem Absetzen noch erkennbar; der Patient hatte außerdem eine linksseitige Varikozele. Beide Berichte (neun Männer über drei Monate, ein Fall nach fünf Jahren) widersprechen sich in der Tendenz; Beobachtungsdauer und Fallzahl erlauben keine Auflösung.

### Rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, Lupus)

**Sigmo et al. 2025 (Norwegen; RMD Open) [s33].** Landesweite, bevölkerungsbasierte Kohortenstudie zu Kinderlosigkeit und Kinderzahl bei Männern mit Psoriasis-Arthritis (n = 2.649), rheumatoider Arthritis (n = 1.716) und axialer Spondyloarthritis (n = 2.766) im Alter von 25 bis 65 Jahren aus dem Norwegischen Arthritis-Register, jeweils 1:5 gepaart mit Männern ohne entzündliche Gelenkerkrankung (n = 35.655) aus dem Bevölkerungsregister; Angaben zu Kindern aus dem Medizinischen Geburtenregister. In allen Gruppen waren weniger Männer kinderlos als in den Kontrollen (p kleiner als 0,001), mit mehr Kindern je Mann; der Unterschied bestand schon vor Krankheitsbeginn, und die Männer waren beim ersten Kind jünger (nach dem Rechercheprotokoll). Die Autoren nennen den Befund neu; er stelle die Annahme einer geringeren Fruchtbarkeit infrage. Stärken: sehr große Zahl, Verknüpfung von Patienten- und Geburtenregister, Betrachtung vor und nach Krankheitsbeginn. Schwächen: Es gibt keine Aussage zu Spermienparametern; Fruchtbarkeit ist hier die Kinderzahl; Medikamente werden im Abstract nicht genannt. Dass der Unterschied schon vor Krankheitsbeginn bestand, spricht dagegen, dass er durch die Erkrankung oder ihre Behandlung entstand; welche Faktoren ihn erklären (etwa Alter bei Familiengründung oder soziale Merkmale), untersucht der Abstract nicht (Einordnung der Recherche).

**Meridor et al. 2026 (Israel; Clinical and Experimental Rheumatology) [s08].** Prospektive Kohortenstudie: Samenqualität von Männern mit Psoriasis-Arthritis oder axialer Spondyloarthritis im Vergleich mit gesunden Kontrollen aus Samenspender-Kandidaten und Einfluss von Krankheitsaktivität und DMARDs. Aufeinanderfolgende Patienten im Alter von 18 bis 50 Jahren, entweder unbehandelt oder seit mindestens drei Monaten mit konventionellen oder biologischen DMARDs behandelt; Samenproben am Tag der klinischen Untersuchung nach WHO 2010, dazu der Spermien-DNA-Fragmentierungsindex. Eingeschlossen wurden 102 Patienten (57 mit Psoriasis-Arthritis, 45 mit axialer Spondyloarthritis) und 32 Kontrollen. Morphologie, Konzentration, Gesamtzahl beweglicher Spermien und DNA-Fragmentierung waren bei Patienten und Kontrollen vergleichbar; die Vitalität war leicht niedriger (81,2 ± 7,6 gegen 84,4 ± 4,5 Prozent; p = 0,02), blieb aber im WHO-Normbereich (über 58 Prozent). Krankheitsaktivitätsstufen beeinflussten die Samenparameter nicht. Konzentration und Gesamtzahl beweglicher Spermien waren bei Patienten unter DMARD-Monotherapie (konventionell oder biologisch) niedriger als bei Unbehandelten und bei Kombinationstherapie (der p-Wert ist im abgerufenen Abstract abgeschnitten). Die Autoren halten fest, dass weder Krankheitsaktivität noch Antirheumatika die Spermienparameter wesentlich beeinflussten, und verlangen Bestätigung in Längsschnittstudien. Stärken: aktuelle Studie mit 102 Patienten, WHO-Kriterien, DNA-Test, Vergleich nach Therapie. Schwächen: Querschnitt (ein Zeitpunkt), Kontrollen aus Spenderkandidaten (eine vorselektierte, besonders fruchtbare Gruppe; Einschätzung der Recherche), die Untergruppen nach Therapie sind klein, die Aussage zur Monotherapie ist nicht in eine klare Richtung zu deuten.

**Hormon- und Sexualfunktionsstudien bei rheumatoider Arthritis und Spondylitis.** Mateo et al. 1998 (Spanien; Journal of Rheumatology) [s275]: 91 Männer mit rheumatoider Arthritis und 68 Kontrollen; Prolaktin signifikant höher (249 ± 162 gegen 189 ± 85 mU/l; p = 0,0015), korreliert mit der Krankheitsdauer (r = 0,23; p = 0,01) und dem Funktionsstadium (r = 0,24; p = 0,01), jedoch nicht mit den bei Männern mit rheumatoider Arthritis beobachteten niedrigen Androgenspiegeln; kein direkter Einfluss auf die Knochendichte. Wen et al. 2024 (China; Frontiers in Immunology) [s63]: Querschnittsanalyse der US-Bevölkerungsumfrage NHANES 2011 bis 2016 mit 3.110 Männern, 191 mit selbstberichteter ärztlicher Diagnose einer rheumatoiden Arthritis; niedriges Testosteron war mit rheumatoider Arthritis verbunden (OR 2,30; 95-%-KI 1,65 bis 3,21; Grenzwert unter 300 ng/dl laut Rechercheprotokoll), ebenso hohes SHBG über 57 nmol/l (OR 1,65; 1,14 bis 2,39; p = 0,008); der Zusammenhang war nicht linear und wurde durch Alter, ethnische Zugehörigkeit, Bluthochdruck und Einkommensverhältnis verändert, nicht durch den Body-Mass-Index. Baillargeon et al. 2016 (USA; Clinical Rheumatology) [s196]: Retrospektive Kohorte mit 123.460 Männern mit Hypogonadismus (2002 bis 2014) und 370.380 nach Alter gepaarten Männern ohne; unbehandelter Hypogonadismus war mit einem höheren Risiko jeder rheumatischen Autoimmunerkrankung verbunden (Hazard Ratio 1,33; 95-%-KI 1,28 bis 1,38), der rheumatoiden Arthritis (1,31; 1,22 bis 1,44) und des Lupus (1,58; 1,28 bis 1,94), nicht der Epilepsie als Kontrollergebnis (1,04; 0,96 bis 1,15); die Zusammenhänge blieben bei Latenzzeiten von ein und zwei Jahren bestehen. Nisihara et al. 2021 (Brasilien; Urology) [s120]: 35 Männer mit Spondylitis ankylosans und 104 Kontrollen; die Erektionsfunktion (IIEF) war bei Patienten schlechter (p = 0,02), Gesamttestosteron und SHBG waren höher (p = 0,01 für den ersten Wert; der zweite p-Wert ist im Abstract abgeschnitten); die Beeinträchtigung war mit der Krankheitsaktivität verbunden, nicht mit dem männlichen Hormonprofil. Odeh et al. 2019 (Israel; Harefuah, hebräischsprachig, englischer Titel in Europe PMC „Spinal syndesmophyte score does not correlate with serum testosterone level in male patients with ankylosing spondylitis“) [s152]: 20 Männer im Alter von 25 bis 40 Jahren mit mindestens fünfjähriger Spondylitis ankylosans (mittlere Dauer 12,8 Jahre); mSASSS 0 bis 14 Einheiten, Testosteron 8,4 bis 25,5 nmol/l; keine signifikante Korrelation. Einordnung: Alle fünf Studien betreffen Hormone und Sexualfunktion, keine Samenanalyse; die Querschnittsdaten zeigen keinen einheitlichen Zusammenhang zwischen Testosteron und Krankheitsaktivität (positiv bei Wen, fehlend bei Nisihara und Odeh).

**Russische Serie zu Testosteron bei entzündlichen Gelenkerkrankungen (Panevin und Mitarbeiter, Moskau).** Eine Arbeitsgruppe am Forschungsinstitut für Rheumatologie V. A. Nasonova veröffentlichte zwischen 2023 und 2025 mehrere Querschnittsstudien zu Gesamttestosteron bei meist stationär behandelten Männern mit rheumatoider Arthritis (RA), Spondylitis ankylosans (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA); Testosteronmangel wurde einheitlich als Gesamttestosteron unter 12 nmol/l definiert. Es wurden in diesen Arbeiten keine Spermiogramme erhoben. (a) [s68] „Синдром гипогонадизма у мужчин при воспалительных заболеваниях суставов: частота и клинические особенности“ (Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen: Häufigkeit und klinische Besonderheiten; Terapevticheskii Archiv 2024): durchgehende Einschlussreihe von 170 Männern mit RA, 57 mit AS und 85 mit PsA; Testosteronmangel bei RA 24,1 Prozent, AS 17,5 Prozent, PsA 31,8 Prozent; bei RA war er mit höherem Body-Mass-Index, höherer Nüchternglukose und Harnsäure, höherer Blutsenkung und häufigerer Anämie verbunden, bei AS mit niedrigerem Hämoglobin, häufigerer Anämie, höherem C-reaktivem Protein und höherer Blutsenkung, bei PsA mit höherem Alter, höherem Body-Mass-Index, höherer Nüchternglukose und häufiger Adipositas; Testosteron und Hypogonadismus waren nicht mit Stadium und Aktivität der rheumatischen Erkrankung verbunden. (b) [s67, s79] „Клинико-лабораторные особенности ревматоидного артрита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона“ (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der rheumatoiden Arthritis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel; Problemy Endokrinologii): 170 Männer mit RA; Hypogonadismus bei 24,1 Prozent; Gesamttestosteron korrelierte negativ mit Body-Mass-Index (r = minus 0,29), Harnsäure (r = minus 0,19) und C-reaktivem Protein (r = minus 0,18); bei Hypogonadismus gegenüber normalem Testosteron: Body-Mass-Index 29,3 ± 5,6 gegen 26,3 ± 4,0 kg/m² (p kleiner als 0,001), Glukose 6,95 ± 7,85 gegen 5,42 ± 1,13 mmol/l (p = 0,034), Harnsäure 354,6 ± 110,7 gegen 317,5 ± 84,8 µmol/l (p = 0,03), Adipositas 41,6 gegen 15,7 Prozent (p = 0,001), Diabetes 21,6 gegen 10,2 Prozent (p = 0,075, nicht signifikant), Blutsenkung 46,5 ± 42,2 gegen 31,0 ± 30,9 mm/h (p = 0,012), Anämie 32,4 gegen 16,7 Prozent (p = 0,041). Offenbar dieselbe Arbeit ist in der Quellenliste doppelt geführt (2023 und 2024, gleiche Zeitschrift, gleiche 170 Männer) und wird hier einmal gezählt. (c) [s44] „Клинико-лабораторные особенности анкилозирующего спондилита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона“ (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der Spondylitis ankylosans bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel; 2025): 124 Männer, einmalige durchgehende Einschlussreihe, Testosteronmangel 25,0 Prozent; bei Mangel gegenüber normalem Testosteron Uveitis 45,2 gegen 23,6 Prozent (p = 0,022), arterielle Hypertonie 51,6 gegen 30,1 Prozent (p = 0,030), Typ-2-Diabetes 16,1 gegen 4,3 Prozent (p = 0,028), C-reaktives Protein 16,7 [3,2; 43,4] gegen 5,0 [1,3; 17,4] mg/l (p = 0,020), Harnsäure 377,0 ± 105,3 gegen 324,0 ± 67,7 µmol/l (p = 0,002), Hyperurikämie 67,9 gegen 41,2 Prozent (p = 0,014); kein Zusammenhang mit Stadium und Aktivität der Spondylitis. (d) [s41, s42] Zwei Arbeiten prüfen den Fragebogen „Aging Males' Symptoms“ (AMS) gegen die Laborgrenze von 12,0 nmol/l: RA (78 Männer; Verdacht auf Androgenmangel nach Fragebogen bei 70,5 Prozent, Hypogonadismus laborchemisch bei 33,3 Prozent; Fläche unter der ROC-Kurve 0,728, 95-%-KI 0,604 bis 0,851; Schwellenwert 38,5 Punkte; Sensitivität 75,0 Prozent, Spezifität 69,2 Prozent, positiver Vorhersagewert 39,3 Prozent, negativer 81,8 Prozent) und AS (82 Männer; Verdacht bei 87,8 Prozent, Hypogonadismus bei 13,4 Prozent; Fläche 0,558, 0,386 bis 0,729; p = 0,54; die Autoren bewerten Sensitivität und Spezifität als niedrig). Bei beiden korreliert der Fragebogenwert mit der Krankheitsaktivität, sodass das Instrument Aktivität und Androgenmangel nicht sauber trennt. Stärken der Serie: durchgehende Einschlussreihen, einheitliche Grenzwertdefinition, für russische Verhältnisse große Fallzahlen. Schwächen: Männer eines spezialisierten Zentrums (überwiegend stationär), Querschnitt, keine gesunde Kontrollgruppe, Medikamente (Methotrexat, Biologika, Glukokortikoide) im Abstract nicht ausgewertet, keine Spermiogramme, unklare Überlappung der Kohorten (AS: 57 Männer [s68], 124 [s44], 82 [s42]; PsA: 31,8 Prozent bei 85 Männern [s68], 40,7 Prozent bei 54 [s43]), sodass die Arbeiten nicht als unabhängige Bestätigung gelten können. Einordnung: Testosteronmangel ist bei Männern mit entzündlicher Gelenkerkrankung häufig (17,5 bis 31,8 Prozent), hängt aber in dieser Serie stärker mit Stoffwechsel- und Entzündungswerten zusammen als mit der Aktivität des Rheumas.

**Kukhtevich et al. 1991 (Russland; Terapevticheskii Arkhiv) [s282].** Titel (in der englischen Fassung angegeben) „Pathospermia in patients with glomerulonephritis and rheumatoid arthritis treated by immunodepressants: the possibilities of its correction with zinc and parlodel“ (Pathospermie bei Patienten mit Glomerulonephritis und rheumatoider Arthritis unter Immunsuppressiva: Möglichkeiten ihrer Korrektur mit Zink und Parlodel). Vergleichende Fallserie mit zwei Gruppen von Patienten im Alter von 16,5 bis 31 Jahren mit Pathospermie unter Immunsuppressiva (Gruppe I Glomerulonephritis, Gruppe II rheumatoide Arthritis). Fünf von sechs Patienten der Gruppe I und alle Patienten der Gruppe II hatten eine Azoospermie. Unter Zink (30 bis 90 mg elementares Zink täglich) und Bromocriptin (2,5 mg täglich) über 2 bis 23 Monate besserte sich die Spermatogenese oder normalisierte sich bei zwei Patienten der Gruppe I und zwei der Gruppe II. Von acht nicht ansprechenden Patienten erhielten sieben Glukokortikoide und Zytostatika, unter den vier ansprechenden nur zwei Zytostatika; die Autoren diskutieren die gonadotoxische Dosis der Zytostatika. Einordnung: Die älteste russische klinische Beobachtung zu Spermien bei Patienten unter Immunsuppression; eine kleine Serie ohne Kontrolle und ohne Angabe der einzelnen Substanzen im Abstract, Methotrexat wird nicht ausdrücklich genannt; die Schlussfolgerung zur Behandlungsstrategie wird hier nicht übernommen.

**Ozgocmen et al. 2002 (Türkei; Urology), Varikozele bei Spondylitis ankylosans [s272].** Fall-Kontroll-Studie an 21 Männern mit Spondylitis ankylosans, die keine DMARDs wie Sulfasalazin (vom Abstract als bekannte Ursache arzneimittelbedingter Unfruchtbarkeit bezeichnet) einnahmen, und altersgleichen gesunden Kontrollen; körperliche Untersuchung und Farbduplexsonographie, Venendurchmesser des Plexus pampiniformis, Refluxdauer, Samenanalyse in beiden Gruppen. Eine klinische Varikozele fand sich bei 52 Prozent der Patienten gegenüber 20 Prozent der Kontrollen; im Farbdoppler hatten 12 Patienten (57 Prozent) eine Varikozele (3 beidseitig, 9 linksseitig) und 6 Kontrollen eine linksseitige; die Venendurchmesser waren links und rechts bei Patienten signifikant größer. Die Ergebnisse der Samenanalyse stehen im Abstract nicht. Schwächen: 21 Patienten, Zahl der Kontrollen im Abstract nicht angegeben, Konfidenzintervalle fehlen. Einordnung: Sie ist mit dem Befund von Nukumizu et al. [s239] (Varikozele 40 gegen 8 Prozent) vereinbar und legt nahe, dass bei Spondylitis ankylosans eine anatomische Ursache zur schlechteren Morphologie beitragen kann.

**Lupus.** Zum Lupus erythematodes (nicht Kernthema dieser Studie, aber die rheumatische Erkrankung mit den deutlichsten Samenbefunden): Farhat et al. 2016 (Brasilien; Revista Brasileira de Reumatologia) [s198]: 28 postpubertäre Männer mit Lupus, je zwei Samenproben über sieben Jahre; Luftschadstoffe in den 90 Tagen vor jeder Probe. Intravenöses Cyclophosphamid war mit einem Abfall von 64,3 Millionen Spermien/ml (95-%-KI 39,01 bis 89,65; p = 0,0001) und 149,14 Millionen Spermien je Ejakulat (81,93 bis 216,38; p = 0,017) verbunden; Ozon (Anstieg um einen Interquartilsabstand, Verzögerung 80 bis 88 Tage) mit einem Abfall von 22,9 Millionen/ml (5,8 bis 40,0; p = 0,009); bei 17 Patienten ohne Cyclophosphamid mit 30,0 Millionen/ml (7,0 bis 53,0; p = 0,011). Tiseo et al. 2019 (Brasilien; Lupus) [s155]: 28 aufeinanderfolgende Männer mit Lupus und 34 gesunde Kontrollen; Alter und Varikozelenhäufigkeit (25 gegen 32 Prozent; p = 0,183) waren ähnlich; die Spermien-DNA-Fragmentierung war bei Lupus höher (Klasse III 44 [9 bis 88] gegen 16,5 [0 bis 80] Prozent, p = 0,001; Klasse IV 10,5 gegen 7 Prozent, p = 0,039; Fragmentierungsindex 62 [31 bis 97] gegen 25,5 [0 bis 100] Prozent); intravenöses Cyclophosphamid war in dieser Studie keine Hauptursache dafür (Fragmentierungsindex 52,5 gegen 67,5 Prozent mit und ohne Cyclophosphamid; p = 0,185), die Gesamtbeweglichkeit war bei Cyclophosphamid niedriger (64 gegen 72 Prozent; p = 0,024). Einordnung: Der Lupus zeigt, wie sich Krankheit und Medikament überlagern können; die beiden Studien sind klein und beziehen sich auf eine Erkrankung, die in Prävalenz und Behandlung (Cyclophosphamid) nicht mit den anderen Kernerkrankungen vergleichbar ist; die Metaanalyse zum Lupus ist oben beschrieben [s39].

**Einzelfall Morbus Still des Erwachsenen.** Salama und Blgozah 2019 (Ägypten; International Medical Case Reports Journal) [s154]: 23-jähriger Mann mit kontrollierter Erkrankung unter Prednisolon, Methotrexat, Folsäure und Vitamin D3, der vor der Heirat seine Fruchtbarkeit prüfen ließ; Fortpflanzungshormone und Samenprofil waren normal; die Autoren erörtern und verwerfen mögliche verbessernde Wirkungen einzelner Behandlungsbestandteile. Einordnung: Ein Einzelfall; als Beleg für Unbedenklichkeit von Methotrexat nicht geeignet.

### Neuere Wirkstoffe und die einzige randomisierte Studie

**Einzige randomisierte Studie, kein Beobachtungsdesign: MANTA und MANTA-RAy, Reinisch et al. 2023 (Annals of the Rheumatic Diseases) [s81].** Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studien bei Männern im Alter von 21 bis 65 Jahren mit aktiver CED (MANTA) beziehungsweise rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritis oder Psoriasis-Arthritis (MANTA-RAy), mit zu Beginn normalen Samenwerten nach WHO-Definition. Die Teilnehmer erhielten im Verhältnis 1:1 einmal täglich Filgotinib 200 mg oder Placebo über 13 Wochen (gepoolte Auswertung). Primärer Endpunkt war der Anteil mit einem Abfall der Spermienkonzentration von mindestens 50 Prozent gegenüber Beginn in Woche 13; wer ihn erreichte, wurde weitere 52 Wochen auf Umkehrbarkeit beobachtet; sekundär waren Konzentration, Gesamtbeweglichkeit, normale Morphologie, Gesamtzahl und Volumen, explorativ Geschlechtshormone (LH, FSH, Inhibin B, Gesamttestosteron). Von 631 Gescreenten wurden 248 randomisiert. Den primären Endpunkt erreichten 8 von 120 (6,7 Prozent) unter Filgotinib und 10 von 120 (8,3 Prozent) unter Placebo; Differenz minus 1,7 Prozentpunkte (95-%-KI minus 9,3 bis 5,8). Bei Samenparametern und Geschlechtshormonen gab es keine klinisch relevanten Änderungen, und Filgotinib wurde gut vertragen. Das Design beschreiben Hellstrom et al. 2022 [s100] (Studienprotokoll). Stärken: Randomisierung, Placebo, doppelte Verblindung, vorab festgelegter Endpunkt und Beobachtung der Umkehrbarkeit. Schwächen: Der Wirkstoff ist ein JAK-Hemmer und kein Methotrexat, TNF-Blocker oder Sulfasalazin; 13 Wochen entsprechen etwa einem Spermatogenesezyklus; Einschluss nur von Männern mit normalen Ausgangswerten; das Intervall der Differenz (minus 9,3 bis 5,8 Prozentpunkte) schließt einen Anstieg um etwa 6 Prozentpunkte nicht aus. Die Studie zeigt, dass ein Placebo-kontrolliertes Design für Samenstudien machbar ist; sie bestätigt kein Ergebnis zu den Kernmedikamenten dieser Studie.

**Tofacitinib: Sicherheitsdatenbanken.** Mahadevan et al. 2018 (USA; Inflammatory Bowel Diseases) [s170]: Schwangerschaften mit mütterlicher oder väterlicher Exposition in fünf Interventionsstudien zur Colitis ulcerosa (bis März 2017; 1.157 Patienten, davon 301 Frauen im gebärfähigen Alter): elf mütterliche und 14 väterliche Expositionen; es wurden 15 gesunde Neugeborene, keine Fehlgeburt mit fetalem Tod, keine Fehlbildung, 2 Spontanaborte und 2 medizinische Abbrüche berichtet (mütterliche und väterliche Fälle zusammen). Mahadevan et al. 2026 (USA; American Journal of Gastroenterology) [s07]: Aktualisierung bis März 2023 über mehrere Programme; von 184 Schwangerschaften betrafen 99 väterliche Exposition: 67 gesunde Neugeborene, 1 Fruchttod, 9 Spontanaborte, 22 offen oder ohne Nachverfolgung; bei den 85 mütterlichen waren es 46 gesunde Neugeborene, 12 medizinische Abbrüche, 1 Fruchttod, 1 Fehlbildung, 14 Spontanaborte und 11 offen. Die Autoren sehen die Ausgänge als denen der Allgemeinbevölkerung ähnlich. Schwächen: Meldungen aus Zulassungsprogrammen ohne Kontrollgruppe, ein erheblicher Anteil mit unbekanntem Ausgang (22 von 99), daher Intervalle nicht berechenbar; keine Samenwerte.

**Upadacitinib: Fallserie zur Samenverfärbung.** Lee et al. 2026 (Südkorea; Gut and Liver) [s05]: Sechs Männer mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn an vier Zentren mit blauer oder grünlicher Samenverfärbung nach im Median zwei Monaten täglicher Therapie mit 45 mg Upadacitinib. Keiner hatte urologische Beschwerden oder eine Infektion; drei berichteten abgeschwächte Intensität und Häufigkeit nach Dosisreduktion auf 30 mg, zwei vollständige Rückbildung nach Reduktion auf 15 mg oder Absetzen; die urologische Abklärung einschließlich Samenanalyse ergab keine Auffälligkeiten. Frühere Therapien umfassten laut Volltext unter anderem 5-ASA, Azathioprin, Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab, Ustekinumab und in einem Fall Methotrexat. Schwächen: sechs Fälle, kein Kausalnachweis, keine Samenwerte im Abstract. Der Befund betrifft die Farbe, nicht die Spermienqualität.

**Ixekizumab.** Micu et al. 2025 (Rumänien; Rheumatology) [s26]: Pilotstudie an zehn Männern mit Spondyloarthritis (acht) oder Psoriasis (zwei), Samenanalyse nach mindestens sechs Monaten Ixekizumab (und bei einem Teil vorher) und Parallelanalysen bei gesunden Spendern. Nach sechs Monaten hatten alle normale Spermienparameter; ein Mann mit Spondyloarthritis und Psoriasis und anfänglicher Oligozoospermie hatte normale Werte bei der Kontrolle und erreichte eine Schwangerschaft; im Vergleich mit Kontrollen hatten die Behandelten niedrigere Konzentrationen, aber höhere Vitalität. Die Autoren sehen keine Beeinträchtigung und vermuten, eine frühe Behandlung könne die Fruchtbarkeit erhalten oder die Beeinträchtigung umkehren; das geht über zehn Männer hinaus. Zu anderen Interleukin-Hemmern (IL-17, IL-12/23, IL-23) gibt es nach Scriffignano et al. [s57] keine klinischen Daten; zu Vedolizumab und Ustekinumab lagen im Rechercheprotokoll nur Titel ohne Abstract vor und sie sind deshalb nicht aufgeführt.

**Rheumatoide Arthritis: Register PRAISE-H (Japan).** Takai et al. 2026 (Frontiers in Medicine) [s13]: landesweites prospektives Register für Patienten im reproduktiven Alter mit rheumatoider Arthritis; bis November 2024 waren 100 Personen (90 Frauen, 10 Männer) eingetragen, 77 (70 Frauen, 7 Männer) in Nachbeobachtung; 62 Prozent der Frauen äußerten einen aktuellen oder künftigen Kinderwunsch; es zeigte sich eine erhebliche finanzielle Belastung, besonders unter Biologika. Es gibt keine Samendaten, und mit sieben Männern lassen sich zu Männern keine Aussagen treffen (Vorabdaten).

### Registerstudien mit mehreren Wirkstoffen und Neugeborenen-Ausgängen

**Meserve et al. 2021 (USA; Gastroenterology) [s118].** Retrospektive Kohorte aus einer Abrechnungsdatenbank (OptumLabs): 7.453 werdende Väter mit immunvermittelten Erkrankungen (CED, rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans) mit periconceptioneller Medikamentenexposition 38 bis 60 Wochen vor dem Geburtstermin (34 bis 58 Wochen bei Frühgeburten) und dreimonatiger Nachbeobachtung des Neugeborenen. Verglichen wurden Väter mit Thiopurinen (n = 461), Methotrexat (n = 171), TNF-alpha-Hemmern (n = 1.082) oder Nicht-TNF-Biologika (n = 132) mit nicht exponierten Vätern (n = 5.607; Prävalenz großer Fehlbildungen 3,4 Prozent). Relative Risiken großer angeborener Fehlbildungen: Thiopurine 1,12 (95-%-KI 0,66 bis 1,76), Methotrexat 0,67 (0,21 bis 1,55), TNF-alpha-Hemmer 1,14 (0,81 bis 1,57), Nicht-TNF-Biologika 1,75 (0,80 bis 3,24). Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der väterlichen Exposition und Frühgeburt oder niedrigem Geburtsgewicht; die Ergebnisse blieben in Vater-Mutter-Kind-Untergruppen stabil. Stärken: große Gruppe, mehrere Wirkstoffe in einer Analyse. Schwächen: Abrechnungsdaten ohne Krankheitsaktivität, einfache Adjustierung (Alter und ethnische Zugehörigkeit des Vaters, in einer Untergruppe mütterliche Merkmale), breite Intervalle bei Methotrexat und Nicht-TNF-Biologika; Verschreibung ist keine Einnahme.

**Shao et al. 2025 (Taiwan; Arthritis Research & Therapy) [s32].** Bevölkerungsbasierte Geburtskohorte (2004 bis 2020) aus dem Mutter-Kind-Gesundheitsregister, dem Geburtenregister und den Daten der nationalen Krankenversicherung: 42.493 Geburten von Vätern mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen. Als väterliche Exposition vor der Zeugung galt eine Verschreibung von Immunsuppressiva oder Biologika zwischen 38 und 60 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin (bei Frühgeburten 34 bis 58 Wochen), angelehnt an die Dauer der Spermatogenese (laut Volltext rund 74 Tage). Ausgewertet wurden Fehlbildungen, sehr geringes Geburtsgewicht für das Gestationsalter (VSGA) und Frühgeburt mit gewichteter logistischer Regression (inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung der Behandlung). Exponiert waren 6.092 Väter (14,3 Prozent): 5.740 mit konventionellen synthetischen Basismedikamenten, 723 mit Biologika, nur 5 mit zielgerichteten synthetischen Mitteln. Die Odds Ratios (95-%-KI; Referenz unexponierte Väter, n = 36.401) für Fehlbildungen, VSGA und Frühgeburt waren: Methotrexat (n = 1.045) 0,88 (0,78 bis 0,99), 0,81 (0,70 bis 0,94), 1,06 (0,98 bis 1,15); Sulfasalazin (n = 3.771) 0,83 (0,76 bis 0,91), 0,87 (0,78 bis 0,97), 1,12 (1,06 bis 1,19); TNF-Blocker (n = 118) 0,93 (0,68 bis 1,28), 0,65 (0,41 bis 1,01), 0,60 (0,46 bis 0,78); jede Behandlung (n = 6.092) 0,94 (0,88 bis 1,01), 0,92 (0,84 bis 0,99), 0,97 (0,93 bis 1,02). Die Autoren fassen zusammen, Methotrexat habe für sich genommen keine nachteilige Wirkung auf die Geburtsausgänge gezeigt. Dagegen waren Ciclosporin mit erhöhtem Risiko für VSGA und Frühgeburt (um 45 und 51 Prozent; KI 1,19 bis 1,76 und 1,35 bis 1,70), Azathioprin mit mehr Fehlbildungen (OR 1,47; 1,31 bis 1,65), Nicht-TNF-Biologika (OR 1,69; 1,48 bis 1,93) und zielgerichtete synthetische Mittel (OR 5,19; 2,33 bis 11,39; auf nur 5 exponierten Vätern beruhend) verbunden; Väter mit konventionellen DMARDs allein oder mit Biologika hatten ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (OR 1,71; 1,47 bis 2,00); unter Biologika waren kardiovaskuläre Fehlbildungen (OR 1,61; 1,37 bis 1,89), Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (1,62; 1,15 bis 2,29) und muskuloskelettale Fehlbildungen (2,29; 1,82 bis 2,89) häufiger. Stärken: größte berichtete Stichprobe zum Thema, klinisch relevanter Endpunkt, ostasiatische Bevölkerung. Schwächen: Daten zu den Nachkommen und nicht zur Samenqualität; Verzerrung durch die Behandlungsindikation (Väter mit Biologika oder starken Immunsuppressiva haben vermutlich schwerere Erkrankung, in den Versicherungsdaten fehlen direkte Maße der Krankheitsaktivität); kleine Ereigniszahlen in vielen Untergruppen; die Exposition ist über Verschreibungen definiert. Auffällig ist, dass die Punktschätzer für Methotrexat und Sulfasalazin bei Fehlbildungen und VSGA unter 1 liegen und beim Azathioprin ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko steht; ob das Zufall, Auswahl der behandelten Väter oder Verzerrung durch die Behandlungsindikation widerspiegelt, lässt sich aus den berichteten Daten nicht entscheiden. Der Befund beim Azathioprin (OR 1,47) steht im Gegensatz zur dänischen Studie [s187] (OR 0,82; 0,53 bis 1,28). Die Zahlen der Tabelle stammen aus dem Volltext.

### Genetische Zusammenhangsanalysen (Mendelsche Randomisierung)

Fünf chinesische Arbeitsgruppen nutzten öffentliche genomweite Assoziationsdaten, um ursächliche Einflüsse von Erkrankungen auf männliche Fortpflanzungsmerkmale zu schätzen. Die Methode vermeidet manche Verzerrungen klassischer Beobachtungsstudien, setzt aber gültige Instrumentvariablen und das Fehlen horizontaler Pleiotropie voraus. Die Datensätze stammen überwiegend aus europäischen Bevölkerungen und sagen daher nichts direkt über andere Gruppen aus; die Zielgrößen sind Diagnosecodes (zum Beispiel „männliche Infertilität“ oder „auffällige Spermien“), keine gemessenen Samenparameter.

**Wang, Li und Chen 2024 (China; PLoS One), Colitis ulcerosa und männliche Infertilität [s62].** Exposition: GWAS zur Colitis ulcerosa (27.432 Personen, 6.968 Fälle, 20.464 Kontrollen); Ergebnis: männliche Infertilität aus FinnGen (73.479 Personen, 680 Fälle). 86 SNPs dienten als Instrumente. Odds Ratios (95-%-KI): MR-Egger 1,095 (0,820 bis 1,462); gewichteter Median 1,059 (0,899 bis 1,248); inverse Varianzgewichtung 1,125 (1,002 bis 1,264; p kleiner als 0,05). Egger-Achsenabschnitt minus 2,21 mal 10 hoch minus 3 (Standardfehler 0,006; p = 0,751), also kein Hinweis auf horizontale Pleiotropie; keine Heterogenität; stabile Leave-one-out-Analyse. Die Autoren schließen auf einen ursächlichen, risikoerhöhenden Zusammenhang. Einordnung: Nur die inverse Varianzgewichtung erreicht Signifikanz, und die untere Grenze (1,002) liegt sehr nahe bei 1; die beiden robusteren Verfahren schließen die 1 ein; nur 680 Fälle; die Zielgröße ist eine Diagnose und nicht die Spermienqualität. Die Schlussfolgerung „ursächlich“ ist stärker formuliert, als die Zahlen tragen.

**Ma et al. 2025 (China; Medicine), Psoriasis und männliche Fortpflanzungsgesundheit [s24].** Zwei-Schritt-Mendelsche Randomisierung mit 11.109 Instrumentvariablen (792 Störgrößen ausgeschlossen). Psoriasis insgesamt war mit auffälligen Spermien verbunden (inverse Varianzgewichtung OR 1,143; 95-%-KI 1,041 bis 1,254; p = 0,005; 16 SNPs; gewichteter Median 1,157; 1,020 bis 1,311; p = 0,023; MR-Egger nicht signifikant, p = 0,157). Nach Untertypen (auffällige Spermien, inverse Varianzgewichtung): Psoriasis vulgaris OR 1,137 (1,040 bis 1,243; p = 0,005; 10 SNPs), Psoriasis-Arthritis 1,112 (1,003 bis 1,234; p = 0,044; 4 SNPs), Psoriasis guttata 1,041 (1,005 bis 1,079; p = 0,026), sonstige 1,085 (1,008 bis 1,168; p = 0,030). Als vermittelnde Faktoren wurden ein Metabolit (49,219 Prozent der Wirkung), der Makrophagen-Migrations-inhibierende Faktor (18,000 Prozent) und Methylcystein (35,849 Prozent, bei Psoriasis-Arthritis) genannt. Für Psoriasis und Hodendysfunktion lag die inverse Varianzgewichtung bei OR 1,225 (1,041 bis 1,441; p = 0,015), die Validierungsanalyse bestätigte das nicht. Einordnung: Bei den Untertypen sind die robusten Verfahren in der Regel nicht signifikant (Psoriasis vulgaris: Egger 1,041; 0,888 bis 1,221; gewichteter Median 1,074; 0,957 bis 1,205); die Effekte sind klein (OR zwischen 1,04 und 1,14); in der Tabelle 1 der Arbeit steht für MR-Egger bei Psoriasis und auffälligen Spermien ein OR von 1,223, das nicht zum angegebenen Beta von 0,116 passt (e hoch 0,116 liegt bei rund 1,12), und die Tabellenüberschrift nennt fälschlich Koronarerkrankung (offenbar aus einer anderen Arbeit übernommen), was für Sorgfaltsmängel spricht; die Zahlen sind mit Vorsicht zu lesen (Anmerkung der Recherche).

**Sun et al. 2026 (China; Science Progress), zwölf Autoimmun- und Immunerkrankungen [s12].** Zwei-Stichproben-Mendelsche Randomisierung mit zwölf Erkrankungen als Exposition (Spondylitis ankylosans, Asthma, Zöliakie, Ekzem, primär sklerosierende Cholangitis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Lupus, CED, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes) und Ergebnissen erektile Dysfunktion, auffällige Spermien und Sexualhormone; alle Datensätze aus IEU OpenGWAS und von Personen europäischer Abstammung. CED und Morbus Crohn erhöhten das Risiko einer erektilen Dysfunktion (CED OR 1,101; 1,016 bis 1,194; p = 0,019; Crohn 1,086; 1,012 bis 1,165; p = 0,022). Für auffällige Spermien fand sich nur bei Asthma ein Zusammenhang (OR 1,270; 1,045 bis 1,545; p = 0,017), für alle anderen Erkrankungen (Spondylitis ankylosans, Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, CED, Crohn, Colitis ulcerosa) kein ursächlicher Zusammenhang. Asthma war außerdem mit niedrigerem Gesamttestosteron verbunden (Beta minus 0,042; minus 0,057 bis minus 0,027; p kleiner als 0,001). Die Zöliakie war zunächst mit niedrigerem bioverfügbarem Testosteron verknüpft (Beta minus 0,007; minus 0,014 bis minus 0,000; p = 0,036), nach Ausreißerbereinigung nicht mehr (Beta minus 0,006; minus 0,017 bis 0,005; p = 0,305); die Autoren stufen dies wegen zu geringer Teststärke als nicht schlüssig ein und nennen die Studie nach dem Volltext eine im Wesentlichen explorative Screening-Untersuchung. Stärken: breite Auswahl, systematische Sensitivitätsanalysen, die einzige Studie des Korpus mit einer MR-Analyse zur Zöliakie. Schwächen: ausschließlich europäische Daten, Instrumentüberlappung nicht prüfbar, Heterogenität bei den Hormonen. Einordnung: Widerspruch zu Ma et al. [s24], wo Psoriasis mit auffälligen Spermien verbunden war, hier nicht; die beiden Arbeiten verwenden vermutlich unterschiedliche Datensätze und Instrumente, was die Aussage insgesamt unsicher erscheinen lässt.

**Chen et al. 2024 (China; Scientific Reports), CED und erektile Dysfunktion [s49].** Zwei-Stichproben-Mendelsche Randomisierung mit 12.882 CED-Fällen und 21.770 Kontrollen sowie 1.154 Fällen erektiler Dysfunktion und 94.024 Kontrollen. CED: OR 1,110 (1,017 bis 1,211; p = 0,019); Morbus Crohn: 1,085 (1,015 bis 1,160; p = 0,016); Colitis ulcerosa: 1,018 (0,917 bis 1,129; p = 0,743). Die Ergebnisse stimmen mit Sun et al. bei CED (1,101) und Crohn (1,086) überein; der Bezug zur Spermienqualität ist indirekt (Sexualfunktion).

### Meldedatenbanken und Arzneimitteletiketten

**Zeng, Lin und Zhuang 2025 (China; Andrology), Meldedatenbank FAERS [s38].** Analyse des Meldesystems der US-Arzneimittelbehörde (2010 bis 2022): Von 16.180.533 Meldungen bezogen sich 3.210 auf väterliche Exposition mit 7.808 zugehörigen unerwünschten Ereignissen. Mittel gegen rheumatoide Arthritis machten 390 Meldungen aus (12,15 Prozent), Antitumormittel 513 (15,98 Prozent), Antiinfektiva 395 (12,31 Prozent); am häufigsten genannt wurde Adalimumab (n = 264; 8,22 Prozent). Es wurden 115 Signale zur Fortpflanzungsgesundheit identifiziert; Signale für männliche Fruchtbarkeit zeigten nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib. Spontanabort-Signale traten häufig bei Biologika gegen Entzündungskrankheiten auf (laut Volltext unter anderem Golimumab, Guselkumab, Infliximab, Etanercept, Risankizumab und Canakinumab, ein Signal „Abort“ für Adalimumab); Methotrexat wird im Volltext unter den Immunsuppressiva mit Fehlbildungssignalen geführt (neben Mycophenolsäure, Belatacept, Tacrolimus, Ciclosporin). Stärken: sehr große Datenbasis, viele Wirkstoffe. Schwächen: Spontanmeldungen unterliegen Meldeverzerrung; Disproportionalitätssignale sind keine Risiken; es fehlen Nenner (wie viele Männer exponiert waren) und Krankheitsaktivität; der Volltext enthält eine Unstimmigkeit (er nennt alle Mittel bis auf Ustekinumab und Canakinumab TNF-alpha-Antagonisten, obwohl Guselkumab und Risankizumab keine TNF-Blocker sind). Für die Frage der Spermienqualität ist wichtig: Für Methotrexat, Sulfasalazin und TNF-Blocker ergab sich kein Signal für männliche Fruchtbarkeit.

**Ding et al. 2017 (China; Oncotarget), Arzneimitteletiketten [s178].** Übersicht über Einzelwirkstoff-Arzneimittel, die nach den FDA-Etiketten (DailyMed) die menschliche Spermatogenese beeinflussen können: 65 Etiketten wiesen auf eine mögliche Beeinträchtigung von Spermienbildung und -reifung hin; am häufigsten seien hormonelle Mittel betroffen, danach Antineoplastika. Wörtlich heißt es, die Etiketten zeigten, dass mehrere entzündungshemmende Arzneimittel die Spermatogenese beeinflussten, was durch die begutachtete Literatur nicht gestützt werde. Die Details zu Wirkungen auf die menschliche Spermatogenese fehlten weitgehend. Einordnung: Etiketten sind Herstellerangaben, keine Studien; einzelne Wirkstoffe nennt der Abstract nicht.

### Befragungen und Versorgungslage

Befragungen (Mountifield [s250], Vieujean [s84], Coulange [s164] und die Scoping-Übersicht von Ma [s06]) sind bei der CED beschrieben. Bei Rheuma ergänzt **Stransky et al. 2022 (USA; Journal of Rheumatology) [s104]** das Bild: Halbstrukturierte Telefoninterviews mit 20 Männern im Alter von 22 bis 44 Jahren mit mindestens einer rheumatischen Erkrankung (am häufigsten Spondyloarthritis, Lupus und rheumatoide Arthritis), die mindestens ein Antirheumatikum einnahmen. Vier Themen traten auf: Sorgen um Familienplanung (Vererbbarkeit, Fruchtbarkeit, Wirkung der Medikamente auf die Kinder), die Erwartung, durch Müdigkeit, Behinderung oder Schmerz die Elternrolle nicht auszufüllen, das seltene Ansprechen von Sexualstörungen und das seltene Ansprechen von Familienplanung gegenüber den behandelnden Rheumatologen. Dazu die retrospektive Auswertung von Cooley et al. [s127] mit 10,3 Prozent Beratung. Pluma et al. 2026 (EULAR Rheumatology Open) [s10] befragten 20 Fachleute der EULAR-Arbeitsgruppe zu ihrem Verordnungsverhalten: Bei männlichen Patienten mit Familienplanung würden sie nach den Angaben der Befragten viele Mittel (genannt werden Colchicin, Methotrexat, Leflunomid, Sildenafil und Biologika) so verordnen, als bestünde kein Kinderwunsch, während Janus-Kinase-Hemmer und andere Mittel mit begrenzten Daten vermieden oder nur bei schwerer Erkrankung eingesetzt würden; die Autoren sehen darin eine Verschiebung zu individualisiertem, an der Krankheitsaktivität orientiertem Verordnen. Einordnung: Meinungsbefragung von 20 Fachleuten, keine Studie zu Spermien; sie zeigt Einschätzungen, nicht Daten. Einordnung: Die Befragungen messen keine Spermien; sie belegen, dass die Unsicherheit der Datenlage auch in der Versorgung ankommt.

### Gesamtbilanz der Beobachtungsstudien

Nach Sichtung aller Beobachtungsarbeiten lässt sich festhalten: Für Sulfasalazin (Abfall unter Gabe und Erholung nach Absetzen in mehreren Serien) liegen die am häufigsten übereinstimmenden Befunde vor, aber ausschließlich aus Studien der Jahre 1979 bis 1989 [s308, s305, s288, s287, s283]. Für Methotrexat, Thiopurine und TNF-Blocker gibt es nur kleine Studien mit gemischten Ergebnissen (einzelne Verschlechterungen der Beweglichkeit oder DNA-Integrität in sehr kleinen Gruppen [s148, s169, s263], mehrere unauffällige oder verbesserte Befunde [s99, s80, s19, s248, s225, s221, s66]) und große Registerstudien zu den Kindern mit Odds Ratios um 1,0 bei teils breiten Intervallen [s179, s193, s228, s85, s187, s118, s200]. Für Zöliakie beim Mann liegen nur zwei Samenstudien mit zusammen 38 Männern [s298, s56] vor. Für die Erkrankungen selbst ist die Krankheitsaktivität ein wiederkehrender Einflussfaktor (Beweglichkeit und Testosteron bei schwerer aktiver CED [s147], Samenbefunde und Entzündung der Geschlechtsdrüsen bei Psoriasis [s176, s185], Beweglichkeit bei aktiver Spondyloarthritis [s248, s225]). Dagegen finden große Registerstudien nur kleine oder fehlende Minderungen der Kinderzahl bei CED [s96] und sogar mehr Kinder bei rheumatischen Erkrankungen [s33] und keine Minderung bei diagnostizierter Zöliakie [s243]. Das Bild ist also eines von Hinweisen und nicht von Belegen: Die Hinweise auf Einflüsse der Krankheitsaktivität sind häufiger als die auf Wirkungen der Medikamente (mit Ausnahme von Sulfasalazin und Cyclophosphamid); fast alle Befunde stammen aus kleinen, kurzen, nicht randomisierten Studien, bei denen Krankheit und Medikament nicht zu trennen sind, und eine klinisch bedeutsame Wirkung ist weder bewiesen noch ausgeschlossen. Dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung.

## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche

Die Literatur zur Frage, ob Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), Psoriasis und entzündliches Rheuma oder ihre Medikamente (Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin) die Spermienqualität verändern, ist ungleich verteilt. Für Sulfasalazin liegen die meisten und eindeutigsten Daten vor, sie stammen aber überwiegend aus den Jahren 1979 bis 1989. Für Methotrexat und TNF-Blocker gibt es mehrere kleine prospektive Kohorten mit jeweils 7 bis rund 50 Männern, dazu große Registerstudien zu den Kindern. Für Zöliakie beim Mann existieren zwei kleine Samenstudien und eine große Registerstudie zur Kinderzahl. Eine randomisierte Studie gibt es nur für einen Janus-Kinase-Hemmer (Filgotinib), also nicht für die drei im Titel genannten Wirkstoffgruppen. Kontrollierte Studien, die kranke Männer ohne Medikament mit kranken Männern unter Medikament vergleichen, sind selten; die meisten Arbeiten vergleichen mit gesunden Freiwilligen oder mit dem eigenen Ausgangswert. Krankheitsaktivität und Arzneimittelwirkung lassen sich deshalb in den meisten Studien nicht trennen.

Die Zusammenstellung beruht auf einer Recherche in Europe PMC, den NCBI-Datenbanken und mehreren nationalen Datenbanken (japanisch, koreanisch, russisch, türkisch, spanisch, französisch). Zahlen stammen aus Abstracts, offenen Volltexten oder Leitlinienseiten, die abgerufen wurden. Wo nur ein Abstract oder nur ein Titel vorlag, ist das benannt. Konfidenzintervalle (KI) stehen in Klammern, soweit die Quelle sie nennt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung; wo Leitlinien Empfehlungen aussprechen, wird wiedergegeben, was sie sagen.

### Zöliakie beim Mann

**Farthing und Mitarbeiter 1982 (Gut), Samenqualität [s298].** Querschnittsstudie an 28 aufeinanderfolgenden Männern mit Zöliakie, verglichen mit 19 Männern mit Morbus Crohn ähnlichen Alters und Ernährungszustands. Zwei der 28 (7 %) hatten klinischen Hypogonadismus. Impotenz und verminderte sexuelle Aktivität waren häufiger, Letztere besserte sich offenbar nach Glutenentzug. Von den verheirateten Patienten hatten 19 % eine infertile Ehe, mehr als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Im Ejakulat fanden sich deutliche Störungen von Morphologie und Beweglichkeit; nur die Morphologie besserte sich nach Glutenentzug. Bei den Crohn-Vergleichspatienten zeigten sich ähnliche Störungen, bei 46 % von ihnen zusätzlich eine verminderte Konzentration. Antispermien-Antikörper schienen keine wesentliche Rolle zu spielen. Schwächen: kleine Zahl, kranke Vergleichsgruppe, keine Angabe zur Dauer der Glutenfreiheit.

**Farthing und Mitarbeiter 1983 (Gut), Hormone [s297].** Bei 41 Männern mit Zöliakie wurden Testosteron, Dihydrotestosteron, Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Östradiol und luteinisierendes Hormon (LH) gemessen und mit 19 ernährungsgleichen Männern mit Morbus Crohn sowie Männern mit rheumatoider Arthritis und Hodgkin-Lymphom verglichen. Unbehandelte Zöliakie ging mit erhöhtem Testosteron und erhöhtem freiem Testosteronindex, erniedrigtem Dihydrotestosteron und erhöhtem LH einher, einem Muster, das die Autoren als Androgenresistenz deuten. Es trat in keiner Vergleichsgruppe auf und normalisierte sich mit besserer Zottenmorphologie. Der Zusammenhang mit der gestörten Spermatogenese blieb offen.

**Zugna und Mitarbeiter 2011 (Fertility and Sterility) [s243].** Schwedische landesweite Kohorte: 7.121 Männer (18 bis 54 Jahre) mit biopsiegesicherter Zöliakie (Marsh III) gegen 31.677 altersgleiche Kontrollen. Die Männer mit Zöliakie hatten 9.935 Kinder, die Kontrollen 42.245. Die Fertilitäts-Hazard-Ratio lag bei 1,02 (KI 0,99 bis 1,04). Stärken: Größe, Biopsie-Diagnose, Registerdaten. Schwächen: Die Kinderzahl ist ein indirektes Maß, es gab keine Samenanalyse, und undiagnostizierte Fälle in der Kontrollgruppe sind möglich.

**Kiani und Mitarbeiter 2024 (Cell Journal) [s56].** Fall-Kontroll-Studie mit 10 Männern mit gesicherter Zöliakie und 11 fertilen Männern. Die Standardparameter nach WHO 2010 unterschieden sich nicht signifikant. Chromatinreifung (persistierende Histone, Protamin-Mangel) und DNA-Schäden waren bei Zöliakie signifikant höher (P < 0,05), die Vitalität signifikant niedriger (P < 0,05); Lipidperoxidation und intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies unterschieden sich nicht. Stärke: Spezialtests zum Spermienchromatin. Schwäche: n = 10 und 11, im Abstract unklare Angaben zu Glutenfreiheit und Krankheitsaktivität.

**Karaca und Mitarbeiter 2015, Istanbul [s210].** Prospektive Pilotstudie an einem Kinderwunschzentrum: Von 68 Paaren mit ungeklärter Infertilität wurden 65 ausgewertet (die Zahlen im Abstract sind nicht ganz widerspruchsfrei). Fünf Paare (7,69 %) waren antikörperpositiv; nur ein männlicher Partner hatte alle Antikörper positiv (1,5 %) und eine Marsh-IIIa-Enteropathie. Ein Spermiogramm wurde nicht berichtet. Die Studie hat keine Kontrollgruppe ohne Infertilität; die Autoren nennen sie selbst eine Pilotstudie.

**Minajčeva und Mitarbeiter 2019, Russland [s156].** Genetische Pilotstudie an 220 Paaren mit Infertilität und Fehlgeburten (Titel übersetzt: Assoziation genetischer Marker der Zöliakie mit Fortpflanzungsstörungen). Bei Männern mit Fortpflanzungsstörungen zeigte sich eine Umverteilung der Genotypen der TNF-Variante rs1800629 gegenüber Bevölkerungsdaten; für IL10, CXCL10 und HLA-Klasse-II-Gene fanden sich keine Unterschiede. Die zöliakieassoziierten HLA-Haplotypen DQ2 und DQ8 lagen in der Stichprobe bei 23,8 %. Zahlen zu Allelfrequenzen nennt der Abstract nicht. Schwächen: Vergleich mit Bevölkerungsdaten statt gematchter Kontrollen, keine serologisch oder histologisch gesicherte Zöliakie, keine Spermiendaten.

**Väterliche Zöliakie und Kinder.** Ludvigsson und Mitarbeiter 2006 (1.059 Kinder von Vätern mit Zöliakie, Schweden) fanden bei undiagnostizierter väterlicher Zöliakie ein erhöhtes Kaiserschnittrisiko (adjustiertes OR 1,83; KI 1,13 bis 2,95), sonst keine ungünstigen Geburtsergebnisse (Wachstumsretardierung OR 1,37; KI 0,91 bis 2,07; Frühgeburt OR 1,10; KI 0,74 bis 1,62) [s258]. Khashan und Mitarbeiter 2010 (Dänemark; 611 Kinder von Vätern mit Zöliakie gegen 1.472.352 Kontrollen) fanden bei unbehandelter väterlicher Zöliakie kein verändertes Geburtsgewicht (adjustierte Differenz minus 3 g; KI minus 46 bis 40), bei behandelter Zöliakie ein um 81 g niedrigeres (KI minus 161 bis minus 3) [s244]. Zugna und Mitarbeiter 2013 sahen keine veränderte Kindersterblichkeit (Hazard-Ratio 1,02; KI 0,85 bis 1,23) [s236]. Zugna und Mitarbeiter 2014 (6.002 Kinder von Vätern mit Zöliakie gegen 19.600 Kontrollen): Fehlbildungen bei 5,9 % gegen 5,1 % (adjustiertes OR 1,14; KI 1,00 bis 1,29); bei Geburten seit 2000 verschwand der Unterschied (OR 1,01; KI 0,81 bis 1,26) [s230].

**Fallbericht und Übersichten.** Baykan 2017 beschrieb einen 20-Jährigen mit Klinefelter-Syndrom und Zöliakie; der Hypogonadismus ist dort durch die Chromosomenstörung erklärt [s175]. Sher und Mitarbeiter 1994 nennen bei Männern Hypogonadismus und verminderte Samenqualität mit unklarem Mechanismus, Hyperprolaktinämie bei 25 % [s280]. Stazi und Trinti 2005 (italienische Übersicht) beschreiben eine Gewebe-Androgenresistenz mit erhöhtem FSH und Prolaktin ohne Zusammenhang zur Infertilität und eine Umkehrbarkeit unter glutenfreier Kost [s265]. Weitere Übersichten halten fest, unbehandelte Zöliakie könne zu ungeklärter Infertilität beitragen, die allgemeine Infertilitätsrate liege aber nicht über der der Allgemeinbevölkerung [s36, s27, s246]. Die Metaanalysen zur Zöliakie bei Infertilität betreffen Frauen (Lasa 2014: undiagnostizierte Zöliakie OR 3,09, KI 1,74 bis 5,49, diagnostizierte Zöliakie OR 0,99, KI 0,86 bis 1,13 [s220]; Tersigni 2014: OR 5,06, KI 2,13 bis 11,35 [s227]; Singh 2016: OR 3,5, KI 1,3 bis 9 [s205]); für Männer liegt keine Metaanalyse vor. Eine genetische Zusammenhangsanalyse (Mendelsche Randomisierung) fand für Zöliakie keinen ursächlichen Zusammenhang mit auffälligen Spermien; ein zunächst signifikanter Zusammenhang mit niedrigerem bioverfügbarem Testosteron verschwand nach Entfernen von Ausreißern (β minus 0,006; KI minus 0,017 bis 0,005) [s12].

Aus China, Japan, Korea und dem arabischen Sprachraum liegt keine Studie zur Samenqualität bei Zöliakie vor; das gilt auch für die russische Übersicht zu Zöliakie und Rheuma von 2026, die männliche Fertilität nicht erwähnt [s15]. Für die spanischsprachigen Arbeiten (eine Seroprävalenzstudie bei Infertilität) lag nur der Titel ohne lesbaren Abstract vor.

### Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen als Erkrankung, ohne Blick auf einzelne Medikamente

**Samenanalysen bei CED.**

Valer und Mitarbeiter 2017 (Inflammatory Bowel Disease), multizentrische Querschnittsstudie [s192]: Männer mit Morbus Crohn hatten eine niedrigere Spermienkonzentration als Männer mit Colitis ulcerosa (Median 34,5 Mio/ml, Interquartilsabstand 19,2 bis 48, gegen 70 Mio/ml, Interquartilsabstand 34,5 bis 127,5; P = 0,02) und weniger Zink im Samen (1.475 ± 235 gegen 2.221 ± 1.123 µmol/l; P = 0,04). Männer mit Crohn unter TNF-Blockern hatten bessere progressive Beweglichkeit (56,7 ± 17,7 gegen 35,1 ± 22,1 %; P = 0,01) und Morphologie (14,4 ± 7,1 gegen 7,6 ± 4,9 %; P = 0,04) als ohne TNF-Blocker. Die Sexualfunktion unterschied sich bei klinischer Remission nicht von Kontrollen. Die zugehörige spanische Doktorarbeit (Universidad Rey Juan Carlos, 2017) deckt sich nach Lesart der Recherche vermutlich in der Datengrundlage [s191].

Martin und Mitarbeiter 2017 (Urology), Utah-Daten [s186]: 55 Männer mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gegen 47 altersgepaarte Kontrollen. Kinder hatten 71 % der Männer mit Colitis ulcerosa und 61 % der Männer mit Crohn (im Mittel 1,8 bzw. 1,2 Kinder). Bei Kinderzahl, Geburtsintervall und allen Samenparametern fanden sich keine Unterschiede. Schwäche: kleine, über die Indikation zum Spermiogramm selektierte Gruppe.

Wdowiak und Mitarbeiter 2021 (Journal of Clinical Medicine) [s124]: 50 Männer mit Colitis ulcerosa in Remission gegen 50 gesunde Freiwillige. Gesamtzahl, Konzentration, normale Morphologie, Vitalität und progressive Beweglichkeit waren signifikant niedriger (p < 0,001). Der DNA-Fragmentierungsindex betrug 28,9 % gegen 14,6 %, das Redoxpotenzial 1,55 % gegen 0,79 %; Bakteriospermie war häufiger (p = 0,037), am häufigsten mit Enterococcus faecalis. Der Befund steht im Gegensatz zu Martin 2017.

Darmadi und Mitarbeiter 2023 und 2024 (Indonesien) [s71, s51]: Bei 59 Männern mit Colitis ulcerosa verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung (Grad 3: progressive Spermien 24,81 ± 5,85 %, p < 0,0001; Testosteron 255,9 ± 30,08, p = 0,014). Bei 120 Patienten korrelierte der Mayo-Score negativ mit der Spermienkonzentration (r = minus 0,375), der schnellen progressiven Beweglichkeit (r = minus 0,660), dem freien Testosteron (r = minus 0,732) und dem Gesamttestosteron (r = minus 0,721; jeweils P < 0,0001). Querschnitt ohne Kontrollgruppe; die Medikation ist im Abstract nicht berücksichtigt.

Gutiérrez und Mitarbeiter 2024 (Frontiers in Medicine) [s53]: Bei 58 Männern mit Morbus Crohn lag Inhibin B mit 177 ± 58 pg/ml niedriger als bei 25 gesunden Kontrollen (234 ± 75 pg/ml; p = 0,001), ebenso das Inhibin-B/FSH-Verhältnis (58,27 ± 59,5 gegen 91,35 ± 60,04; p = 0,014); Sexualstörungen waren häufiger. Inhibin B gilt als Marker der Sertoli-Zell-Funktion.

Judge und Mitarbeiter 2025 (Inflammatory Bowel Disease) [s22]: Bei 85 Männern lag das mittlere Testosteron bei 15,4 ± 5,2 nmol/l, 17,6 % lagen unter 10,4 nmol/l. Die Krankheitsaktivität war nur univariat (P = 0,02), nicht multivariat (P = 0,06) mit niedrigerem Testosteron verbunden.

Grosen und Mitarbeiter 2019 (Journal of Crohn's and Colitis), schwere aktive CED [s147]: 20 Männer mit schwerer aktiver CED hatten eine eingeschränkte progressive Beweglichkeit (28,4 %, in Remission 37,4 %; p = 0,045), eine unveränderte DNA-Fragmentierung (12,5 % gegen 12,0 %; p = 0,55) und ein erniedrigtes Testosteron, das sich normalisierte. Die Auswertung zu den TNF-Blockern derselben Arbeit steht im Abschnitt zu TNF-Blockern.

Ältere Einzelarbeiten zeigen das Problem der Verwechslung von Krankheit und Arzneimittel. Hrudka und Singh 1984 beschrieben bei allen CED-Patienten ein „Kernsyndrom“ der Spermien (Pleomorphie, Vakuolisierung, Chromatin-Malkondensation), das mit dem Ausmaß der Darmläsionen korrelierte, nicht mit der Sulfasalazinbehandlung [s294]. Karbach, Ewe und Schramm 1982, die einzige deutschsprachige Originalstudie, untersuchten 27 Crohn-Patienten (6 ohne Therapie, 10 mit Sulfasalazin, 11 mit Sulfasalazin plus Methylprednisolon). Unbehandelte und mit Sulfasalazin behandelte Patienten unterschieden sich nicht signifikant; alle 11 Patienten mit der Kombination hatten pathologische Befunde und einen signifikant höheren Crohn-Aktivitätsindex. Die Autoren folgern, die Erkrankung selbst spiele eine Rolle [s301]. Burnell und Mitarbeiter 1986: 70 Männer mit Morbus Crohn hatten eine signifikant kleinere Familie als Kontrollen, unabhängig von Steroid oder Sulfasalazin [s290]. Narendranathan und Mitarbeiter 1989: 106 Männer mit Crohn und 62 mit Colitis ulcerosa gegen 140 Nachbarn; mittlere Schwangerschaftszahl 1,75 ± 0,12 gegen 2,14 ± 0,11 bei Kontrollen (p < 0,02; Colitis ulcerosa 1,77 ± 0,18, p < 0,07), Fekundabilität unverändert, keine Samenanalyse [s284]. Moody und Mitarbeiter 1997 (Postumfrage Leicestershire, 81 % Rücklauf von über 1.400): rohe Infertilitätsrate 21 %, Männer mit Crohn im Mittel 1,5 Kinder; 39 Kinder (2 %) mit Anomalien, davon 29 mit Sulfasalazin-Exposition (z = 4,3; p < 0,0001), die Gesamtrate lag nahe der regionalen Rate von 1,8 %; Selbstangaben ohne Kausalbeleg [s277].

**Fertilität auf Bevölkerungsebene.**

Druvefors und Mitarbeiter 2022 (Alimentary Pharmacology and Therapeutics) [s96]: 29.104 schwedische Männer mit CED gegen 140.901 Kontrollen; Geburten je 1.000 Personenjahre 1,28 gegen 1,35 (p < 0,001); Hazard-Ratios 0,93 (KI 0,91 bis 0,96) bei Colitis ulcerosa, 0,95 (0,92 bis 0,98) bei Morbus Crohn, 0,92 (0,89 bis 0,95) bei unklassifizierter CED. Krankheitsschwere, intensive Medikation (bei Crohn) und Darmoperation (bei unklassifizierter CED) waren mit geringerer Fertilität verbunden; die Autoren sprechen von nur leicht verminderter Fertilität. Nach Kolektomie sank die Fertilität der Männer marginal (HR 0,89; KI 0,85 bis 0,94), unabhängig von der Art der Rekonstruktion [s72].

Tavernier und Mitarbeiter 2013 (systematische Übersicht, 11 kontrollierte Studien ohne Operation) [s234]: Bei Männern mit Morbus Crohn war die Fertilität um 18 bis 50 % vermindert, bei unverändertem Reproduktionsvermögen, bei Colitis ulcerosa nicht; die Autoren führen dies auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück. Dazu passen Umfragen: Mountifield und Mitarbeiter 2009 (255 Antwortende, 34 % Männer): 42,7 % gaben Angst vor Infertilität an [s250]; Vieujean und Mitarbeiter 2023 (176 Männer): beeinträchtigte Sexualfunktion bei 21,9 % [s84]. Der Fertilitätsbefund lässt sich damit nicht vom Wunsch nach Kindern trennen.

Friedman und Mitarbeiter 2025 (Inflammatory Bowel Disease), dänisches Register assistierter Reproduktion [s20]: Bei Partnern von Männern mit Morbus Crohn lag das adjustierte OR für klinische Schwangerschaft bei 0,58 (KI 0,34 bis 0,97), für Lebendgeburt bei 0,88 (0,51 bis 1,55); bei Colitis ulcerosa 0,91 (0,59 bis 1,40) bzw. 0,99 (0,71 bis 1,60). Die Autoren sehen einen möglichen Hinweis auf frühen Schwangerschaftsverlust bei Morbus Crohn. Signifikant war nur eine von sechs Analysen; eine Angabe zur Korrektur für Mehrfachtests enthält der Abstract nicht.

Ananthakrishnan und Mitarbeiter 2019 berichten in einem Forschungsbrief, väterliche Krankheitsaktivität sei mit Schwierigkeiten bei der Empfängnis verbunden; der Abstract enthält keine Zahlen [s141]. Coulange 2018 (französische Master-Arbeit, 10 Frauen und 9 Männer mit CED seit Kindheit) fand nur einen Vater unter den Männern; die gemessene Fertilitätsminderung von 45 % betraf Frauen [s164].

**Genetische Zusammenhangsanalysen (Mendelsche Randomisierung).** Wang und Mitarbeiter 2024 (europäische Datensätze; Colitis ulcerosa 27.432 Personen, 6.968 Fälle; männliche Infertilität aus FinnGen 73.479 Personen, 680 Fälle): Das Odds Ratio nach inverser Varianzgewichtung betrug 1,125 (KI 1,002 bis 1,264), MR-Egger 1,095 (0,820 bis 1,462), gewichteter Median 1,059 (0,899 bis 1,248); der Egger-Achsenabschnitt gab keinen Hinweis auf horizontale Pleiotropie [s62]. Nur ein Verfahren erreicht also Signifikanz, und die untere Grenze liegt sehr nahe bei 1. Das Ergebnismaß ist eine Diagnose bei nur 680 Fällen, keine Samenanalyse. Sun und Mitarbeiter 2026 prüften zwölf Erkrankungen: CED und Morbus Crohn erhöhten das Risiko erektiler Dysfunktion (CED OR 1,101; KI 1,016 bis 1,194; Crohn OR 1,086; KI 1,012 bis 1,165), einen ursächlichen Zusammenhang mit auffälligen Spermien fanden sie nur für Asthma (OR 1,270; KI 1,045 bis 1,545), nicht für CED, Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder ankylosierende Spondylitis; die Autoren nennen die Studie selbst im Wesentlichen eine explorative Screening-Untersuchung [s12]. Chen und Mitarbeiter 2024 (12.882 CED-Fälle, 1.154 Fälle erektiler Dysfunktion): CED OR 1,110 (KI 1,017 bis 1,211), Morbus Crohn 1,085 (1,015 bis 1,160), Colitis ulcerosa 1,018 (0,917 bis 1,129; p = 0,743) [s49].

**Erektile Dysfunktion und Sexualfunktion bei CED.** Furukawa und Mitarbeiter 2023 (165 japanische Männer mit Colitis ulcerosa, Fragebogen SHIM): erektile Dysfunktion insgesamt bei 64,9 %, schwere bei 47,9 %; Schleimhautheilung, klinische Remission, Krankheitsdauer, Ausdehnung und Medikation waren nicht mit ihr verbunden, ein Alter ab 63 Jahren dagegen unabhängig (adjustiertes OR 12,93; KI 4,51 bis 43,00; schwere Form OR 9,02; KI 3,66 bis 23,91) [s74]. Kao und Mitarbeiter 2016 (Taiwan, 1.845 Patienten mit CED, 7.380 Kontrollen): Inzidenz 2,23 gegen 1,29 je 10.000 Personenjahre, adjustierte Hazard-Ratio 1,64 (KI 1,07 bis 2,52) [s199]. Li und Mitarbeiter 2019 (chinesischsprachige Metaanalyse, 9 Studien, 734 Fälle): gepoolte Prävalenz 34,4 % (30,8 bis 38,1), bei Crohn 36,3 % (30,1 bis 42,9), bei Colitis ulcerosa 26,8 % (21,9 bis 32,3); das Risiko sei bei aktiver CED erhöht und in Remission vermindert [s150]. Diese Arbeiten betreffen die Sexualfunktion, nicht die Spermienqualität.

**Übersichten.** Übersichtsarbeiten (Heetun 2007 [s257], Palomba 2014 [s223], Sands 2015 [s212], Shin und Okada 2016 [s204], Allocca 2018 [s160], Park und Kim 2020 [s133], Hammami und Mahadevan 2020 [s130], Carini 2021 [s110], Ma und Mitarbeiter 2026 [s06]) sehen bei ruhender CED kaum beeinträchtigte Fertilität, Sulfasalazin als konsistent belastende Substanz und wenig Daten zu Männern. Sands und Mitarbeiter nennen eine Infertilitätsrate von „über der Hälfte“ der Männer mit CED gegen 8 bis 17 % in der Allgemeinbevölkerung, ohne dass der Abstract die Datengrundlage zeigt [s212]. O'Toole und Mitarbeiter nennen Sexualstörungen bei 10 bis 50 % [s222]. Eine russische Darstellung des zweiten europäischen CED-Konsenses (Sandakova 2019) und die tunesische Übersicht aus Tunis (2010) enthalten keine eigenen Primärdaten [s158, s247].


### Sulfasalazin und Mesalazin

Sulfasalazin ist die am besten belegte Substanz mit umkehrbarer Beeinträchtigung der Samenqualität. Die Belege stammen aus Fallserien und kleinen Kohorten der Jahre 1979 bis 1997 (Oligospermie, verminderte Beweglichkeit, abnorme und großköpfige Formen, Besserung nach Absetzen oder nach Wechsel auf Mesalazin), aus Tierversuchen und aus Übersichten. Als verantwortlich gilt in den Arbeiten der Metabolit Sulfapyridin, nicht die 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin). Moderne kontrollierte Studien fehlen. Zu Mesalazin selbst liegen nur Einzelfälle und eine kleine Auswertung vor.

**Frühe Fallserien und Kohorten.**

Levi und Mitarbeiter 1979 (Lancet) [s308]: Vier junge Einwanderer mit kontrollierter Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin hatten Oligospermie und Infertilität; andere Ursachen fanden sich bei ihnen und ihren Partnerinnen nicht. Nach Absetzen besserten sich die Samenbefunde rasch bei allen vier, drei Partnerinnen wurden viermal schwanger; die Wiedereinführung verschlechterte den Befund bei zwei Patienten rasch. Der Absetz- und Wiedereinsetzverlauf ist im Einzelfall ein Hinweis auf Kausalität; die Serie hat vier Patienten, keine Kontrolle und im Abstract keine Zahlen.

Toth 1979 (Fertility and Sterility) [s309]: sechs Patienten unter Salicylazosulfapyridin mit insgesamt schlechten Parametern, vor allem verminderter Beweglichkeit und einem „megalozellulären“ Formtyp in 3 bis 8 % der Spermien; bei drei Patienten führte das Absetzen zu deutlicher Besserung und innerhalb von drei Monaten zu Schwangerschaften.

Toovey und Mitarbeiter 1981 (Gut) [s305]: 28 CED-Patienten unter 2 bis 4 g täglich; grobe Samenauffälligkeiten bei 18 von ihnen, die das Mittel länger als zwei Monate nahmen; Besserung nach mehr als zwei Monaten Pause, 10 Schwangerschaften nach Absetzen. Endokrine Befunde und Acetylierer-Phänotyp erklärten den Mechanismus nicht; der Zeitverlauf passe zu einer direkten Toxizität von Sulfasalazin oder Sulfapyridin auf sich entwickelnde Spermien. Die Schlussfolgerung einer „möglicherweise universellen“ Wirkung geht über die unkontrollierten Daten hinaus.

Birnie und Mitarbeiter 1981 [s302]: Bei 21 Patienten hatten 86 % einen abnormen Samenbefund und 72 % eine Oligospermie. Freeman und Mitarbeiter 1982 [s299]: 11 behandelte gegen 6 unbehandelte CED-Patienten; unter Sulfasalazin signifikant geringere Dichte und Beweglichkeit, bei hohem Anteil abnormer Spermien in beiden Gruppen. Heineman und Mitarbeiter 1981 legten zwei Fallberichte mit Literaturübersicht vor [s303].

Hudson und Mitarbeiter 1982 [s300] fanden bei acht Männern größere Spermienköpfe (99. Perzentil) als bei oligospermischen Männern ohne Kolitis. Ragni und Mitarbeiter 1984 (Andrologia) [s296]: sieben Patienten (3 g täglich, mehr als 6 Monate) mit durchweg abnormer Beweglichkeit (17 ± 9,3 %) und Morphologie (36,3 ± 14,4 %, vorwiegend großköpfige Spermien); Testosteron 2,4 ± 0,7 ng/ml, signifikant niedriger als bei fertilen Kontrollen (p < 0,025), LH 9 ± 2 mIU/ml signifikant höher (p < 0,005), aber im Normbereich. Cosentino und Mitarbeiter 1984 (Journal of Urology) [s293]: zehn Männer mit mindestens fünf Jahren Sulfasalazin gegen 19 Kontrollen; verminderte Samenqualität, nach Absetzen umkehrbar und unabhängig von Seminalprostaglandinen.

O'Moráin und Mitarbeiter 1984 (Gut), Mensch und Ratte [s295]: Unter Sulfasalazin Oligospermie, verminderte Beweglichkeit und mehr abnorme Formen, reversibel; 15 Schwangerschaften im Median 2,5 Monate nach dem Absetzen. Fruktose, saure Phosphatase, Prostaglandin E2 und Hormone lagen im Normbereich. Bei Ratten führten Sulfasalazin und Sulfapyridin dosisabhängig und reversibel zu kleineren Würfen, 5-Aminosalicylsäure und ein 5-ASA-Polymer nicht; die Autoren sehen den Sulfapyridin-Anteil als verantwortlich, wirkend spät in der Reifung. Diese Arbeit verbindet Humandaten mit einem Tierversuch, der das Molekül zerlegt.

Die bereits erwähnten Arbeiten von Hrudka und Singh [s294] und Karbach und Mitarbeitern [s301] zeigen allerdings, dass dieselben Befunde auch ohne Sulfasalazin und bei hoher Krankheitsaktivität auftreten können; die Gruppen sind klein, und die Steroidgabe ist nicht trennbar. Die Verwechslung von Krankheit und Medikament ist das zentrale Problem dieser Literatur.

Aus Japan stammt ein früher unabhängiger Bericht: Kiriyama und Mitarbeiter 1981 (Hinyokika Kiyo, Kyoto) beschrieben zwei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin mit schwerer Oligozoospermie und verminderter Beweglichkeit bei normalen Basalwerten von LH, FSH und Prolaktin; nach der Abstract-Aussage zeigte die Histologie im begleitenden Tierversuch keine direkte Unterdrückung der Spermatogenese [s304]. Der Volltext war nicht zugänglich; eine japanische Fallbeschreibung von 1989 liegt nur als Datensatz ohne Abstract vor und ist nicht ausgewertet.

**Umstellung auf Mesalazin.**

Riley und Mitarbeiter 1987 [s288]: 16 Patienten in ruhender Colitis ulcerosa; von 48 Proben zeigten 39,6 % eine Oligospermie, 41,7 % vermehrt abnorme Formen und 91,7 % eine verminderte Beweglichkeit. Neun Patienten wechselten für mindestens drei Monate auf Mesalazin; Spermienzahl (p < 0,02), Beweglichkeit (p < 0,001) und Morphologie (p < 0,02) besserten sich bei allen, vier Schwangerschaften traten auf, ein Patient erlitt einen Krankheitsschub.

Zelissen und Mitarbeiter 1988 (Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s287]: 11 CED-Patienten unter Sulfasalazin und vier Monate nach Wechsel auf retardiertes 5-ASA; Spermienzahl (p < 0,01), Morphologie (p < 0,02) und Beweglichkeit (p < 0,02) besserten sich, drei Schwangerschaften traten auf; das Gesamttestosteron sank signifikant (p < 0,02), blieb aber im Normbereich.

Kjaergaard und Mitarbeiter 1989 [s283]: acht Männer, Beweglichkeit signifikant besser unter Mesalazin (graduiert p < 0,05; in Prozent p < 0,01); Acetyl-Mesalazin im Samen war höher, nach Ansicht der Autoren ein Hinweis auf Sulfapyridin als Ursache. Wu und Mitarbeiter 1989 [s285]: sechs Männer, Besserung nur bei den drei mit schlechter Funktion unter Sulfasalazin, keine Korrelation mit der Bildung von Sauerstoffradikalen oder dem Acetylierer-Phänotyp.

Zu Mesalazin selbst: Chermesh und Eliakim 2004 beschrieben einen jungen Mann, dessen Spermienzahl unter Mesalazin 3 Mio/ml betrug, sich nach dem Absetzen normalisierte und nach Wiederbeginn erneut verschlechterte [s267]. Shin und Mitarbeiter 2014 (Dokkyo Medical University, 1.225 subfertile Männer, davon 7 mit Mesalazin) sahen bei sechs Absetzenden eine signifikante Besserung von Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien (p < 0,05) und vier Schwangerschaften; die Prävalenz von Morbus Crohn (163) und Colitis ulcerosa (490 je 100.000) bezieht sich ausdrücklich auf diese ausgewählte Kinderwunsch-Gruppe [s226]. Das Mesalazin-Signal stützt sich damit auf Einzelfälle; die größeren Serien finden die Wirkung bei Sulfasalazin, nicht bei reinem 5-ASA.

**Dibutylphthalat in der Mesalazin-Beschichtung.** Nassan und Mitarbeiter 2016 (Environment International) ließen 73 Männer mit CED zwischen Mesalazin mit und ohne dibutylphthalathaltiger Beschichtung wechseln (Crossover und Crossback, bis zu sechs Samenproben). In der Gruppe, die von phthalatfreiem auf phthalathaltiges Mesalazin wechselte (26 Männer, 133 Proben), sanken die Parameter, vor allem die Beweglichkeit: kumulativer Übertragseffekt minus 7,61 Prozentpunkte Gesamtbeweglichkeit (KI minus 13,1 bis minus 2,15), minus 4,23 Punkte progressive Beweglichkeit (KI minus 8,05 bis minus 0,4) und minus 26,0 % bewegliche Spermien (KI minus 46,2 bis plus 1,7 %). In der umgekehrt gewechselten Gruppe (47 Männer, 199 Proben) fanden sich keine signifikanten Veränderungen [s201]. Der Befund betrifft also einen Hilfsstoff der Beschichtung, nicht den Wirkstoff; Gruppen klein, Ergebnisse zwischen den Armen uneinheitlich.

**Familiengröße und Kinder.** Die Befunde zur Familiengröße unter Sulfasalazin sind oben bei Burnell, Narendranathan und Moody dargestellt [s290, s284, s277]. Eine Registerstudie aus Taiwan (42.493 Geburten) weist für väterliche Sulfasalazin-Exposition vor der Zeugung (n = 3.771) ein OR für Fehlbildungen von 0,83 (KI 0,76 bis 0,91), für sehr geringes Geburtsgewicht von 0,87 (KI 0,78 bis 0,97) und für Frühgeburt von 1,12 (KI 1,06 bis 1,19) aus [s32]. Punktschätzer unter 1 für Fehlbildungen sind nach Einschätzung der Recherche eher durch die Auswahl der behandelten Väter oder durch Verzerrung durch die Behandlungsindikation zu erklären als durch einen Schutzeffekt; die Daten erlauben keine Entscheidung.

**Tierversuche.** Sulfasalazin und Analoga senkten bei Ratten Fertilität, Nebenhodengewicht, Beweglichkeit und Nebenhodenspermienzahl, ohne Hoden-, Prostata- oder Samenblasengewicht zu ändern (Didolkar 1988) [s286]. Sharma und Mitarbeiter 1994: Beweglichkeit und Fertilität waren erst bei 500 mg/kg über 60 Tage signifikant verändert, mit Läsionen am Spermienkopf [s279]. Hoyt und Mitarbeiter 1995 (14 Tage Gabe von 150 bis 600 mg/kg, Beobachtung bis Tag 29): Die Hodenhistopathologie war der empfindlichste Endpunkt, die Fertilität war nach Therapieende bei 600 mg/kg geringfügig gesenkt, was die Autoren nicht allein durch Konzentrations- und Beweglichkeitsänderungen erklärt sehen [s278]. Alonso und Mitarbeiter 2009: Superoxiddismutase und Glutathion-Reduktase in Hoden und Nebenhoden waren erniedrigt, TBARS erhöht, im Gegensatz zu Wu et al. beim Menschen [s249]. Ommati und Mitarbeiter 2018: Bei 60 Tagen Gabe zeigten sich schwere Hodenhistopathologie und niedrigeres Plasmatestosteron, in vitro aber kein Spermienschaden, was auf Metabolite hindeutet [s171]. Forcato und Mitarbeiter 2023: Bei Gabe in Trächtigkeit und Laktation hatten männliche Nachkommen in Kindheit und Pubertät Hodenveränderungen, im Erwachsenenalter keine Spermienstörung [s73].

Japanische Arbeiten der Jahre 2000 bis 2007 klärten den Mechanismus an der Ratte (Dosen 300 bis 600 mg/kg täglich). Horimoto und Mitarbeiter 2000 [s274]: Unter Sulfasalazin (300 oder 600 mg/kg, 28 Tage) fanden sich keine behandlungsbedingten Effekte auf Spermienzahl und Anteil beweglicher Spermien trotz beeinträchtigter Fruchtbarkeit; signifikant vermindert waren die mittlere progressive Motilität, die Pfadgeschwindigkeit und die seitliche Kopfauslenkung. Fukushima und Mitarbeiter 2005 [s262]: Nach 28 Tagen mit 600 mg/kg waren Spermienbeweglichkeit und Akrosomreaktion signifikant vermindert; in den Nebenhoden waren die akrosomenmembranassoziierten Gene CD59, MCP und DAF signifikant vermindert, in den Hoden blieben untersuchte Spermatogenese-Gene unverändert. Fukushima und Mitarbeiter 2007 [s256]: Verminderte Beweglichkeit und Akrosomreaktion zeigten sich bereits an Tag 7, die Expression von CD59 und DAF in den Nebenhoden schon an Tag 1; die Autoren folgern, Sulfasalazin beeinflusse die Spermienreifung im Nebenhoden als frühen Effekt. Yamamoto und Mitarbeiter 2005 (Proteomik 24 Stunden nach einer Einzeldosis): für Sulfasalazin 24 unterschiedlich exprimierte Spots; die Aussagekraft ist gering [s266]. Zhao und Mitarbeiter 2006 nutzten Sulfasalazin als NF-kappaB-Hemmer in einem Hodentorsionsmodell und fanden einen Schutz der Keimzellen vor Apoptose [s260]; die Arbeit betrifft nicht die Subfertilität unter Sulfasalazin.

**Übersichten und Metaanalyse.** Banerjee und Mitarbeiter 2019 (14 Studien, 327 Patienten, 110 Tiere): Sulfasalazin-Patienten hatten niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit und ein höheres Oligospermie-Risiko als Mesalazin-Patienten; eine Metaanalyse war für Azathioprin wegen Heterogenität nicht möglich [s143]. Der chinesische Umbrella-Review (Wang 2026, 43 Metaanalysen) nennt Sulfasalazin und Mesalazin im Abstract als mit verminderter Samenqualität assoziiert; im Volltext stehen dafür Effekte aus der Metaanalyse von Banerjee (mittlere Differenz der Spermienzahl minus 28,31 × 10^6, KI minus 31,30 bis minus 25,32; der Beweglichkeit minus 0,39 Prozent, KI minus 0,40 bis minus 0,37), jeweils vier Studien mit 107 bzw. 123 Teilnehmern und GRADE-Qualität „niedrig". Das auffallend enge Konfidenzintervall der Beweglichkeit bei hoher Heterogenität (76 %) wäre an der Primärquelle zu prüfen [s14]. Semet und Mitarbeiter 2017 führen Sulfasalazin unter den Substanzen mit sehr guter bis guter Evidenz für schädliche Fertilitätswirkung und nennen Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat und Methotrexat als Stoffe mit möglichem irreversiblem Einfluss, bei denen die Autoren eine Kryokonservierung vorschlagen [s189]; die Aktualisierung 2026 bestätigt die Schädlichkeit von Sulfasalazin und ergänzt Thiopurine [s03]. Giwercman und Skakkebaek 1986 beurteilten Sulfasalazin als mögliches Verhütungsmittel für den Mann als nicht tragfähig [s291]. Eine koreanische Übersicht zitiert aus zweiter Hand eine Studie an 555 Patienten mit Colitis ulcerosa, bei der 42 Männer auffällige Samenparameter hatten (Beweglichkeit eingeschränkt bei 90,5 %, vermehrt fehlgeformte Spermien bei 47,6 %, Konzentration vermindert bei 38 %), mit Besserung aller Parameter nach drei Monaten unter anderer Medikation [s133]; die Primärstudie wurde nicht abgerufen. Aus Russland, der Türkei und dem arabischen Raum liegt keine Primärstudie zu Sulfasalazin und Spermien vor; erwähnt wird es dort nur in Konsensusdarstellungen und als Ausschlusskriterium in einer türkischen Studie [s158, s40, s272]. Die tunesische systematische Übersicht berichtet dagegen, konventionelle Basistherapeutika (genannt Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel, was im Abstract unaufgelöst neben den Aussagen zur Spermienbeeinträchtigung steht [s92].

### Thiopurine (Azathioprin, Mercaptopurin)

Spermiogramm-Daten stammen von weniger als 100 Männern; die Registerstudien zu den Kindern sind größer. Beim Menschen sind die Befunde nicht eindeutig.

**Dejaco und Mitarbeiter 2001 (Gastroenterology) [s273].** Erste Samenstudie: 23 CED-Patienten unter Azathioprin (1,5 bis 2 mg/kg), davon 18 ohne Sulfasalazin und seit mindestens drei Monaten behandelt. Mittlere Spermiendichte 94 ± 84 Mio/ml (94 % innerhalb der WHO-Norm), Beweglichkeit 60 ± 20 % (67 % in der Norm), normale Morphologie 44 ± 21 % (67 % in der Norm), Ejakulatvolumen 3,4 ± 1,5 ml. Bei 10 Patienten mit Probe vor und unter Therapie sowie 5 mit zwei Proben über mindestens zwei Jahre (49 ± 14 Monate) änderte sich nichts; Sulfasalazin bei 5 Patienten ging mit deutlich schlechterer Morphologie einher; sechs Patienten zeugten sieben gesunde Kinder. Die Studie ist klein und unkontrolliert; die Autoren folgern, Azathioprin mindere die Samenqualität nicht. Ihr steht die Kasuistik von Sills und Tucker 2003 gegenüber (Crohn-Patient, nach drei Monaten 6-Mercaptopurin Spermienkonzentration 8.000/ml, Geburt nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion) [s271].

**Grosen und Mitarbeiter 2019 (Journal of Crohn's and Colitis), Thiopurine [s148].** 40 Männer mit CED in Remission unter Azathioprin oder 6-Mercaptopurin gegen 40 gesunde Freiwillige, dazu gepaarte Proben (an und aus Therapie) bei 10. Die DNA-Fragmentierung unterschied sich nicht (SCSA p = 0,23; Comet-Test p = 0,72). Die Gesamtbeweglichkeit war signifikant niedriger (48,5 % gegen 64,5 %; p = 0,0003), ebenso die progressive Beweglichkeit (27,4 % gegen 43,3 %; p = 0,0004); Konzentration, Volumen und Morphologie unterschieden sich nicht. Thioguanin-Nukleotide waren in der Spermien-DNA nicht nachweisbar; 6-Mercaptopurin im Seminalplasma korrelierte mit dem Blutspiegel (rs = 0,79; p = 0,02). Stärken: mehrere DNA-Tests, gepaarte Proben. Schwäche: Die Krankheit selbst ist ein möglicher Störfaktor.

**Registerstudien zu den Kindern.** Nørgård und Mitarbeiter 2004 (Dänemark, 54 exponierte Schwangerschaften): Fehlbildungen 7,4 % gegen 4,1 %; adjustiertes OR 1,8 (KI 0,7 bis 5,0) [s268]. Hoeltzenbein und Mitarbeiter 2012 (115 Schwangerschaften gegen 341 Kontrollen): große Fehlbildungen 3,0 % gegen 2,2 %; Spontanaborte kumulativ 19 % gegen 13 % (nicht signifikant); mehr Schwangerschaftsabbrüche in der exponierten Gruppe [s237]. Nørgård und Mitarbeiter 2017 (699 exponierte Kinder gegen 1.012.624): adjustiertes OR 0,82 (KI 0,53 bis 1,28) für Fehlbildungen, 1,17 (0,72 bis 1,92) für Frühgeburt, 1,38 (0,76 bis 2,51) für zu geringes Geburtsgewicht [s187]. Friedman und Mitarbeiter 2017: keine Zunahme von Malignomen, Autismus, Schizophrenie oder ADHS bei 735 Kindern (Azathioprin/Mercaptopurin) bzw. 209 (Methotrexat) gegenüber 1.056.524 [s182]; Infektionen im ersten Lebensjahr nach Friedman 2022: adjustierte HR 0,89 (0,73 bis 1,09) [s98]. Meserve und Mitarbeiter 2021 (US-Versicherungsdaten, 7.453 Väter mit immunvermittelten Erkrankungen): Thiopurine relatives Risiko großer Fehlbildungen 1,12 (0,66 bis 1,76; 461 Väter) [s118]. Die taiwanische Kohorte weist für Azathioprin ein OR für Fehlbildungen von 1,47 (1,31 bis 1,65) aus; die Autoren verweisen auf kleine Fallzahlen [s32].

**Metaanalysen.** Simsek und Mitarbeiter 2018 (Human Reproduction Update; 28 Studien, 6 in der Metaanalyse): Bei Nagern schädigten Thiopurine Keimzellen (2- bis 20-fache Humanäquivalenzdosis). Bei 83 Männern mit verschiedenen Grunderkrankungen fand sich keine eindeutige Beeinträchtigung; insgesamt hatten 53 von 975 Kindern Fehlbildungen (5,4 %), gepooltes OR 1,32 (KI 0,75 bis 2,34). Die Autoren halten die Daten für nicht schlüssig [s173]. Gubatan und Mitarbeiter 2023 (10 Studien zu Samenparametern mit 268 Patienten, 16 Studien zu Schwangerschaftsergebnissen): kein Zusammenhang von Thiopurinen mit Samenparametern; Frühgeburt OR 1,05, Fehlbildungen OR 1,07, Frühaborte OR 1,31 [s76].

**Tier.** Yokota und Mitarbeiter 2024: Bei Nudt15-R138C-Mäusen führte Mercaptopurin (0,5 mg/kg/Tag) genotypabhängig zu Hodenatrophie und mehr abnormen Spermien, ohne Verlust der Zeugungsfähigkeit; die Veränderungen bildeten sich nach 12 Wochen zurück [s65].

### Methotrexat

Die älteren Studien (1977 bis 1979) fanden bei Psoriasis-Patienten keinen Schaden, einzelne Fallberichte eine reversible Oligospermie. Die prospektiven Kohorten der letzten Jahre (jeweils 14 bis 40 Männer) sehen überwiegend unveränderte Samenparameter bei einem Hinweis auf DNA-Schäden in einer Mini-Serie. Die Kinder-Registerstudien finden keine erhöhten Fehlbildungsraten.

**Klinische Studien zu Spermien.**

Grunnet und Mitarbeiter 1977 (Dermatologica) [s310]: 10 Männer mit schwerer Psoriasis unter Methotrexat (1 bis 9 Jahre) gegen 10 unter topischen Kortikosteroiden. Kein ungünstiger Effekt; die Samenanalyse war in der Methotrexat-Gruppe häufiger normal (p = 0,04). Viele Ejakulate beider Gruppen waren vermindert, was die Autoren auf psoriatische Läsionen im Genitaltrakt zurückführen. El-Beheiry und Mitarbeiter 1979 (26 Psoriasis-Patienten; Samen, Hodenhistologie und Spermatogenesefunktion mit radioaktivem Phosphor): kein ungünstiger Effekt [s307]. Sussman und Leonard 1980 dokumentierten dagegen bei einem Mann in zwei Therapiephasen eine schwere, nach dem Absetzen reversible Oligospermie bei normalem Testosteron und normalen Gonadotropinen [s306]. Morris und Mitarbeiter 1993 berichteten einen Fall gestörter Spermatogenese unter Methotrexat und gaben Beratungshinweise [s281]. Das Motherisk-Team notierte 2003, die Meinungen zur Fertilität seien widersprüchlich, kleine Studien mit Methotrexat allein zeigten keine vermehrte Infertilität [s270].

Ley und Mitarbeiter 2018 (Gastroenterology) [s169]: 7 Männer mit CED nach mindestens drei Monaten Methotrexat gegen 1.912 Männer aus Fertilitätszentren. Alle Standardparameter waren normal, aber DNA-Fragmentierung und oxidativer Schaden signifikant erhöht. Die Autoren folgern eine mögliche Verminderung der DNA-Integrität. Schwächen: n = 7; Kontrollen sind Männer aus Fertilitätskliniken.

Grosen und Mitarbeiter 2022 (Inflammatory Bowel Disease) [s99]: 14 Patienten unter niedrig dosiertem Methotrexat gegen 40 gesunde Freiwillige, bei 5 gepaarte Proben an und aus Therapie. DNA-Fragmentierungsindex 11,5 gegen 15,0 % (p = 0,06), gepaart 12,0 gegen 14,0 % (p = 0,35). Die progressive Beweglichkeit lag aus der Therapie höher (65,0 % gegen 45,0 %; p = 0,04), blieb aber im WHO-Referenzbereich; Testosteron unverändert; im Samen fand sich nur Methotrexat-Polyglutamat 1. Die Autoren sehen keinen Beleg für Kryokonservierung oder ein therapiefreies Intervall.

Perez-Garcia und Mitarbeiter 2023 (iFAME-MTX) [s80]: prospektive Kohorte, 20 Männer, die Methotrexat begannen (Probe vor und nach 13 Wochen), und 25 gesunde Kontrollen. Weder die Samenparameter vor und nach Therapie noch im Vergleich mit Kontrollen noch der DNA-Fragmentierungsindex unterschieden sich statistisch; Methotrexat-Polyglutamate reicherten sich in Spermien kaum an (sehr niedrige Folylpolyglutamat-Synthetase-Aktivität). Die Autoren folgern, Methotrexat sei nicht testikulär toxisch.

Atas und Mitarbeiter 2024, Ankara [s46]: 40 Psoriasis-Patienten unter Methotrexat unter 15 mg pro Woche, sechs Monate. Es zeigten sich eine signifikante Verschlechterung der Erektionsfunktion (p < 0,001) und ein niedrigeres Gesamttestosteron (p = 0,03), aber keine signifikante Abnahme der Spermienzahl. Die Autoren nennen die Ergebnisse für Spermienmenge und -qualität beruhigend. Es gibt keine unbehandelte Kontrollgruppe; Psoriasis und Methotrexat sind nicht trennbar; Effektgrößen und KI fehlen im Abstract.

Elhanbly und Mitarbeiter 2025, Mansoura [s19]: 31 Männer mit Psoriasis (mittleres Alter 34,84 ± 9,78 Jahre), Methotrexat über mindestens drei Monate; Autoimmunerkrankungen außer Psoriasis, Endokrinopathien und systemische Erkrankungen waren ausgeschlossen. Mittelwerte vor und nach drei Monaten (alle p > 0,05): Konzentration 50,21 ± 21,75 gegen 61,20 ± 29,56 Mio/ml, Gesamtbeweglichkeit 46,61 ± 20,97 gegen 46,01 ± 21,14 %, normale Morphologie 19,26 ± 9,99 gegen 19,49 ± 11,90 %, Volumen 3,01 ± 1,61 gegen 3,12 ± 0,88 ml, pH 7,57 ± 0,11 gegen 7,56 ± 0,096. Bei Standardabweichungen von über 20 Mio/ml und 31 Teilnehmern ist die Studie nicht darauf ausgelegt, kleine Effekte zu entdecken; ein fehlender signifikanter Unterschied ist hier kein Beleg für Unbedenklichkeit.

Beide Methotrexat-Studien bei Psoriasis lassen sich wegen unterschiedlicher Beobachtungsdauer (sechs bzw. drei Monate), Ausschlusskriterien und Auswertung nicht zusammenfassen. Eine russische Fallserie von 1991 zu Pathospermie unter Immunsuppressiva bei Glomerulonephritis und rheumatoider Arthritis nennt als Wirkstoffe nur „Glukokortikoide und Zytostatika“ (Methotrexat wird nicht ausdrücklich genannt): Fünf von sechs Patienten der ersten und alle der zweiten Gruppe hatten eine Azoospermie [s282]. Ein Fallbericht beschreibt einen 23-Jährigen mit kontrolliertem Morbus Still des Erwachsenen unter Prednisolon und Methotrexat mit normalen Hormonen und normalem Ejakulat; als Beleg für Unbedenklichkeit ist ein Einzelfall nicht geeignet [s154].

**Väterliche Exposition, Kinder.** Beghin und Mitarbeiter 2011 (Teratologie-Dienst; 40 Männer, 42 Schwangerschaften, 7,5 bis 30 mg/Woche): 36 Lebendgeburten, 3 Spontan- und 3 Wunschaborte, keine Fehlbildung [s240]. Weber-Schoendorfer und Mitarbeiter 2014 (113 gegen 412 Schwangerschaften): große Fehlbildungen OR 1,02 (KI 0,05 bis 7,0), Spontanabort HR 1,19 (0,65 bis 2,17) [s228]. Eck und Mitarbeiter 2017 (Dänemark, 127 Geburten exponierter Väter): Fehlbildungen 3,2 % gegen 3,4 %, adjustiertes OR 1,01 (0,37 bis 2,74), Frühgeburt 1,31 (0,66 bis 2,59) [s179]. Winter und Mitarbeiter 2017 (193 exponierte Kinder): Frühgeburt 1,38 (0,68 bis 2,81), Fehlbildungen 1,10 (0,57 bis 2,13), zu klein für das Gestationsalter 0,98 (0,39 bis 2,50) [s193]. Wallenius und Mitarbeiter 2015 (110 Geburten mit DMARD-Exposition der Väter, 49 davon Methotrexat): kein Mehrrisiko [s214]. Zarén und Mitarbeiter 2023 (Schweden; 223 periconceptionell exponierte Kinder gegen 809.706): Fehlbildungen OR 1,1 (0,4 bis 2,6), Frühgeburt 1,0 (0,5 bis 1,8), Bedarf an intrazytoplasmatischer Spermieninjektion 3,9 (2,2 bis 7,1), nicht erhöht bei Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten (OR 0,9; 0,4 bis 1,9); die Autoren interpretieren dies als möglicherweise vorübergehend verminderte Fertilität [s85]. Meserve und Mitarbeiter 2021: RR 0,67 (0,21 bis 1,55; 171 Väter) [s118]. Die taiwanische Kohorte (Shao 2025; 1.045 exponierte Väter) weist OR 0,88 (0,78 bis 0,99) für Fehlbildungen, 0,81 (0,70 bis 0,94) für sehr geringes Geburtsgewicht und 1,06 (0,98 bis 1,15) für Frühgeburt aus; die Autoren schließen, Methotrexat habe für sich genommen keine nachteilige Wirkung auf die Geburtsausgänge gezeigt. Die Daten betreffen die Kinder, nicht die Samenqualität, und die Punktschätzer unter 1 sind vermutlich Ausdruck von Auswahl oder Behandlungsindikation [s32]. Grosen und Mitarbeiter 2017 (Übersicht): 284 berichtete Schwangerschaften mit väterlicher Exposition, 248 Lebendgeburten, 13 Fehlbildungen ohne Hinweis auf eine Methotrexat-Embryopathie [s183].

Metaanalysen: Uysal und Mitarbeiter 2025: gepooltes OR 1,00 (0,62 bis 1,61) für Fehlbildungen, 0,85 (0,11 bis 6,45) für Totgeburt, 0,95 (0,59 bis 1,53) für Frühgeburt [s35]. Goto und Mitarbeiter 2026 (Japan College of Rheumatology, einschließlich der japanischen Datenbank Ichushi): OR 0,94 (0,38 bis 2,33) für große Fehlbildungen [s02]. Gubatan und Mitarbeiter 2023: Fehlbildungen OR 1,03, Frühgeburt OR 1,06 (im Abstract ohne KI) [s76]. Eine Auswertung des US-Meldesystems FAERS (16.180.533 Meldungen, davon 3.210 mit väterlicher Exposition) zeigte für Methotrexat Fehlbildungssignale unter den Immunsuppressiva, aber kein Signal für männliche Fertilität; Signale zur männlichen Fertilität gab es nur für Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib. Spontanmeldungen unterliegen Meldeverzerrung, und Signale sind keine Risiken [s38].

**Übersichten.** Gutierrez und Hwang 2017 sehen einen Mangel an Evidenz und führen die dreimonatige Pause auf die Dauer der Spermatogenese zurück, nicht auf Daten zur Toxizität [s184]. Jensen und Mitarbeiter 2021 (102 Studien, davon 25 am Menschen): Bei immunsuppressiven Dosen finden sich vorübergehende Effekte auf Spermienparameter, die innerhalb von drei Monaten zu Referenzwerten zurückkehren; es gibt keine humanen Studien zur DNA-Schädigung; bei Tieren schädigen immunsuppressive und zytotoxische Dosen Spermienparameter und zeigen verbreitete Genotoxizität [s115]. Choux und Mitarbeiter 2018 (französisch) schlagen Spermienkryokonservierung vor Methotrexat, Cyclophosphamid, Mycophenolat und mTOR-Hemmern vor [s163]. Elefant 2021 betrifft das Intervall bei Frauen [s112].


### TNF-Blocker (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab)

Alle prospektiven Studien am Menschen sind klein (10 bis rund 50 Männer). Sie finden überwiegend unveränderte oder verbesserte Samenparameter unter TNF-Blockern gegenüber dem unbehandelten Zustand. Die Beobachtung erklärt sich zwanglos durch die Entzündungshemmung, ist aber damit nicht bewiesen. Eine Studie zeigte unter Infliximab vorübergehend schlechtere Beweglichkeit. Registerdaten zu Kindern sind unauffällig, bei breiten Konfidenzintervallen.

**Laborbefunde.** Said und Mitarbeiter 2005 (Ejakulate von 31 Spendern) fanden einen dosis- und zeitabhängigen Qualitätsverlust der Spermien unter TNF-alpha, den Infliximab (400 µg/ml) aufhob [s264]. Pascarelli und Mitarbeiter 2017 sahen dies in vitro für TNF-alpha (300 und 500 ng/ml) ebenso wie für hohe Etanercept-Konzentrationen (800 bis 2.000 µg/ml), während Etanercept in Konzentrationen von 100 und 200 µg/ml die TNF-Toxizität blockierte [s188]. Suominen und Mitarbeiter 2004 zeigten in Rattensamenkanälchen das Gegenteil für die Keimzellen: TNF-alpha fördert ihr Überleben, Infliximab blockiert dies [s269]. Sosnin und Mitarbeiter 2024 (Perm/Ufa; 70 Männer: 18 mit Azoospermie, 18 mit Oligoasthenozoospermie, 34 mit normalem Spermiogramm): TNF-alpha im Serum 2,75 ± 2,18 pg/ml, im Seminalplasma 7,01 ± 5,98 pg/ml (2,55-fach höher; p < 0,00001); der Unterschied bestand zwischen Oligoasthenozoospermie und Kontrolle, nicht zwischen Azoospermie und Kontrolle; keine Korrelation von Serum- und Seminalplasma-TNF (R = 0,295) und keine von TNF mit Spermienzahl (R = minus 0,028); es waren keine Patienten mit Autoimmunerkrankung [s60].

**Spondyloarthritis (SpA, ankylosierende Spondylitis, AS).**

Villiger und Mitarbeiter 2010 (Annals of the Rheumatic Diseases) [s248]: 26 SpA-Patienten, Proben mit und ohne TNF-Blocker, 102 gesunde Kontrollen. Bei 10 von 11 Patienten ohne Anti-TNF-Therapie fanden sich Spermienauffälligkeiten; deren Beweglichkeit (p = 0,001) und Vitalität (p = 0,001) waren signifikant schlechter als bei 15 Patienten unter langer Therapie, Konzentration und Morphologie ähnlich. Zwischen Gesunden und behandelten Patienten bestand kein signifikanter Unterschied; Auffälligkeiten fanden sich auch bei den 102 Gesunden. Schwäche: Querschnittsvergleich verschiedener Personen.

Ramonda und Mitarbeiter 2014 (Fertility and Sterility) [s225]: 10 SpA-Patienten gegen 20 Gesunde. Zu Beginn verminderte Beweglichkeit, höheres LH und FSH und niedrigeres Testosteron, korreliert mit der Krankheitsaktivität; nach 12 Monaten Anti-TNF signifikant weniger Spermien-Aneuploidien und normale Hormonwerte.

Micu und Mitarbeiter 2014 (Rheumatology) [s221]: 23 aktive Patienten, 42 Kontrollen, Proben vor und 3 bis 6 Monate nach Beginn. Zu Beginn Normozoospermie bei 91 % und Oligozoospermie bei 9 %; keine signifikante Änderung unter Therapie; die Kontrollen hatten sogar mehr unbewegliche Spermien und mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien.

Nukumizu und Mitarbeiter 2012 [s239] und Almeida und Mitarbeiter 2013 [s231]: 20 Patienten gegen 24 Gesunde, ohne Sulfasalazin, Methotrexat oder Biologika; die Spermienqualität war gleich, die Varikozele aber häufiger (40 % gegen 8 %; p = 0,027) mit niedrigerem Anteil normaler Formen bei Varikozele (13,5 gegen 22 %; p = 0,049). Inhibin B blieb unter Anti-TNF stabil (116,5 gegen 126,5 pg/ml; p = 0,431) bei CRP-Abfall von 27,8 auf 2,27 mg/l (p = 0,039). Ozgocmen und Mitarbeiter 2002 (Elazığ): 21 Männer mit AS ohne Sulfasalazin und altersgleiche Kontrollen; klinische Varikozele bei 52 % gegen 20 %, in der Farbduplexsonographie bei 12 Patienten (57 %); die Venendurchmesser waren signifikant größer; die Ergebnisse der Ejakulatanalyse stehen im Abstract nicht [s272].

Sigmo und Mitarbeiter 2025 (norwegisches Arthritisregister; 2.649 Männer mit Psoriasis-Arthritis, 1.716 mit rheumatoider Arthritis, 2.766 mit axialer Spondyloarthritis gegen 35.655 Kontrollen) und Meridor und Mitarbeiter 2026 (102 Männer mit Psoriasis-Arthritis oder axialer SpA gegen 32 Gesunde) sind im Abschnitt zu Rheuma beschrieben [s33, s08].

**Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.** Mahadevan und Mitarbeiter 2005 (Inflammatory Bowel Disease) [s263]: 10 Männer, Eigenkontrolle; eine Woche nach Infusion höheres Ejakulatvolumen (P = 0,013) und Trend zu geringerer Beweglichkeit (P = 0,061), bei Dauertherapie weniger normale Formen (P = 0,038); der Zusammenhang mit der Fertilität blieb offen. Grosen und Mitarbeiter 2019 (Journal of Crohn's and Colitis) [s147]: Von 19 Patienten, die Anti-TNF begannen, und 17, die absetzten, blieben alle Samenparameter bis auf einen statistisch signifikanten, klinisch bedeutungslosen Abfall des DNA-Fragmentierungsindex (12,8 % auf 10,0 %; p = 0,02) unverändert; die Wirkstoffspiegel im Samen waren vernachlässigbar. Valer und Mitarbeiter 2017: bessere Beweglichkeit und Morphologie unter Anti-TNF bei Crohn (siehe oben) [s192]. Die russische Darstellung des europäischen Konsenses hält fest, Infliximab könne bei einer kleinen Zahl von Patienten die Beweglichkeit verringern; das steht in Kontrast zum Befund unter Adalimumab, betrifft aber einen anderen Wirkstoff und ist eine Sekundärquelle [s158].

**Psoriasis.** Heppt und Mitarbeiter 2017 (27 Patienten, 101 Proben, TNF-Blocker oder Fumarsäureester): nur 14,8 % hatten reine Normozoospermie, 85,2 % mindestens eine Auffälligkeit (zwei mit Azoospermie), 48,1 % Hinweise auf Genitaltrakt-Entzündung; es fand sich keine negative Therapiewirkung auf Gesamtzahl, Konzentration und Beweglichkeit [s185]. Yüksek und Mitarbeiter 2024, Türkei [s66]: 33 biologikanaive Männer (18 bis 50 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PASI über 10) unter Adalimumab, sechs Monate. Der IIEF-5-Wert stieg von 21,3 ± 2,2 auf 22,2 ± 1,9 (p = 0,03), der Anteil mit erektiler Dysfunktion sank von 51,5 % auf 36,4 % (p < 0,001); progressive Beweglichkeit (p = 0,02) und Vitalität (p = 0,04) besserten sich, die übrigen Spermienparameter blieben unverändert; das Gesamttestosteron stieg von 3,4 ± 0,4 auf 3,5 ± 0,4 ng/ml (p = 0,02), LH, FSH, Östradiol und Prolaktin änderten sich nicht signifikant. Schwächen: keine Kontrollgruppe, kleine Veränderungen (der Testosteronunterschied liegt innerhalb einer Standardabweichung), viele Vergleiche ohne Korrektur, Hautbesserung und Medikamentenwirkung nicht trennbar. Ixekizumab (kein TNF-Blocker): Micu und Mitarbeiter 2025, 10 Männer mit SpA oder Psoriasis, nach mindestens 6 Monaten alle mit normalen Parametern; ein Patient mit anfänglicher Oligozoospermie hatte bei der Kontrolle normale Werte und erreichte eine Schwangerschaft [s26].

**Väterliche Exposition und Kinder.** Larsen und Mitarbeiter 2016 (Dänemark; 372 exponierte Kinder gegen 399.498): Fehlbildungen und Frühgeburt nahe 1; zu geringes Geburtsgewicht OR 1,70 (0,94 bis 3,09); in der Teilgruppe der Väter mit CED Frühgeburt OR 1,42 (0,52 bis 3,86) [s200]. Meserve und Mitarbeiter 2021: TNF-alpha-Antagonisten RR 1,14 (0,81 bis 1,57; 1.082 Väter), Biologika ohne TNF-Wirkung RR 1,75 (0,80 bis 3,24; 132 Väter) [s118]. Goto und Mitarbeiter 2026: OR 1,30 (0,28 bis 6,14) für große Fehlbildungen bei väterlicher TNF-Blocker-Exposition [s02]. Gubatan und Mitarbeiter 2023: Biologika und Frühaborte OR 1,26, Frühgeburt 1,10, Fehlbildungen 1,03 (ohne KI im Abstract) [s76]. Taiwanische Kohorte (118 exponierte Väter): Fehlbildungen OR 0,93 (0,68 bis 1,28), sehr geringes Geburtsgewicht 0,65 (0,41 bis 1,01), Frühgeburt 0,60 (0,46 bis 0,78); die Zahl der Ereignisse ist sehr klein [s32]. Cooley und Mitarbeiter 2020 (1.010 Männer unter Anti-TNF): nur 10,3 % wurden beraten; Spermienkryokonservierung wurde bei 5,77 % mit gegen 1,10 % ohne Beratung durchgeführt (p = 0,002) [s127].

**Übersichten.** Mouyis und Mitarbeiter 2019: 84 Arbeiten, mehr als 611 männliche Expositionen und mehr als 5.986 Schwangerschaften, keine sichere Evidenz für Schaden durch TNF-Blocker; für Golimumab keine Daten [s151]. Yiu und Mitarbeiter sowie Fischer-Betz und Østensen kommen zu ähnlichen Bewertungen [s229, s114, s123].

**Fallserien.** Unter Infliximab oder Etanercept zeugten Männer mit SpA gesunde Kinder (Paschou und Mitarbeiter 2009: 4 Männer, 6 Kinder [s251]; Saougou und Mitarbeiter 2013: 10 Väter, 14 Kinder, ein Fall mit Fehlbildung unter Infliximab plus Methotrexat [s232]; Rezvani und Ozaras 2008: Schwangerschaft nach Etanercept bei zuvor infertilem Ehemann [s255]). Uyaroglu und Mitarbeiter 2020: 45 Schwangerschaften, 86,7 % gesunde Lebendgeburten, 6,7 % Spontanaborte, keine Fehlbildung [s138]. Toker Dincer und Mitarbeiter 2025 (Istanbul, 101 Männer unter Anti-TNF; 70 wünschten keine Kinder und verhüteten): Die Partnerinnen von 27 Männern wurden schwanger, vier Paare galten als infertil; 52 Schwangerschaften mit 36 Termingeburten, 1 Frühgeburt, 1 Totgeburt, 4 Abbrüchen auf Wunsch und 10 Spontanaborten; zwischen den Zeiträumen vor und unter Therapie fanden sich bei 11 Partnerinnen mit Vergleich keine signifikanten Unterschiede [s34]. Da die Gruppe nach dem Kinderwunsch vorselektiert ist, taugt der Anteil infertiler Paare nicht für eine Häufigkeitsaussage; es wurden keine Spermiogramme berichtet. Zwei Fallberichte (Golimumab; Celecoxib plus Sulfasalazin) fanden normale Standardwerte, aber elektronenmikroskopisch Kopf-, Hals- und Flagellum-Anomalien [s93, s162]. Ein türkischer Fallbericht beschreibt eine Hodentuberkulose unter Infliximab; das ist eine infektiöse Komplikation, kein Spermienbefund [s119].

### Neuere Wirkstoffe: JAK-Hemmer, IL-17-Hemmer und weitere

**Filgotinib, MANTA und MANTA-RAy (Reinisch und Mitarbeiter 2023, Annals of the Rheumatic Diseases) [s81].** Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studien an Männern (21 bis 65 Jahre) mit aktiver CED bzw. rheumatischen Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, Psoriasis-Arthritis) und zu Beginn normalen Samenwerten. Filgotinib 200 mg täglich gegen Placebo über 13 Wochen, gepoolte Auswertung; von 631 Gescreenten wurden 248 randomisiert. Den primären Endpunkt (Abfall der Spermienkonzentration um mindestens 50 %) erreichten 8 von 120 (6,7 %) unter Filgotinib und 10 von 120 (8,3 %) unter Placebo; Differenz minus 1,7 % (95-%-KI minus 9,3 bis 5,8 %). Bei Samenparametern und Geschlechtshormonen gab es keine klinisch relevanten Änderungen oder Muster in der Reversibilität. Stärke: Randomisierung und Placebo. Schwächen: 13 Wochen entsprechen nur einem Spermatogenesezyklus, und es wurden nur Männer mit normalen Ausgangswerten eingeschlossen. Das Studiendesign beschreiben Hellstrom und Mitarbeiter 2022 [s100]. Filgotinib ist kein Wirkstoff der Fragestellung; die Studie ist der einzige randomisierte placebokontrollierte Spermienbefund bei CED und rheumatischen Erkrankungen.

**Tofacitinib und Upadacitinib.** In Sicherheitsdatenbanken zu Colitis ulcerosa wurden 14 väterliche Tofacitinib-Expositionen erfasst (Mahadevan 2018): über alle Studien 15 gesunde Neugeborene, keine Fehlbildung, 2 Spontan- und 2 medizinische Aborte (mütterliche und väterliche Fälle zusammen) [s170]. Das Update 2026 meldet 99 väterliche Expositionsereignisse: 67 gesunde Neugeborene, 1 Totgeburt, 9 Spontanaborte, 22 offen [s07]. Eine Arbeit von Grosen und Mitarbeitern 2025 trägt den Titel „Tofacitinib Does Not Impair Sperm Quality in Men With Ulcerative Colitis“; ein Abstract war nicht abrufbar, die Daten sind daher nicht prüfbar. Für Upadacitinib liegt eine Serie von sechs Männern mit blauer bis grünlicher Ejakulatverfärbung nach im Median 2 Monaten Therapie mit 45 mg täglich vor; die Spermaanalyse war unauffällig, die Verfärbung bildete sich bei Dosisreduktion oder Absetzen zurück [s05]. Im Rattenmodell führt Tofacitinib zu Leydig-Zell-Hyperplasie und Adenomen über eine Hemmung der Prolaktin-Signalübertragung; die Autoren halten dies für den Menschen nicht relevant [s177]. Die taiwanische Kohorte nennt für zielgerichtete synthetische Mittel ein OR für Fehlbildungen von 5,19 (2,33 bis 11,39), das auf nur fünf exponierten Vätern beruht [s32].

**Weitere Biologika.** Für Vedolizumab (2019) und Ustekinumab (2022) existieren Arbeiten der Gruppe um Grosen zur Spermien-DNA mit Titeln, die eine unbeeinträchtigte DNA-Integrität nennen; beide lagen ohne Abstract vor, ihre Daten ließen sich nicht prüfen. Für IL-23-Hemmer fehlen Daten; die Autoren einer Übersicht sehen keine klinischen Daten zu IL-17-, IL-12/23- und IL-23-Hemmern [s57]. Rituximab verminderte bei Mäusen mit kollageninduzierter Arthritis arthritisbedingte Hodenstörungen [s89] und die durch die Arthritis erhöhte Disomie-Rate in Spermien [s70]. Die taiwanische Kohorte weist für Nicht-TNF-Biologika ein OR für Fehlbildungen von 1,69 (1,48 bis 1,93) aus [s32]; Meserve 2021: RR 1,75 (0,80 bis 3,24) [s118].

### Psoriasis als Erkrankung

Die Datenlage ist dünn: eine Fall-Kontroll-Studie mit 50 Männern, mehrere Hormonstudien und Mendelsche Randomisierungen.

**Caldarola und Mitarbeiter 2017 (Dermatology), „Untreated Psoriasis Impairs Male Fertility“ [s176].** 50 unbehandelte Männer (18 bis 55 Jahre) gegen 50 nach Alter, BMI und Herkunft gepaarte Gesunde; Samenanalyse, Mikrobiologie, Ultraschall, Hormone, löslicher Urokinase-Rezeptor (suPAR) im Samen. Testosteron und SHBG waren signifikant erniedrigt, Östradiol erhöht; Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normaler Formen waren signifikant vermindert; suPAR war erhöht; Ultraschallzeichen einer Entzündung der akzessorischen Drüsen fanden sich bei 35 von 50 Patienten und bei keinem Kontrollmann. Stärke: gepaarte Kontrollen. Schwäche: Einzelzentrum, Zahlenwerte im Abstract nur qualitativ. Heppt und Mitarbeiter 2017 [s185]: Bei 27 Patienten hatten zu Beginn nur 14,8 % einen normalen Samenbefund.

**Testosteron und Hormone.** Cemil und Mitarbeiter 2015 (47 Patienten, 20 Kontrollen): Testosteron signifikant niedriger, Östradiol höher, inverse Korrelation zwischen Östradiol und dem Psoriasis-Schweregrad PASI [s209]. Eltaweel und Mitarbeiter 2018 (50 gegen 30): niedrigeres Testosteron, höheres Östradiol, schlechtere Erektionsfunktion [s165]. Allam und Mitarbeiter 2019 (121 Patienten, 217 Kontrollen): niedriges Gesamttestosteron bei 52,1 %, inverse Korrelation mit dem PASI auch ohne metabolisches Syndrom (PASI ≥ 10) [s140]. Boehncke und Mitarbeiter 2011 (23 Männer, 24 Wochen systemische Therapie): Testosteron zu Beginn zwischen 212 und 660 (Median 377,0; Einheit laut Abstract ng/ml), die Autoren sehen keinen Hypogonadismus [s241]. Saad und Mitarbeiter 2016: 15 hypogonadale Männer mit Psoriasis, deren Haut sich unter Testosteron besserte; Fallserie ohne Kontrolle [s202].

**Genetik, Epigenetik und Kinder.** Huang und Mitarbeiter 2023 (Taiwan, 1.498.892 Einlingsschwangerschaften): Neugeborene von Vätern mit Psoriasis hatten eine adjustierte HR von 3,69 (KI 1,65 bis 8,26) für Psoriasis, 1,13 (1,06 bis 1,21) für atopische Dermatitis und 1,05 (1,01 bis 1,10) für allergische Rhinitis; ungünstige Geburtsmaße fanden sich bei mütterlicher, nicht bei väterlicher Psoriasis [s77]. Pollock und Mitarbeiter 2019: DNA-Methylierungsprofile in Spermien von 23 Psoriasis-Patienten, 13 mit Psoriasis-Arthritis und 18 Kontrollen unterschieden sich (169 und 754 differenziell methylierte Regionen), mit Hypermethylierung von IL22; Medikamente beeinflussten die Methylierung [s153].

**Mendelsche Randomisierung und Registerstudien.** Ma und Mitarbeiter 2025 (11.109 Instrumentvariablen): Psoriasis insgesamt IVW-OR 1,143 (1,041 bis 1,254; p = 0,005), Psoriasis vulgaris 1,137 (1,040 bis 1,243), Psoriasis-Arthritis 1,112 (1,003 bis 1,234; p = 0,044), Psoriasis guttata 1,041 (1,005 bis 1,079) als Risikofaktoren für auffällige Spermien, vermittelt über Entzündungsfaktoren und Metabolite [s24]. Bei den Untertypen waren die robusteren Verfahren (Egger, gewichteter Median) überwiegend nicht signifikant, die Effekte sind klein, die Tabelle der Arbeit enthält Unstimmigkeiten (ein OR passt nicht zum zugehörigen Beta, eine Tabellenüberschrift stammt offenbar aus einer anderen Arbeit), und das Ergebnismaß ist ein Diagnosecode. Die breitere Analyse von Sun 2026 fand für Psoriasis keinen Zusammenhang mit auffälligen Spermien [s12]. Brubaker und Mitarbeiter 2018 (US-Versicherungsdaten; 33.077 infertile Männer, 77.693 vasektomierte, 330.770 Kontrollen): Infertile Männer hatten ein höheres Risiko für spätere Psoriasis (HR 1,28; 1,09 bis 1,50 gegen Vasektomierte; 1,20; 1,04 bis 1,37 gegen Kontrollen), rheumatoide Arthritis (1,56; 1,19 bis 2,05 bzw. 1,29; 1,02 bis 1,62) und allgemeine Immunstörungen [s161]; das ist die umgekehrte Richtung, nicht die Folge der Erkrankung.

**Retinoid als Randbefund.** Suzuki und Mitarbeiter 1986: Neun Männer mit Psoriasis unter 50 bis 75 mg Etretinat täglich über mehr als drei Monate; kein Unterdrücken der Spermatogenese, ein Rückgang der Spermienzahl nur bei einem Patienten, Prolaktin stieg [s292]. Takahashi und Mitarbeiter 1987: ein 27-jähriger Mann mit fünf Jahren Etretinat (kumulativ 29.140 mg) mit schwerer Oligospermie, Hemmung der Spermatogenese noch acht Monate nach Absetzen, aber linksseitige Varikozele als Störfaktor [s289]. Etretinat ist kein Wirkstoff der Fragestellung; beide Arbeiten widersprechen sich in der Tendenz.

**Übersichten.** Perez-Garcia und Mitarbeiter 2021: Sexualstörungen bei 34 bis 81 % der Psoriasis-Patienten, Hypogonadismus in 2 von 3 Studien, Spermienauffälligkeiten in 3 von 4 Studien, keine Daten zu Kindern [s122]. Cacciapuoti und Mitarbeiter schreiben, konventionelle Therapien seien am häufigsten mit Infertilität verbunden, Biologika schienen die Fertilität zu verbessern, wenn eine entzündliche Gonadenstörung vorliegt [s109]. Weitere Übersichten bewerten Daten zu Männern als schwach [s229, s215]. Abdel-Naser und Zouboulis 2016 nennen Methotrexat unter den zytotoxischen Arzneimitteln, die für Wirkungen auf die männliche Fertilität „berüchtigt“ seien, ohne psoriasisspezifische Zahlen [s194].

### Rheuma (rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, Lupus) als Erkrankung

Für Spondyloarthritis wurden die meisten Studien gemacht (siehe TNF-Blocker): bei aktiver Erkrankung schlechtere Beweglichkeit, unter Remission und Anti-TNF Normalwerte. Für rheumatoide Arthritis gibt es kaum Spermiendaten; vorhanden sind Hormonstudien und Registerdaten. Beim Lupus sind die Befunde deutlicher, hier spielen Cyclophosphamid und Antispermien-Antikörper eine Rolle.

**Registerstudie zur Kinderzahl.** Sigmo und Mitarbeiter 2025 (Norwegen): In allen drei Gruppen waren weniger Männer kinderlos als in den Kontrollen (p < 0,001), mit mehr Kindern je Mann; der Unterschied bestand schon vor Krankheitsbeginn, die Männer waren beim ersten Kind jünger [s33]. Die Autoren nennen den Befund neu; er stellt die Annahme geringerer Fertilität infrage, trifft aber keine Aussage zu Spermienparametern. Meridor und Mitarbeiter 2026 (102 Männer mit Psoriasis-Arthritis oder axialer SpA gegen 32 Gesunde): Morphologie, Konzentration und DNA-Fragmentierung waren vergleichbar; die Vitalität war leicht niedriger (81,2 ± 7,6 gegen 84,4 ± 4,5 %; p = 0,02) [s08].

**Testosteron und Sexualfunktion bei rheumatoider Arthritis.** Mateo und Mitarbeiter 1998 (91 Männer mit RA gegen 68 Kontrollen): Prolaktin erhöht (249 ± 162 gegen 189 ± 85 mU/l; p = 0,0015), korreliert mit der Krankheitsdauer (r = 0,23; p = 0,01); mit den niedrigen Androgenspiegeln der Patienten bestand keine Korrelation [s275]. Wen und Mitarbeiter 2024 (NHANES, 3.110 Männer, 191 mit RA): niedriges Testosteron unter 300 ng/dl OR 2,30 (KI 1,65 bis 3,21), hohes SHBG über 57 nmol/l OR 1,65 (1,14 bis 2,39) [s63]. Baillargeon und Mitarbeiter 2016 (Versicherungsdaten): unbehandelter Hypogonadismus ging einer rheumatischen Autoimmunerkrankung voraus (HR 1,33; 1,28 bis 1,38; RA 1,31; 1,22 bis 1,44) [s196]. Nisihara und Mitarbeiter 2021 (35 Männer mit AS gegen 104): schlechtere Erektionsfunktion (P = 0,02), Gesamttestosteron und SHBG höher, kein Zusammenhang mit der Hormonlage, wohl aber mit der Krankheitsaktivität [s120]; Odeh und Mitarbeiter 2019 (hebräisch, 20 Männer): keine Korrelation zwischen Syndesmophytenscore und Testosteron [s152].

**Die russische Testosteron-Serie (Panevin und Mitarbeiter, Nasonov-Institut Moskau).** Mehrere Querschnittsstudien an meist stationär behandelten Männern definieren Testosteronmangel als Gesamttestosteron von höchstens 12 nmol/l; es wurden keine Spermiogramme erhoben. Zur Häufigkeit in drei Erkrankungen (2024): RA 24,1 % (170 Männer), AS 17,5 % (57 Männer), Psoriasis-Arthritis 31,8 % (85 Männer); Testosteron und Hypogonadismus waren nicht mit Stadium und Aktivität der rheumatischen Erkrankung assoziiert [s68]. Zur RA (170 Männer; 2023 und 2024 in zwei Veröffentlichungen): Mangel bei 24,1 %; das Gesamttestosteron korrelierte negativ mit BMI (r = minus 0,29), Harnsäure (r = minus 0,19) und CRP (r = minus 0,18). Männer mit Mangel hatten gegenüber normalem Testosteron einen höheren BMI (29,3 ± 5,6 gegen 26,3 ± 4,0 kg/m²; p < 0,001), Adipositas (41,6 % gegen 15,7 %; p = 0,001), Anämie (32,4 % gegen 16,7 %; p = 0,041) und eine höhere Blutsenkung (46,5 ± 42,2 gegen 31,0 ± 30,9 mm/h; p = 0,012) [s79, s67]. Zur AS (124 Männer, 2025): Mangel bei 25,0 %; bei Mangel häufiger Uveitis (45,2 % gegen 23,6 %; p = 0,022), Hypertonie (51,6 % gegen 30,1 %; p = 0,030), Hypercholesterinämie (43,3 % gegen 16,3 %; p = 0,010) und Hyperurikämie (67,9 % gegen 41,2 %; p = 0,014); kein Zusammenhang mit Stadium und Aktivität [s44]. Zur Psoriasis-Arthritis (54 Männer, 2025): Mangel bei 22 von 54 (40,7 %); die Arthritisaktivität nach DAPSA war höher (Median 44,0 gegen 28,3; p = 0,027), ebenso die Zahl schmerzhafter (14,5 gegen 9,0; p = 0,04) und geschwollener Gelenke (7,0 gegen 4,0; p = 0,029); Gesamttestosteron korrelierte negativ mit PASI (r = minus 0,29), DAPSA (r = minus 0,37), CRP (r = minus 0,28) und BMI (r = minus 0,44; p = 0,001) [s43]. Zwei Fragebogenstudien prüften den AMS-Fragebogen gegen den Laborwert: RA (78 Männer) Fläche unter der ROC-Kurve 0,728 (KI 0,604 bis 0,851), AS (82 Männer) 0,558 (0,386 bis 0,729; p = 0,54); der Fragebogenwert korreliert mit der Krankheitsaktivität und trennt Aktivität und Androgenmangel nicht sauber [s41, s42]. Die Überlappung der Kohorten zwischen den Veröffentlichungen ist aus den Abstracts nicht erkennbar (AS: 57, 124 und 82 Männer mit 17,5 %, 25,0 % und 13,4 %). Schwächen der Serie: Selektion stationärer Patienten eines Spezialzentrums, Querschnitt, keine gesunde Kontrollgruppe, Medikamente nicht ausgewertet. Eine Übersicht der Gruppe (2023) fasst zusammen, dass erhöhte proinflammatorische Zytokine mit sinkenden Sexualhormonen einhergehen können und umgekehrt Hypogonadismus das Risiko einiger rheumatischer Erkrankungen erhöhen könne [s87].

**Lupus.** Farhat und Mitarbeiter 2016: Bei 28 Männern mit Lupus war intravenöses Cyclophosphamid mit einem Abfall von 64,3 Mio Spermien/ml (KI 39,01 bis 89,65; p = 0,0001) verbunden; auch Ozonexposition senkte die Spermienkonzentration (Abfall 22,9 Mio/ml je Interquartilsabstand, KI 5,8 bis 40) [s198]. Tiseo und Mitarbeiter 2019 fanden bei 28 Lupus-Patienten höhere DNA-Fragmentierung als bei 34 Gesunden [s155]. Eine Metaanalyse ergab ein OR von 7,44 (5,00 bis 11,06) für erektile Dysfunktion beim Lupus [s39]. Im Umbrella-Review ist der Effekt von Lupus auf die Spermienkonzentration ohne Signifikanz verzeichnet (minus 38,71; KI minus 106,13 bis 28,70; drei Studien, 162 Teilnehmer), obwohl der Abstract Lupus unter den möglichen Risikofaktoren auffälliger Samenparameter nennt [s14].

**Übersichten.** Systematische Übersichten (Tiseo 2016, 19 Artikel [s207]; Perez-Garcia 2020, 87 Artikel [s135]; Boussaid 2022, 25 Studien [s92]; Finelli 2021 [s113]) stimmen darin überein, dass die Samenqualität bei Lupus, Spondyloarthritis und Morbus Behçet beeinträchtigt sein kann, bei rheumatoider Arthritis die Datenlage dünn ist und Anti-TNF mit Verbesserung der Samenqualität in Verbindung gebracht wird. Boussaid und Mitarbeiter (Recherche bis 16. September 2021, eingeschlossen 25 Studien aus den Jahren 1981 bis 2018: Spondyloarthritis n = 9, Lupus n = 6, Morbus Behçet n = 5, rheumatoide Arthritis n = 5, Antiphospholipid-Syndrom und Dermatomyositis je 1) berichten zusätzlich häufigere Varikozele bei Morbus Behçet und Spondyloarthritis und bei Vätern mit Morbus Behçet keine erhöhte Zahl von Fehlgeburten oder Fehlbildungen [s92]. De Cock und Mitarbeiter 2020 fanden für RA nur 4 Studien zur Fertilität, alle an Frauen [s128]. Interviews mit 20 Männern mit rheumatischen Erkrankungen zeigten, dass sie Familienplanung und Sexualität selten mit Rheumatologen besprachen [s104]. Weitere Übersichten stammen aus Kasachstan und der Türkei (Yessirkepov 2024: viel Evidenz für Sexualstörungen, Forschung speziell zur männlichen Infertilität spärlich [s64]), Japan (Funakubo 2015, überwiegend Frauen [s216]) und Russland (Mysaeva 2019, Schwerpunkt Frauen [s157]). Das japanische Register PRAISE-H (Takai 2026) umfasste bis November 2024 100 Personen, davon 10 Männer, und liefert keine Samendaten [s13].


### Leitlinien, Konsensuspapiere und Gesamtübersichten

Die folgenden Angaben geben wieder, was die Dokumente sagen, soweit Abstract, Webseite oder Volltext zugänglich waren. Sie sind keine Empfehlung dieses Kapitels.

**EULAR-Empfehlungen 2024 (Rüegg und Mitarbeiter 2025) [s30].** Eine internationale Arbeitsgruppe formuliert 5 Grundsätze und 12 Empfehlungen zur Anwendung antirheumatischer Arzneimittel vor und während der Schwangerschaft, in der Stillzeit und bei Männern. Für Männer nennt der Abstract als verträgliche Optionen Antimalariamittel, Azathioprin, Colchicin, Ciclosporin, intravenöse Immunglobuline, Leflunomid, Methotrexat, Mycophenolat, nichtsteroidale Antirheumatika, Glukokortikoide, Sildenafil, Sulfasalazin, Tacrolimus und biologische DMARD. In der russischen Fassung mit Kommentar (Kosheleva und Mitarbeiter 2025) sind den Wirkstoffen Evidenzgrade zugeordnet: Azathioprin und Mercaptopurin 2b/B, Methotrexat unter 25 mg pro Woche 2b/C, Mycophenolat 2b/C, Leflunomid 2c/C, Sulfasalazin 2b/C mit dem Zusatz, es könne einen reversiblen Einfluss auf die Spermienqualität haben und bei verzögerter Empfängnis sei ein Absetzen zusammen mit der Abklärung anderer Ursachen zu erwägen, alle TNF-Inhibitoren 1b/B. Die Reihenfolge der Evidenzangaben in der maschinenlesbaren Tabelle ist dort an einigen Stellen vermischt; für die Zuordnung ist die Originalfassung maßgeblich [s40]. Cyclophosphamid sei mit einem dosisabhängigen Risiko irreversibler Unfruchtbarkeit verbunden, Männer sollten vor Beginn über Möglichkeiten zum Erhalt der Fruchtbarkeit beraten werden (2b/B). Für mehrere neuere Wirkstoffe (genannt unter anderem Apremilast, Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinib, Guselkumab, Risankizumab) seien die Daten bei Männern begrenzt oder fehlend, für Filgotinib sei kein negativer Einfluss auf die Spermienqualität festgestellt worden, Daten zum Schwangerschaftsausgang seien aber sehr begrenzt. Allen Patienten solle frühzeitig und regelmäßig eine Beratung zur reproduktiven Gesundheit angeboten werden.

**Die zugrundeliegende systematische Übersicht (Pluma und Mitarbeiter 2025) [s29].** 6.680 gesichtete, 255 eingeschlossene Arbeiten. Bei Männern fand die Übersicht für Methotrexat und die meisten anderen Mittel keine Nachteile für Spermienqualität oder Geburtsergebnisse; Cyclophosphamid sei das einzige Mittel mit dosisabhängiger irreversibler Infertilität. Für männliche Daten dienten zwei bereits bewertete systematische Übersichten als Grundlage.

**Expertenbefragung der EULAR-Arbeitsgruppe (Pluma und Mitarbeiter 2026, 20 Fachleute) [s10].** Viele Mittel würden bei Männern mit Kinderwunsch wie sonst verordnet, darunter Methotrexat, Leflunomid, Colchicin und Biologika; JAK-Hemmer würden vermieden oder nur bei schwerer Erkrankung eingesetzt.

**Chin und Mitarbeiter 2025, Vergleich von 18 Leitlinien [s17].** Empfehlungen zur männlichen Fertilität fanden sich in 6 von 18 Leitlinien (33 %), solche zur Konzeption in 10 (56 %) und zur Stillzeit in 12 (67 %). Empfehlungen zu konventionellen DMARD seien zwischen den Leitlinien ähnlich und durch mäßige Evidenz gestützt, die zu Biologika und gezielten synthetischen DMARD uneinheitlich bei minimaler Evidenz.

**Italienische Gesellschaft für Rheumatologie (SIR) 2025 [s18].** GRADE-ADOLOPMENT, 18 Fachleute, aufbauend auf den Empfehlungen des American College of Rheumatology; Empfehlungen zu Kontrazeption, assistierter Reproduktion, Beratung vor der Konzeption und Medikamenten vor, während und nach der Schwangerschaft unter Berücksichtigung väterlicher und mütterlicher Exposition. Die Einzelaussagen lagen im Abstract nicht vor.

**Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR) 2026 [s11].** 16 Fachleute aus 13 Ländern, modifiziertes Delphi-Verfahren mit mindestens 75 % Zustimmung; 4 Grundsätze und 86 Aussagen in 16 Kategorien, darunter männliche Aspekte, Fertilitätserhalt und assistierte Reproduktion. Der Abstract nennt keine Einzelaussagen zu Männern.

**Japan College of Rheumatology (Goto und Mitarbeiter 2026) [s02].** Systematische Übersicht mit Metaanalysen zur Aktualisierung der Leitlinie 2024 unter Einbeziehung der japanischen Datenbank Ichushi; für väterliche Exposition OR 1,30 (0,28 bis 6,14) für TNF-Blocker und OR 0,94 (0,38 bis 2,33) für Methotrexat bei großen Fehlbildungen; die Konfidenzintervalle sind sehr weit [s02].

**Gastroenterologie.** Der zweite europäische Konsens zu Reproduktion und Schwangerschaft bei CED (ECCO 2015) behandelt Fertilität und Arzneimittelsicherheit; der Abstract enthält keine Aussagen zu Männern [s213]. Die russische Darstellung nennt die männerbezogenen Aussagen mit Evidenzgraden: Sulfasalazin verursache bei Männern eine reversible Oligospermie (Evidenzgrad 3), Azathioprin habe die Spermienqualität bei 18 Männern mit CED, die es mindestens drei Monate eingenommen hatten, nicht beeinflusst, Methotrexat verursache eine Oligospermie, die innerhalb weniger Monate nach Absetzen aufhöre, und sei für Männer mit Kinderwunsch nach der Darstellung kontraindiziert, Infliximab könne bei einer kleinen Zahl von Patienten die Beweglichkeit verringern, und Operationen mit ileoanalem Pouch könnten bei Männern retrograde Ejakulation und erektile Dysfunktion verursachen (Evidenzgrad 4); der Einfluss von Operationen auf die Konzeptionsrate beim Mann sei nicht untersucht worden. Die Primärdaten sind im Text nicht aufgeschlüsselt, die Quelle ist als Zahlenquelle ungeeignet [s158]. Sousa und Mitarbeiter 2024 halten fest, außer Methotrexat gälten die meisten konventionellen Mittel bei Empfängnis als risikoarm [s61]. Ibarra Barrueta und Mitarbeiter 2023 (Farmacia Hospitalaria): Die meisten Mittel seien mit väterlicher Exposition vereinbar, außer Sulfasalazin, Mycophenolat und Leflunomid, bei denen die Autoren ein Absetzen vor der Konzeption empfehlen [s78]. Die deutschen S2k- und S3-Leitlinien zu Zöliakie, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (AWMF und DGVS, 2022 bis 2026) waren nur als Titel ohne Abstract abrufbar; zu ihren Aussagen über männliche Fertilität kann nichts berichtet werden.

**Dermatologie.** Die deutsche S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (adaptiert von EuroGuiDerm, Teil 1, 2026) verweist in der Kurzfassung für männliche Methotrexat-Anwender hinsichtlich des Konzeptionsschutzes auf das Kapitel „Kinderwunsch/Schwangerschaft“ der Langfassung und auf die Fachinformation; der Wortlaut des Langfassungskapitels war nicht zugänglich [s09].

**Urologie und Reproduktionsmedizin.** In der EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health sind in Tabelle 3.1 (Klassifikation des männlichen Hypogonadismus) aufgeführt: Methotrexat unter „primärer Hypogonadismus, erworben, medikamenteninduziert“, chronische entzündliche Arthritis unter „chronischen systemischen Erkrankungen mit Wirkung auf Hypothalamus und Hypophyse“ und Zöliakie unter „Androgenresistenz, erworben, lokale Probleme“ [s311]. In der AUA/ASRM-Leitlinie Male Infertility (Webseite; Aktualisierung 2024) steht, die Evidenz zu den in Tabelle 8 gelisteten Medikamenten sei gering, keines habe signifikante Auswirkungen außer Finasterid (geringeres Ejakulatvolumen); bei Zweifeln könnten Datenbanken wie REPROTOX konsultiert werden. Weder Sulfasalazin noch Methotrexat noch Erkrankungen wie Zöliakie oder CED werden im abgerufenen Seitentext genannt [s48]. Die Aktualisierung 2024 nennt als Neuerungen geänderte Schwellen für Y-Chromosom-Mikrodeletionstests, Indikationen für die Becken-Magnetresonanztomographie und Hinweise zu testikulären Spermien bei nichtazoospermen Männern, nichts zu den hier behandelten Erkrankungen. ESHRE-Leitlinien zu psychosozialer Betreuung und ungeklärter Infertilität betreffen diese Erkrankungen dem Titel nach nicht und wurden nicht ausgewertet. Die Cochrane-Datenbank enthält über Europe PMC keine Übersicht zu Sulfasalazin, Methotrexat, TNF-Blockern oder Zöliakie und männlicher Fertilität.

**Allgemeine Arzneimittelübersichten.** Perez-Garcia und Mitarbeiter 2020 (161 Arbeiten): deutlich negative Wirkung auf Spermien für Sulfasalazin und Cyclophosphamid, fraglich für Colchicin, Methotrexat, Thiopurine und Sirolimus; eine Metaanalyse war nicht möglich [s134]. Gubatan und Mitarbeiter 2023: Biologika, Thiopurine und Methotrexat waren nicht mit verminderten Spermienwerten verbunden [s76]. Die aktualisierte Übersicht 2026 (184 Studien) bestätigt die Schädlichkeit von Sulfasalazin und ergänzt Thiopurine [s03]. Ding und Mitarbeiter 2017 durchsuchten Arzneimitteletiketten der US-Behörde FDA: 65 Etiketten wiesen auf mögliche Beeinträchtigung der Spermienbildung hin; mehrere entzündungshemmende Arzneimittel beeinflussten nach den Etiketten die Spermatogenese, was durch die begutachtete Literatur nicht gestützt werde [s178]. Bermas 2020 schreibt, Cyclophosphamid sei das einzige Antirheumatikum, das irreversible Infertilität verursacht, und Sulfasalazin könne eine reversible Azoospermie hervorrufen [s126]. Alijotas-Reig und Mitarbeiter 2016: Außer bei Cyclophosphamid und Sulfasalazin seien keine negativen Wirkungen von Immunsuppressiva auf die Spermienqualität beschrieben [s195]. Mehrere Übersichten nennen Methotrexat unter den Substanzen, bei denen eine Kryokonservierung vorgeschlagen wird [s189, s163]; andere sehen dafür keinen Beleg [s99].

### Tierversuche

Tierversuche sind der größte Block der Literatur. Er ist ungleich verteilt: Zu Methotrexat gibt es mehr als 40 Studien an Ratten und Mäusen, zu Sulfasalazin die oben genannten Ratten-Studien, zu Kolitis und Arthritis Krankheitsmodelle, zu TNF-Blockern fast nur Versuche, in denen sie als Schutzstoff gegen andere Schäden getestet wurden.

**Methotrexat, einmalige hohe Dosis, Schutzstoffdesign.** Fast durchgehend wird eine einmalige intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg gegeben und ein Schutzstoff geprüft; die Methotrexat-Schädigung ist die Voraussetzung des Versuchs, nicht die getestete Hypothese. In der Methotrexat-Gruppe zeigten alle Arbeiten Hodenschädigung. Die einzelnen Arbeiten (soweit der Abstract Zahlen oder Richtungen nennt):

| Arbeit | Tier, Gruppengröße | Methotrexat-Dosis | Schutzstoff | Befund unter Methotrexat |
|---|---|---|---|---|
| Armagan 2008 [s253] | Ratte, 19 | einmalig | Kaffeesäure-Phenethylester | Malondialdehyd und Superoxiddismutase höher als Kontrolle |
| Vardi 2009 [s252] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Beta-Carotin | 58,5 ± 3,7 % der Kanälchen mit abgelöstem Keimepithel, 10,8 ± 2,1 % atrophisch, 2,0 ± 0,6 % degeneriert |
| Oktar 2010 [s245] | Maus, 26 | nicht einzeln berichtet | Erdosteine | Antioxidanskapazität, Oxidansstatus und Myeloperoxidase höher (p < 0,05), Lipidperoxidation unverändert |
| Gökçe 2011 [s242] | Maus, 24 | nicht einzeln berichtet | Thymochinon | erweiterter Interstitialraum, Ödem, schwere Epithelstörung, kleinerer Kanälchendurchmesser |
| Yuluğ 2013 [s235] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Resveratrol | Malondialdehyd höher, Superoxiddismutase und Katalase niedriger, niedrigerer Johnsen-Score |
| Daggulli 2014 [s217] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Carvacrol | Malondialdehyd, Oxidansstatus höher, Antioxidansstatus niedriger |
| El-Sheikh 2014 [s219] | Ratte | 20 mg/kg an Tag 4 | Resveratrol | Testosteron niedriger, TNF-alpha, NF-kappaB, COX-2 höher |
| Bayat 2015 [s211] | Ratte | 20 mg/kg an Tag 3 und 10 | Vitamin E, L-Carnitin | Gewichts- und Hodengewichtsverlust nur in den Methotrexat-Gruppen |
| Sönmez 2016 [s206] | Ratte, 40 | nicht einzeln berichtet | Propolis | kleinerer Kanälchendurchmesser, niedrigerer Johnsen-Score, niedrigere PCNA und HSP-70 |
| Sayılmaz 2016 [s203] | Ratte, 31 | 10 mg/kg täglich, 4 Wochen | Vitamin C | Durchmesser, Keimepitheldicke und Biopsie-Score vermindert; Vitamin C vor Methotrexat besser als danach |
| Kandemir 2017 [s181] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Hesperidin | Spermienbeweglichkeit und -dichte, Enzyme niedriger, TNF-alpha, IL-1beta höher |
| Güven 2017 [s180] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Shilajit | Kanälchendurchmesser und Epitheldicke vermindert (p < 0,04) |
| Pınar 2018 [s172] | Ratte, 40 | 20 mg/kg | alpha-Liponsäure | Malondialdehyd höher; Enzyme und Serumtestosteron niedriger |
| Koc 2018 [s168] | Ratte | nicht einzeln berichtet | Beta-Glucan | apoptotischer Index und Hodenschaden höher |
| Güvenç 2018 [s167] | Ratte, 32 | 20 mg/kg | Kisspeptin-10 | Spermienbeweglichkeit vermindert, abnorme Spermien erhöht |
| Kandemir 2018 [s166] | Ratte, 35 | nicht einzeln berichtet | Naringin | Caspase-3 und BCL-3 erhöht |
| Belhan 2019 [s144] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Chrysin | Spermienzahl und -beweglichkeit niedriger, TNF-alpha, IL-1beta, NF-kappaB höher |
| Saral 2020 [s136] | Ratte, 32 | 30 mg/kg an Tag 7 | Blütenpollen | Testosteron niedriger, Anteil abnormer Spermien höher |
| Kavram Sarihan 2020 [s131] | Ratte, 50 | nicht einzeln berichtet | Apocynin | apoptotische Zellen erhöht (p = 0,011), Myeloperoxidase im Gewebe p < 0,001 |
| Aslankoc 2020 [s125] | Ratte, 24 | nicht einzeln berichtet | Agomelatin | Nebenhodengewicht und Spermienzahl vermindert |
| Erisgin 2020 [s139] | Ratte, 32 | nicht einzeln berichtet | Vitamin E | apoptotischer Index und Hodenschaden am höchsten |
| Önderci 2020 [s132] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Vitamin D | Degeneration spermatogener Zellen, Kanälchen niedriger und schmaler (p < 0,05) |
| Felemban 2020 [s129] | Ratte, 50 | nicht einzeln berichtet | Vitamin B17 | Hoden- und Körpergewicht, Testosteron, LH, FSH, Spermienzahl und Beweglichkeit vermindert |
| Sherif 2020 [s137] | Ratte | 20 mg/kg an Tag 5 | Ginkgo-Extrakt | Testosteron und Superoxiddismutase niedriger, Johnsen-Score niedriger |
| Aldhahrani 2021 [s107] | Maus | 20 mg/kg an Tag 7 | Süßholzextrakt | Spermienanomalien erhöht, Beweglichkeit und Testosteron niedriger |
| Kilinc 2021 [s116] | Ratte, 18 | nicht einzeln berichtet | Curcumin | Kanälchendurchmesser und Keimepithelhöhe gesunken |
| Elsawy 2022 [s97] | Ratte | 20 mg/kg am vierten Tag | Naringin | Katalase, Superoxiddismutase und Serumtestosteron niedriger |
| Ipek 2022 [s101] | Ratte, 28 | nicht einzeln berichtet | Fischöl | Beweglichkeit, Zahl, Vitalität signifikant verschlechtert, abnorme Spermien erhöht |
| Karabulut 2022 [s103] | Ratte | nicht einzeln berichtet | Vitamin B12 | FSH, LH, Testosteron vermindert, TUNEL-positive Zellen erhöht |
| Abdelhameed 2022 [s88] | Maus, 7 Gruppen zu je 8 | nicht einzeln berichtet | Marrubium alysson | Testosteron und antioxidative Enzyme niedriger |
| Rofaeil 2023 [s82] | Ratte, 32 | nicht einzeln berichtet | Allopurinol, Febuxostat | Testosteron niedriger, TNF-alpha höher |
| Tunalı Akbay 2023 [s83] | Ratte | nicht einzeln berichtet | Panax ginseng | Johnsen-Score, Kanälchendurchmesser, Keimepitheldicke vermindert |
| Abbas 2024 [s45] | Ratte | 20 mg/kg einmalig | Eicosapentaensäure-Ethylester | Serumtestosteron niedriger; Caspase-3, p53 und gestörte Autophagie |
| Kaymak 2024 [s55] | Ratte, 5 Gruppen | nicht einzeln berichtet | Thymochinon | Spermiogrammwerte, Johnsen-Score, Testosteron signifikant niedriger |
| Kalkan 2024 [s54] | Ratte, 24 (männlich und weiblich) | 20 mg/kg | keiner (Methotrexat-Schädigung als solche) | Johnsen-Score niedriger (p < 0,001); Eierstock: Follikeldegeneration, Fibrose |
| Sener 2024 [s59] | Ratte, je 8 | 30 mg/kg | Primula vulgaris | Zahl, Beweglichkeit, Vitalität, Johnsen-Score vermindert |
| Salah 2025 [s31] | Ratte, 40 | nicht im Abstract | Spirulina | Hormon- und Oxidationsmarker verändert |
| Chen 2025 [s16] | Ratte | 20 mg/kg täglich an 5 Tagen intraperitoneal | chinesische Kräuterrezeptur | Hodenschäden, Spermienanomalien, TUNEL-positive Zellen |

Die Angaben stammen aus Abstracts, die überwiegend keine Zahlen nennen. Nach dem Bericht zur türkischen Literatur folgen fast alle türkischen Arbeiten dem Muster einer einmaligen intraperitonealen Dosis von 20 mg/kg (Ausnahmen: 10 mg/kg täglich, 30 mg/kg); wo die Dosis nicht einzeln berichtet ist, steht das so in der Tabelle. Eine ägyptische Arbeit zu Methotrexat ist zurückgezogen worden und wurde nicht aufgenommen.

**Methotrexat, wiederholte niedrige Dosen.** Diese Modelle sind der Dauertherapie des Menschen am nächsten:

| Arbeit | Tier | Dosis und Dauer | Befund |
|---|---|---|---|
| Anafarta 1997 [s276] | Ratte | 0,7 mg/kg einmal wöchentlich intravenös über 6 Wochen | in Woche 6 Spermatozyten und Spermatiden tödlich geschädigt, Spermatogonien weniger betroffen; die Autoren folgern Umkehrbarkeit, die aus der Stammzellschonung abgeleitet und nicht in einer Erholungsphase gemessen wurde |
| Borovskaya 2021 [s108] | Ratte, Maus | Ratte 1 mg/kg, Maus 2,2 mg/kg subkutan einmal wöchentlich über 4 Wochen, Beobachtung drei Monate | Zeugungsfähigkeit der Ratten erhalten, Asthenospermie und Pathospermie, verringerter proliferativer Pool der Spermatogenese; bei Mäusen mehr DNA-Strangbrüche in Hodenzellen |
| Mansour 2021 [s117] | Ratte | 0,5 mg/kg zweimal wöchentlich über 4 Wochen | schlechtere Spermienqualität, niedrigeres FSH, LH, Testosteron, ATP; interstitielle Fibrose, schwere Keimzelldegeneration |
| Mersal 2025 [s25] | Ratte, je 7 pro Gruppe | 0,5 mg/kg zweimal wöchentlich über 4 Wochen | Testosteron, Entzündungs- und Oxidationsmarker verändert (Pirfenidon als Schutzstoff) |
| Elsisy 2026 [s01] | Ratte, 30 | niedrig dosiert über 4 Wochen | Vakuolisierung, Ablösung, verminderte Spermien, geschädigte Mitochondrien; Schutz durch Multivitaminpräparat stärker als durch Vitamin E |
| Borovskaya 2023 [s86] | Ratte, 140 | 1 mg/kg subkutan viermal im Wochenabstand, Paarung 3 und 6 Monate später | Nachkommen lebensfähig, teils verzögerte Entwicklung und geringere Lernfähigkeit; die methotrexatspezifischen Ergebnisse stehen nicht im Abstract |
| Kashchenko 2018 [s114, s174] | Ratte, 60 | einmalig 10 mg/m² intramuskulär | Hodenmasse absolut minus 13,07 %, minus 10,78 %, minus 7,91 % an Tag 7, 15, 30 |

Weitere Methotrexat-Modelle: Mäuse (5 bis 40 mg/kg wöchentlich): dosisabhängig weniger Spermien, mehr Kopfanomalien, DNA-Schäden im Hoden (Padmanabhan 2008) [s254]; Ratten: Keimzellapoptose verdreifacht an Tag 2 (p = 0,002), gestörte Spermatogenese an Tag 4 (Sukhotnik 2013) [s233]; Medaka-Fische: Schädel-Knorpeldefekte bei Nachkommen und veränderte Spermien-sncRNA nach väterlicher Gabe (Alata Jimenez 2023) [s69]; Methotrexat als möglicher Schutzstoff gegen Ischämie-Reperfusion nach Hodentorsion (6 mg/kg; Kisa 2017), mit erhöhter antioxidativer Kapazität, aber ohne histologische Veränderung [s190]. In einer Ratten-Studie mit Adjuvans-Arthritis blockierte Methotrexat nach Soboleva und Mitarbeitern Spermatogenese und Follikulogenese und stoppte die Entzündung nicht immer; Dosis, Gruppengrößen und Zahlen nennt der Abstract nicht [s159]. Zu bewerten ist das Muster: Der Prüfgegenstand ist der Schutzstoff; ein Versuch ohne nachweisbare Schädigung könnte keinen Schutzeffekt zeigen, eine Publikationsverzerrung ist denkbar; die Gruppen sind klein (meist 6 bis 10 Tiere); fast alle Versuche verwenden gesunde Tiere ohne Grunderkrankung.

**Arthritis-Modelle.** Bei Ratten und Mäusen mit adjuvans- oder kollageninduzierter Arthritis fanden sich in den unbehandelten Gruppen Hodenveränderungen. Darwish 2014 (Chrysin, 21 Tage): verminderter gonadosomatischer Index, Histologie verändert, Testosteron, LH und FSH wiederhergestellt unter Behandlung [s218]. Eid 2019 (Venlafaxin, Carvedilol, 20 Tage): bessere Spermatogenese und Testosteron, TNF-alpha und NF-kappaB gesenkt [s146]. Arab 2019 (Ellagsäure, Celecoxib) [s142]. Kamel 2022 (30 Ratten, Costus-Extrakt über 60 Tage): Arthritis verringerte relatives Gewicht der Geschlechtsorgane und Spermienzahl, führte zu Hodendegeneration und senkte den Androgenrezeptorgehalt bei erhöhtem TNF-alpha und BAX [s102]. Ahmed 2021 (Curcumin und Stammzellen) [s106]. Shafiey 2024 (Galantamin): Testosteron, Spermienzahl und gonadosomatischer Index stiegen, Hoden-IL-6 sank [s58]. Kaya 2026 (36 Mäuse, Naringin und Prednisolon): Arthritis führte zu deutlicher Hodendegeneration, niedrigerem Testosteron und LH und verminderter Expression der Blut-Hoden-Schranken-Proteine Connexin-43 und Occludin; Prednisolon senkte Entzündungsmarker, kehrte den strukturellen Hodenschaden aber nicht um [s04]. Rituximab-Arbeiten siehe oben [s70, s89]. Die Abstracts nennen überwiegend keine Zahlen.

**Kolitis-Modelle.** Bei Mäusen mit Dextran-Natriumsulfat-Kolitis (DSS) fanden sich Hodenentzündung, oxidativer Stress, DNA-Schäden in Hoden und Spermien sowie verminderte Nebenhodenspermien bei unverändertem Plasmatestosteron, bei juvenilen Tieren ausgeprägter [s224, s105]. Chen 2022 (Metabolom und Transkriptom): Abnahme der Androgene im Hoden, herunterreguliertes Gen des LH-Rezeptors, Hinweise auf oxidativen DNA-Schaden [s94]. Xiao 2022 (5 Gruppen zu je 8 Mäusen, 2 % DSS sieben Tage): niedrige Spermienzahl und Hodenzahl, erhöhte Entzündungswerte; der Johnsen-Score betrug in der DSS-Gruppe 7,25 ± 0,07 gegenüber 7,40 ± 0,07 in der Kontrolle (p = 0,156, nicht signifikant), mit Cyanidin-3-O-glucosid in mittlerer Dosis 7,47 ± 0,06 (p < 0,05 gegenüber DSS); Serum-IL-6 30,71 ± 18,88 gegenüber 5,378 ± 0,25 pg/ml. Der Befund ist moderat; die Aussage, Kolitis schädige die Spermatogenese, ist in dieser Studie nur schwach belegt [s105]. Fan 2024 (Folgearbeit; Ly6a und Col1a1 als mögliche Ziele) [s52]. Zeng 2025 (T-Zell-Transfer-Kolitis in Rag1-defizienten Mäusen): Dysbiose, Kolitis und Leukozyteninfiltration in Hoden und Nebenhoden; Antibiotika-Vorbehandlung verringerte Th17-Zellen im Hoden um mehr als das Zehnfache; Il17a-defiziente Zellen milderten die Schäden, Ccr6-defiziente nicht [s37]. Parmar 2014 (DSS-Kolitis, Hodentoxizität) [s224]; Azmy 2022 (48 Ratten, DSS-Kolitis; verdickte Basalmembran der Kanälchen, Störung der inneren Struktur des Flagellums im Mittel-, Haupt- und Endstück, Ozon besserte stärker als Naringin) [s91]; Tschurtschenthaler 2016: Spermien colitischer Mäuse trugen epigenetische Veränderungen, die Nachkommen waren anfälliger für Colitis [s208]. Yokota 2024 siehe Thiopurine [s65].

**TNF-Blocker im Tier.** Habib 2019 (Infliximab 5 oder 7 mg/kg, Cadmium 1,5 mg/100 g täglich oral über drei Wochen) und Antar 2022 (60 Ratten; Etanercept 5, 10 und 15 mg/kg subkutan alle drei Tage) fanden, dass TNF-Blocker Cadmium-Hodenschäden milderten [s149, s90]. Güven 2024 (42 Ratten, Hodentorsion, Infliximab 5 mg/kg zehn Minuten vor der Detorsion) fand dagegen keinen Schutzeffekt und keine verringerte Apoptose [s47]. Huang 2012 (Taiwan): Anti-TNF-alpha-Antikörper hob in einem Hyperprolaktinämie-Modell die Hemmung der hCG-induzierten Testosteronfreisetzung teilweise auf [s238]. Diese Versuche sind keine Krankheitsmodelle.

**Tripterygium-Präparate (China).** Tripterygium-Glykoside werden in China bei rheumatoider Arthritis eingesetzt; sie sind kein Wirkstoff der Fragestellung, liefern aber die meisten aktuellen chinesischen Arbeiten. Guo 2025 (Ratten mit kollageninduzierter Arthritis): Gelenkschwellung und TNF-alpha sanken, zugleich verschlechterten sich Spermienqualität und Befruchtungsfähigkeit, mit Herunterregulierung von NELL2 und nachgeschalteten Zielen [s21]. Ge 2023: verminderte Hoden- und Nebenhodengewichte, deformierte Samenkanälchen, signifikant verminderte Keimzellzahl [s75]. Dai 2022 (n = 14, 12 Wochen, 12 mg/kg): Serumtestosteron sank signifikant (p < 0,0001), Spermienkonzentration und Überlebensrate sanken (p < 0,01 bzw. p < 0,0001), FSH, LH und Östradiol blieben unverändert [s95]. Cui 2024: Celastrol erwies sich als toxischster Bestandteil für Spermatogonien [s50]. Niu 2025 (Übersicht) [s28]; Pan 2021 [s121]. Diese Tiergruppe zeigt konsistent Hoden- und Spermienschäden; eine Übertragung auf Patienten ist nicht möglich.

**Sulfasalazin und Mesalazin im Tier** siehe oben; **Tofacitinib** im Rattenmodell: Leydig-Zell-Hyperplasie [s177].

### Zusammenfassende Einordnung der Studienlage

Die folgende Übersicht fasst nach Wirkstoff zusammen, wie viele Belege welcher Art vorliegen. Sie beschreibt Evidenz, keine Wirkung.

| Gruppe | Beste Studienart beim Menschen | Samenparameter beim Menschen | Tierversuche | Kinder (Register) |
|---|---|---|---|---|
| Zöliakie | zwei kleine Samenstudien (28 und 10 Männer), Register zur Kinderzahl (7.121 Männer) | Morphologie und Beweglichkeit gestört (1982); Chromatin und DNA-Schäden, nicht die Standardwerte (2024) | keine | Fehlbildungen OR 1,14 (1,00 bis 1,29), bei Geburten ab 2000 nicht mehr |
| CED (Erkrankung) | Querschnitt, Fall-Kontroll, Register (29.104 Männer) | uneinheitlich: unauffällig bis vermindert, abhängig von Aktivität | DSS-Modelle: Hodenschaden | Geburten HR 0,92 bis 0,95 |
| Sulfasalazin | Fallserien und Umstellungsstudien (1979 bis 1989) | reversible Oligospermie, Beweglichkeits- und Formstörungen | konsistent, dosisabhängig, Nebenhoden | OR 0,83 Fehlbildungen, Frühgeburt 1,12 (Taiwan) |
| Mesalazin | Einzelfälle, eine kleine Auswertung | kein klares Signal; Beschichtungsstoff Dibutylphthalat mit Effekt | keine Arbeit | nicht gesondert |
| Thiopurine | zwei prospektive Kohorten (23 und 40 Männer), Metaanalysen | Beweglichkeit vermindert (eine Studie), DNA-Fragmentierung nicht | Nager: Keimzellschäden bei Humanäquivalenz-Dosis 2- bis 20-fach | Fehlbildungen OR 0,82 bis 1,8 |
| Methotrexat | vier prospektive Studien (7 bis 40 Männer), Register (bis 223 exponierte Kinder), Metaanalysen | überwiegend unverändert; DNA-Schäden in einer Mini-Serie | mehr als 40 Studien, Hodenschaden | Fehlbildungen OR 0,94 bis 1,10 |
| TNF-Blocker | prospektive Studien (10 bis 33 Männer), Fallserien | unverändert oder verbessert | als Schutzstoff gegen Cadmium; kein Schutz bei Torsion | Fehlbildungen OR 1,14 bis 1,30 (weite KI) |
| Filgotinib (Kontext) | randomisierte Studie (248 Männer) | keine Änderung | nicht Gegenstand | nicht Gegenstand |


## Mechanismen und biologische Plausibilität

Die Frage nach dem Mechanismus ist hier von der Frage nach der Wirkung beim Menschen zu trennen. Für die Einstufung gelten drei Stufen. Als „bewiesen“ gilt, was beim Menschen beobachtet wurde, durch Absetz- und Wiederbeginn-Verläufe oder Wechselstudien gestützt ist und im Tierversuch zerlegt werden konnte. Als „plausibel“ gilt, was in Tierversuchen, in vitro oder in menschlichen Querschnittsdaten konsistent erscheint, aber beim Menschen nicht als Ursache gezeigt ist. Als „spekulativ“ gilt, was auf einem Modell, einer einzelnen Arbeit oder einer Hypothese der Autoren beruht. Die Einstufung ist eine Bewertung dieses Kapitels auf Basis der berichteten Studien.

| Mechanismus | Einstufung | Wichtigste Belege |
|---|---|---|
| Sulfapyridin-Anteil des Sulfasalazins als Ursache einer umkehrbaren Beeinträchtigung | bewiesen für die Wirkung, plausibel für die Einzelheiten | Absetz- und Wiederbeginn-Verläufe [s308, s309, s296, s295]; Umstellung auf Mesalazin [s288, s287, s283, s285]; Ratte: Molekülzerlegung [s295] |
| Angriff am Nebenhoden (Spermienreifung) statt an der Spermatogenese | plausibel | CD59, MCP, DAF in der Ratte, Tag 1 bis 7 [s262, s256]; Histologie des Hodens im Tier [s304] |
| Direkte Wirkung eines Hilfsstoffes (Dibutylphthalat) | gestützt durch eine Crossover-Studie, nicht durch weitere Arbeiten | Nassan 2016 [s201] |
| Entzündung der Grunderkrankung beeinträchtigt Hodenfunktion und Spermien | plausibel | Querschnittsdaten bei Colitis ulcerosa, Psoriasis, SpA [s71, s51, s176, s225]; Tiermodelle [s224, s105, s218, s146, s142, s102, s106, s58, s04] |
| TNF-alpha schädigt Spermien, TNF-Blockade hebt dies auf | plausibel, in vitro | Said 2005 [s264]; Pascarelli 2017 [s188]; klinische Besserung in Beobachtungsstudien [s248, s225, s66] |
| Methotrexat mit geringer Spermienanreicherung der Polyglutamate | plausibel | Perez-Garcia 2023 [s80]; Grosen 2022 [s99] |
| Methotrexat schädigt Hoden dosisabhängig | bewiesen im Tier bei hohen Dosen, beim Menschen nicht für übliche Dosen belegt | über 40 Tierstudien; Jensen 2021 [s115] |
| Spermien-DNA-Schäden unter Methotrexat | spekulativ | n = 7 [s169]; Gegenbefunde [s99, s80] |
| Th17-vermittelte Darm-Hoden-Achse | spekulativ | eine Mausstudie [s37] |
| Androgenresistenz bei unbehandelter Zöliakie | spekulativ bis plausibel | Farthing 1983 [s297] |
| Thiopurin-Wirkung auf Keimzellen genotypabhängig | plausibel im Tier | Yokota 2024 [s65] |

### Bewiesen: Sulfasalazin, Sulfapyridin und die Umkehrbarkeit

Die Kette der Belege ist für Sulfasalazin die dichteste der gesamten Literatur. Vier junge Männer mit Colitis ulcerosa verbesserten sich nach dem Absetzen und verschlechterten sich nach Wiederbeginn bei zwei von ihnen rasch [s308]. Spätere Serien zeigen die Umkehrbarkeit über Wochen bis Monate (Toovey: Besserung nach mehr als zwei Monaten Pause; O'Moráin: Schwangerschaften im Median 2,5 Monate nach dem Absetzen) [s305, s295]. Wechselstudien zu Mesalazin zeigten Besserung von Zahl, Beweglichkeit und Form bei allen neun Patienten bei Riley und bei den drei Patienten mit schlechter Funktion unter Sulfasalazin bei Wu [s288, s285]. Im Tierversuch ließ sich das Molekül zerlegen: Sulfasalazin und Sulfapyridin, nicht Mesalazin, senkten dosisabhängig und reversibel die Wurfgröße [s295]. Kjaergaard fand mehr Acetyl-Mesalazin im Samen und sieht darin einen Hinweis auf Sulfapyridin; Acetylierer-Phänotyp und Sauerstoffradikalbildung erklärten den Befund in zwei Studien nicht [s283, s305, s285]. Endokrine Ursachen scheiden nach mehreren Serien weitgehend aus: Hormone lagen im Normbereich [s295, s304, s305]; Zelissen fand dagegen ein sinkendes Gesamttestosteron nach Umstellung, das normal blieb [s287]. Das Gesamtbild ist damit ein direkter, später Effekt auf die Spermien; „bewiesen“ bezieht sich auf die Wirkung und ihre Umkehrbarkeit beim Menschen, nicht auf den molekularen Einzelmechanismus. Zu Letzterem gibt es nur Hinweise: oxidativer Stress in Hoden und Nebenhoden der Ratte [s249], ein Effekt auf akrosomale Membranproteine (CD59, MCP, DAF) in den Nebenhoden mit verminderter Beweglichkeit und Akrosomreaktion [s262], früher Effekt auf die Nebenhoden schon an Tag 1 [s256], während die Hoden-Genexpression unverändert blieb. Ein Befund passt dazu: In vitro zeigte sich bei Ommati kein Spermienschaden durch das Molekül, während bei 60 Tagen Gabe schwere Hodenhistopathologie entstand, was auf Metabolite hindeutet [s171]. Die hohen Tierdosen (300 bis 600 mg/kg) machen die Übertragung der Mechanismus-Details auf den Menschen unsicher.

Ein Gegenbefund bleibt zu nennen: Hrudka und Singh sowie Karbach und Mitarbeiter fanden Samenpathologie, die mit der Darmaktivität und nicht mit Sulfasalazin korrelierte [s294, s301]. Die Verwechslung von Krankheit und Medikament ist deshalb ein offener Punkt; die Absetz-Verläufe sprechen dennoch für einen Medikamentenanteil.

### Plausibel: Entzündung als eigene Ursache

Die menschlichen Daten stützen die Annahme, dass systemische oder lokale Entzündung die Hodenfunktion beeinflusst, aber sie zeigen es überwiegend als Korrelation. Beispiele sind die Korrelation des Mayo-Scores mit Konzentration, Beweglichkeit und Testosteron (r bis minus 0,732) [s51], die Besserung von Beweglichkeit nach Remission bei schwerer aktiver CED (28,4 auf 37,4 %; p = 0,045) [s147], die niedrigeren Testosteronwerte bei Psoriasis mit inverser Korrelation zum PASI [s140, s209] und der Befund, dass bei SpA unter Anti-TNF-Therapie Aneuploidien abnehmen und Hormone sich normalisieren [s225]. Alle diese Befunde sind mit Krankheitsaktivität, Körpergewicht und Stoffwechselmerkmalen vermischt: In den russischen Serien war Testosteronmangel nicht mit Krankheitsstadium und -aktivität, wohl aber mit Body-Mass-Index, Glukose, Harnsäure und Entzündungsmarkern assoziiert (z. B. r = minus 0,44 zwischen Testosteron und BMI bei Psoriasis-Arthritis) [s68, s43]. Wie die Autoren der Psoriasis-Arthritis-Studie festhalten, hängt das Übergewicht mit beiden Seiten zusammen; Ursache und Wirkung sind im Querschnitt nicht trennbar [s43]. Die Mendelschen Randomisierungen, die Verzerrungen durch Störgrößen umgehen sollen, stützen eine Kausalität nur sehr schwach: Für Colitis ulcerosa und männliche Infertilität erreicht nur die inverse Varianzgewichtung Signifikanz [s62]; für Psoriasis und auffällige Spermien widerspricht die breitere Analyse dem Befund der spezifischen [s24, s12]; für CED ergibt sich ein Zusammenhang mit erektiler Dysfunktion, nicht mit Spermien [s12, s49]. Alle verwenden überwiegend europäische Datensätze und Diagnosecodes als Ergebnis. Die Tiermodelle (DSS-Kolitis, Adjuvans-Arthritis) zeigen konsistent Hodenveränderungen mit mehr Entzündungsmediatoren (TNF-alpha, IL-6), oxidativem Stress und Apoptose [s224, s105, s218, s146, s142, s102, s106, s58, s04]. Ihre Stärke ist begrenzt, denn in der Studie von Xiao unterschied sich der Johnsen-Score zwischen Kontrolle und DSS nicht signifikant (p = 0,156) [s105]. Die Verbindung über die Blut-Hoden-Schranke (verminderte Expression von Connexin-43 und Occludin im Arthritis-Modell) ist ein weiterer plausibler Weg [s04, s121]. Dass bei Männern mit rheumatoider Arthritis die Prolaktinspiegel erhöht sind [s275] und dass unbehandelter Hypogonadismus einer rheumatischen Autoimmunerkrankung vorausgeht (HR 1,33) [s196] sowie infertile Männer später häufiger Psoriasis und rheumatoide Arthritis entwickeln [s161], spricht für eine Verbindung in beiden Richtungen; ein gemeinsamer dritter Faktor ist nicht ausgeschlossen.

**TNF-alpha und TNF-Blocker.** In vitro schädigt TNF-alpha menschliche Spermien dosis- und zeitabhängig; Infliximab hob dies auf, Etanercept blockierte es in niedriger Konzentration, schädigte aber selbst in sehr hoher Konzentration (800 bis 2.000 µg/ml) [s264, s188]. Gleichzeitig fördert TNF-alpha in Rattensamenkanälchen das Überleben der Keimzellen, und Infliximab blockiert dies [s269]. Es gibt also keinen eindeutigen Befund, ob TNF im Hoden schädlich oder nützlich ist; wahrscheinlich hängen Richtung und Ausmaß von Konzentration und Zellart ab. Klinisch wurde unter Anti-TNF-Therapie meist unveränderte oder bessere Samenqualität beobachtet [s248, s225, s66], während ein Infliximab-Zyklus kurzzeitig die Beweglichkeit senken könnte [s263]. TNF-alpha im Seminalplasma lag im Mittel bei 7,01 gegenüber 2,75 pg/ml im Serum, ohne Korrelation mit der Spermienzahl, was für eine lokale Bildung im Genitaltrakt spricht [s60]. Aus der Taiwan-Grundlagenstudie folgt nur, dass im Modell Anti-TNF-alpha-Antikörper die Hemmung der Testosteronfreisetzung aufheben können [s238]. Die Etanercept- und Infliximab-Tierversuche gegen Cadmium zeigen Schutz [s149, s90], der Infliximab-Versuch nach Hodentorsion keinen [s47].

**Methotrexat.** Im Tier zeigen sich bei hohen Dosen Keimzellapoptose, oxidativer Stress und Hodenatrophie [s233, s254, s252]. Beim Menschen bei Wochendosen unter 15 bis 25 mg fehlt der Nachweis: Die Polyglutamate reicherten sich in Spermien kaum an, im Samen fand sich nur Methotrexat-Polyglutamat 1, wegen sehr niedriger Folylpolyglutamat-Synthetase-Aktivität [s80, s99]. Das stützt die Annahme, dass die Spermienexposition gering ist. Die einzige Studie mit signifikant höherer DNA-Fragmentierung (7 Männer, Kontrollen aus Fertilitätskliniken) wird durch zwei Studien nicht bestätigt [s169, s99, s80]. Die dreimonatige Pause, die in manchen Texten genannt wird, folgt aus der Dauer der Spermatogenese, nicht aus Toxizitätsdaten [s184]. Die schwedische Registerstudie findet erhöhten Bedarf an assistierter Befruchtung (OR 3,9) bei exponierten Vätern, nicht aber bei Vätern, die mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten; ob dies eine vorübergehend verminderte Fertilität oder die Grunderkrankung widerspiegelt, ist offen [s85]. Das Tiermodell der Nachkommen (Medaka-Fische: Schädel-Knorpeldefekte nach väterlicher Gabe, veränderte Spermien-sncRNA) zeigt einen epigenetischen Weg, ohne dass er beim Menschen untersucht wäre [s69].

**Thiopurine.** Die Spermien-DNA enthielt keine nachweisbaren Thioguanin-Nukleotide, 6-Mercaptopurin war im Seminalplasma nachweisbar und korrelierte mit dem Blutspiegel (rs = 0,79) [s148]; bei Nudt15-R138C-Mäusen führte Mercaptopurin genotypabhängig zu Hodenatrophie, die sich nach 12 Wochen zurückbildete [s65]. Beim Menschen wurde eine verminderte Beweglichkeit ohne vermehrte DNA-Fragmentierung gefunden [s148]; der Mechanismus bleibt offen.

### Spekulativ

**Darm-Hoden-Achse über Th17-Zellen.** In einer Mausstudie löste T-Zell-Transfer-Kolitis eine Th17-vermittelte autoimmune Epididymo-Orchitis aus; Antibiotika-Vorbehandlung und Il17a-defiziente Zellen milderten sie [s37]. Dies ist ein einzelner Befund im Modell und für Menschen nicht untersucht. Eine ähnliche Linie bilden die Metabolom- und Transkriptomdaten nach DSS-Kolitis (verminderte Androgene im Hoden, herunterreguliertes LH-Rezeptor-Gen) [s94] und die epigenetische Weitergabe der Colitis-Anfälligkeit bei Mäusen [s208].

**Androgenresistenz bei Zöliakie.** Farthing beschrieb bei unbehandelter Zöliakie erhöhtes Testosteron und LH bei erniedrigtem Dihydrotestosteron und deutete dies als Androgenresistenz, die sich mit besserer Zottenmorphologie normalisierte [s297]. Spätere Daten (Stazi 2005; Sher 1994) wiederholen dies als Übersicht; ein direkter Beleg fehlt, und die Registerstudie spricht gegen eine verminderte Kinderzahl [s265, s280, s243]. Für Frauen wird die Hemmung der Trophoblasteninvasion durch Antikörper gegen Gewebs-Transglutaminase diskutiert [s156]; für Männer gibt es keinen vergleichbaren Mechanismus. Genetisch ist nur eine Verteilung der TNF-Variante rs1800629 bei Männern mit Fortpflanzungsstörungen berichtet, ohne Spermiendaten [s156].

**Autoimmunität gegen Spermien.** Antispermien-Antikörper fanden sich bei 18 % der untersuchten Männer im reproduktiven Alter; Risikofaktoren waren Infektionen, Varikozele, Traumata und frühere Epididymoorchitis, nicht rheumatische oder Darmerkrankungen [s261, s111]. Antispermien-Antikörper schienen bei Zöliakie keine wesentliche Rolle zu spielen [s298]. Der Zusammenhang zwischen Varikozele bei ankylosierender Spondylitis (52 % gegen 20 %) und Antispermien-Antikörpern wird in den Quellen nicht verbunden [s272, s261].

**Genetische und epigenetische Wege bei Psoriasis.** Spermien von Männern mit Psoriasis zeigten differenzielle DNA-Methylierung mit Hypermethylierung von IL22 [s153]; Kinder von Vätern mit Psoriasis haben ein erhöhtes Risiko für Psoriasis (aHR 3,69; 1,65 bis 8,26) [s77]. Dass Psoriasis über Metabolite und den Makrophagen-Migrationsinhibitor auf die Spermien wirkt (mediierte Anteile von 18 bis 49 %), stammt aus einer Mendelschen Randomisierung mit erwähnten Unstimmigkeiten [s24].

**Sulfasalazin-Prävention beim Mann.** Sulfasalazin als mögliches Verhütungsmittel für den Mann wurde als nicht tragfähig beurteilt [s291]; dies betrifft die Anwendung, nicht den Mechanismus.

### Widersprüche und Lücken

Vier Widersprüche sind in der Literatur offen. Erstens finden Martin und Wdowiak bei CED gegensätzliche Samenbefunde (alle Parameter unverändert gegen DNA-Fragmentierungsindex 28,9 % gegen 14,6 %) [s186, s124]. Zweitens findet Ma 2025 einen Zusammenhang von Psoriasis mit auffälligen Spermien, Sun 2026 nicht [s24, s12]. Drittens ist TNF-alpha in vitro schädlich und im Rattenmodell überlebensfördernd [s264, s269]. Viertens berichtet die tunesische Übersicht, Methotrexat und Salazopyrin erhöhten den Testosteronspiegel, während andere Quellen verminderte Spermienqualität unter Sulfasalazin nennen [s92]. Für Krankheitsaktivität gegenüber Medikament gibt es nur selten Studiendesigns, die sie trennen: Gepaarte Proben an und aus Therapie (Grosen 2019, 2022; Perez-Garcia 2023) tun dies am besten; sie sind klein [s148, s99, s80].


## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Für keine der betrachteten Substanzen gibt es beim Menschen eine Studie, die verschiedene Dosen systematisch vergleicht und daraus eine Dosis-Wirkungs-Kurve ableitet. Aussagen zur Dosis stützen sich auf den Vergleich verschiedener Studien, auf Tierversuche mit Dosisstufen und auf Korrelationen mit der Krankheitsschwere. Die Ergebnisse dieses Abschnitts beschreiben, was berichtet wird; sie sind keine Dosierungsempfehlung.

### Dosis beim Menschen und im Tier

| Substanz | Dosis in den Humanstudien | Dosis in den Tierversuchen | Bemerkung |
|---|---|---|---|
| Sulfasalazin | 2 bis 4 g täglich (Toovey) [s305]; 3 g täglich über mehr als 6 Monate (Ragni) [s296]; mindestens 5 Jahre (Cosentino) [s293] | Ratte 150 bis 600 mg/kg über 14 Tage [s278]; 300 und 600 mg/kg über 28 Tage [s274]; 500 mg/kg über 60 Tage (Schwelle für signifikante Veränderung) [s279]; 600 mg/kg über 28 Tage [s262] | Tierdosen deutlich höher je Körpergewicht; im Tier dosisabhängig und reversibel [s295] |
| Mesalazin | Umstellungsstudien über mindestens 3 bis 4 Monate [s288, s287]; Beschichtung mit Dibutylphthalat im Crossover [s201] | keine Arbeit | Effekt des Beschichtungsstoffs, nicht des Wirkstoffs |
| Azathioprin, Mercaptopurin | 1,5 bis 2 mg/kg, mindestens 3 Monate, Beobachtung bis 49 ± 14 Monate [s273] | Maus 0,5 mg/kg täglich Mercaptopurin [s65]; Nager 2- bis 20-fache Humanäquivalenzdosis [s173] | Registerstudien ohne Dosisangaben |
| Methotrexat | unter 15 mg pro Woche über 6 Monate [s46]; 7,5 bis 30 mg pro Woche [s240]; Methotrexat unter 25 mg pro Woche als Evidenzangabe in der russischen EULAR-Fassung [s40] | einmalig 20 mg/kg bis 30 mg/kg [s242, s59]; wiederholt 0,5 bis 1 mg/kg über 4 Wochen [s117, s108]; 0,7 mg/kg wöchentlich über 6 Wochen [s276]; Maus 5 bis 40 mg/kg wöchentlich [s254]; 20 mg/kg täglich an fünf Tagen [s16] | Die meisten Tierdosen sind akute Hochdosismodelle, die der Dauertherapie bei Psoriasis oder Rheuma nicht entsprechen |
| TNF-Blocker | übliche klinische Dosierung, in den Abstracts nicht aufgeschlüsselt | in vitro Infliximab 400 µg/ml [s264]; Etanercept 100 und 200 µg/ml schützend, 800 bis 2.000 µg/ml schädigend [s188]; Ratte Infliximab 5 und 7 mg/kg wöchentlich [s149], Etanercept 5 bis 15 mg/kg alle drei Tage [s90] | Tierversuche mit TNF-Blockern sind keine Krankheitsmodelle |
| Filgotinib | 200 mg täglich über 13 Wochen [s81] | nicht Gegenstand | randomisiert, kein Effekt |
| Upadacitinib | 45 mg täglich, später 30 mg oder 15 mg [s05] | nicht Gegenstand | betrifft die Ejakulatfarbe, nicht Spermienwerte |
| Cyclophosphamid (Kontext) | intravenös, bei Lupus [s198] | nicht Gegenstand | Abfall der Konzentration um 64,3 Mio/ml (KI 39,01 bis 89,65); laut EULAR dosisabhängig irreversibel [s30] |
| Tripterygium-Glykoside (Kontext) | nicht Gegenstand | Ratte 12 mg/kg über 12 Wochen [s95] | klinisch äquivalent angegeben |

**Sulfasalazin.** Die Tierdaten sind die einzigen, die eine Dosisabhängigkeit zeigen. O'Moráin sah bei Ratten eine dosisabhängige, reversible Verkleinerung der Würfe unter Sulfasalazin und Sulfapyridin [s295]. Sharma fand signifikante Veränderungen von Beweglichkeit und Fertilität erst bei 500 mg/kg über 60 Tage [s279]; Hoyt sah nach 14 Tagen (150 bis 600 mg/kg) die Hodenhistopathologie als empfindlichsten Endpunkt, mit leicht gesenkter Fertilität bei 600 mg/kg nach Therapieende [s278]. Horimoto fand bei 300 und 600 mg/kg verminderte progressive Motilität bei unveränderter Zahl [s274]; Fukushima zeigte, dass Beweglichkeit und Akrosomreaktion schon nach 7 Tagen vermindert sind [s256]. Beim Menschen berichten die Serien Sulfasalazin-Dosen von 2 bis 4 g und 3 g täglich; einen Vergleich verschiedener Dosen enthalten sie nicht [s305, s296]. Birnie fand bei 21 Patienten einen abnormen Samenbefund bei 86 % und eine Oligospermie bei 72 % [s302]; Riley zählte in 48 Proben 39,6 % mit Oligospermie, 41,7 % mit mehr abnormen Formen und 91,7 % mit verminderter Beweglichkeit [s288]. Der Anteil betroffener Männer reicht damit in den Serien von „18 von 28“ bis nahezu allen [s305, s302, s296]. Diese Streuung hängt von Auswahl, Dauer und Indikation ab und ist nicht als Dosis-Wirkung lesbar. Toovey spricht von einer möglicherweise universellen Wirkung, was über die unkontrollierten Daten hinausgeht [s305]. Die Metaanalyse von Banerjee berichtet gegenüber Mesalazin niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit und höheres Oligospermie-Risiko; die im Umbrella-Review genannten Werte (mittlere Differenz der Spermienzahl minus 28,31 × 10^6) beruhen auf vier Studien [s143, s14].

**Methotrexat.** Beim Menschen finden vier prospektive Studien mit üblichen niedrigen Wochendosen keine signifikante Abnahme von Spermienzahl oder Beweglichkeit [s46, s19, s99, s80]; die DNA-Schäden der kleinen Serie von Ley sind nicht bestätigt [s169]. Die Tiermodelle zeigen Dosisabhängigkeit bei Mäusen (5 bis 40 mg/kg wöchentlich: weniger Spermien, mehr Kopfanomalien) [s254], bei Ratten nach wiederholter niedriger Gabe Asthenospermie und Pathospermie bei erhaltener Zeugungsfähigkeit [s108], und bei hoher Einzeldosis Keimepithelschäden mit Zeitverlauf (Hodenmasse minus 13,07 % an Tag 7, minus 7,91 % an Tag 30) [s174]. Mit 20 mg/kg einmalig fanden sich in einer Ratten-Studie 58,5 ± 3,7 % der Kanälchen mit abgelöstem Keimepithel, 10,8 ± 2,1 % atrophisch und 2,0 ± 0,6 % degeneriert [s252]. Diese Zahlen sind nicht auf Menschen mit Wochendosen von unter 15 bis 25 mg übertragbar; die Autoren der Übersicht von Jensen halten fest, bei immunsuppressiven Dosen seien beim Menschen vorübergehende Effekte beschrieben, bei zytotoxischen Dosen im Tier ausgeprägte Wirkung [s115].

**TNF-Blocker.** In vitro ist die Wirkung dosisabhängig und zweiphasig: Etanercept in 100 und 200 µg/ml blockierte die TNF-Toxizität, in 800 bis 2.000 µg/ml schädigte es selbst [s188]. Die im Samen gemessenen Wirkstoffspiegel waren vernachlässigbar [s147]. Eine Dosis-Wirkungs-Studie am Menschen gibt es nicht.

**Dosis und Krankheitsschwere.** Deutlicher als die Arzneimitteldosis sind die Gradienten der Krankheitsschwere. Im Mayo-Score der Colitis ulcerosa zeigte sich bei 120 Männern ein Gradient (Spermienkonzentration r = minus 0,375; schnelle progressive Beweglichkeit r = minus 0,660; freies Testosteron r = minus 0,732; Gesamttestosteron r = minus 0,721; jeweils P < 0,0001), bei 59 Männern verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung (Grad 3: progressive Spermien 24,81 ± 5,85 %) [s51, s71]. Beim Psoriasis-Schweregrad PASI korrelierte das Testosteron negativ (r = minus 0,29 bei Psoriasis-Arthritis; PASI ≥ 10 auch ohne metabolisches Syndrom) [s43, s140]; bei Psoriasis-Arthritis war die Aktivität nach DAPSA bei Männern mit Testosteronmangel höher (Median 44,0 gegen 28,3; p = 0,027) [s43]. Bei SpA korrelierten Hormonstörungen mit der Krankheitsaktivität [s225]. Bei rheumatoider Arthritis und AS bestand dagegen in der russischen Serie kein Zusammenhang des Testosterons mit Stadium und Aktivität [s68, s44]. Die Studien sind Querschnitte, nicht auf Medikamente adjustiert und von Stoffwechselmerkmalen überlagert.

### Reversibilität und Zeitverlauf

Die Spermatogenese dauert rund 74 Tage (Angabe im Volltext der taiwanischen Registerstudie, die danach ihr Expositionsfenster von 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Termin wählte) [s32]. Die Reversibilitätsangaben in den Studien bewegen sich entsprechend im Bereich von Wochen bis Monaten.

| Substanz | Quelle | Zeit bis zur Besserung nach Absetzen oder Wechsel | Befund |
|---|---|---|---|
| Sulfasalazin | Levi 1979 [s308] | rasch (keine Zahl im Abstract) | alle vier Patienten besser; drei Partnerinnen wurden viermal schwanger; Wiedereinführung verschlechterte rasch bei zwei |
| Sulfasalazin | Toth 1979 [s309] | innerhalb von drei Monaten | drei Patienten deutliche Besserung und Schwangerschaften |
| Sulfasalazin | Toovey 1981 [s305] | mehr als zwei Monate Pause | Besserung; 10 Schwangerschaften nach dem Absetzen |
| Sulfasalazin | O'Moráin 1984 [s295] | Schwangerschaften im Median 2,5 Monate nach Absetzen | reversibel; 15 Schwangerschaften |
| Sulfasalazin | Cosentino 1984 [s293] | nach Absetzen umkehrbar (Dauer im Abstract nicht genannt) | Kontrollvergleich |
| Sulfasalazin zu Mesalazin | Riley 1987 [s288] | mindestens drei Monate | Zahl p < 0,02, Beweglichkeit p < 0,001, Morphologie p < 0,02; vier Schwangerschaften |
| Sulfasalazin zu Mesalazin | Zelissen 1988 [s287] | vier Monate | Zahl p < 0,01, Morphologie und Beweglichkeit p < 0,02; drei Schwangerschaften |
| Sulfasalazin zu Mesalazin | Kjaergaard 1989 [s283] | Dauer im Abstract nicht berichtet | Beweglichkeit signifikant besser (acht Männer) |
| Sulfasalazin (koreanische Übersicht, aus zweiter Hand) | [s133] | drei Monate | alle Fruchtbarkeitsparameter gebessert |
| Mesalazin | Chermesh 2004 [s267] | nach dem Absetzen normalisiert; nach Wiederbeginn erneut Verschlechterung | Einzelfall |
| Mesalazin | Shin 2014 [s226] | bei sechs Absetzenden (Dauer nicht berichtet) | Beweglichkeit und Zahl beweglicher Spermien p < 0,05; vier Schwangerschaften |
| Methotrexat | Sussman 1980 [s306] | nach Absetzen reversibel | ein Mann mit schwerer Oligospermie in zwei Therapiephasen |
| Methotrexat | Jensen 2021 [s115] | innerhalb von drei Monaten | Rückkehr der Spermienparameter zu Referenzwerten (Übersicht, 25 Humanstudien) |
| Methotrexat | Grosen 2022 [s99] | gepaarte Proben, 5 Patienten | progressive Beweglichkeit aus der Therapie 65,0 % gegen 45,0 % unter Therapie (p = 0,04) |
| Methotrexat | Zarén 2023 [s85] | Absetzen mindestens zwei Jahre vor der Zeugung | Bedarf an Spermieninjektion nicht erhöht (OR 0,9; 0,4 bis 1,9) gegenüber OR 3,9 insgesamt |
| Methotrexat (Tier) | Anafarta 1997 [s276] | nicht gemessen | Umkehrbarkeit aus Schonung der Spermatogonien gefolgert |
| Methotrexat (Tier) | Kashchenko 2018 [s174] | Tag 7, 15, 30 | Abnahme der Hodenmasse wird kleiner (13,07, 10,78, 7,91 %), mögliche beginnende Erholung |
| Thiopurin (Tier) | Yokota 2024 [s65] | 12 Wochen | Hodenatrophie bildete sich zurück |
| Etretinat | Takahashi 1987 [s289] | nach 8 Monaten noch Hemmung der Spermatogenese | Einzelfall mit Varikozele |
| Upadacitinib | Lee 2026 [s05] | Dosisreduktion oder Absetzen | Rückbildung der Ejakulatverfärbung; Spermaanalyse unauffällig |
| Filgotinib | Reinisch 2023 [s81] | Überwachung von 52 Wochen für Männer mit Konzentrationsabfall um mindestens 50 % | keine Muster der Reversibilität zwischen den Armen |
| Cyclophosphamid | EULAR 2024 [s30, s29] | dosisabhängig, irreversibel | einziges Mittel mit irreversibler Infertilität |

Aus diesen Angaben lassen sich drei Aussagen ableiten. Erstens zeigen alle Sulfasalazin-Arbeiten eine Rückbildung innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten, passend zur Dauer der Spermatogenese; ein dauerhafter Schaden wurde in diesen Serien nicht berichtet, aber auch nicht gezielt über lange Zeit nachverfolgt. Zweitens stützt sich die Aussage der Reversibilität bei Methotrexat auf eine Übersicht, einen Einzelfall, eine kleine gepaarte Probe und die registerbasierte Beobachtung bei Männern mit mindestens zweijähriger Pause; beim Tier wird sie aus der Schonung der Stammzellen gefolgert. Drittens sind die Angaben zur Reversibilität bei TNF-Blockern kaum vorhanden, weil unter TNF-Blockern meist keine Verschlechterung vorlag [s248, s225, s66, s147]. Die tatsächlich gemessene Zeit bis zur Erholung ist in den Arbeiten selten genannt; Semet und Mitarbeiter und die Aktualisierung 2026 führen Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat und Methotrexat unter den Stoffen auf, bei denen ein irreversibler Einfluss auf Samenparameter oder Spermien-DNA möglich sei, und schlagen für diese eine Kryokonservierung vor [s189, s03]. Grosen sehen dafür bei Methotrexat keinen Beleg [s99]. Beide Positionen sind in der Literatur vertreten; die vorhandenen Studien sind zu klein, um sie zu entscheiden.

### Registerdaten zu den Kindern: Ergebnisse im Überblick

Die folgende Übersicht stellt die Effektschätzer der großen Registerstudien zur väterlichen Exposition vor der Zeugung dar (Fehlbildungen; Odds Ratio oder relatives Risiko mit 95-%-Konfidenzintervall; 1 bedeutet keinen Unterschied).

| Exposition | Studie (Land, Zahl der exponierten) | Ergebnis |
|---|---|---|
| Methotrexat | Weber-Schoendorfer 2014 (113 Schwangerschaften) [s228] | 1,02 (0,05 bis 7,0) |
| Methotrexat | Eck 2017 (Dänemark, 127 Geburten, adjustiert) [s179] | 1,01 (0,37 bis 2,74) |
| Methotrexat | Winter 2017 (Dänemark, 193 Kinder) [s193] | 1,10 (0,57 bis 2,13) |
| Methotrexat | Meserve 2021 (USA, 171 Väter) [s118] | 0,67 (0,21 bis 1,55) |
| Methotrexat | Zarén 2023 (Schweden, 223 Kinder, adjustiert) [s85] | 1,1 (0,4 bis 2,6) |
| Methotrexat | Shao 2025 (Taiwan, 1.045 Väter) [s32] | 0,88 (0,78 bis 0,99) |
| Methotrexat | Uysal 2025 (Metaanalyse) [s35] | 1,00 (0,62 bis 1,61) |
| Methotrexat | Goto 2026 (Metaanalyse) [s02] | 0,94 (0,38 bis 2,33) |
| Thiopurine | Nørgård 2004 (54 Schwangerschaften) [s268] | 1,8 (0,7 bis 5,0) |
| Thiopurine | Nørgård 2017 (699 Kinder) [s187] | 0,82 (0,53 bis 1,28) |
| Thiopurine | Meserve 2021 (461 Väter) [s118] | 1,12 (0,66 bis 1,76) |
| Thiopurine | Simsek 2018 (Metaanalyse) [s173] | 1,32 (0,75 bis 2,34) |
| Azathioprin | Shao 2025 (Taiwan) [s32] | 1,47 (1,31 bis 1,65) |
| Sulfasalazin | Shao 2025 (Taiwan, 3.771 Väter) [s32] | 0,83 (0,76 bis 0,91) |
| TNF-Blocker | Meserve 2021 (1.082 Väter) [s118] | 1,14 (0,81 bis 1,57) |
| TNF-Blocker | Shao 2025 (118 Väter) [s32] | 0,93 (0,68 bis 1,28) |
| TNF-Blocker | Goto 2026 (Metaanalyse) [s02] | 1,30 (0,28 bis 6,14) |
| Biologika ohne TNF-Wirkung | Meserve 2021 (132 Väter) [s118] | 1,75 (0,80 bis 3,24) |
| Biologika ohne TNF-Wirkung | Shao 2025 [s32] | 1,69 (1,48 bis 1,93) |
| Zielgerichtete synthetische Mittel | Shao 2025 (5 Väter) [s32] | 5,19 (2,33 bis 11,39) |
| Väterliche Zöliakie ohne Medikamente | Zugna 2014 (6.002 Kinder) [s230] | 1,14 (1,00 bis 1,29) |

Bei den Expositionsfenstern unterscheiden sich die Studien: Eck erfasste Methotrexat in den 90 Tagen vor der Schwangerschaft [s179], Friedman die Exposition innerhalb von drei Monaten vor der Konzeption [s182], Shao ein Fenster von 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Termin [s32]. Die taiwanischen Punktschätzer unter 1 für Methotrexat und Sulfasalazin bei Fehlbildungen sowie die starken Signale für Azathioprin, Nicht-TNF-Biologika und zielgerichtete Mittel (letztere auf fünf Vätern) wurden von den Autoren selbst mit Verzerrung durch die Behandlungsindikation und kleinen Ereigniszahlen in Verbindung gebracht; Verschreibungen belegen nicht die Einnahme. Weil die Samenqualität nicht gemessen wird, sagen diese Daten nur indirekt etwas über Spermien.


### Subgruppen

Die Literatur erlaubt nur wenige echte Subgruppenanalysen; häufiger sind Vergleiche zwischen Studien oder zwischen Untergruppen derselben Studie ohne Korrektur für Mehrfachtests. Die folgende Tabelle stellt zusammen, welche Untergruppen in den Arbeiten unterschieden wurden und was sich zeigte.

| Subgruppe | Befund | Quelle | Einschränkung |
|---|---|---|---|
| Morbus Crohn gegenüber Colitis ulcerosa | Konzentration Median 34,5 gegen 70 Mio/ml (P = 0,02); weniger Zink im Samen bei Crohn | Valer 2017 [s192] | Querschnitt |
| | Geburten HR 0,95 (Crohn), 0,93 (Colitis), 0,92 (unklassifiziert) | Druvefors 2022 [s96] | Kinderzahl als Maß |
| | Fertilität bei Crohn um 18 bis 50 % vermindert, bei Colitis nicht | Tavernier 2013 [s234] | Autoren sehen freiwillige Kinderlosigkeit |
| | klinische Schwangerschaft nach assistierter Reproduktion: Crohn OR 0,58 (0,34 bis 0,97), Colitis OR 0,91 (0,59 bis 1,40) | Friedman 2025 [s20] | eine von sechs Analysen signifikant |
| | erektile Dysfunktion: Crohn OR 1,085 (1,015 bis 1,160), Colitis OR 1,018 (0,917 bis 1,129) | Chen 2024 [s49] | genetische Schätzung, Sexualfunktion |
| | Prävalenz erektiler Dysfunktion 36,3 % (Crohn) gegen 26,8 % (Colitis) | Li 2019 [s150] | chinesische Metaanalyse, 9 Studien |
| Krankheitsaktivität | schwere aktive CED: progressive Beweglichkeit 28,4 %, in Remission 37,4 % (p = 0,045) | Grosen 2019 [s147] | 20 Patienten |
| | Mayo-Score korreliert mit Samen- und Hormonwerten | Darmadi 2024 [s51] | keine Kontrollgruppe |
| | Testosteron: Aktivität nur univariat (P = 0,02), nicht multivariat (P = 0,06) | Judge 2025 [s22] | 85 Männer |
| | Schleimhautheilung, Remission und Medikation nicht mit erektiler Dysfunktion verbunden | Furukawa 2023 [s74] | nur SHIM-Fragebogen |
| Remission | Samenparameter unverändert gegenüber Kontrollen | Martin 2017 [s186] | 55 Männer |
| | alle Parameter niedriger, DNA-Fragmentierung 28,9 % gegen 14,6 % | Wdowiak 2021 [s124] | 50 Männer; widersprüchlich zu Martin |
| Operation | Kolektomie: HR 0,89 (0,85 bis 0,94), unabhängig von der Rekonstruktion | Druvefors 2023 [s72] | Register |
| Behandelte gegenüber unbehandelter Zöliakie | Geburtsgewicht bei unbehandelter väterlicher Zöliakie minus 3 g (KI minus 46 bis 40), bei behandelter minus 81 g (minus 161 bis minus 3) | Khashan 2010 [s244] | Register |
| | erhöhtes Kaiserschnittrisiko bei undiagnostizierter väterlicher Zöliakie (OR 1,83; 1,13 bis 2,95) | Ludvigsson 2006 [s258] | Register |
| Zeitraum der Geburt | Fehlbildungen bei Vätern mit Zöliakie OR 1,14, bei Geburten seit 2000 OR 1,01 (0,81 bis 1,26) | Zugna 2014 [s230] | Register |
| Genotyp (Nudt15) | Hodenatrophie unter Mercaptopurin genotypabhängig | Yokota 2024 [s65] | Maus |
| Acetylierer-Phänotyp | erklärt den Sulfasalazin-Effekt nicht | Toovey 1981; Wu 1989 [s305, s285] | sehr kleine Studien |
| Vorbehandlung mit Anti-TNF | Männer mit Crohn unter Anti-TNF: progressive Beweglichkeit 56,7 gegen 35,1 %, Morphologie 14,4 gegen 7,6 % | Valer 2017 [s192] | Querschnitt |
| | bei 10 von 11 Patienten ohne Anti-TNF Auffälligkeiten, schlechtere Beweglichkeit und Vitalität (je p = 0,001) gegenüber 15 unter Therapie | Villiger 2010 [s248] | verschiedene Personen |
| Begleitmedikation | Sulfasalazin bei 5 Patienten unter Azathioprin ging mit schlechterer Morphologie einher | Dejaco 2001 [s273] | n = 5 |
| | alle 11 Patienten mit Sulfasalazin plus Methylprednisolon pathologisch, höherer Aktivitätsindex | Karbach 1982 [s301] | n = 11 |
| | Väter mit konventionellen DMARD allein oder in Kombination mit Biologika: Fehlbildungen OR 1,71 (1,47 bis 2,00) | Shao 2025 [s32] | Behandlungsindikation |
| Alter | ab 63 Jahren: erektile Dysfunktion OR 12,93 (4,51 bis 43,00), schwere Form OR 9,02 (3,66 bis 23,91) | Furukawa 2023 [s74] | sehr weite KI |
| Varikozele | Spondylitis 40 % gegen 8 % (p = 0,027); normale Formen 13,5 gegen 22 % (p = 0,049) bei Varikozele | Nukumizu 2012 [s239] | 20 und 24 Männer |
| | klinische Varikozele 52 % gegen 20 % | Ozgocmen 2002 [s272] | 21 Männer |
| Psoriasis-Untertyp | vulgaris OR 1,137, Arthritis 1,112, guttata 1,041 | Ma 2025 [s24] | Egger und Median überwiegend nicht signifikant |
| Krankheit gegenüber Medikament bei Psoriasis | nur 14,8 % mit Normozoospermie zu Beginn, keine negative Therapiewirkung | Heppt 2017 [s185] | 27 Patienten |
| Geschlecht der Eltern | Kinder von Vätern, nicht von Müttern mit Psoriasis: aHR 3,69 für Psoriasis; ungünstige Geburtsmaße nur bei mütterlicher Psoriasis | Huang 2023 [s77] | Diagnosedaten |
| Beratung | nur 10,3 % der Männer unter Anti-TNF beraten; Kryokonservierung 5,77 % mit gegen 1,10 % ohne Beratung (p = 0,002) | Cooley 2020 [s127] | Befragung |
| Alter der Tiere | DSS-Kolitis bei juvenilen Tieren ausgeprägter; Sulfasalazin in Trächtigkeit: Hodenveränderungen in Kindheit und Pubertät, im Erwachsenenalter keine Spermienstörung | Parmar 2014, Xiao 2022; Forcato 2023 [s224, s105, s73] | Tier |
| Gesund gegenüber krank (Tier) | nur eine Arbeit prüft die Wechselwirkung von Arthritis und Methotrexat | Soboleva 2019 [s159] | unreife Tiere, Abstract ohne Zahlen |
| Bevölkerung | genetische Studien verwenden überwiegend europäische Daten | Wang 2024, Sun 2026, Ma 2025 [s62, s12, s24] | keine Aussage zu Ostasien |

Mehrere Muster fallen auf. Der Unterschied zwischen Crohn und Colitis ulcerosa ist in der Konzentration und in den Registerdaten angedeutet, aber in der Größe klein (Hazard-Ratios 0,92 bis 0,95); er wird von Teilen der Autoren der freiwilligen Kinderlosigkeit zugeschrieben [s234, s96]. Die Befunde zur Krankheitsaktivität sind in jeder Studie, die sie berücksichtigt, eher deutlich als die zur Medikation, aber nur wenige Studien betrachten Aktivität und Medikation gleichzeitig. Die gepaarten Designs (Probe an und aus Therapie beim selben Mann) sind die einzigen, die beides trennen; sie umfassen 5 bis 19 Männer [s148, s147, s99, s80]. Drittens sind die Vergleichsgruppen uneinheitlich (gesunde Freiwillige bei Grosen, Männer aus Fertilitätszentren bei Ley); in der Studie von Villiger hatten auch 102 gesunde Kontrollen Auffälligkeiten, in der von Micu hatten die Kontrollen mehr unbewegliche Spermien und mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien als die Patienten [s248, s221].

### Was sich über Dosis, Subgruppen und Reversibilität sagen lässt

Für Sulfasalazin liegen die stärksten Hinweise auf eine behandlungsbedingte, umkehrbare Beeinträchtigung vor, im Mittel mit Rückbildung innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten und im Tier mit Dosisabhängigkeit. Für Methotrexat in üblichen niedrigen Wochendosen sind die vier prospektiven Studien am Menschen (7 bis 40 Männer) überwiegend unauffällig, bei einer kleinen Serie mit erhöhter DNA-Fragmentierung; Tierversuche sind bei hohen Einzeldosen eindeutig, bei wiederholten niedrigen Dosen weniger ausgeprägt, mit erhaltener Zeugungsfähigkeit. Für TNF-Blocker finden die Studien unveränderte oder verbesserte Samenparameter, was nicht von der Entzündungshemmung trennbar ist. Für Thiopurine ist die Beweglichkeit in einer Studie vermindert. Für Zöliakie liegen zwei kleine Samenstudien vor. Die Grenzen sind dieselben für alle Abschnitte: kleine Gruppen, fehlende Kontrollgruppen mit kranken, unbehandelten Männern, meist kurze Beobachtungsdauer (3 bis 6 Monate; 13 Wochen entsprechen einem Spermatogenesezyklus), Abstracts ohne Effektgrößen und Konfidenzintervalle in vielen klinischen Studien (Ausnahmen: die Filgotinib-Studie und die ROC-Flächen), überlappende Kohorten in der russischen Serie und die Vermischung von Krankheitsaktivität, Körpergewicht und Medikation. Nicht erreichbar waren arabischsprachige Quellen (Datenbanken nicht zugänglich), die chinesischen Datenbanken CNKI und Wanfang, die koreanischen KCI, DBpia und RISS sowie Cairn, SciELO und LILACS; die Abdeckung der Sprachräume ist deshalb unvollständig. Die Aussagen beruhen allein auf den zitierten Veröffentlichungen. Dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung. Wo Leitlinien Aussagen treffen, sind sie als solche wiedergegeben; eine Behandlungsentscheidung erfordert ärztliche Beratung auf Basis der individuellen Situation.

## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt

Die folgenden zwölf Abschnitte gehen die Sprachräume einzeln durch. Gefragt wird jeweils, welche eigenen Kohorten, Register, Leitlinien und Fachzeitschriften es gibt, welche regionalen Besonderheiten sich zeigen, wie gut die zuständigen Datenbanken erreichbar waren und wo es kaum eigene Literatur gibt. Die Gewichte sind sehr ungleich verteilt: Von den 311 Quellen der Gesamtstudie sind nach der Kennzeichnung in der Quellenliste 281 englisch, 19 russisch, 10 türkisch, 5 französisch, 4 japanisch, 3 spanisch, 2 deutsch und je eine chinesisch, italienisch, dänisch und hebräisch; 30 Quellen tragen keine Sprachkennzeichnung, und einige Quellen sind doppelt gekennzeichnet, etwa mit Originalsprache und englischem Abstract. Die Zahlen beschreiben die Sprache der Veröffentlichung, nicht das Land der Untersuchung: Viele Arbeiten aus Ägypten, China, Indonesien, dem Iran oder den nordischen Ländern erscheinen auf Englisch und werden hier dem Sprachraum zugeordnet, in dem sie fachlich eingebettet sind. Alle Aussagen stützen sich auf Abstracts, bei einigen Arbeiten auf frei zugängliche Volltexte. Therapieempfehlungen enthält das Kapitel nicht; wo Leitlinien Aussagen zur Arzneimittelwahl machen, werden sie als Inhalt der Leitlinie wiedergegeben.

### Englisch

**Gesamtbild.** Der englische Sprachraum trägt den weit überwiegenden Teil der verwertbaren Studien. Das gilt für die klinischen Samenanalysen, für die großen Register und für fast alle Leitlinien und systematischen Übersichten. Die Recherche lief über die Europe-PMC-Schnittstelle und über Abstracts bei NCBI; beides war uneingeschränkt nutzbar, ebenso Crossref für Titelsuchen. Europe PMC führt Titel und Abstracts nichtenglischer Arbeiten meist nur in englischer Fassung, sodass englische Suchen alle Sprachräume mit abdecken, fremdsprachige Suchbegriffe dagegen kaum Treffer lieferten (null bis drei je Suche). Die Cochrane-Datenbank enthält über Europe PMC keine Übersicht zu Sulfasalazin, Methotrexat, TNF-Blockern oder Zöliakie und männlicher Fertilität; gefunden wurden nur Übersichten zu Antioxidantien bei männlicher Subfertilität und zu systemischen Psoriasis-Therapien allgemein. Die Einschätzung der Recherche lautet: Die Literatur ist für Sulfasalazin am dichtesten und am eindeutigsten; für Zöliakie beim Mann, Psoriasis und Rheuma überwiegen kleine, unkontrollierte oder querschnittliche Studien; für Methotrexat, Thiopurine und TNF-Blocker gibt es mehrere prospektive Kohorten mit jeweils unter 50 Männern und große Registerstudien zu den Kindern.

**Zöliakie.** Zu Spermienparametern bei Männern mit Zöliakie liegen nur zwei kleine Studien vor, aus den Jahren 1982 und 2024. Farthing und Mitarbeiter untersuchten 1982 in der Zeitschrift Gut 28 aufeinanderfolgende Männer mit Zöliakie und verglichen sie mit 19 Männern mit Morbus Crohn ähnlichen Alters und Ernährungszustands. Zwei der 28 Männer (7 %) hatten einen klinischen Hypogonadismus, von den verheirateten Zöliakiepatienten hatten 19 % eine infertile Ehe. Das Ejakulat zeigte deutliche Störungen von Morphologie und Beweglichkeit; nach Glutenentzug besserte sich nur die Morphologie. Bei Morbus Crohn fanden sich ähnliche Störungen, dort hatten 46 % zusätzlich eine verminderte Spermienkonzentration [s298]. Die hormonelle Folgearbeit von 1983 (41 Männer) beschrieb bei unbehandelter Zöliakie erhöhtes Testosteron und einen erhöhten freien Testosteronindex, erniedrigtes Dihydrotestosteron und erhöhtes LH, ein Muster, das als Androgenresistenz gedeutet wurde und in keiner Vergleichsgruppe auftrat [s297]. Die zweite Samenstudie ist eine iranische Fall-Kontroll-Studie in der Zeitschrift Cell Journal mit 10 Männern mit Zöliakie und 11 fertilen Männern: Die Standardparameter nach WHO 2010 unterschieden sich nicht signifikant, Chromatinreifung und DNA-Schäden waren bei Zöliakie ungünstiger (P < 0,05), die Vitalität niedriger (P < 0,05) [s56]. Persisch gehört nicht zu den zwölf Sprachräumen; die Arbeit steht hier, weil sie auf Englisch erschienen ist.

Die großen Zöliakie-Daten stammen aus schwedischen und dänischen Registern. Zugna und Mitarbeiter fanden in einer landesweiten schwedischen Kohorte bei 7.121 Männern mit biopsiegesicherter Zöliakie (Marsh III) gegen 31.677 Kontrollen eine Fertilitäts-Hazard-Ratio von 1,02 (95-%-Konfidenzintervall 0,99 bis 1,04); die Männer mit Zöliakie hatten 9.935 Kinder, die Kontrollen 42.245 [s243]. Zum Ausgang der Geburten: Ludvigsson und Mitarbeiter (2006, 1.059 Kinder von Vätern mit Zöliakie) sahen nur bei undiagnostizierter väterlicher Zöliakie ein erhöhtes Kaiserschnittrisiko (OR 1,83; 1,13 bis 2,95) [s258]. Khashan und Mitarbeiter (Dänemark, 611 Kinder von Vätern mit Zöliakie gegen 1.472.352 Kontrollen) fanden bei behandelter väterlicher Zöliakie ein um 81 g niedrigeres Geburtsgewicht (Konfidenzintervall minus 161 bis minus 3), bei unbehandelter keinen Unterschied [s244]. Zugna und Mitarbeiter (2014) ermittelten bei 6.002 Kindern von Vätern mit Zöliakie 5,9 % Fehlbildungen gegen 5,1 % bei Kindern von 19.600 Kontrollvätern (adjustiertes OR 1,14; 1,00 bis 1,29); bei Geburten seit dem Jahr 2000 verschwand der Unterschied (OR 1,01; 0,81 bis 1,26) [s230]. Die Kindersterblichkeit war bei väterlicher Zöliakie nicht verändert (Hazard-Ratio 1,02; 0,85 bis 1,23) [s236]. Die Metaanalysen zu Zöliakie und Infertilität betreffen Frauen; für Männer gibt es keine Metaanalyse [s220, s227, s205]. Eine ältere Übersicht nennt bei Männern Hypogonadismus und verminderte Samenqualität, hält den Mechanismus aber für unklar [s280].

**Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen als Erkrankung.** Die Samenanalysen bei Männern mit CED widersprechen sich, und sie lassen sich meist nicht von Medikamenten und Operationen trennen. In der multizentrischen Querschnittsstudie von Valer und Mitarbeitern hatten Männer mit Morbus Crohn eine geringere Spermienkonzentration als Männer mit Colitis ulcerosa (Median 34,5 gegen 70 Mio/ml; P = 0,02) und weniger Zink im Samen [s192]. Die Studie von Martin und Mitarbeitern aus Utah (55 Männer mit CED, 47 Kontrollen) fand bei Kinderzahl und allen Samenparametern keinen Unterschied [s186]. Wdowiak und Mitarbeiter fanden dagegen bei 50 Männern mit Colitis ulcerosa in Remission gegen 50 Gesunde signifikant niedrigere Werte für Konzentration, Morphologie, Vitalität und progressive Beweglichkeit (p < 0,001) und einen DNA-Fragmentierungsindex von 28,9 % gegen 14,6 % [s124]. Bei 58 Männern mit Morbus Crohn lag Inhibin B niedriger als bei 25 Kontrollen (177 ± 58 gegen 234 ± 75 pg/ml; p = 0,001) [s53]. Judge und Mitarbeiter fanden bei 85 Männern ein mittleres Testosteron von 15,4 ± 5,2 nmol/l; 17,6 % lagen unter 10,4 nmol/l, und die Krankheitsaktivität war nur in der univariaten, nicht in der multivariaten Analyse mit niedrigerem Testosteron verbunden [s22]. Grosen und Mitarbeiter sahen bei 20 Männern mit schwerer aktiver CED eine eingeschränkte progressive Beweglichkeit (28,4 % gegen 37,4 % in Remission; p = 0,045) bei unveränderter DNA-Fragmentierung [s147].

Auf Bevölkerungsebene ist die Fertilität nur leicht vermindert. Druvefors und Mitarbeiter verglichen 29.104 schwedische Männer mit CED mit 140.901 Kontrollen: 1,28 gegen 1,35 Geburten je 1.000 Personenjahre, Hazard-Ratios 0,93 bei Colitis ulcerosa, 0,95 bei Morbus Crohn, 0,92 bei unklassifizierter CED [s96]. Nach Kolektomie sank die Fertilität der Männer marginal (HR 0,89; 0,85 bis 0,94) [s72]. Eine systematische Übersicht (Tavernier 2013, 11 kontrollierte Studien ohne Operation) fand bei Männern mit Morbus Crohn eine um 18 bis 50 % verminderte Fertilität bei unverändertem Reproduktionsvermögen, bei Colitis ulcerosa keine Minderung, und führte dies auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück [s234]. Das dänische Register assistierter Reproduktion ergab bei Partnern von Männern mit Morbus Crohn ein adjustiertes OR von 0,58 (0,34 bis 0,97) für klinische Schwangerschaft und 0,88 (0,51 bis 1,55) für Lebendgeburt; nur eine von sechs berichteten Analysen war signifikant [s20]. Mendelsche Randomisierungen mit europäischen Datensätzen ergaben für Colitis ulcerosa und männliche Infertilität ein signifikantes IVW-Ergebnis (OR 1,125; 1,002 bis 1,264), das die robusteren Verfahren nicht bestätigten [s62].

**Sulfasalazin und Mesalazin.** Hier liegt der älteste und deutlichste Teil der englischsprachigen Literatur. Levi und Mitarbeiter beschrieben 1979 in The Lancet vier Männer mit Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin mit Oligospermie; nach dem Absetzen besserte sich der Befund rasch, drei Partnerinnen wurden viermal schwanger, die Wiedereinführung verschlechterte den Befund bei zwei Männern [s308]. Toovey und Mitarbeiter fanden bei 28 CED-Patienten unter 2 bis 4 g/Tag grobe Samenauffälligkeiten bei 18, die länger als zwei Monate behandelt wurden, und 10 Schwangerschaften nach dem Absetzen [s305]; Birnie und Mitarbeiter bei 21 Patienten in 86 % einen abnormen Befund [s302]; Freeman und Mitarbeiter bei 11 behandelten gegen 6 unbehandelte Patienten signifikant geringere Dichte und Beweglichkeit unter Sulfasalazin [s299]. O'Moráin und Mitarbeiter zeigten 1984 an Menschen und Ratten, dass Sulfasalazin und sein Bestandteil Sulfapyridin dosisabhängig und reversibel die Fruchtbarkeit mindern, 5-Aminosalicylsäure dagegen nicht [s295]. Riley und Mitarbeiter (16 Patienten in ruhender Colitis ulcerosa) sahen nach Umstellung von neun Männern auf Mesalazin Besserungen von Zahl (p < 0,02), Beweglichkeit (p < 0,001) und Morphologie (p < 0,02) [s288]; ähnlich Zelissen und Mitarbeiter bei 11 Patienten nach vier Monaten retardiertem 5-ASA [s287] und Kjaergaard und Mitarbeiter bei acht Männern [s283]. Einen Gegenpol bilden Hrudka und Singh, die bei allen CED-Patienten ein „Kernsyndrom“ der Spermien fanden, das mit dem Ausmaß der Darmläsionen korrelierte, nicht mit Sulfasalazin [s294]. Zur Familiengröße fanden Burnell und Mitarbeiter bei 70 Männern mit Morbus Crohn eine kleinere Familie, unabhängig von Steroid oder Sulfasalazin [s290]; Narendranathan und Mitarbeiter bei 106 Männern mit Crohn und 62 mit Colitis ulcerosa eine mittlere Schwangerschaftszahl von 1,75 ± 0,12 gegen 2,14 ± 0,11 bei Kontrollen [s284]. Die Postumfrage von Moody und Mitarbeitern in Leicestershire ergab eine rohe Infertilitätsrate von 21 % [s277]. Nassan und Mitarbeiter ließen 73 Männer zwischen Mesalazin mit und ohne dibutylphthalathaltiger Beschichtung wechseln; in einer Gruppe sank die Gesamtbeweglichkeit um 7,61 Prozentpunkte (Konfidenzintervall minus 13,1 bis minus 2,15), in der umgekehrt gewechselten Gruppe zeigten sich keine signifikanten Veränderungen [s201]. Die Metaanalyse von Banerjee und Mitarbeitern (14 Studien, 327 Patienten, 110 Tiere) fand unter Sulfasalazin niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit als unter Mesalazin [s143]. Moderne kontrollierte Studien zu Sulfasalazin fehlen; die Belege stammen aus Fallserien und kleinen Kohorten der Jahre 1979 bis 1989.

**Thiopurine.** Die erste Samenstudie unter Azathioprin stammt aus dem Jahr 2001: Bei 23 CED-Patienten (davon 18 ohne Sulfasalazin, seit mindestens drei Monaten behandelt) lag die mittlere Spermiendichte bei 94 ± 84 Mio/ml, die Beweglichkeit bei 60 ± 20 %; bei 10 Patienten mit Proben vor und unter Therapie änderte sich nichts [s273]. Grosen und Mitarbeiter untersuchten 40 Männer mit CED in Remission unter Azathioprin oder Mercaptopurin gegen 40 gesunde Freiwillige: Die DNA-Fragmentierung unterschied sich nicht (SCSA p = 0,23; Comet p = 0,72), die Gesamtbeweglichkeit war aber niedriger (48,5 % gegen 64,5 %; p = 0,0003), ebenso die progressive Beweglichkeit (27,4 % gegen 43,3 %; p = 0,0004); Konzentration, Volumen und Morphologie unterschieden sich nicht [s148]. Die Metaanalyse von Simsek und Mitarbeitern (28 Studien, davon 6 in der Metaanalyse) fand bei 83 Männern keine eindeutige Beeinträchtigung und für Fehlbildungen eine gepoolte OR von 1,32 (0,75 bis 2,34); die Autoren halten die Daten für nicht schlüssig [s173]. Die dänischen Registerstudien ergaben für Fehlbildungen ein adjustiertes OR von 1,8 (0,7 bis 5,0) bei 54 exponierten Schwangerschaften [s268] und 0,82 (0,53 bis 1,28) bei 699 exponierten Kindern [s187]; die US-Versicherungsdaten von Meserve und Mitarbeitern (7.453 Väter mit immunvermittelten Erkrankungen) ein relatives Risiko von 1,12 (0,66 bis 1,76) bei 461 Vätern [s118]. Gubatan und Mitarbeiter fanden in einer Metaanalyse bei 268 Männern mit CED keinen Zusammenhang von Thiopurinen mit Samenparametern [s76].

**Methotrexat.** Die älteren Studien stammen aus den Jahren 1977 bis 1979 und fanden bei Psoriasis-Patienten keinen Schaden: Grunnet und Mitarbeiter verglichen 10 Männer unter Methotrexat mit 10 unter topischen Kortikosteroiden, die Samenanalyse war in der Methotrexat-Gruppe häufiger normal (p = 0,04) [s310]; El-Beheiry und Mitarbeiter untersuchten 26 Männer [s307]. Dagegen dokumentierten Sussman und Leonard 1980 bei einem Mann eine schwere, nach Absetzen reversible Oligospermie [s306]. In den prospektiven Kohorten der letzten Jahre blieben die Standardparameter überwiegend unverändert: Ley und Mitarbeiter fanden bei 7 Männern mit CED nach mindestens drei Monaten Methotrexat normale Standardparameter, aber erhöhte DNA-Fragmentierung und oxidativen Schaden, verglichen mit 1.912 Männern aus Fertilitätszentren [s169]. Grosen und Mitarbeiter fanden bei 14 Patienten gegen 40 Gesunde einen DNA-Fragmentierungsindex von 11,5 gegen 15,0 (p = 0,06) und im Samen nur Methotrexat-Polyglutamat 1 [s99]. Die Kohorte iFAME-MTX (20 Männer, Proben vor und nach 13 Wochen, 25 Kontrollen) fand weder bei den Samenparametern noch beim DNA-Fragmentierungsindex statistische Unterschiede [s80]. Die Schlussfolgerungen der Autoren reichen von einer möglichen Verminderung der DNA-Integrität [s169] bis zu der Aussage, Methotrexat sei nicht testikulär toxisch [s80]. Die Registerstudien zu den Kindern finden keine erhöhten Fehlbildungsraten: Weber-Schoendorfer und Mitarbeiter (113 exponierte Schwangerschaften) OR 1,02 (0,05 bis 7,0) [s228], Eck und Mitarbeiter (127 Geburten) OR 1,01 (0,37 bis 2,74) [s179], Winter und Mitarbeiter (193 Kinder) OR 1,10 (0,57 bis 2,13) [s193], Zarén und Mitarbeiter (Schweden, 223 Kinder) OR 1,1 (0,4 bis 2,6) bei einem erhöhten Bedarf an ICSI (OR 3,9; 2,2 bis 7,1), der bei Vätern mit mindestens zwei Jahren Abstand zum Absetzen nicht bestand [s85]; die Metaanalyse von Uysal und Mitarbeitern ergab OR 1,00 (0,62 bis 1,61) [s35]. Übersichten nennen eine dreimonatige Pause vor der Zeugung und führen sie auf die Dauer der Spermatogenese zurück, nicht auf Daten zur Toxizität [s184]; eine Übersicht von Jensen und Mitarbeitern (102 Studien, 25 humane) fand bei immunsuppressiven Dosen vorübergehende Effekte, die innerhalb von drei Monaten zu Referenzwerten zurückkehren [s115].

**TNF-Blocker.** Alle prospektiven Studien am Menschen sind klein. Villiger und Mitarbeiter fanden bei 26 Patienten mit Spondyloarthritis schlechtere Beweglichkeit und Vitalität ohne TNF-Blocker (je p = 0,001) als bei Patienten unter langer Therapie [s248]; Ramonda und Mitarbeiter bei 10 Patienten nach 12 Monaten Anti-TNF weniger Aneuploidien der Spermien und normale Hormonwerte [s225]; Micu und Mitarbeiter bei 23 aktiven Patienten und 42 Kontrollen keine signifikante Änderung unter Therapie [s221]. Mahadevan und Mitarbeiter sahen 2005 bei 10 Männern mit CED eine Woche nach Infliximab-Infusion ein höheres Ejakulatvolumen (P = 0,013) und einen Trend zu geringerer Beweglichkeit (P = 0,061) [s263]. Grosen und Mitarbeiter fanden bei 19 Patienten, die Anti-TNF begannen, und 17, die absetzten, bis auf einen klinisch bedeutungslosen Abfall der DNA-Fragmentierung (12,8 % auf 10,0 %; p = 0,02) unveränderte Parameter [s147]. Heppt und Mitarbeiter sahen bei 27 Männern mit Psoriasis nur in 14,8 % reine Normozoospermie und keine negative Therapiewirkung [s185]. Registerdaten zu Kindern (Larsen und Mitarbeiter, Dänemark, 372 exponierte Kinder) liegen nahe 1, bei weiten Intervallen [s200]; die Übersicht von Mouyis und Mitarbeitern (84 Arbeiten, mehr als 611 männliche Expositionen) sieht keine sichere Evidenz für Schaden [s151]. Eine Befragung von Cooley und Mitarbeitern (1.010 Männer mit Anti-TNF) ergab, dass nur 10,3 % beraten wurden [s127].

**Neuere Wirkstoffe.** Die einzige randomisierte, placebokontrollierte Studie zu diesem Thema betrifft den JAK-Hemmer Filgotinib (MANTA und MANTA-RAy, 248 randomisierte Männer): Einen Abfall der Spermienkonzentration um mindestens 50 % erreichten 8 von 120 (6,7 %) unter Filgotinib und 10 von 120 (8,3 %) unter Placebo, Differenz minus 1,7 % (95-%-Konfidenzintervall minus 9,3 bis 5,8 %) [s81]. Die Beobachtungszeit von 13 Wochen entspricht nur einem Spermatogenesezyklus. Zu Tofacitinib liegen Sicherheitsdatenbanken mit 99 väterlichen Expositionsereignissen vor (67 gesunde Neugeborene, 1 Totgeburt, 9 Spontanaborte, 22 offen) [s07]; für Upadacitinib eine Serie von sechs Männern mit Samenverfärbung bei unauffälliger Samenanalyse [s05]. Für Ustekinumab und Vedolizumab lagen nur Titel ohne Abstract vor, deren Daten nicht geprüft werden konnten; für IL-23-Hemmer fehlen klinische Daten.

**Psoriasis, Rheuma und Autoimmunität.** Bei Psoriasis fand die Fall-Kontroll-Studie von Caldarola und Mitarbeitern (50 unbehandelte Männer, 50 Kontrollen) niedrigeres Testosteron, verminderte Spermienzahl, Beweglichkeit und Normalform-Anteil und Ultraschallzeichen einer Entzündung der akzessorischen Drüsen bei 35 von 50 Patienten, bei keinem Kontrollmann [s176]. Testosteronstudien (Cemil 2015: 47 Patienten; Allam 2019: 121 Patienten, niedriges Gesamttestosteron bei 52,1 %) sind überwiegend querschnittlich [s209, s140]. Die taiwanische Geburtskohorte zu väterlicher Psoriasis (1.498.892 Einlingsschwangerschaften) zeigt für Kinder von Vätern mit Psoriasis eine adjustierte Hazard-Ratio von 3,69 (1,65 bis 8,26) für Psoriasis des Kindes [s77]. Bei Rheuma ist die norwegische Registerstudie die ungewöhnlichste Arbeit: Von 2.649 Männern mit Psoriasisarthritis, 1.716 mit rheumatoider Arthritis und 2.766 mit axialer Spondyloarthritis blieben in allen Gruppen weniger Männer kinderlos als in den 35.655 Kontrollen (p < 0,001), mit mehr Kindern je Mann; der Unterschied bestand schon vor Krankheitsbeginn [s33]. Meridor und Mitarbeiter fanden bei 102 Männern mit Psoriasisarthritis oder axialer Spondyloarthritis eine leicht niedrigere Vitalität (81,2 ± 7,6 gegen 84,4 ± 4,5 %; p = 0,02) bei vergleichbarer Morphologie, Konzentration und DNA-Fragmentierung gegenüber 32 Gesunden [s08]. Beim Lupus senkte intravenöses Cyclophosphamid die Spermienkonzentration bei 28 Männern um 64,3 Mio/ml (Konfidenzintervall 39,01 bis 89,65; p = 0,0001) [s198]. Registerdaten zu infertilen Männern zeigen die umgekehrte Richtung: Sie hatten später häufiger Psoriasis (HR 1,28 gegenüber vasektomierten Männern; 1,09 bis 1,50) und rheumatoide Arthritis (HR 1,56; 1,19 bis 2,05) [s161].

**Leitlinien, Konsensuspapiere, Fachgesellschaften.** Die englischsprachigen Leitlinien stammen überwiegend aus Rheumatologie und Reproduktionsmedizin. Die EULAR-Empfehlungen 2024 nennen für Männer unter anderem Methotrexat, Azathioprin, Sulfasalazin, Leflunomid, Mycophenolat, Ciclosporin, Tacrolimus und biologische DMARD als verträgliche Optionen, dazu Sildenafil [s30]; die zugrunde liegende systematische Übersicht (6.680 gesichtete, 255 eingeschlossene Arbeiten) sieht Cyclophosphamid als einziges Mittel mit dosisabhängiger irreversibler Infertilität [s29]. Eine Expertenbefragung der EULAR-Taskforce (20 Fachleute) ergab, dass JAK-Hemmer bei Männern mit Kinderwunsch vermieden oder nur bei schwerer Erkrankung eingesetzt würden [s10]. Eine Konsensusarbeit der APLAR 2026 (86 Aussagen, modifiziertes Delphi-Verfahren) umfasst männliche Aspekte [s11]. Chin und Mitarbeiter verglichen 18 Leitlinien: Empfehlungen zur männlichen Fertilität fanden sich in 6 (33 %) [s17]. Der Zweite Europäische Konsens zu Reproduktion und Schwangerschaft bei CED (ECCO 2015) enthält im Abstract keine Aussagen zu Männern [s213]. Die Aktualisierung der Fertilitäts-Arzneimittelübersicht von 2026 bestätigt die Schädlichkeit von Sulfasalazin und ergänzt Thiopurine [s03]. Die AUA/ASRM-Leitlinie zur männlichen Infertilität (Webseite, Aktualisierung 2024) hält die Evidenz zu den gelisteten Medikamenten für gering und nennt außer Finasterid keines mit signifikanter Auswirkung; Sulfasalazin, Methotrexat, Zöliakie und CED werden im abgerufenen Seitentext nicht genannt [s48]. Die EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health führt in ihrer Tabelle 3.1 Methotrexat unter dem medikamenteninduzierten primären Hypogonadismus, chronische entzündliche Arthritis unter chronischen systemischen Erkrankungen und Zöliakie unter der erworbenen Androgenresistenz auf [s311].

**Tiermodelle und Randbefunde.** Tierversuche sind im englischen Sprachraum zahlreich. Bei Ratten senken Sulfasalazin und Analoga Fertilität, Nebenhodengewicht, Beweglichkeit und Nebenhodenspermienzahl, ohne das Hodengewicht zu ändern [s286]. Bei Mäusen mit Dextran-Natriumsulfat-Kolitis zeigten sich Hodenentzündung, oxidativer Stress und DNA-Schäden, die Nachkommen waren anfälliger für Kolitis [s224, s208]. Bei Nudt15-R138C-Mäusen führte Mercaptopurin genotypabhängig zu Hodenatrophie, die sich nach 12 Wochen zurückbildete [s65]. Im Labor hob Infliximab die toxische Wirkung von TNF-alpha auf Spermien auf (Ejakulate von 31 Spendern) [s264]. Diese Befunde stützen Hypothesen, sie ersetzen keine Daten am Menschen.

**Randbemerkung zu weiteren Sprachen.** Zwei Arbeiten in anderen Sprachen sind in der Quellenliste ohne eigenen Abschnitt: eine dänische Übersicht zu biologischen DMARD bei schwangeren und stillenden Frauen in Ugeskrift for læger [s123] und eine hebräische Studie in Harefuah an 20 Männern, die keine Korrelation zwischen Syndesmophytenscore und Serumtestosteron fand [s152].

### Deutsch

**Eigene Literatur: fast nichts.** Die einzige deutschsprachige Originalstudie zum Thema, die die Recherche gefunden hat, ist die von Karbach, Ewe und Schramm aus dem Jahr 1982 in der Zeitschrift für Gastroenterologie, im Datenbankeintrag mit englischer Fassung des Titels („Quality of semen in patients with Crohn's disease“) verzeichnet. Sie untersuchte 27 Männer mit Morbus Crohn, davon 6 ohne Therapie, 10 unter Sulfasalazin und 11 unter Sulfasalazin plus Methylprednisolon. Unbehandelte und nur mit Sulfasalazin behandelte Patienten unterschieden sich nicht signifikant; alle 11 Patienten mit der Kombination hatten pathologische Befunde und einen signifikant höheren Crohn-Aktivitätsindex. Die Autoren folgerten, dass die Erkrankung selbst eine Rolle spiele [s301]. Die Arbeit zeigt exemplarisch, wie schwer sich Krankheitsaktivität und Medikament trennen lassen: Die Gruppen sind klein, und die Steroidgabe lässt sich vom Sulfasalazin nicht abgrenzen. Eine neuere deutschsprachige Kohorte, ein deutsches Register oder eine deutsche Samenstudie bei Zöliakie, CED, Psoriasis oder Rheuma wurde nicht gefunden.

**Leitlinien.** Der deutsche Sprachraum ist über seine Leitlinien vertreten, doch deren Aussagen zur männlichen Fertilität ließen sich nicht prüfen. Die S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (adaptiert von EuroGuiDerm, Teil 1, 2026) erschien im Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft als offener Volltext; ihre Kurzfassung verweist für männliche Methotrexat-Anwender hinsichtlich des Konzeptionsschutzes auf das Kapitel „Kinderwunsch/Schwangerschaft“ der Langfassung und auf die Fachinformation. Der Wortlaut dieses Kapitels war nicht zugänglich [s09]. Die deutschen Leitlinien zu Zöliakie (S2k der DGVS, Zeitschrift für Gastroenterologie 2022), Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (S3, 2022 bis 2026) lagen in Europe PMC meist ohne Abstract vor; was sie zur männlichen Fertilität sagen, konnte nicht berichtet werden.

**Erreichbarkeit.** Das Leitlinienregister der AWMF lädt seine Inhalte per Skript; im abgerufenen Seitentext war es leer, und direkte PDF-Adressen lieferten HTTP 500. Deutsche Leitlinien waren deshalb nur als Zeitschriftenartikel über Europe PMC greifbar. Zusätzlich wurden je 8 bis 15 Suchen auf Deutsch in Europe PMC durchgeführt, mit kaum Treffern, weil die Datenbank Titel und Abstracts nichtenglischer Arbeiten meist nur englisch führt. Die deutschsprachige Fachpresse (etwa Zeitschriften der Gastroenterologie, Dermatologie und Rheumatologie) und Kongressbände sind damit nicht durchsucht; ihr Beitrag lässt sich auf dieser Grundlage nicht beurteilen.

### Französisch

**Eigene Literatur: Übersichten und Qualifikationsarbeiten, keine Primärdaten zur Samenqualität.** Aus dem französischsprachigen Raum liegen fünf Quellen vor. Eine tunesische Übersicht in La Tunisie médicale (Serghini und Mitarbeiter, 2010; indexierte englische Fassung des Titels „Fertility and inflammatory bowel diseases“) behandelt CED und Fertilität; bei Männern bemängelt sie vor allem fehlende Daten zu den Medikamenten [s247]. Choux und Mitarbeiter (La Revue de médecine interne, 2018) schlagen eine Spermienkryokonservierung vor Methotrexat, Cyclophosphamid, Mycophenolat und mTOR-Hemmern vor; das ist eine Aussage der Autoren, kein Befund [s163]. Elefant (Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie, 2021) betrifft das Intervall zwischen Methotrexat und Empfängnis bei Frauen und hält eine Konzeption im Zyklus nach dem Absetzen für vertretbar; Spermienparameter bei Männern sind nicht ihr Gegenstand [s112]. Die beiden übrigen Quellen sind Qualifikationsarbeiten aus dem Hochschulserver HAL/DUMAS: Coulange (2018, Université de Picardie, Amiens) befragte telefonisch 10 Frauen und 9 Männer mit CED seit der Kindheit. Nur ein Mann war Vater, die Männer berichteten keine Sexualstörungen, und die gemessene Fertilitätsminderung von 45 % betraf Frauen [s164]. Bigare (2016) wertete 51 Arbeiten zur Zöliakie des Erwachsenen aus und nennt unerklärte Infertilität unter den Anlässen für gezieltes Screening [s197]. Hinzu kommt die tunesische systematische Übersicht von Boussaid und Mitarbeitern (25 Studien, bis September 2021), die im Abschnitt Arabisch besprochen wird [s92].

**Register, Kohorten, Leitlinien.** Eigene französische Kohorten, Register oder Leitlinien zur männlichen Fertilität bei diesen Erkrankungen wurden nicht gefunden. Französische Spermiogramm-Daten zu Zöliakie, CED, Psoriasis oder Rheuma fehlen in der Quellenliste. Die Aussagen von Choux zur Kryokonservierung stehen im Kontrast zu Ergebnissen der englischsprachigen Literatur, etwa der Studie von Grosen und Mitarbeitern, die für niedrig dosiertes Methotrexat keinen Beleg für eine Kryokonservierung oder ein therapiefreies Intervall sahen [s99]; die beiden Positionen beruhen auf unterschiedlichen Datengrundlagen und werden hier nebeneinandergestellt, nicht gegeneinander abgewogen.

**Erreichbarkeit.** Die wichtigste französischsprachige Plattform Cairn war nicht erreichbar (HTTP 403, Bot-Schutz), eine Suche dort war nicht möglich. Die HAL-Programmierschnittstelle war erreichbar, lieferte bei 24 Suchen aber meist nur null bis acht Treffer, vorwiegend Qualifikationsarbeiten (DUMAS) und vereinzelt Zeitschriftenartikel. Die Abdeckung des französischen Raums ist deshalb unvollständig; sie stützt sich auf die in Europe PMC indexierten Zeitschriften und auf HAL.

### Italienisch

**Eigene Literatur: dünn.** Aus dem italienischen Sprachraum stammen zwei Übersichten, eine Leitlinie und zwei Zeitschriftenbeiträge in italienischen Zeitschriften mit englischem Abstract. Stazi und Trinti (Annali italiani di medicina interna, 2005; indexierte englische Fassung des Titels „Reproductive aspects of celiac disease“) beschreiben bei Zöliakie eine Gewebe-Androgenresistenz mit erhöhtem FSH und Prolaktin, die sie nicht mit der Infertilität in Zusammenhang sehen und deren Umkehrbarkeit unter glutenfreier Kost sie nennen [s265]. De Simone und Mitarbeiter (Giornale italiano di dermatologia e venereologia, 2019) behandeln Psoriasis und Schwangerschaft, überwiegend bei Frauen [s145]. Cacciapuoti und Mitarbeiter (Minerva Endocrinologica, 2021) schreiben, konventionelle Therapien seien bei Psoriasis am häufigsten mit Infertilität verbunden, und Biologika schienen die Fertilität zu verbessern, wenn eine entzündliche Gonadenstörung vorliegt; der Abstract nennt keine eigenen Zahlen [s109]. Eine Übersicht in Acta Bio-Medica (Carini und Mitarbeiter, 2021) sieht, wie die übrigen Übersichten, bei ruhender CED kaum beeinträchtigte Fertilität und bei Sulfasalazin eine konsistente Belastung [s110].

**Studien in italienischen Zeitschriften.** Das Archivio Italiano di Urologia e Andrologia veröffentlichte 2023 eine indonesische Querschnittsstudie: Bei 59 Männern mit Colitis ulcerosa verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung (Grad 3: progressive Spermien 24,81 ± 5,85 %, p < 0,0001; Testosteron 255,9 ± 30,08, p = 0,014) [s71]. Das ist keine italienische Kohorte, sondern ein Beitrag aus Indonesien in einer italienischen Zeitschrift, ohne Kontrollgruppe und ohne Berücksichtigung der Medikation im Abstract.

**Leitlinie und Verbandsarbeit.** Die Leitlinie der Italienischen Gesellschaft für Rheumatologie (SIR, Reumatismo 2025; GRADE-ADOLOPMENT, 18 Fachleute) formuliert Empfehlungen zur väterlichen und mütterlichen Exposition; die Einzelheiten lagen im Abstract nicht vor [s18]. Ein Buchkapitel zu männlichen Faktoren der Fertilitätsstörungen (Andrologia clinica, 2010) erwähnt keine der Erkrankungen und Medikamente. Die Webseite der Italienischen Gesellschaft für Andrologie (andrologiaitaliana.it) war erreichbar, bietet aber weder eine Literaturdatenbank noch eine abrufbare Leitlinie zum Thema; die Domain siaonline.it gehört nicht zu dieser Gesellschaft. Eine eigene italienische Fachdatenbank gibt es nicht; die Abdeckung beruht auf Europe PMC.

### Portugiesisch

**Eigene Literatur: keine rein portugiesischsprachige Studie.** Eine Studie, die vollständig auf Portugiesisch erschienen ist und die Frage behandelt, wurde nicht gefunden. Was aus dem portugiesischsprachigen Raum vorliegt, sind brasilianische Arbeiten in brasilianischen Zeitschriften, die mit englischem Abstract erscheinen. Tiseo und Mitarbeiter veröffentlichten 2016 im International Braz J Urol eine systematische Übersicht über Fertilität und Samenqualität bei rheumatischen Erkrankungen, mit 19 Studien [s207]. Farhat und Mitarbeiter (Revista Brasileira de Reumatologia, 2016) berichteten bei 28 Männern mit Lupus, dass intravenöses Cyclophosphamid mit einem Abfall der Spermienkonzentration um 64,3 Mio/ml verbunden war (Konfidenzintervall 39,01 bis 89,65; p = 0,0001); auch eine Ozonexposition senkte die Spermienkonzentration [s198]. Tiseo und Mitarbeiter fanden außerdem 2019 in einer Querschnittsstudie in der Zeitschrift Lupus bei 28 Männern mit Lupus eine höhere DNA-Fragmentierung als bei 34 Gesunden [s155]. Lasa und Mitarbeiter veröffentlichten in den Arquivos de Gastroenterologia 2014 eine Metaanalyse mit 12 Studien, in der auch die lateinamerikanische Datenbank LILACS durchsucht wurde; sie betrifft jedoch Frauen: Bei Infertilität lag das OR für undiagnostizierte Zöliakie bei 3,09 (1,74 bis 5,49), bei diagnostizierter Zöliakie bestand kein Infertilitätsrisiko (OR 0,99; 0,86 bis 1,13) [s220].

**Register, Kohorten, Leitlinien.** Brasilianische oder portugiesische Register und Leitlinien zur männlichen Fertilität bei Zöliakie, CED, Psoriasis oder Rheuma wurden nicht gefunden. Samenanalysen bei Patienten gibt es aus diesem Raum nur beim Lupus, also bei einer Erkrankung, die über den Kern dieser Studie hinausgeht. Zu den Medikamenten der Studie (Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin) fehlen eigene portugiesischsprachige Daten.

**Erreichbarkeit.** SciELO und LILACS/BVS, die beiden wichtigen Plattformen für Portugiesisch und Spanisch, lieferten HTTP 403 mit einer Sicherheitsprüfung („Establishing a secure connection“); bei SciELO war die Startseite erreichbar, die Suche nicht. Nur indirekt ließ sich LILACS über die Metaanalyse von Lasa und Mitarbeitern erfassen, die dort selbst gesucht hatten. Alle genannten Arbeiten kamen über Europe PMC. Rein portugiesischsprachige Zeitschriften ohne englische Metadaten sind damit nicht abgedeckt.

### Spanisch

**Eigene Literatur: Übersichten und eine Doktorarbeit.** Der spanische Sprachraum liefert vier Quellen. Alijotas-Reig und Mitarbeiter (Medicina Clínica, 2016) schreiben in ihrer Übersicht zur Behandlung schwangerer Frauen mit systemischen Autoimmunerkrankungen mit Immunsuppressiva und Biologika, außer bei Cyclophosphamid und Sulfasalazin seien keine negativen Wirkungen von Immunsuppressiva auf die Spermienqualität beschrieben [s195]. Ibarra Barrueta und Mitarbeiter (Farmacia Hospitalaria, 2023) halten fest, die meisten Mittel seien mit väterlicher Exposition vereinbar, außer Sulfasalazin, Mycophenolat und Leflunomid; bei diesen empfehlen die Autoren ein Absetzen vor der Konzeption. Das ist eine Aussage der Autoren und kein Ergebnis einer eigenen Messung [s78]. Lázaro Sáez und Mitarbeiter (Revista andaluza de patología digestiva, 2025) legten eine Übersicht zu Fertilität und Schwangerschaft bei CED vor, die überwiegend Frauen betrifft [s23].

**Die Doktorarbeit von Valer.** Die einzige eigenständige spanische Primärdatenquelle ist die Doktorarbeit von Valer an der Universidad Rey Juan Carlos (2017, Dialnet), betitelt „Estudio de la fertilidad masculina en la enfermedad inflamatoria intestinal“ (Studie der männlichen Fertilität bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung). Nach der Lesart der Recherche fand sie bei Männern mit Morbus Crohn eine Oligoasthenospermie gegenüber Colitis ulcerosa, keine negative Wirkung von Thiopurinen und Anti-TNF auf die Samenqualität und eine unveränderte Sexualfunktion bei klinischer Remission; der Dialnet-Text war teilweise fehlerhaft wiedergegeben, die Deutung ist daher mit Vorsicht zu lesen [s191]. Ihre Datengrundlage entspricht vermutlich der Veröffentlichung derselben Erstautorin in Inflammatory Bowel Diseases (2017), einer multizentrischen Querschnittsstudie: Männer mit Morbus Crohn hatten eine geringere Spermienkonzentration als Männer mit Colitis ulcerosa (Median 34,5, Interquartilsabstand 19,2 bis 48, gegen 70, Interquartilsabstand 34,5 bis 127,5 Mio/ml; P = 0,02) und weniger Zink im Samen (1.475 ± 235 gegen 2.221 ± 1.123 µmol/l; P = 0,04); Männer mit Crohn unter TNF-Blockern hatten bessere progressive Beweglichkeit (56,7 ± 17,7 gegen 35,1 ± 22,1; P = 0,01) und Morphologie (14,4 ± 7,1 gegen 7,6 ± 4,9; P = 0,04) als ohne TNF-Blocker [s192]. Eine zweite spanischsprachige Arbeit mit Samendaten wurde nicht gefunden.

**Register, Leitlinien, Erreichbarkeit.** Spanische oder lateinamerikanische Register und Leitlinien zur männlichen Fertilität bei diesen Erkrankungen wurden nicht gefunden. Für das Spanische war die Suchmaske von Dialnet nutzbar, die Detailseiten wurden aber nach rund einem Dutzend Abrufen mit der Meldung „Ha sobrepasado los límites de acceso“ gesperrt; nach längeren Pausen waren von sieben weiteren Abrufen nur drei lesbar, davon zwei mit Abstract. In Dialnet fanden sich außerdem eine Arbeit von Jurado García und Mitarbeitern zu Fertilitätsproblemen bei CED (Revista andaluza de patología digestiva, 2011), eine Fall-Kontroll-Studie zur Seroprävalenz der Zöliakie bei Infertilität und ein Beitrag mit dem Titel „Rifampicina: coloración rojiza de fluidos corporales. Sulfasalazina: infertilidad masculina“; sie waren nicht lesbar oder ohne Abstract und stehen nicht in der Quellenliste. SciELO und LILACS waren, wie beim Portugiesischen, nicht abrufbar. Die Abdeckung des spanischen Raums ist deshalb nur teilweise erreicht.

### Chinesisch

**Gesamtbild.** Aus dem chinesischen Sprachraum, einschließlich Taiwan und Hongkong, stammt die größte Zahl an Arbeiten der drei ostasiatischen Sprachräume, aber mit stark verschobenem Schwerpunkt. Es gibt keine einzige Studie aus China, die bei Männern mit Zöliakie die Spermienqualität untersucht, und für Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis fehlen klinische Samenanalyse-Serien mit Methotrexat oder TNF-Blockern vollständig. Vorhanden sind genetische Zusammenhangsanalysen, Registerstudien zu den Kindern aus Taiwan, Tierversuche, Übersichten und eine Gruppe von Arbeiten zu einem landestypischen Rheumamittel. Fast alle Veröffentlichungen erschienen in internationalen englischsprachigen Zeitschriften; chinesischsprachig erschien nur eine Metaanalyse in der Zhonghua Nan Ke Xue (National Journal of Andrology) mit englischem Abstract.

**Mendelsche Randomisierung.** Vier chinesische Gruppen nutzten öffentliche genomweite Assoziationsdaten, die überwiegend europäischen Ursprungs sind und deshalb nichts direkt über Chinesen, Japaner oder Koreaner aussagen. Wang und Mitarbeiter (Chengdu, PLoS One 2024) setzten Colitis ulcerosa (27.432 Personen, 6.968 Fälle) und männliche Infertilität aus FinnGen (73.479 Personen, 680 Fälle) in Beziehung. Die inverse Varianzgewichtung ergab ein OR von 1,125 (95-%-Konfidenzintervall 1,002 bis 1,264), MR-Egger 1,095 (0,820 bis 1,462), der gewichtete Median 1,059 (0,899 bis 1,248). Nur das erste Verfahren erreicht Signifikanz, die untere Grenze liegt sehr nahe bei 1, und der Ergebnisparameter ist eine Diagnose bei nur 680 Fällen, keine gemessene Samenqualität; die Aussage „kausal“ ist stärker, als die Zahlen tragen [s62]. Ma und Mitarbeiter (Medicine 2025) fanden für Psoriasis insgesamt einen Zusammenhang mit auffälligen Spermien (IVW-OR 1,143; 1,041 bis 1,254; p = 0,005), für Psoriasis vulgaris OR 1,137 (1,040 bis 1,243) und für Psoriasisarthritis OR 1,112 (1,003 bis 1,234; p = 0,044); bei den Untertypen waren die robusten Verfahren meist nicht signifikant, und die Arbeit enthält erkennbare Unstimmigkeiten in einer Tabelle, sodass die Zahlen mit Vorsicht zu lesen sind [s24]. Sun und Mitarbeiter (Science Progress 2026) untersuchten zwölf Erkrankungen, darunter Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, CED, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: CED und Morbus Crohn erhöhten das Risiko für erektile Dysfunktion (CED OR 1,101; 1,016 bis 1,194; Crohn OR 1,086; 1,012 bis 1,165), aber ein Zusammenhang mit auffälligen Spermien fand sich nur bei Asthma (OR 1,270; 1,045 bis 1,545), bei keiner der anderen Erkrankungen. Zöliakie war zunächst mit niedrigerem bioverfügbarem Testosteron verbunden, nach Entfernung von Ausreißern nicht mehr; die Autoren nennen die Arbeit selbst eine explorative Screening-Untersuchung [s12]. Chen und Mitarbeiter (Scientific Reports 2024; 12.882 CED-Fälle, 21.770 Kontrollen) ergaben für CED und erektile Dysfunktion OR 1,110 (1,017 bis 1,211), für Morbus Crohn 1,085 (1,015 bis 1,160), für Colitis ulcerosa 1,018 (0,917 bis 1,129; p = 0,743) [s49]. Der Widerspruch zwischen Ma (Psoriasis und auffällige Spermien: ja) und Sun (nein) bleibt ungeklärt; vermutlich liegen unterschiedliche Datensätze und Instrumente zugrunde.

**Tiermodelle der Kolitis.** Vier Arbeiten untersuchen im Mausmodell, wie Darmentzündung den Hoden beeinflusst. Chen und Mitarbeiter (2022) fanden nach Dextran-Natriumsulfat-Kolitis eine Abnahme der Androgene im Hoden und herunterregulierte Gene der Androgensynthese, vor allem des LH-Rezeptors [s94]. Xiao und Mitarbeiter (2022) arbeiteten mit je acht Mäusen in fünf Gruppen; die Kolitisgruppe zeigte laut Abstract niedrige Spermienzahl und Hodengewicht, im Volltext war der Hodenbefund moderat: Der Johnsen-Score betrug 7,25 ± 0,07 gegen 7,40 ± 0,07 in der Kontrolle (p = 0,156, nicht signifikant), während das Serum-IL-6 bei 30,71 ± 18,88 gegen 5,378 ± 0,25 pg/ml lag [s105]. Die Folgearbeit (Fan 2024) nennt Ly6a und Col1a1 als mögliche Zielstrukturen, ohne Zahlen im Abstract [s52]. Zeng und Mitarbeiter (Shenzhen und Hongkong, iScience 2025) lösten eine Kolitis durch den Transfer von CD4-positiven T-Zellen in Rag1-defiziente Mäuse aus und fanden Leukozyteninfiltration in Hoden und Nebenhoden; die Antibiotika-Vorbehandlung verringerte Th17-Zellen im Hoden um mehr als das Zehnfache, und Il17a-defiziente Zellen milderten die Schäden. Die Autoren sprechen von einem Ansatz zum Verständnis CED-assoziierter männlicher Infertilität [s37]. Alle vier sind Mausstudien, keine Daten bei Patienten.

**Tripterygium-Präparate: das landestypische Thema.** Tripterygium-Glykoside, Tabletten aus der Wurzel von Tripterygium wilfordii, werden in China bei rheumatoider Arthritis eingesetzt; sie gehören nicht zu den Medikamenten dieser Studie, liefern aber den Großteil der aktuellen chinesischen Arbeiten. Guo und Mitarbeiter (Life Sciences 2025) fanden bei Ratten mit kollageninduzierter Arthritis, dass die Tablette Gelenkschwellung und Entzündungswerte senkte, aber Spermienqualität und Befruchtungsfähigkeit verschlechterte, und beschrieben eine Herunterregulierung von NELL2 [s21]. Dai und Mitarbeiter (2022) gaben jungen Ratten über zwölf Wochen 12 mg/kg (je sieben Tiere): Das Serumtestosteron sank signifikant (p < 0,0001), die Spermienkonzentration und die Überlebensrate sanken (p < 0,01 bzw. p < 0,0001) [s95]. Ge und Mitarbeiter (2023) fanden bei Ratten mit Arthritis verminderte Hoden- und Nebenhodengewichte und deformierte Samenkanälchen [s75]; Cui und Mitarbeiter (2024) nennen Celastrol als toxischsten Bestandteil für Spermatogonien [s50]; Niu und Mitarbeiter (2025) liefern eine Übersicht über die Mechanismen [s28]; Pan und Mitarbeiter (2021) zeigten, dass eine traditionelle Rezeptur die Störungen mildert und Entzündungsmarker senkt [s121]. Die Tierstudien zeigen konsistent, dass Tripterygium-Präparate Hoden und Spermien schädigen; sie betreffen aber ein anderes Präparat als die international untersuchten Wirkstoffe, und eine Übertragung auf Patienten ist aus Abstracts nicht möglich.

**Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin.** Zu Methotrexat gibt es aus China keine klinische Samenanalyse. Chen und Mitarbeiter (2025) prüften eine Kräuterrezeptur gegen Hodenschäden, die Methotrexat 20 mg/kg einmal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen auslöste; die Rezeptur milderte die Schäden, aber das Hochdosismodell entspricht nicht der niedrigen wöchentlichen Gabe bei rheumatischen Erkrankungen [s16]. Für Sulfasalazin liegt nur eine Tierarbeit vor, in der Sulfasalazin als Hemmstoff im Torsionsmodell diente (32 Ratten); sie sagt nichts über Subfertilität unter der Therapie [s260]. Der Umbrella-Review von Wang und Mitarbeitern (West China Hospital, 2026; 43 Metaanalysen, 249 Effektgrößen für 67 Risikofaktoren) stufte 136 Effektgrößen (54,6 %) als sehr niedrig, 59 (23,7 %) als niedrig und 54 (21,7 %) als moderat nach GRADE ein. Für Sulfasalazin oder Mesalazin übernimmt er aus der Metaanalyse von Banerjee eine mittlere Differenz der Spermienzahl von minus 28,31 × 10^6 (Konfidenzintervall minus 31,30 bis minus 25,32) bei je vier Primärstudien mit niedriger Evidenzqualität. Das sehr enge Konfidenzintervall der Beweglichkeit (minus 0,40 bis minus 0,37 Prozent) bei hoher Heterogenität ist ungewöhnlich und wäre an der Primärquelle zu prüfen. Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Methotrexat tauchen im Volltext nicht als eigene Faktoren auf [s14]. Zu TNF-Blockern gibt es einen Grundlagenversuch aus Taiwan: Bei Ratten mit Hyperprolaktinämie hob ein Anti-TNF-alpha-Antikörper die Hemmung der Testosteronfreisetzung weitgehend auf [s238]; Samenanalysen mit TNF-Blockern fehlen.

**Register aus Taiwan.** Taiwan steuert die beiden einzigen großen Registerstudien bei. Shao und Mitarbeiter (Arthritis Research & Therapy 2025) bildeten aus nationalen Daten eine Geburtskohorte mit 42.493 Geburten von Vätern mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen; 6.092 Väter (14,3 %) waren exponiert. Die Odds Ratios für Fehlbildungen lagen bei Methotrexat (n = 1.045) bei 0,88 (0,78 bis 0,99), bei Sulfasalazin (n = 3.771) bei 0,83 (0,76 bis 0,91) und bei TNF-Blockern (n = 118) bei 0,93 (0,68 bis 1,28); für Frühgeburt bei TNF-Blockern 0,60 (0,46 bis 0,78). Dagegen waren Azathioprin (OR 1,47; 1,31 bis 1,65) und Nicht-TNF-Biologika (OR 1,69; 1,48 bis 1,93) mit mehr Fehlbildungen verbunden, zielgerichtete synthetische Mittel (OR 5,19; 2,33 bis 11,39) auf nur fünf exponierten Vätern. Die Studie misst Kinder, nicht Samen; Verzerrung durch die Behandlungsindikation und Exposition über ausgestellte Verschreibungen sind Grenzen, und dass die Punktschätzer für Methotrexat und Sulfasalazin unter 1 liegen, lässt sich aus den Daten nicht erklären [s32]. Huang und Mitarbeiter (Frontiers in Immunology 2023; 1.498.892 Einlingsschwangerschaften) fanden bei Kindern von Vätern mit Psoriasis eine adjustierte Hazard-Ratio von 3,69 (1,65 bis 8,26) für Psoriasis, 1,13 (1,06 bis 1,21) für atopische Dermatitis und 1,05 (1,01 bis 1,10) für allergische Rhinitis; ein niedriges Geburtsgewicht fand sich bei mütterlicher, nicht bei väterlicher Psoriasis [s77]. Kao und Mitarbeiter (Inflammatory Bowel Diseases 2016) verglichen 1.845 Patienten mit CED mit 7.380 Kontrollen: Die Inzidenz erektiler Dysfunktion lag bei 2,23 gegenüber 1,29 je 10.000 Personenjahre, adjustierte Hazard-Ratio 1,64 (1,07 bis 2,52) [s199]. Eine chinesischsprachige Metaanalyse in der Zhonghua Nan Ke Xue (Li und Mitarbeiter 2019; 9 Studien, 734 CED-Fälle; Suche auch in WanFang und CNKI) ergab eine gepoolte Prävalenz erektiler Dysfunktion von 34,4 % (30,8 bis 38,1), bei Morbus Crohn 36,3 % und bei Colitis ulcerosa 26,8 % [s150].

**Übergreifende Arbeiten.** Ding und Mitarbeiter (Oncotarget 2017) fanden unter den Etiketten der US-Arzneimittelbehörde 65 Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der Spermatogenese; laut Abstract wird für mehrere entzündungshemmende Arzneimittel diese Wirkung durch die begutachtete Literatur nicht gestützt [s178]. Zeng und Mitarbeiter (Andrology 2025) werteten das FDA-Meldesystem aus: Von 16.180.533 Meldungen betrafen 3.210 väterliche Exposition; Adalimumab war das am häufigsten genannte Mittel (264 Meldungen; 8,22 %), und für männliche Fertilität zeigten nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib Signale; für Methotrexat, Sulfasalazin und TNF-Blocker ergab sich kein Signal [s38].

**Erreichbarkeit der Datenbanken.** Europe PMC indexiert chinesische Schriftzeichen nur für wenige Datensätze, Suchen lieferten überwiegend pflanzliche Rezepturen. CNKI war nicht erreichbar (Weiterleitung oder Verbindungsabbruch). Wanfang war über die Startseite erreichbar, doch die Ergebnisliste wird per JavaScript nachgeladen und enthielt keine auswertbaren Treffer. Der Teil der chinesischen Literatur, der nur in CNKI oder Wanfang liegt, einschließlich der Hochschulabschlussarbeiten, wurde nicht durchsucht; eine Aussage über die Gesamtheit der chinesischsprachigen Forschung ist damit nicht möglich.

### Japanisch

**Eigene Literatur: historische Tiefe bei Sulfasalazin, wenig Neues zur Samenqualität.** Das Besondere des japanischen Schrifttums ist, dass es die Sulfasalazin-Oligospermie früh dokumentierte. Kiriyama und Mitarbeiter (Kyoto, Hinyokika Kiyo 1981, Band 27, Seiten 923 bis 935) berichteten über zwei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin (dem älteren Namen des Sulfasalazins) mit schwerer Oligozoospermie und verminderter Beweglichkeit bei normalen Basalwerten von LH, FSH und Prolaktin. Nach der Abstract-Aussage zeigte die Histologie im begleitenden Tierversuch, dass die Substanz die Spermatogenese in den Hoden nicht direkt unterdrückte. Die Arbeit hat zwei Fälle, keine Kontrollgruppe und im Abstract keine Zahlenwerte der Samenanalyse; der Volltext war nicht zugänglich [s304]. Eine zweite japanische Fallbeschreibung aus dem Jahr 1989 ist als Datensatz in J-STAGE und PubMed auffindbar, besitzt aber kein Abstract und wurde deshalb nicht aufgenommen.

Vier Arbeiten aus der toxikologischen Forschung eines japanischen Pharmaunternehmens klärten zwischen 2000 und 2007 den Mechanismus an der Ratte. Horimoto und Mitarbeiter (2000) fanden unter Sulfasalazin (300 oder 600 mg/kg/Tag, 28 Tage) trotz beeinträchtigter Fruchtbarkeit keine Veränderung des Anteils beweglicher Spermien, wohl aber eine verminderte progressive Motilität [s274]. Fukushima und Mitarbeiter (2005) sahen nach 28 Tagen mit 600 mg/kg verminderte Beweglichkeit und Akrosomreaktion und im Nebenhoden verminderte Expression von CD59, MCP und DAF, drei Genen der Akrosommembran [s262]. Die Verlaufsstudie von 2007 (1, 7 oder 14 Tage) zeigte verminderte Beweglichkeit bereits an Tag 7 und verminderte CD59- und DAF-Expression im Nebenhoden schon an Tag 1, bei unauffälligen Hodengenen; die Autoren folgern, dass Sulfasalazin die Spermienreifung im Nebenhoden als frühen Effekt beeinflusst [s256]. Yamamoto und Mitarbeiter (2005) fanden 24 Stunden nach einer Einzeldosis 24 unterschiedlich exprimierte Proteinspots im Hoden, ohne Bezug zur menschlichen Samenqualität [s266]. Die Dosen von 300 bis 600 mg/kg sind hoch; die Gruppengrößen und p-Werte stehen in den Abstracts nicht.

**Kinderwunschambulanz und Übersichten.** Shin und Mitarbeiter (Dokkyo Medical University, 2014) werteten 1.225 subfertile Männer retrospektiv aus. In dieser ausgewählten Gruppe lag die Prävalenz bei 163 je 100.000 Männer für Morbus Crohn und bei 490 je 100.000 für Colitis ulcerosa. Sieben Patienten hatten Mesalazin eingenommen, sechs setzten es ab; Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien stiegen signifikant (p < 0,05), vier Partnerinnen wurden schwanger. Mit sechs auswertbaren Männern ohne Kontrollgruppe und Auswahl nach Subfertilität erlaubt die Arbeit keine Aussage über die Häufigkeit von Samenproblemen bei CED insgesamt [s226]. Die Übersicht von Shin und Okada (2016) hält fest, dass von den CED-Medikamenten Sulfasalazin die männliche Fruchtbarkeit umkehrbar vermindere; zu den anderen Medikamenten gebe es nur begrenzte Daten [s204].

**Psoriasis: Etretinat statt Methotrexat.** Zu Psoriasis stehen zwei Arbeiten aus den Jahren 1986 und 1987 zu einem Retinoid, das nicht zu den Medikamenten dieser Studie gehört. Suzuki und Mitarbeiter (1986) behandelten 9 Männer mit 50 bis 75 mg Etretinat täglich über mehr als drei Monate; Spermienkonzentration, Beweglichkeit und Morphologie blieben im Wesentlichen unverändert, nur Prolaktin stieg [s292]. Takahashi und Mitarbeiter (1987) beschrieben einen 27-jährigen Mann mit fünf Jahren Etretinat (kumulative Dosis 29.140 mg), mit schwerer Oligospermie (unter 5 × 10^4 Spermien pro ml, Beweglichkeit 0 %) und einer links bestehenden Varikozele; die Hemmung der Spermatogenese war acht Monate nach dem Absetzen noch erkennbar [s289]. Beide Arbeiten widersprechen sich in der Tendenz; Fallzahl und Beobachtungsdauer erlauben keine Auflösung.

**Rheuma, Leitlinie und Register.** Für die rheumatoide Arthritis liegen die Leitlinie des Japan College of Rheumatology und ihre systematische Übersicht vor, die ausdrücklich die japanische Datenbank Ichushi einbezieht (Goto und Mitarbeiter, Modern Rheumatology 2026, Sekundärveröffentlichung der Leitlinienaktualisierung 2024). Für die väterliche Exposition und große Geburtsfehler berichten sie für TNF-Blocker eine OR von 1,30 (0,28 bis 6,14) und für Methotrexat 0,94 (0,38 bis 2,33); die Intervalle sind sehr weit, Spermienparameter sind nicht Gegenstand [s02]. Das nationale Register PRAISE-H (Takai und Mitarbeiter, Frontiers in Medicine 2026) umfasste bis November 2024 100 Personen im reproduktiven Alter mit rheumatoider Arthritis, davon 90 Frauen und 10 Männer, 77 in Nachbeobachtung (7 Männer); es hat keine Samendaten, und Aussagen zu Männern sind derzeit nicht möglich [s13]. Funakubo (2015, Zeitschrift der Japanischen Gesellschaft für Klinische Immunologie) bespricht rheumatoide Arthritis und Schwangerschaft überwiegend aus Sicht der Frauen [s216]. Furukawa und Mitarbeiter (Ehime-Universität, Sexual Medicine 2023) fanden bei 165 japanischen Männern mit Colitis ulcerosa nach dem SHIM-Fragebogen eine erektile Dysfunktion bei 64,9 %, eine schwere bei 47,9 %; Remission, Krankheitsdauer und Medikation waren nicht mit der Dysfunktion verbunden, das Alter ab 63 Jahren dagegen (adjustiertes OR 12,93; 4,51 bis 43,00) [s74].

**Erreichbarkeit.** Von den japanischen Plattformen waren J-STAGE (Programmierschnittstelle, rund 45 Suchkombinationen auf Japanisch; die Suche ist unscharf) und CiNii Research (rund 28 Kombinationen; „Spermien und Sulfasalazin“ in japanischer Schreibweise ergab 0 Treffer, die Abkürzung SASP drei) nutzbar. Die ältere CiNii-Seite war nicht auswertbar, die Nationalbibliothek NDL Search antwortete und wurde nicht weiter ausgewertet. Viele Fachartikel (etwa in Naika, Yakkyoku oder Nihon Hifuka Gakkai Zasshi) sind dort nur als Titel mit kurzen Abstracts erfasst, ein Heftbeitrag „Männer-RA“ von 2021 nur als Titel. Die japanischen Primärarbeiten lagen nur als Abstract vor.

### Koreanisch

**Eigene Literatur: sehr klein.** Die koreanische Literatur zum Thema besteht aus zwei Quellen. Park und Kim (World Journal of Men's Health, 2020; Organ der Korean Society for Sexual Medicine and Andrology) legten eine narrative Übersicht zu sexueller Dysfunktion und Fertilitätsproblemen bei Männern mit CED vor. Sie beschreibt, Sulfasalazin bestehe aus 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin, und Sulfapyridin-Metaboliten könnten die Spermien beeinträchtigen. Zitiert wird eine Studie an 555 Patienten mit Colitis ulcerosa, bei denen 42 Männer auffällige Samenparameter hatten (eingeschränkte Beweglichkeit 90,5 %, vermehrt fehlgeformte Spermien 47,6 %, verminderte Konzentration 38 %), mit Besserung nach dem Wechsel des Medikaments. Das sind Angaben aus zweiter Hand; die Primärstudien wurden nicht abgerufen [s133]. Zu Methotrexat verweist die Übersicht auf Oligospermie und zitiert Grunnet (10 Männer), El-Beheiry (26 Männer) und Ley (7 Männer mit mehr DNA-Fragmentierung); auch das ist Referat. Zu Infliximab nennt sie die Beobachtung von Mahadevan an 10 Männern. Eine eigene Datenerhebung enthält die Arbeit nicht.

Die zweite Quelle ist eine Fallserie von Lee und Mitarbeitern (Asan Medical Center und drei weitere koreanische Zentren, Gut and Liver 2026) über sechs Männer mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die unter Upadacitinib eine bläuliche oder grünliche Samenverfärbung bemerkten, im Median nach zwei Monaten täglicher Therapie mit 45 mg. Drei berichteten abgeschwächte Beschwerden nach Dosisreduktion auf 30 mg, zwei eine vollständige Rückbildung nach Reduktion auf 15 mg oder Absetzen; die urologische Abklärung einschließlich Samenanalyse war unauffällig [s05]. Upadacitinib gehört nicht zu den Medikamenten dieser Studie, und der Befund betrifft die Farbe, nicht die Spermienqualität.

**Register, Kohorten, Leitlinien.** Koreanische Register, Kohorten oder Leitlinien mit Samendaten zu Zöliakie, CED, Psoriasis oder Rheuma wurden nicht gefunden. Suchen in KoreaMed nach Sulfasalazin, Methotrexat, TNF-Blockern, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis und Morbus Crohn jeweils in Kombination mit Spermien oder Samen ergaben außer der Übersicht von Park und Kim keine themenspezifische Studie; die Suche nach „celiac AND sperm“ lieferte 0 Treffer.

**Erreichbarkeit.** KoreaMed war erreichbar, die Suche funktioniert aber nur per Formular (POST), Abfragen über die Adresszeile liefern stets null Treffer; eine Abfrage „celiac AND male“ lieferte 79 Treffer, die nicht einzeln durchgesehen wurden, und die Wiederholung scheiterte später mit einem Datenbankfehler. Der Korea Citation Index war nicht erreichbar (Fehler 404, Startseite 400), RISS ließ sich per Kommandozeile nicht abfragen, DBpia antwortete nicht. Der koreanische Raum ist damit schlechter abgedeckt als der japanische; eine Aussage über koreanischsprachige Originalarbeiten ist nicht möglich.

### Russisch

**Gesamtbild.** Die russischsprachige Literatur ist hormonell-diagnostisch und morphologisch ausgerichtet. Der Schwerpunkt liegt auf Testosteron und Hypogonadismus bei rheumatischen Erkrankungen, geprägt von einer einzelnen Arbeitsgruppe am Nasonov-Forschungsinstitut für Rheumatologie in Moskau, und auf morphometrischen Tierversuchen zu Methotrexat und Zytostatika. Spermiogramme bei Patienten mit Zöliakie, CED, Psoriasis oder Rheuma fehlen in den gefundenen Quellen vollständig; Samenbefunde liegen nur aus zwei Studien ohne Autoimmunerkrankung (TNF im Ejakulat, Antispermien-Antikörper) und aus einer Fallserie von 1991 vor. Leitlinien erscheinen als Übersetzungen und Kommentare internationaler Dokumente. Die Quellen stammen meist aus Abstracts, bei den Arbeiten in CyberLeninka auch aus dem Volltext; die Übersetzung ins Deutsche ist sinngemäß.

**Testosteron bei entzündlichen Gelenkerkrankungen.** Die Moskauer Serie umfasst mehrere Querschnittsstudien an Männern, meist stationär behandelt, mit einheitlicher Definition des Testosteronmangels (Gesamttestosteron höchstens 12 nmol/l); es wurden keine Spermiogramme erhoben. In der Arbeit im Terapevticheskii arkhiv (2024) mit 170 Männern mit rheumatoider Arthritis, 57 mit Spondylitis ankylosans und 85 mit Psoriasisarthritis lag die Häufigkeit des Testosteronmangels bei 24,1 %, 17,5 % und 31,8 %; Testosteron und Hypogonadismus waren nicht mit Stadium und Aktivität der rheumatischen Erkrankung assoziiert [s68]. Für die rheumatoide Arthritis (170 Männer, Problemy endokrinologii 2024) wurde Hypogonadismus bei 24,1 % gefunden, mit höherem Body-Mass-Index (29,3 ± 5,6 gegen 26,3 ± 4,0 kg/m²; p < 0,001), mehr Adipositas (41,6 % gegen 15,7 %; p = 0,001) und häufigerer Anämie (32,4 % gegen 16,7 %; p = 0,041) [s67]. Bei 124 Männern mit Spondylitis ankylosans (2025) betrug der Anteil 25,0 %; Mangel ging mit mehr Uveitis (45,2 % gegen 23,6 %; p = 0,022) und gestörter Nüchternglukose (25,8 % gegen 4,3 %; p < 0,001) einher, nicht mit der Krankheitsaktivität [s44]. Die beiden Arbeiten im Medizinischen Rat (Meditsinskii sovet) prüften den Fragebogen „Aging Males' Symptoms“: Bei 78 Männern mit rheumatoider Arthritis lag die Fläche unter der ROC-Kurve bei 0,728 (0,604 bis 0,851; p < 0,001), bei 82 Männern mit Spondylitis ankylosans bei 0,558 (0,386 bis 0,729; p = 0,54); der Fragebogenwert korreliert mit der Krankheitsaktivität und trennt Aktivität und Androgenmangel nicht sauber [s41, s42]. Bei 54 Männern mit Psoriasisarthritis bestand ein Testosteronmangel bei 22 (40,7 %), mit höherer Arthritisaktivität nach DAPSA (44,0 gegen 28,3; p = 0,027), und negativen Korrelationen des Gesamttestosterons mit PASI (r = minus 0,29), DAPSA (r = minus 0,37) und Body-Mass-Index (r = minus 0,44; p = 0,001) [s43]. Eine Übersicht fasst zusammen, dass erhöhte Zytokine mit sinkenden männlichen Sexualhormonen einhergehen können und umgekehrt Hypogonadismus das Risiko einiger rheumatischer Erkrankungen erhöhen könne [s87]. Eine Auswertung nach Medikamenten (etwa Methotrexat, Biologika, Glukokortikoide) enthalten die Abstracts nicht; die Selektion stationärer Patienten eines Spezialzentrums, das Querschnittsdesign, das Fehlen gesunder Kontrollen und die unklare Überlappung der Kohorten zwischen den Veröffentlichungen begrenzen die Aussage. Testosteron ist außerdem ein Marker der Hodenfunktion, kein Maß der Spermienqualität.

**Zöliakie, CED, Sulfasalazin, TNF-Blocker.** Zur Zöliakie liegt eine genetische Pilotstudie an 220 Paaren mit Infertilität und Fehlgeburten vor (Minaycheva und Mitarbeiter, Almanach der klinischen Medizin 2019): Beim TNF-Polymorphismus rs1800629 zeigte sich bei den Männern eine Umverteilung der Genotypen gegenüber Bevölkerungsdaten, und die zöliakieassoziierten HLA-Haplotypen DQ2 und DQ8 fanden sich bei 23,8 %. Zahlen zu Allelfrequenzen stehen im Abstract nicht, die Zöliakie war nicht serologisch gesichert, und der Befund ist ein Genotypbefund, kein Spermienbefund [s156]. Eine Übersicht von 2026 zu Zöliakie und rheumatischen Erkrankungen erwähnt männliche Fertilität im Abstract nicht [s15]. Für CED stellt Sandakova (Permer medizinische Zeitschrift 2019) die Aussagen des Zweiten Europäischen Konsensus dar: Sulfasalazin verursache bei Männern eine reversible Oligospermie (Evidenzgrad 3), Azathioprin habe die Spermienqualität bei 18 Männern nicht beeinflusst, Infliximab könne bei einer kleinen Zahl von Patienten die Beweglichkeit verringern, und Methotrexat verursache eine Oligospermie, die nach dem Absetzen innerhalb weniger Monate aufhöre; für Männer mit Kinderwunsch bezeichnet der Text Methotrexat als kontraindiziert. Das sind Aussagen einer Sekundärquelle in Übersetzung ohne aufgeschlüsselte Primärdaten, als Quelle für Zahlenwerte ungeeignet [s158]. Eine russische Primärstudie zu Sulfasalazin oder zu TNF-Blockern beim Menschen gibt es nicht. Die Aussage über Infliximab steht im Kontrast zur türkischen Adalimumab-Studie; es sind verschiedene Wirkstoffe, und die Quellen erlauben keine Auflösung.

**Die Fallserie von 1991.** Kukhtevich und Mitarbeiter (Terapevticheskii arkhiv 1991) untersuchten Patienten im Alter von 16,5 bis 31 Jahren mit Pathospermie unter Immunsuppressiva, Gruppe I mit Glomerulonephritis, Gruppe II mit rheumatoider Arthritis. Fünf von sechs Patienten der Gruppe I und alle der Gruppe II hatten eine Azoospermie. Unter Zink (30 bis 90 mg täglich) und Bromocriptin (2,5 mg täglich) über 2 bis 23 Monate besserte sich die Spermatogenese oder normalisierte sich bei zwei Patienten je Gruppe; von den acht nicht ansprechenden Patienten erhielten sieben Glukokortikoide und Zytostatika. Welche Wirkstoffe außer „Glukokortikoide und Zytostatika“ gegeben wurden, geht aus dem Abstract nicht hervor, Methotrexat wird nicht ausdrücklich genannt; die Serie hat keine Kontrollen [s282].

**Tierversuche zu Methotrexat und Zytostatika.** Soboleva und Mitarbeiter (Simferopol, 2019) fanden bei unreifen Ratten mit Adjuvans-Arthritis, dass Methotrexat Spermatogenese und Follikulogenese blockiere und die Entzündung nicht immer stoppe; in den Hoden fanden sich Ödem, rundzellige Infiltration und Stromasklerose; Dosis und Gruppengrößen stehen nicht im Abstract [s159]. Kashchenko und Zakharov (2018) gaben 60 Ratten eine einmalige intramuskuläre Dosis von 10 mg/m² und maßen eine Abnahme der absoluten Hodenmasse um 13,07 %, 10,78 % und 7,91 % an Tag 7, 15 und 30 sowie der Kanälchendurchmesser um bis zu 18,31 %; die Abnahme wird bis Tag 30 kleiner [s174]. Borovskaya und Mitarbeiter (Tomsk, 2021) gaben Ratten 1 mg/kg und Mäusen 2,2 mg/kg Methotrexat einmal wöchentlich über vier Wochen: Die Ratten behielten die Zeugungsfähigkeit, zeigten aber Asthenospermie und Pathospermie, die Mäuse mehr DNA-Strangbrüche in Hodenzellen [s108]. In einer Arbeit mit 140 Ratten (2023) und mehreren Zytostatika, darunter Methotrexat 1 mg/kg viermal im Wochenabstand, waren die Nachkommen lebensfähig, 2 Fälle (0,24 %) hatten grobe äußere Fehlbildungen, und teils verzögerte sich die Entwicklung; die Methotrexat-spezifischen Ergebnisse stehen im Abstract nicht [s86].

**Autoimmunität gegen Spermien und TNF im Ejakulat.** Sosnin und Mitarbeiter (Urologiia 2024) untersuchten 70 Männer (Azoospermie n = 18, Oligoasthenozoospermie n = 18, normales Spermiogramm n = 34): TNF-alpha lag im Seminalplasma bei 7,01 ± 5,98 pg/ml und im Serum bei 2,75 ± 2,18 pg/ml, also 2,55-fach höher (p < 0,00001). Es bestand keine Korrelation zwischen TNF und Spermienzahl oder -konzentration, und die Autoren schließen, TNF entstehe lokal im Fortpflanzungstrakt. Es handelt sich nicht um Patienten mit Autoimmunerkrankungen, und das Muster ist nicht monoton; die Arbeit liefert Hintergrund, keine Aussage zu TNF-Blockern [s60]. Bozhedomov und Teodorovich (2005) fanden bei 3.660 Männern im reproduktiven Alter Antispermien-Antikörper bei 18 %, als Risikofaktoren Infektionen (52 %) und Varikozele (35 %); rheumatische oder Darmerkrankungen werden im Abstract nicht genannt [s261]. Eine narrative Übersicht von Chereshnev und Mitarbeitern (Jekaterinburg, 2021) behandelt die Pathogenese der autoimmunen männlichen Infertilität [s111]. Eine Übersicht zu rheumatoider Arthritis und Fertilität (Mysaeva 2019) liegt mit Schwerpunkt Frauen vor, ohne Aussage zur männlichen Fertilität im Abstract [s157].

**Leitlinie.** Die russische Fassung der EULAR-Empfehlungen 2024 mit Kommentar (Kosheleva, Reshetnyak, Klimenchenko, Nasonov; Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2025) gibt für Männer an, dass die Behandlung mit einer Reihe von Mitteln keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf Schwangerschaftsausgänge gezeigt habe, darunter Azathioprin (2b/B), Methotrexat unter 25 mg pro Woche (2b/C), Sulfasalazin mit dem Zusatz eines möglichen reversiblen Einflusses auf die Spermienqualität (2b/C) und alle TNF-alpha-Inhibitoren (1b/B). Cyclophosphamid sei mit einem dosisabhängigen Risiko irreversibler Unfruchtbarkeit verbunden. Die maschinenlesbare Tabelle ist an einigen Stellen vermischt; maßgeblich ist die Originalfassung der EULAR-Empfehlungen [s40]. Die Filgotinib-Studie MANTA/MANTA-RAy (248 randomisierte Männer, primärer Endpunkt bei 6,7 % gegen 8,3 %) wird von der Recherche als multinationale Studie mit auch russischen Zentren erwähnt, gehört aber nicht zum Kern der Sprachraumrecherche [s81].

**Erreichbarkeit.** CyberLeninka war über seine Such-Schnittstelle (POST, JSON) und die Artikelseiten mit Volltext erreichbar; die Suche arbeitet semantisch und lieferte viele fachfremde Treffer (49 Anfragen). eLIBRARY.ru lieferte nur eine Fehlerseite. PubMed-indizierte russische Arbeiten haben meist nur englische Abstracts. Quellen, die nur in eLIBRARY.ru liegen, sind nicht erfasst.

### Arabisch

**Vorab: keine arabischsprachige Quelle erreichbar.** Für das Arabische wurde keine einzige Quelle in arabischer Sprache gelesen. Suchen in Europe PMC mit arabischen Begriffen (etwa „männliche Infertilität“, „Spermien Methotrexat“, „Zöliakie Infertilität“, „Sulfasalazin“) ergaben keinen relevanten Treffer, weil Europe PMC Titel und Abstracts nur in englischer Fassung führt. „Arabischer Raum“ bedeutet in diesem Abschnitt deshalb: Herkunftsland der Autoren, also Ägypten, Saudi-Arabien und Tunesien, bei englischsprachiger Veröffentlichung in PubMed-indizierten Zeitschriften. Eigene arabische Register, Leitlinien oder klinische Kohorten zum Thema wurden nicht gefunden; die Frage, ob es solche gibt, lässt sich mit dem Zugang dieser Recherche nicht beantworten.

**Klinische Arbeiten: wenige und klein.** Elhanbly und Mitarbeiter (Mansoura University, Cureus 2025) untersuchten 31 Männer mit Psoriasis im Alter von 18 bis 50 Jahren, die Methotrexat mindestens drei Monate erhielten, vor und nach drei ununterbrochenen Monaten (WHO 2010, gepaarter t-Test). Autoimmunerkrankungen wie Lupus und rheumatoide Arthritis waren Ausschlusskriterien. Alle Unterschiede waren nicht signifikant (p > 0,05): Konzentration 50,21 ± 21,75 gegen 61,20 ± 29,56 Mio/ml, Gesamtbeweglichkeit 46,61 ± 20,97 % gegen 46,01 ± 21,14 %, Morphologie 19,26 ± 9,99 % gegen 19,49 ± 11,90 %, Ejakulatvolumen 3,01 ± 1,61 gegen 3,12 ± 0,88 ml. Die Autoren sehen keine kurzfristigen Nachteile und bezeichnen die Ergebnisse wegen kleiner Stichprobe und fehlender Kontrollgruppe als vorläufig. Bei Standardabweichungen von über 20 Mio/ml und 31 Teilnehmern ist die Studie nicht darauf ausgelegt, kleine Effekte zu entdecken; ein fehlender signifikanter Unterschied ist kein Beleg für Unbedenklichkeit, Konfidenzintervalle werden nicht berichtet [s19]. Salama und Blgozah (2019) beschrieben einen 23-jährigen Mann mit kontrolliertem Morbus Still des Erwachsenen unter Prednisolon, Methotrexat, Folsäure und Vitamin D3, dessen Hormone und Ejakulat normal waren; als Beleg für Unbedenklichkeit von Methotrexat ist ein Einzelfall nicht geeignet [s154]. Aus Tunesien stammt die systematische Übersicht von Boussaid und Mitarbeitern (Rabta Hospital, Tunis; Journal of Reproductive Immunology 2022; PRISMA-Vorgehen, Suche in PubMed und Scopus bis 16. September 2021): 25 Studien aus den Jahren 1981 bis 2018 (Spondyloarthritis n = 9, Lupus n = 6, Morbus Behçet n = 5, rheumatoide Arthritis n = 5, Antiphospholipid-Syndrom und Dermatomyositis je 1). Laut Abstract war die Spermienqualität bei Lupus, Spondyloarthritis und Morbus Behçet beeinträchtigt, Anti-TNF-Mittel waren mit einer Besserung der Samenqualität assoziiert, Cyclophosphamid beeinträchtige die Fertilität, und konventionelle Basistherapeutika (genannt werden Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel; die Autoren halten neben der Ejakulatanalyse ein Screening auf Infertilität für gerechtfertigt. Es ist die einzige systematische Zusammenfassung aus den drei Sprachräumen Russisch, Arabisch und Türkisch; Effektgrößen und Qualitätsbewertung stehen im Abstract nicht, und die Aussage zum erhöhten Testosteron steht in Spannung zu den Aussagen über beeinträchtigte Spermien [s92]. Ebenfalls tunesischer Herkunft ist die Übersicht zu CED und Fertilität in La Tunisie médicale von 2010, die bei Männern vor allem Datenmangel zu den Medikamenten beschreibt [s247]. Eine ägyptische Dermatologie-Übersicht (Abdel-Naser und Zouboulis 2016) nennt Methotrexat unter den zytotoxischen Arzneimitteln, die für Wirkungen auf die männliche Fertilität „berüchtigt“ seien, ohne Zahlen und ohne psoriasisspezifische Bewertung [s194].

**Tiermodelle der Arthritis.** Acht Arbeiten aus Ägypten und Saudi-Arabien (eine neunte, aus Adana, steht im Abschnitt Türkisch) untersuchen den Hoden von Ratten oder Mäusen mit experimenteller Arthritis durch Freund-Adjuvans oder Kollagen, jeweils mit einem Prüfstoff (meist ein Pflanzeninhaltsstoff oder ein Wirkstoff aus einem anderen Indikationsgebiet). Nach den Abstracts zeigt die unbehandelte Arthritisgruppe in allen Fällen Hodenveränderungen. Darwish und Mitarbeiter (Kairo, 2014) beschrieben bei Ratten mit Adjuvans-Arthritis einen verringerten gonadosomatischen Index und histopathologische Veränderungen, deren Besserung unter Chrysin oder Celecoxib mit sinkendem TNF-alpha einherging; die Autoren sprechen von Hodenfunktionsstörung und Subfertilität bei lang bestehender rheumatoider Arthritis [s218]. Weitere Arbeiten zeigen Besserungen unter Venlafaxin und Carvedilol [s146], Ellagsäure [s142], Costus-Extrakt über 60 Tage bei 30 Ratten [s102], Curcumin und Stammzellen [s106] und Galantamin [s58]. Zwei Arbeiten aus Riad prüften Rituximab bei Mäusen mit Arthritis: Die Arthritis erhöhte den Anteil disomer Spermien, Rituximab senkte ihn; Rituximab gehört nicht zu den Medikamenten dieser Studie [s70, s89]. Die Tiermodelle stützen die Hypothese, dass eine systemische Arthritis den Hoden über Entzündungsmediatoren, oxidativen Stress und Apoptose schädigt; sie haben aber überwiegend Schutzstoffdesigns, kaum Zahlenwerte in den Abstracts und keinen Bezug zu Methotrexat oder Anti-TNF-Therapie. Die Übertragbarkeit auf Menschen ist nicht belegt.

**Tiermodelle zu Methotrexat.** Zwölf ägyptische und saudische Arbeiten untersuchen Schutzstoffe gegen Methotrexat-bedingte Hodenschäden. Die Ergebnisse sind gleichförmig: Methotrexat senkte Serumtestosteron und antioxidative Enzyme und erhöhte Entzündungs- und Oxidationsmarker, der Schutzstoff milderte dies. Felemban und Mitarbeiter (Jeddah, 2020; 50 Ratten) maßen nach Methotrexat niedrigere Körper- und Hodengewichte, Hormone, Spermienzahl, Vitalität und Beweglichkeit [s129]; El-Sheikh und Mitarbeiter (Minia, 2014) sahen einen Testosteronabfall und eine erhöhte Hodenexpression des Transportproteins Mrp3 unter Resveratrol [s219]; Sherif (2020, Ginkgo) [s137], Aldhahrani (2021, Süßholzextrakt, mit mehr Spermienanomalien und weniger steroidogener mRNA) [s107], Elsawy (2022, Naringin) [s97], Abdelhameed (2022, Marrubium) [s88], Rofaeil (2023, Allopurinol und Febuxostat; 32 Ratten) [s82], Abbas (2024, Eicosapentaensäure) [s45], Salah (2025, Spirulina; 40 Ratten) [s31] und Elsisy (2026, Multivitamin gegen Vitamin E; 30 Ratten) [s01] folgen demselben Muster. Näher an der Dauertherapie liegen zwei Arbeiten mit wiederholter niedriger Dosis, nämlich Methotrexat 0,5 mg/kg zweimal wöchentlich über vier Wochen: Mansour und Mitarbeiter (2021) fanden verschlechterte Spermienqualität, niedrigere FSH-, LH- und Testosteronwerte und schwere Keimzelldegeneration, die Ginkgo-Extrakt besserte [s117]; Mersal und Mitarbeiter (2025; je sieben Ratten pro Gruppe) sahen mit Pirfenidon einen Testosteronanstieg und weniger Entzündungsmarker [s25]. Für die Aussagekraft gelten die Grenzen des Blocks: Der Prüfgegenstand ist der Schutzstoff, die Methotrexat-Schädigung ist Voraussetzung des Versuchs und wird nicht als Hypothese getestet, Publikationsverzerrung ist denkbar, die Gruppen sind klein, und die meisten Arbeiten verwenden eine einmalige hohe Dosis. Eine zurückgezogene ägyptische Methotrexat-Arbeit wurde nicht aufgenommen.

**Weitere Tiermodelle.** Azmy und Mitarbeiter (Ägypten, Ultrastructural Pathology 2022) lösten bei 48 Ratten durch Dextran-Natriumsulfat eine Kolitis aus und fanden bei der Auswertung nach 45 Tagen eine verdickte Basalmembran der Hodenkanälchen und abnorme Spermienprofile mit Störungen der inneren Struktur des Flagellums; Ozon besserte stärker als Naringin. Es ist der einzige Hinweis in diesen drei Sprachräumen auf eine Hodenwirkung der Darmentzündung selbst, und er stammt aus einem chemisch ausgelösten Modell, ohne Zahlen im Abstract [s91]. TNF-Blocker wurden als Schutzstoffe gegen Cadmium geprüft: Habib und Mitarbeiter (Kairo, 2019) fanden, dass Infliximab (5 oder 7 mg/kg) die Cadmium-Schäden an Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron milderte [s149]; Antar und Mitarbeiter (Damietta, 2022; 60 Ratten) sahen dasselbe für Etanercept dosisabhängig [s90]. Das sind keine Krankheitsmodelle, die Übertragbarkeit auf Patienten ist eingeschränkt.

**Abgrenzung zum Iran.** Iranische Arbeiten gehören nicht zum arabischen Sprachraum und wurden in dieser Teilrecherche nicht aufgenommen, darunter rund zwanzig Methotrexat-Tierstudien; an anderer Stelle der Gesamtstudie stehen die iranische Fall-Kontroll-Studie zur Zöliakie [s56] und eine iranische Sulfasalazin-Tierstudie, in der hohe Dosen über 60 Tage schwere Hodenhistopathologie und niedrigeres Plasmatestosteron auslösten, in vitro aber kein Spermienschaden zu sehen war [s171].

**Erreichbarkeit.** Arab World Research Source (EBSCO) und Mandumah leiteten auf eine Anmeldung weiter, die Verbindung zu IASJ (Irak), ASJP (Algerien) und Ekb (Ägypten) scheiterte, die BASE-Suche verlangte eine Bot-Prüfung, Google Scholar lieferte HTTP 403, und das OpenAlex-Tageskontingent ohne Schlüssel war erschöpft. Damit ist die arabischsprachige Literatur nicht erfasst; die ägyptischen und saudischen Arbeiten dieses Abschnitts kamen über Europe PMC.

### Türkisch

**Gesamtbild.** Die türkische Literatur ist die einzige der drei Sprachräume Russisch, Arabisch und Türkisch mit prospektiven klinischen Spermiogramm-Studien unter Methotrexat und Adalimumab bei Psoriasis. Daneben stehen eine Studie zu Anti-TNF-Therapie und Vaterschaft, eine frühe Studie zur Varikozele bei Spondylitis ankylosans, einige Fallberichte und ein sehr großer Block von Tierversuchen zu Methotrexat und Schutzstoffen. Die Datenbank TR Dizin führt viele dieser Arbeiten mit zweisprachigen Abstracts (Türkisch und meist Englisch); türkischsprachige Titel sind selten. Die klinischen Studien sind klein (31 bis 101 Männer), meist ohne Kontrollgruppe und mit kurzer Beobachtung von drei bis sechs Monaten; das begrenzt die Aussage über die Spermatogenese insgesamt, ist aber kein Befund.

**Zöliakie.** Karaca und Mitarbeiter (Istanbul, The Turkish Journal of Gastroenterology 2015) untersuchten in einer prospektiven Pilotstudie am IVF-Zentrum eines Istanbuler Krankenhauses Paare mit ungeklärter Infertilität: 68 Paare wurden aufgenommen, 65 ausgewertet (die Zahlen im Abstract sind nicht ganz widerspruchsfrei). Bei fünf von 65 Paaren (7,69 %) war ein Partner antikörperpositiv, bei keinem Paar beide; nur ein männlicher Partner hatte alle Antikörper (1,5 %) und eine Marsh-IIIa-Enteropathie, eine Zöliakie wurde also bei einem Paar diagnostiziert (1,5 %). Spermienparameter wurden nicht berichtet, es gab keine Kontrollgruppe, und die Autoren sprechen selbst von begrenzter Fallzahl [s210]. Baykan (2017) beschrieb einen 20-jährigen Patienten mit gleichzeitigem Klinefelter-Syndrom (47,XXY) und Zöliakie; der Hypogonadismus ist durch die Chromosomenstörung erklärt, nicht durch die Zöliakie [s175]. Ein Spermiogramm bei Männern mit Zöliakie aus dem türkischen Sprachraum gibt es nicht.

**Psoriasis, Methotrexat und Adalimumab.** Atas und Mitarbeiter (Ankara, 2024) beobachteten 40 Männer mit Psoriasis unter niedrig dosiertem Methotrexat (unter 15 mg pro Woche) sechs Monate lang: Die Erektionsfunktion nahm signifikant ab (p < 0,001), das Gesamttestosteron war niedriger (p = 0,03), die Spermienzahl nahm nicht signifikant ab. Die Autoren nennen die Ergebnisse zu Spermienmenge und -qualität beruhigend und fordern größere Kohorten; es gab keine unbehandelte Kontrollgruppe, Effektgrößen und Konfidenzintervalle stehen im Abstract nicht, und Psoriasis und Methotrexat sind nicht trennbar [s46]. Yüksek und Mitarbeiter (2024) beobachteten 33 biologika-naive Männer mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis unter Adalimumab über sechs Monate: Der IIEF-5-Wert stieg von 21,3 ± 2,2 auf 22,2 ± 1,9 (p = 0,03), der Anteil der Männer mit erektiler Dysfunktion sank von 51,5 % auf 36,4 % (p < 0,001), progressive Beweglichkeit (p = 0,02) und Vitalität (p = 0,04) verbesserten sich, Gesamttestosteron stieg von 3,4 ± 0,4 auf 3,5 ± 0,4 ng/ml (p = 0,02), die übrigen Spermienparameter blieben unverändert. Die Veränderungen sind klein, es gab keine Kontrollgruppe und keine Korrektur für mehrere Vergleiche, und die Besserung der Hautkrankheit lässt sich vom Medikament nicht trennen [s66]. Die Methotrexat-Studie aus Ägypten (31 Männer, drei Monate) und diese türkische Studie finden beide keine signifikante Änderung der Spermienzahl; wegen unterschiedlicher Dauer, Ausschlusskriterien und Auswertung lassen sich die Zahlen nicht zusammenfassen [s46, s19].

**Rheuma: Varikozele, Vaterschaft unter Anti-TNF, Fallberichte.** Ozgocmen und Mitarbeiter (Elazığ, Urology 2002) fanden bei 21 Männern mit Spondylitis ankylosans, die keine krankheitsmodifizierenden Mittel wie Sulfasalazin einnahmen, klinisch eine Varikozele bei 52 % gegenüber 20 % bei Kontrollen, im Farbdoppler bei 12 Patienten (57 %) gegenüber 6 Kontrollen; die Venendurchmesser waren signifikant größer. Die Ejakulatanalysen wurden erhoben, ihre Ergebnisse stehen im Abstract nicht; Sulfasalazin wird dort als bekannte Ursache arzneimittelbedingter Infertilität genannt und deshalb ausgeschlossen [s272]. Toker Dincer und Mitarbeiter (Istanbul-Cerrahpaşa, Journal of Reproductive Immunology 2025) erfassten 101 Männer mit entzündlicher Arthritis unter Anti-TNF-Therapie: 70 Männer (69,3 %) wünschten keine Kinder und verhüteten, die Partnerinnen von 27 Männern wurden schwanger, vier Paare galten als infertil. Es traten 52 Schwangerschaften auf (36 Termingeburten, 1 Frühgeburt, 1 Totgeburt, 4 Abbrüche auf Wunsch, 10 Spontanaborte); bei den 11 Partnerinnen mit Schwangerschaften auch vor der Therapie fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Es wurden keine Spermiogramme berichtet, es gab keine Kontrollgruppe, und weil nach dem Kinderwunsch vorselektiert wurde, taugt der Anteil von vier infertilen Paaren nicht für eine Häufigkeitsaussage [s34]. Rezvani und Ozaras (Istanbul, 2008) beschrieben eine Schwangerschaft bei einem Paar mit zuvor infertilem Ehemann unter Etanercept bei Spondylitis ankylosans, ohne Spermienwerte im Abstract [s255]. Nayımoğlu und Mitarbeiter (2021) beschrieben eine isolierte Hodentuberkulose bei einem 30-jährigen Mann unter Infliximab, eine infektiöse Komplikation der TNF-Hemmung, keine Aussage zur Spermienqualität [s119]. Yessirkepov und Mitarbeiter (Kasachstan und Türkei, Rheumatology International 2024) halten in einer narrativen Übersicht fest, dass es zwar viel Evidenz für Sexualstörungen und Fertilitätsprobleme bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen gibt, Forschung speziell zur männlichen Infertilität aber spärlich ist [s64]. Kaya und Mitarbeiter (Adana, Toxicology and Applied Pharmacology 2026) fanden bei 36 Mäusen mit Arthritis eine deutliche Hodendegeneration, niedrigeres Testosteron und LH und verminderte Blut-Hoden-Schranken-Proteine; Naringin milderte dies, Prednisolon kehrte den strukturellen Schaden nicht um [s04].

**Tierversuche zu Methotrexat.** Fast alle türkischen Arbeiten folgen demselben Muster: männliche Ratten, selten Mäuse, eine einmalige intraperitoneale Methotrexat-Dosis von 20 mg/kg (Ausnahmen: 10 mg/kg täglich bei Sayılmaz, 20 mg/kg an Tag 3 und 10 bei Bayat, 30 mg/kg bei Saral und bei Sener), ein pflanzlicher oder körpereigener Schutzstoff und eine Auswertung nach einer bis vier Wochen. In der Methotrexat-Gruppe zeigen alle Arbeiten Hodenschäden, in der Schutzstoffgruppe teilweise Besserung. Die früheste Arbeit (Anafarta und Mitarbeiter, Ankara 1997) gab 0,7 mg/kg einmal wöchentlich über sechs Wochen intravenös; in der sechsten Woche waren Spermatozyten und Spermatiden tödlich geschädigt, Spermatogonien weniger; die Autoren folgern, die Wirkung sei umkehrbar, was aus der Stammzellschonung abgeleitet und nicht in einer Erholungsphase gemessen wurde [s276]. Vardi und Mitarbeiter (Malatya, 2009; 28 Ratten, Beta-Carotin) fanden unter Methotrexat 58,5 ± 3,7 % der Tubuli abgelöst, 10,8 ± 2,1 % atrophisch und 2,0 ± 0,6 % degeneriert, mit signifikant weniger betroffenen Tubuli unter Beta-Carotin [s252]. Weitere Arbeiten prüften Caffeic-Säure-Phenethylester (19 Ratten) [s253], Erdosteine [s245], Thymochinon [s242], Resveratrol (24 Ratten, niedrigerer Johnsen-Score unter Methotrexat) [s235], Carvacrol [s217], Propolis (40 Ratten, 100 mg/kg über 15 Tage) [s206], Vitamin C [s203], alpha-Liponsäure (40 Ratten) [s172], Beta-Glucan [s168], Kisspeptin-10 (32 Tiere; Beweglichkeit sank, Anteil abnormer Spermien stieg) [s167], Chrysin (28 Ratten) [s144], Blütenpollen (32 Ratten) [s136], Apocynin (50 Ratten) [s131], Agomelatin [s125], Curcumin (18 Ratten) [s116], Fischöl (28 Ratten; alle Spermienqualitätsmaße unter Methotrexat signifikant verschlechtert) [s101], Vitamin B12 [s103], Thymochinon [s55] und weitere. Kalkan und Mitarbeiter (2024) fanden bei männlichen und weiblichen Ratten nach Methotrexat 20 mg/kg einmalig einen niedrigeren Johnsen-Score im Hoden (p < 0,001) und Follikeldegeneration im Eierstock [s54]. Aus der Datenbank TR Dizin stammen weitere Abstracts (Vitamin E und L-Carnitin, Hesperidin, Shilajit, Naringin, Vitamin D, Panax ginseng, Primula vulgaris) [s211, s181, s180, s166, s139, s132, s83, s59]. Nach den Abstracts fanden alle diese Arbeiten Hodenschäden nach Methotrexat; Zahlenwerte nennen sie meist nicht. Die Grenzen sind die des gesamten Blocks: Das Modell der einmaligen Hochdosis ist ein akutes Toxizitätsmodell und keine Dauertherapie mit niedriger Wochendosis, der Prüfgegenstand ist der Schutzstoff, und die Gruppen sind klein.

**Tierversuche zu TNF-Blockern und Randbefunde.** Güven und Mitarbeiter (2024; 42 Ratten) prüften Infliximab im Hodentorsionsmodell und fanden keinen Schutzeffekt: Infliximab verhinderte den Rückgang von Hodengewicht, Spermienzahl und Johnsen-Score nicht und verringerte die Apoptose nicht; das ist ein Negativbefund [s47]. Kisa und Mitarbeiter (2017) setzten im Torsionsmodell niedrig dosiertes Methotrexat (6 mg/kg) als möglichen Schutzstoff gegen Ischämie-Reperfusion ein, ohne histologische Veränderung; das bildet einen Kontrast zu den Toxizitätsarbeiten [s190].

**Register, Leitlinien, Erreichbarkeit.** Eigene türkische Register oder Leitlinien zur männlichen Fertilität bei diesen Erkrankungen wurden nicht gefunden. Der türkische Hauptweg war die Programmierschnittstelle von TR Dizin (45 Anfragen mit je zwei Seiten, etwa „metotreksat sperm“, „çölyak sperm“, „infliximab sperm“, „sülfasalazin“, „romatoid artrit infertilite“); nicht jede Arbeit hat dort einen Abstract. Die türkischen Arbeiten erscheinen in internationalen Zeitschriften wie Andrologia, Biomedicine & Pharmacotherapy und Turkish Journal of Medical Sciences und in nationalen Zeitschriften wie Kocatepe Tıp Dergisi, Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi und Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Veteriner Dergisi. DergiPark meldete eine Verifizierungsseite („Arama Doğrulama“) ohne Trefferliste; viele Arbeiten ließen sich ersatzweise über TR Dizin erfassen. Türkische Schrift im Suchtext lieferte in Europe PMC keine Treffer. Quellen, die nur in DergiPark liegen, sind nicht erfasst.

## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Zöliakie, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), Psoriasis, entzündlichem Rheuma und ihren Medikamenten ist in sich nicht einheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt, wo die Quellen es erlauben, die naheliegenden Erklärungen. Wo eine Erklärung nur eine Vermutung der Studienautoren oder eine Lesart dieses Kapitels ist, wird das gesagt. Eine Auflösung der Widersprüche ist mit den vorliegenden Daten in den meisten Fällen nicht möglich.

### Krankheit oder Medikament: das Grundproblem

Fast jeder Widerspruch hat dieselbe Wurzel. Männer mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis oder Spondyloarthritis haben nicht nur ein Medikament, sondern auch eine aktive oder ruhende Entzündung, häufig Operationen, Begleiterkrankungen, Übergewicht und eine Vorgeschichte mit anderen Wirkstoffen. Die frühe Sulfasalazin-Literatur zeigt das besonders deutlich. Hrudka und Singh fanden bei allen untersuchten CED-Patienten ein „Kernsyndrom“ der Spermien (Pleomorphie, Vakuolisierung, Chromatin-Malkondensation), das mit dem Ausmaß der Darmläsionen zusammenhing und nicht mit der Sulfasalazin-Behandlung [s294]. Karbach und Mitarbeiter sahen bei 27 Patienten mit Morbus Crohn keinen signifikanten Unterschied zwischen unbehandelten und mit Sulfasalazin behandelten Männern; pathologische Befunde hatten alle 11 Patienten mit der Kombination aus Sulfasalazin und Methylprednisolon, und diese hatten zugleich einen signifikant höheren Crohn-Aktivitätsindex [s301]. Die Autoren deuteten das als Hinweis auf die Erkrankung selbst. Dem stehen die Fallserien gegenüber, in denen die Samenbefunde nach dem Absetzen rasch besser wurden und nach Wiederbeginn schlechter [s308]. Beide Befunde können nebeneinander gelten: Eine Krankheitsaktivität kann die Spermien belasten, und Sulfasalazin kann es zusätzlich tun. Die Studien erlauben aber nicht, die Anteile zu trennen.

Dasselbe Muster zeigt sich bei den TNF-Blockern. Verbessern sich Beweglichkeit und Vitalität nach Beginn eines TNF-Blockers [s248, s66], kann das an der Medikamentenwirkung auf die Spermien liegen oder, naheliegender, an der gedämpften Entzündung. In der Spondyloarthritis-Studie mit Verlaufsmessung waren vor der Therapie die Beweglichkeit vermindert, LH und FSH höher und das Testosteron niedriger, korreliert mit der Krankheitsaktivität; nach zwölf Monaten Anti-TNF gab es weniger Spermien-Aneuploidien und normale Hormonwerte [s225]. Ob der Wirkstoff selbst oder die Krankheitskontrolle die Besserung erklärt, lässt sich ohne eine Vergleichsgruppe, die die Krankheit anders kontrolliert, nicht entscheiden. Der Recherchebericht hält fest, dass sich die Beobachtung zwanglos durch die Entzündungshemmung erklärt, aber nicht für sich bewiesen ist.

### Ruhende Colitis ulcerosa: starke Einbußen oder keine Unterschiede?

Zwei Studien an Männern mit CED in Remission kommen zu entgegengesetzten Ergebnissen. In der Studie von Wdowiak und Mitarbeitern waren bei 50 Männern mit Colitis ulcerosa in Remission gegenüber 50 gesunden Freiwilligen Gesamtzahl, Konzentration, normale Morphologie, Vitalität und progressive Beweglichkeit signifikant niedriger (jeweils p < 0,001); der DNA-Fragmentierungsindex lag bei 28,9 % gegenüber 14,6 % [s124]. Martin und Mitarbeiter fanden bei 55 Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gegenüber 47 altersgepaarten Kontrollen weder bei der Kinderzahl noch bei einem Samenparameter einen Unterschied [s186]. Mögliche Erklärungen, die sich aus den Studienbeschreibungen ergeben:

- Die Kontrollgruppen unterscheiden sich. Wdowiak verglich mit gesunden Freiwilligen, Martin mit altersgepaarten Männern aus Utah-Bevölkerungsdaten; die Auswahl über eine Spermiogramm-Indikation hat die Gruppe von Martin nach Einschätzung des Berichts selektiert.
- Wdowiak berichtet zusätzlich eine häufigere Bakteriospermie, am häufigsten mit Enterococcus faecalis (p = 0,037) [s124]; ob ein Infektionsanteil die Unterschiede mit erklärt, ist in der Studie nicht geprüft.
- Beide Studien sind klein (50 beziehungsweise 55 Männer), und mit solchen Fallzahlen können Unterschiede durch Zufall in beide Richtungen verfehlt oder überzeichnet werden; das ist eine allgemeine Einschätzung dieses Kapitels.

Hinzu kommt eine Studie, die innerhalb der Colitis ulcerosa nach Schweregrad schichtet: Bei 59 indonesischen Männern verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung, und bei 120 Männern korrelierte der Mayo-Score negativ mit der Spermienkonzentration (r = −0,375), der schnellen progressiven Beweglichkeit (r = −0,660), dem freien Testosteron (r = −0,732) und dem Gesamttestosteron (r = −0,721; jeweils P < 0,0001) [s71, s51]. Das spricht dafür, dass „Remission“ und „aktive Erkrankung“ in den Studien unterschiedlich zusammengesetzt sind und der Schweregrad den Widerspruch teilweise erklären könnte. Die indonesische Arbeit hatte allerdings keine Kontrollgruppe, und die Medikation ist im Abstract nicht berücksichtigt.

Auch bei der Bevölkerungsfertilität zeigt sich eine Spannung. Druvefors und Mitarbeiter fanden bei 29.104 schwedischen Männern mit CED gegenüber 140.901 Kontrollen 1,28 gegenüber 1,35 Geburten je 1.000 Personenjahre (p < 0,001) mit Hazard-Ratios von 0,93 (Colitis ulcerosa), 0,95 (Morbus Crohn) und 0,92 (unklassifizierte CED) [s96]. Das ist eine messbare, aber kleine Minderung. Sands und Mitarbeiter sprechen dagegen von einer Infertilitätsrate bei „über der Hälfte“ der Männer mit CED, ohne dass der Abstract die Datengrundlage zeigt [s212]. Die systematische Übersicht von Tavernier und Mitarbeitern führt verminderte Fertilität bei Morbus Crohn (18 bis 50 %) auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück; die Umfrage von Mountifield und Mitarbeitern passt dazu (42,7 % Angst vor Infertilität) [s234, s250]. Eine Lesart, die beides verbindet: Die Bevölkerungszahlen messen das Verhalten (Kinder bekommen), die Samenstudien messen die Biologie, und freiwillige Kinderlosigkeit verkleinert die Zahl der Geburten, ohne dass die Spermienqualität betroffen sein muss. Dass auch Spermienparameter in Selektionsstichproben (nur Männer mit Spermiogramm) anders ausfallen als in der Bevölkerung, ist der zweite Teil dieser Erklärung.

### Sulfasalazin: eindeutig belastet, aber mit widersprüchlichen Details

Sulfasalazin ist die am besten belegte Substanz mit reversibler Schädigung der Spermienqualität (Fallserien und kleine Kohorten 1979 bis 1989, Tierversuche, Übersichten). Dennoch gibt es Widersprüche im Detail.

**Zahl oder Beweglichkeit?** In der Ratte fanden Horimoto und Mitarbeiter unter Sulfasalazin trotz beeinträchtigter Fruchtbarkeit keine Effekte auf den Prozentsatz beweglicher Spermien oder die Spermienzahl, wohl aber eine verminderte progressive Motilität und weitere veränderte Bewegungsmaße [s274]. Beim Menschen berichten Fallserien dagegen Oligospermie, verminderte Beweglichkeit und mehr abnorme Formen [s305, s295]. In der Metaanalyse von Banerjee und Mitarbeitern (14 Studien, 327 Patienten, 110 Tiere) hatten Sulfasalazin-Patienten niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit sowie ein höheres Oligospermie-Risiko als Mesalazin-Patienten [s143]. Die verschiedenen Messgrößen deuten darauf hin, dass der Effekt von der Messmethode und der Spezies abhängt; ein einheitlicher Mechanismus ist nicht gesichert.

**Hoden oder Nebenhoden?** Die japanischen Rattenstudien sehen die Nebenhoden (verminderte Expression von CD59, MCP und DAF; früher Effekt schon nach einem Tag) als frühen Angriffspunkt und die Hodenhistologie nicht als primär betroffen [s262, s256]; auch die histologische Untersuchung im Tierversuch der japanischen Fallserie von 1981 zeigte keine direkte Hemmung der Spermatogenese [s304]. Die iranischen Rattenversuche bei 60 Tagen Gabe zeigten dagegen schwere Hodenhistopathologie und ein niedrigeres Plasmatestosteron, ohne dass das Molekül in vitro Spermien schädigte, was auf Metabolite hindeutet [s171]. Eine andere Studie beschrieb bei 14 Tagen Gabe die Hodenhistopathologie als empfindlichsten Endpunkt [s278]. Dosis, Dauer und Beobachtungszeitpunkt unterscheiden sich; die Dosen lagen bei 300 bis 600 mg pro kg und Tag [s274] bis 500 mg/kg über 60 Tage [s279] und damit weit über dem, was sich auf die Therapie beim Menschen übertragen ließe.

**Testosteron.** Ragni und Mitarbeiter fanden bei sieben Patienten unter Sulfasalazin ein signifikant niedrigeres Testosteron als bei fertilen Kontrollen (2,4 ± 0,7 ng/ml; p < 0,025) und ein signifikant höheres, aber normales LH [s296]. O'Moráin und Mitarbeiter fanden die Hormone im Normbereich [s295], Toovey und Mitarbeiter erklärten mit Endokrinologie den Mechanismus nicht [s305]. Nach dem Wechsel auf retardiertes 5-ASA sank das Gesamttestosteron signifikant (p < 0,02), blieb aber im Normbereich [s287]. Die tunesische systematische Übersicht fasst zusammen, konventionelle Basistherapeutika (genannt werden Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel, während Cyclophosphamid die Fertilität beeinträchtige [s92]. Diese Aussagen stehen nebeneinander, ohne dass der Abstract sie auflöst. Plausibel ist, dass die Hormonbefunde stark von der Krankheitsaktivität (Entzündung senkt Testosteron) und weniger vom Wirkstoff abhängen; das ist jedoch eine Lesart.

**Mesalazin.** Dass der Sulfapyridin-Anteil und nicht die 5-Aminosalicylsäure verantwortlich ist, stützen die Umstellungsstudien (Besserung nach Wechsel; Riley et al.: Spermienzahl p < 0,02, Beweglichkeit p < 0,001, Morphologie p < 0,02 bei neun gewechselten Patienten [s288]) und der Tierversuch von O'Moráin und Mitarbeitern, in dem Sulfasalazin und Sulfapyridin, nicht aber 5-ASA zu kleineren Würfen führten [s295]. Dagegen berichten Einzelfälle und eine kleine japanische Auswertung eine Besserung nach Absetzen von Mesalazin (sechs Männer; Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien p < 0,05) [s267, s226]. Die Studie von Nassan und Mitarbeitern gibt eine mögliche Erklärung für einen Mesalazin-Befund jenseits des Wirkstoffs selbst: Die Beschichtung einzelner Präparate enthält Dibutylphthalat. In der Gruppe, die von phthalatfreiem auf phthalathaltiges Mesalazin wechselte (26 Männer, 133 Proben), sank die Gesamtbeweglichkeit um 7,61 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall −13,1 bis −2,15); in der umgekehrt gewechselten Gruppe (47 Männer, 199 Proben) gab es keine signifikanten Veränderungen [s201]. Dass ein Arm einen Effekt zeigt und der gespiegelte nicht, schwächt die Aussage und verhindert ein sauberes Urteil.

**Kinder von Vätern unter Sulfasalazin.** Moody und Mitarbeiter fanden unter 39 Kindern mit Anomalien in 29 Fällen eine Sulfasalazin-Exposition (z = 4,3; p < 0,0001), aber die Gesamtrate lag nahe der regionalen Rate von 1,8 %, und die Angaben waren selbstberichtet [s277]. Die taiwanische Geburtskohorte von Shao und Mitarbeitern (42.493 Geburten) ergab für Sulfasalazin (n = 3.771 exponierte Väter) ein Odds Ratio für Fehlbildungen von 0,83 (0,76 bis 0,91), für Frühgeburt von 1,12 (1,06 bis 1,19) [s32]. Dass ein Punktschätzer für Fehlbildungen unter 1 liegt, werten die Berichte als Hinweis auf Selektion oder Verzerrung durch die Behandlungsindikation, nicht als Schutzwirkung; entscheiden lässt sich das mit den Daten nicht.

### Thiopurine: unveränderte Spermien, aber vermehrte Fehlbildungen in einer Registerstudie?

Bei den Spermienparametern widersprechen sich zwei Studien derselben Substanzgruppe nur scheinbar. Dejaco und Mitarbeiter fanden bei 23 CED-Patienten unter Azathioprin keine Veränderung der Samenwerte bei zehn Männern mit Proben vor und unter Therapie und bei fünf Männern mit zwei Proben im Abstand von mindestens zwei Jahren (49 ± 14 Monate) [s273]. Grosen und Mitarbeiter fanden bei 40 Männern in Remission unter Azathioprin oder 6-Mercaptopurin gegenüber 40 gesunden Freiwilligen eine signifikant niedrigere Gesamtbeweglichkeit (48,5 % gegenüber 64,5 %; p = 0,0003) und progressive Beweglichkeit (27,4 % gegenüber 43,3 %; p = 0,0004), aber keinen Unterschied bei der DNA-Fragmentierung, Konzentration, Volumen und Morphologie [s148]. Dejaco hatte keine gesunde Vergleichsgruppe und konnte einen Unterschied zu Gesunden gar nicht prüfen. Dass die Beweglichkeit bei Grosen niedriger war, muss außerdem nicht am Medikament liegen: Die Krankheit selbst ist ein möglicher Störfaktor, und die Thioguanin-Nukleotide waren in der Spermien-DNA nicht nachweisbar [s148].

Beim Nachwuchs ist die Lage widersprüchlicher. Nørgård und Mitarbeiter fanden 2004 für Fehlbildungen ein adjustiertes OR von 1,8 (0,7 bis 5,0) bei 54 exponierten Schwangerschaften [s268], 2017 bei 699 exponierten Kindern ein OR von 0,82 (0,53 bis 1,28) [s187]. Meserve und Mitarbeiter fanden ein relatives Risiko von 1,12 (0,66 bis 1,76; 461 Väter) [s118], die Metaanalyse von Simsek und Mitarbeitern ein gepooltes OR von 1,32 (0,75 bis 2,34) [s173]. Die taiwanische Kohorte weist dagegen für väterliche Azathioprin-Exposition ein OR von 1,47 (1,31 bis 1,65) für Fehlbildungen aus [s32]. Mögliche Erklärungen:

- Die älteren Studien haben breite Konfidenzintervalle, die auch Erhöhungen dieser Größe einschließen (so schließt 1,8 mit 0,7 bis 5,0 die taiwanische Schätzung ein).
- Die taiwanischen Daten betreffen Väter mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen, die dänischen und US-amerikanischen vorwiegend CED. Indikation und Krankheitsschwere unterscheiden sich; die Autoren der taiwanischen Studie nennen selbst Verzerrung durch die Behandlungsindikation und fehlende Maße der Krankheitsaktivität [s32].
- Die Exposition ist in Taiwan über ausgestellte Verschreibungen im Zeitfenster 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin definiert, nicht über nachgewiesene Einnahme [s32].
- Auffällig ist, dass in derselben Taiwan-Analyse auch Nicht-TNF-Biologika (OR 1,69; 1,48 bis 1,93) und Ciclosporin erhöhte Werte zeigen [s32]; ein gemeinsamer Störfaktor, etwa schwerere Erkrankung bei Vätern mit stärkerer Immunsuppression, ist deshalb nicht auszuschließen. Die Autoren der Metaanalyse von Simsek halten die Datenlage insgesamt für nicht schlüssig [s173].

### Methotrexat: Spermien ohne Befund, DNA-Schäden in einer Mini-Serie, schwere Hodenschäden im Tierversuch

Methotrexat zeigt den größten Abstand zwischen Tier- und Menschendaten.

**Beim Menschen.** Ley und Mitarbeiter fanden bei sieben Männern mit CED unter mindestens dreimonatiger Therapie normale Standardparameter, aber signifikant erhöhte DNA-Fragmentierung und oxidativen Schaden gegenüber 1.912 Männern aus Fertilitätszentren [s169]. Grosen und Mitarbeiter (14 Männer unter niedrig dosiertem Methotrexat gegenüber 40 gesunden Freiwilligen) fanden dagegen einen DNA-Fragmentierungsindex von 11,5 gegenüber 15,0 (p = 0,06), gepaart 12,0 gegenüber 14,0 (p = 0,35) und eine nach Absetzen höhere progressive Beweglichkeit (65,0 % gegenüber 45,0 %; p = 0,04) [s99]. In der prospektiven Kohorte iFAME-MTX (20 Männer, Probe vor und nach 13 Wochen, 25 Kontrollen) unterschied sich weder die DNA-Fragmentierung noch ein Samenparameter, und Methotrexat-Polyglutamate reicherten sich in den Spermien kaum an (sehr niedrige Folylpolyglutamat-Synthetase-Aktivität) [s80]. Mögliche Gründe für den Unterschied zu Ley: die Gruppengröße (n = 7), die Kontrollgruppe (Männer aus Fertilitätskliniken, nicht Gesunde), die Grunderkrankung (CED bei Ley, Männer mit verschiedenen Entzündungskrankheiten bei Grosen) und die Messung zu einem Zeitpunkt statt vor und nach Therapie (die Studien von Grosen und Perez-Garcia enthielten gepaarte Proben). Die Studien von Grosen und Perez-Garcia messen zudem genau die Größe, bei der Ley den Unterschied sah; dass sie ihn nicht reproduzieren, ist ein Gewicht gegen ein generelles Risiko, schließt aber Subgruppen oder höhere Dosen nicht aus.

Bei Psoriasis berichten Atas und Mitarbeiter nach sechs Monaten unter weniger als 15 mg pro Woche (40 Männer) eine signifikante Verschlechterung der Erektionsfunktion (p < 0,001) und ein niedrigeres Gesamttestosteron (p = 0,03) bei nicht signifikant verminderter Spermienzahl [s46]. Elhanbly und Mitarbeiter (31 Männer, drei Monate) fanden bei keiner Zielgröße einen signifikanten Unterschied; die mittlere Konzentration lag nach drei Monaten sogar numerisch höher (61,20 gegenüber 50,21 Mio/ml) [s19]. Beide Studien hatten keine Kontrollgruppe und unterscheiden sich in Dauer (sechs gegenüber drei Monaten), Ausschlusskriterien (die ägyptische schloss Autoimmunerkrankungen aus) und Zielgrößen (Testosteron und Erektionsfunktion nur in der türkischen) [s46, s19]. Dass Testosteron und Erektionsfunktion sinken, während die Spermienzahl nicht fällt, kann bedeuten, dass sich die Hormonachse anders verhält als die Spermatogenese; es kann auch an der Krankheit selbst liegen, denn bei Psoriasis ist ein niedriges Testosteron auch ohne Medikament beschrieben (Cemil, Eltaweel, Allam) [s209, s165, s140].

**Im Tierversuch.** Alle in den Berichten erfassten türkischen, arabischen und russischen Methotrexat-Tierarbeiten zeigen Hodenschäden: verminderte Keimepithelhöhe, niedrigere Johnsen-Scores, mehr Apoptose und oxidativen Stress und, wo gemessen, niedrigere Spermienzahl, Beweglichkeit und niedrigeres Testosteron [s276, s252, s235, s144, s55, s129, s117]. Der Widerspruch zu den Humanstudien erklärt sich weitgehend durch das Versuchsdesign: Die meisten Arbeiten verwenden eine einmalige intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg als akutes Toxizitätsmodell, nicht die niedrige Wochendosis der Dauertherapie [s46]; auch das chinesische Modell (20 mg/kg an fünf Tagen) ist ein Hochdosismodell [s16]. Der Prüfgegenstand ist zudem fast immer der Schutzstoff, und die Methotrexat-Schädigung ist Voraussetzung des Versuchs; ein Versuch ohne Schaden könnte keinen Schutzeffekt zeigen, sodass eine Publikationsverzerrung denkbar ist (Einschätzung des Recherchenberichts, nicht der Studien). Näher an der Dauertherapie sind die wenigen Wiederholdosismodelle; in einem davon (1 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen) blieb die Zeugungsfähigkeit erhalten, es bestanden aber Asthenospermie und Pathospermie [s108]. Auch hier ist Vorsicht nötig: Die Arbeiten verwenden gesunde Tiere, nur eine untersucht die Wechselwirkung von Arthritis und Methotrexat [s159].

**Kinder von Vätern unter Methotrexat.** Die Registerstudien finden keine erhöhten Fehlbildungsraten: Eck (OR 1,01; 0,37 bis 2,74) [s179], Winter (OR 1,10; 0,57 bis 2,13) [s193], Weber-Schoendorfer (OR 1,02; 0,05 bis 7,0) [s228], die Metaanalyse von Uysal und Mitarbeitern (OR 1,00; 0,62 bis 1,61) [s35] und die japanische Leitlinien-Übersicht (OR 0,94; 0,38 bis 2,33) [s02]. In Taiwan lag das Odds Ratio für Fehlbildungen bei 0,88 (0,78 bis 0,99) [s32]. Ein Signal findet sich an anderer Stelle: Zarén und Mitarbeiter fanden bei 223 periconceptionell exponierten Kindern kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (OR 1,1; 0,4 bis 2,6), aber einen erhöhten Bedarf an ICSI (OR 3,9; 2,2 bis 7,1), nicht erhöht bei Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten (OR 0,9; 0,4 bis 1,9); die Autoren lesen das als möglicherweise vorübergehend verminderte Fertilität [s85]. Das ist eine bemerkenswerte Spannung: Die Spermienstudien finden keine signifikante Wirkung, die Registerstudie findet einen Hinweis auf ein erhöhtes Fertilitätsproblem. Mögliche Erklärungen sind die Krankheit selbst (Männer mit schwerer Erkrankung erhalten Methotrexat), eine Wirkung, die in den kleinen Samenstudien nicht erkennbar ist, oder ein Zufallsbefund; das Register trifft keine Aussage zur Ursache.

**Leitlinien zu Methotrexat widersprechen sich im Wortlaut.** Die russische Darstellung des Zweiten Europäischen Konsenses zu CED nennt Methotrexat für Männer mit Kinderwunsch kontraindiziert und beschreibt eine Oligospermie, die innerhalb weniger Monate nach Absetzen aufhöre [s158]. Die EULAR-Empfehlungen 2024 führen dagegen Methotrexat (unter 25 mg pro Woche) unter den Mitteln, die bei Männern mit Vaterschaftswunsch fortgesetzt werden könnten (russische Fassung, Evidenzgrad 2b/C) [s40, s30]. Die spanische Übersicht von Ibarra Barrueta und Mitarbeitern hält die meisten Mittel für vereinbar, empfiehlt aber bei Sulfasalazin, Mycophenolat und Leflunomid ein Absetzen vor der Konzeption [s78]; Semet und Mitarbeiter führen Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat und Methotrexat unter den Stoffen mit möglichem irreversiblem Einfluss, bei denen sie eine Kryokonservierung vorschlagen [s189]. Die AUA/ASRM-Leitlinie hält die Evidenz zu den gelisteten Medikamenten für gering und sieht außer Finasterid keine signifikanten Auswirkungen; die EAU-Leitlinie führt Methotrexat dagegen in der Klassifikation des Hypogonadismus unter „primärer Hypogonadismus, erworben, medikamenteninduziert“ [s48, s311]. Die Gründe liegen vermutlich in unterschiedlichen Evidenzfenstern, unterschiedlichen Gewichtungen von Tier- und Humandaten und unterschiedlichem Vorsorgeprinzip; diese Deutung geht über die Abstracts hinaus. Gutierrez und Hwang führen die dreimonatige Pause ausdrücklich auf die Dauer der Spermatogenese und nicht auf Toxizitätsdaten zurück [s184].

### TNF-Blocker: Besserung, keine Veränderung oder vorübergehende Verschlechterung

Die prospektiven Studien sind klein (10 bis 50 Männer) und gehen in unterschiedliche Richtungen.

- **Besserung:** Villiger (Spondyloarthritis: Beweglichkeit p = 0,001, Vitalität p = 0,001 bei Patienten unter Therapie gegenüber ohne) [s248]; Ramonda (weniger Aneuploidien nach 12 Monaten) [s225]; Valer (bei Morbus Crohn unter TNF-Blockern progressive Beweglichkeit 56,7 ± 17,7 gegenüber 35,1 ± 22,1; p = 0,01) [s192]; Yüksek (Adalimumab bei Psoriasis, progressive Beweglichkeit p = 0,02, Vitalität p = 0,04) [s66].
- **Keine Veränderung:** Micu (keine signifikante Änderung nach 3 bis 6 Monaten) [s221]; Nukumizu und Almeida (Inhibin B stabil, p = 0,431) [s239, s231]; Grosen 2019 (bis auf einen statistisch signifikanten, klinisch bedeutungslosen DFI-Abfall von 12,8 % auf 10,0 %, p = 0,02, alle Parameter unverändert) [s147].
- **Vorübergehende Verschlechterung:** Mahadevan 2005 (zehn Männer: höheres Ejakulatvolumen eine Woche nach Infusion, Trend zu geringerer Beweglichkeit [P = 0,061], weniger normale Formen bei Dauertherapie [P = 0,038]) [s263]; die russische CED-Darstellung hält fest, Infliximab könne bei einer kleinen Zahl von Patienten die Beweglichkeit verringern [s158].

Erklärungsansätze: (1) Der Vergleich ist meist nicht mit Patienten ohne TNF-Blocker, die dieselbe Krankheitsaktivität haben, sondern mit der Zeit vor der Therapie oder mit anderen Personen (Villiger: Querschnittsvergleich verschiedener Personen [s248]). (2) Der Messzeitpunkt zur Infusion kann eine Rolle spielen (Mahadevan: eine Woche nach der Infusion gegenüber Dauertherapie [s263]); Grosen fand zudem einen vernachlässigbaren Wirkstoffspiegel im Samen [s147]. (3) Die Grunderkrankungen unterscheiden sich (Spondyloarthritis, Morbus Crohn, Psoriasis). (4) Ein ungeklärter Befund bei Micu: Die Kontrollen hatten mehr unbewegliche Spermien und mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien als die Patienten [s221]; die Kontrollgruppe ist hier also keine unbelastete Referenz. Im Labor passt dazu, dass TNF-alpha auf Spermien toxisch wirken kann und Infliximab oder Etanercept dies aufheben [s264, s188]; ob das klinisch relevant ist, zeigen die Humanstudien nicht. Die russische Messung von TNF-alpha im Seminalplasma (7,01 ± 5,98 pg/ml gegenüber 2,75 ± 2,18 pg/ml im Serum) findet zugleich keine Korrelation mit Spermienzahl oder Konzentration (R = −0,028 bzw. −0,043), und der Gruppenunterschied besteht zwischen Oligoasthenozoospermie und Kontrolle, aber nicht zwischen Azoospermie und Kontrolle [s60]. Die Autoren schließen, TNF entstehe lokal im Fortpflanzungstrakt; ein Zusammenhang mit TNF-Blockern ist daraus nicht ableitbar.

Bei den Kindern gehen die Befunde ebenfalls auseinander. In Taiwan war das OR für Frühgeburt bei väterlichen TNF-Blockern 0,60 (0,46 bis 0,78; n = 118 Väter) [s32], bei Larsen und Mitarbeitern lag es in der Untergruppe der Väter mit CED bei 1,42 (0,52 bis 3,86), das OR für ein zu geringes Geburtsgewicht insgesamt bei 1,70 (0,94 bis 3,09) [s200]. Meserve fand ein relatives Risiko von 1,14 (0,81 bis 1,57) [s118], die japanische Übersicht ein OR von 1,30 (0,28 bis 6,14) [s02]. Die FAERS-Analyse (3.210 Meldungen mit väterlicher Exposition) zeigt Spontanabort-Signale bei Biologika, aber kein Signal für männliche Fertilität bei Methotrexat, Sulfasalazin oder TNF-Blockern [s38]. Das Meldesystem kennt keine Nenner und keine Krankheitsaktivität; ein Signal ist kein Risiko. Das Auseinandergehen erklärt sich zwanglos durch breite Konfidenzintervalle bei kleinen Zahlen, unterschiedliche Populationen und unterschiedliche Exposition.

### Psoriasis: Mendelsche Randomisierung mit und ohne Zusammenhang

Zwei chinesische Mendelsche Randomisierungen stehen im Widerspruch. Ma und Mitarbeiter fanden für Psoriasis insgesamt und auffällige Spermien ein IVW-Odds-Ratio von 1,143 (1,041 bis 1,254; p = 0,005) mit Untertypen von 1,137 (Psoriasis vulgaris), 1,112 (Psoriasisarthritis; p = 0,044) und 1,041 (guttata) [s24]. Sun und Mitarbeiter fanden bei zwölf Erkrankungen nur bei Asthma einen Zusammenhang mit auffälligen Spermien (OR 1,270; 1,045 bis 1,545), nicht bei Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Spondylitis, Zöliakie, CED, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa [s12]. Die Berichte nennen als mögliche Gründe unterschiedliche Datensätze und Instrumentvariablen; die Autoren der zweiten Arbeit bezeichnen sie als „im Wesentlichen eine explorative Screening-Untersuchung“. Hinzu kommen Qualitätshinweise zur ersten Arbeit: Bei den Untertypen sind die robusteren Verfahren (Egger, gewichteter Median) in der Regel nicht signifikant, die Effekte klein (OR 1,04 bis 1,14), eine Tabelle enthält eine Unstimmigkeit zwischen Odds Ratio und Beta, und die Überschrift einer Tabelle stammt offensichtlich aus einer anderen Arbeit [s24]. Beide verwenden europäische Datensätze und die Zielgröße „auffällige Spermien“ als Diagnosecode, nicht als gemessene Samenanalyse [s24, s12].

Auch klinisch ist das Bild nicht einheitlich: Caldarola und Mitarbeiter fanden bei 50 unbehandelten Männern signifikant verminderte Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normaler Formen, dazu Ultraschallzeichen einer Entzündung der akzessorischen Drüsen bei 35 von 50 Patienten [s176]; Heppt und Mitarbeiter fanden bei 27 Patienten nur 14,8 % mit reiner Normozoospermie und 48,1 % mit Hinweisen auf Genitaltrakt-Entzündung [s185]. Meridor und Mitarbeiter fanden bei 102 Männern mit Psoriasisarthritis oder axialer Spondyloarthritis Morphologie, Konzentration und DNA-Fragmentierung vergleichbar mit 32 Gesunden und nur eine leicht niedrigere Vitalität (81,2 ± 7,6 gegenüber 84,4 ± 4,5 %; p = 0,02) [s08]. Eine naheliegende Lesart dieses Kapitels ist ein Unterschied in der Krankheitsaktivität (unbehandelt gegenüber überwiegend behandelt); die Abstracts erlauben dazu keine verlässliche Aussage. Das Mendelsche Signal zeigt zudem allenfalls Assoziationen mit Diagnosecodes. Die Registerstudie von Brubaker belegt die umgekehrte Richtung: Infertile Männer hatten ein höheres Risiko für spätere Psoriasis (HR 1,28; 1,09 bis 1,50 gegenüber vasektomierten Männern) und rheumatoide Arthritis (HR 1,56; 1,19 bis 2,05) [s161]. Daraus folgt, dass eine Assoziation in beiden Richtungen bestehen kann, ohne dass Psoriasis die Spermien schädigt.

### Colitis ulcerosa und Morbus Crohn: genetisch, klinisch und im Tier

Die Mendelsche Randomisierung von Wang und Mitarbeitern zu Colitis ulcerosa und männlicher Infertilität (680 Fälle) erreicht nur mit der IVW-Methode Signifikanz (OR 1,125; 1,002 bis 1,264), nicht mit MR-Egger (1,095; 0,820 bis 1,462) oder gewichtetem Median (1,059; 0,899 bis 1,248) [s62]. Die Studie von Sun und Mitarbeitern fand für CED und auffällige Spermien keinen Zusammenhang [s12], wohl aber einen mit erektiler Dysfunktion (OR 1,101; 1,016 bis 1,194), die Studie von Chen und Mitarbeitern ebenso (CED OR 1,110; Crohn 1,085; Colitis ulcerosa 1,018 [0,917 bis 1,129; p = 0,743]) [s12, s49]. Hier stimmen zwei Analysen überein. Beide arbeiten mit europäischen Datensätzen; ob sich die Datenquellen überlappen, ist nicht geprüft (die Studie von Sun nennt die nicht prüfbare Überlappung der Instrumentvariablen selbst als Schwäche) [s12].

Die Prävalenz der erektilen Dysfunktion bei CED schwankt je nach Messverfahren stark: 64,9 % (schwere ED 47,9 %) bei 165 japanischen Männern mit Colitis ulcerosa nach SHIM-Fragebogen [s74], eine gepoolte Prävalenz von 34,4 % (30,8 bis 38,1) in der chinesischen Metaanalyse (9 Studien, 734 CED-Fälle) [s150], eine Inzidenz von 2,23 gegenüber 1,29 pro 10.000 Personenjahre (adjustiertes HR 1,64; 1,07 bis 2,52) in der taiwanischen Versicherungskohorte [s199]. Die Berichte nennen die Gründe selbst: Fragebogen gegenüber Diagnosecodes, Prävalenz gegenüber Inzidenz, selektierte Stichproben; ein Vergleich der Zahlen ist nicht zulässig [s199]. Zum Einfluss der Krankheitsaktivität widersprechen sich die Quellen: In der japanischen Studie waren Schleimhautheilung, klinische Remission, Krankheitsdauer und Medikation nicht mit ED verbunden (höheres Alter dagegen schon: OR 12,93; 4,51 bis 43,00) [s74], in der Metaanalyse war das Risiko bei aktiver CED erhöht und in Remission vermindert [s150]; in der Studie von Valer unterschied sich die sexuelle Funktion bei klinischer Remission nicht von Kontrollen [s192].

Im Tiermodell sind die Ergebnisse schwächer, als die Zusammenfassungen vermuten lassen. Die DSS-Studie von Xiao und Mitarbeitern (je n = 8) beschreibt im Abstract niedrige Spermienzahl und verminderte Hodenmasse, im Volltext aber einen Johnsen-Score von 7,25 ± 0,07 gegenüber 7,40 ± 0,07 (p = 0,156, nicht signifikant) und ein nicht unterschiedliches Hodengewicht; das Serum-IL-6 war etwa sechsfach höher [s105]. In anderen DSS-Modellen blieb das Plasmatestosteron unverändert [s224, s105], in einer chinesischen Omics-Studie war das Androgenmuster im Hoden vermindert [s94], und in einem ägyptischen Modell zeigten sich Veränderungen der inneren Struktur des Flagellums [s91]. Die Modelle unterscheiden sich in Dauer, Dosis und Stamm; daraus lässt sich nur ableiten, dass eine Darmentzündung im Mausmodell Hoden und Nebenhoden erreichen kann, nicht, wie stark und ob beim Menschen.

### Zöliakie: unterschiedliche Endpunkte, unterschiedliche Aussagen

Die Zöliakie-Literatur widerspricht sich vor allem, weil sie Verschiedenes misst. Farthing und Mitarbeiter fanden 1982 bei 28 Männern mit Zöliakie, dass 19 % der verheirateten Männer eine infertile Ehe hatten, deutliche Störungen von Morphologie und Beweglichkeit im Ejakulat und bei 7 % einen klinischen Hypogonadismus [s298]. Die große schwedische Registerstudie von Zugna und Mitarbeitern (7.121 Männer, 31.677 Kontrollen) fand eine Fertilitäts-Hazard-Ratio von 1,02 (0,99 bis 1,04) [s243]. Kiani und Mitarbeiter fanden bei zehn Männern keine Unterschiede der Standard-Spermienparameter, aber signifikant höhere Chromatin- und DNA-Schäden und eine niedrigere Vitalität [s56]. Die Lesart, die alle drei Befunde verbindet: Ein verändertes Ejakulat bei einer Minderheit schlägt sich nicht in der Kinderzahl auf Bevölkerungsebene nieder, entweder weil es klinisch folgenlos bleibt, weil die glutenfreie Ernährung es korrigiert (Farthing sah nur die Morphologie nach Glutenentzug gebessert [s298]) oder weil Kinderzahl ein grobes Maß ist. Das ist eine Deutung; belegt ist nur das Nebeneinander.

Auch bei den Hormonen gibt es einen Widerspruch zwischen den Epochen. Farthing fand bei unbehandelter Zöliakie ein erhöhtes Testosteron, erniedrigtes Dihydrotestosteron und erhöhtes LH im Sinne einer Androgenresistenz [s297]; die Mendelsche Randomisierung fand zunächst ein niedrigeres bioverfügbares Testosteron (β −0,007; p = 0,036), das nach Ausreißerbereinigung verschwand (β −0,006; p = 0,305) und von den Autoren als nicht schlüssig bewertet wurde [s12]. Die Hormonbefunde sind also nicht einmal in der Richtung einheitlich. Die Studie aus Istanbul fand unter 65 Paaren mit ungeklärter Infertilität fünf antikörperpositive Paare (7,69 %), aber nur einen Mann mit histologisch gesicherter Zöliakie (1,5 %) [s210]; bei Männern liegt keine Metaanalyse vor, bei Frauen schwanken die Odds Ratios je nach Diagnosestatus (undiagnostizierte Zöliakie OR 3,09, diagnostizierte 0,99) [s220]. Für die Kinder fanden Ludvigsson und Mitarbeiter ein erhöhtes Kaiserschnittrisiko bei undiagnostizierter väterlicher Zöliakie (adjustiertes OR 1,83) [s258], Khashan und Mitarbeiter bei behandelter väterlicher Zöliakie ein um 81 g niedrigeres Geburtsgewicht (KI −161 bis −3) und bei unbehandelter keinen Unterschied (−3 g) [s244]; die Fehlbildungen waren in der Gesamtanalyse leicht erhöht (OR 1,14; 1,00 bis 1,29) und bei Geburten seit 2000 nicht mehr (OR 1,01; 0,81 bis 1,26) [s230]. Ein Rückgang der Unterschiede in neueren Geburtsjahrgängen deutet auf einen Einfluss von Diagnose und Behandlung hin, ist aber ebenfalls eine Lesart.

### Hormone bei Rheuma: Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität oder nicht?

Die russische Studienserie ist in sich uneinheitlich. In der Arbeit an 170 Männern mit rheumatoider Arthritis, 57 mit Spondylitis und 85 mit Psoriasisarthritis waren Testosteron und Hypogonadismus nicht mit Stadium und Aktivität der rheumatischen Erkrankung verbunden [s68]; zugleich korrelierte das Gesamttestosteron in der RA-Arbeit negativ mit dem C-reaktiven Protein (r = −0,18) und bei Psoriasisarthritis mit DAPSA (r = −0,37) und CRP (r = −0,28) [s67, s43]. Der AMS-Fragebogen korreliert mit der Krankheitsaktivität und trennt damit Androgenmangel nicht sauber von Krankheitsaktivität [s41, s42]. Nisihara und Mitarbeiter fanden bei Männern mit ankylosierender Spondylitis eine schlechtere Erektionsfunktion, aber höheres Gesamttestosteron und SHBG [s120]; Mateo und Mitarbeiter eine erhöhte Prolaktinkonzentration bei Männern mit rheumatoider Arthritis ohne Korrelation mit den niedrigen Androgenspiegeln [s275]. Die Selektion (stationär behandelte Männer eines Spezialzentrums), überlappende Kohorten (der Bericht nennt 57, 124 und 82 Männer mit Spondylitis in verschiedenen Arbeiten) und unterschiedliche Messzeitpunkte erklären einen Teil der Spannung [s68, s44, s42]. Die Aussage, Entzündung senke Testosteron, ist plausibel, wird aber in einer Gruppe der Serie ausdrücklich nicht bestätigt.

### Fertilität im Register und Samenqualität: zwei verschiedene Fragen

Auffällig ist die Norwegische Registerstudie von Sigmo und Mitarbeitern: Männer mit Psoriasisarthritis (2.649), rheumatoider Arthritis (1.716) und axialer Spondyloarthritis (2.766) waren seltener kinderlos als 35.655 Kontrollen und hatten mehr Kinder; der Unterschied bestand schon vor Krankheitsbeginn, und die Männer waren beim ersten Kind jünger [s33]. Das scheint im Widerspruch zu den Spermienstudien zu stehen, tut es aber nur, wenn man Kinderzahl mit Spermienqualität gleichsetzt. Die Autoren nennen den Befund selbst neu; er trifft keine Aussage zu Spermienparametern. Er spricht dafür, dass Krankheitsbeginn und Familiengründung zeitlich anders liegen, als man annehmen würde, und dass Registerdaten stark von der Lebensplanung und vom Alter bei Diagnose abhängen.


## Limitationen der Evidenz

Die Gesamtstudie umfasst 311 Quellen. Das klingt nach einer breiten Basis, ist es für die eigentliche Frage aber nicht: Die Quellen verteilen sich auf Tierversuche, Registerstudien zu Kindern, genetische Analysen, Übersichten, Leitlinien und nur eine kleine Zahl klinischer Samenstudien am Menschen. Dieser Abschnitt ordnet die Schwächen nach ihrer Art und anschließend nach den einzelnen Krankheitsgruppen.

### Die klinische Basis ist schmal

**Kleine Stichproben.** Die Samenstudien umfassen meist 7 bis 50 Männer; viele vergleichen mit gesunden Freiwilligen oder Spendern, nicht mit kranken Männern ohne das Medikament. Beispiele: sieben Männer unter Methotrexat bei Ley [s169], 14 bei Grosen [s99], 20 in iFAME-MTX [s80], zehn bei Mahadevan 2005 [s263], zehn bei Ramonda [s225], zehn Männer mit Zöliakie und elf Kontrollen bei Kiani [s56], 31 bei Elhanbly [s19]. Mit solchen Zahlen kann eine Studie nur große Effekte sicher erkennen; ein fehlender signifikanter Unterschied ist kein Nachweis der Unbedenklichkeit. Das gilt ausdrücklich für die ägyptische Studie mit Standardabweichungen von mehr als 20 Mio/ml bei 31 Teilnehmern, die nach Einschätzung des Berichts nicht darauf ausgelegt ist, kleine Effekte zu entdecken [s19].

**Keine Randomisierung für die Kernfragen.** Die einzige randomisierte, placebokontrollierte Studie betrifft einen JAK-Hemmer, Filgotinib (MANTA und MANTA-RAy, 248 randomisierte Männer; Abfall der Konzentration um mindestens 50 % bei 8 von 120 unter Filgotinib gegenüber 10 von 120 unter Placebo; Differenz −1,7 %; Konfidenzintervall −9,3 bis 5,8 %) [s81]. Für Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin und Thiopurine gibt es keine randomisierte Spermienstudie. Auch die Filgotinib-Studie dauerte nur 13 Wochen, was einem einzigen Spermatogenesezyklus entspricht, und schloss nur Männer mit normalen Ausgangswerten ein [s81].

**Kurze Beobachtungszeit.** Die meisten prospektiven Studien beobachteten drei bis sechs Monate [s46, s66, s19]. Die Spermatogenese dauert laut einem Volltext rund 74 Tage [s32]; ein Zyklus ist damit gerade erfasst, Spätfolgen und Erholung bleiben unbekannt. Der türkisch-russisch-arabische Recherchebericht hält ausdrücklich fest, dass kurze Beobachtungszeiträume die Aussage über die Spermatogenese insgesamt begrenzen; das sei eine Einschränkung der Aussagekraft und kein Befund.

**Selektion.** Viele Stichproben stammen aus Kinderwunsch-Ambulanzen, Spezialzentren oder stationär behandelten Gruppen. Die japanische Auswertung von 1.225 subfertilen Männern erlaubt keine Aussage über die Häufigkeit von Samenproblemen bei CED insgesamt, weil nur Männer eingingen, die wegen Subfertilität kamen [s226]. Die russische Serie zu Testosteron beruht überwiegend auf stationär aufgenommenen Männern eines Spezialzentrums [s68]. In der Studie von Toker Dincer wollten nur 31 von 101 Männern Kinder (70 verhüteten); vier infertile Paare erlauben deshalb keine Häufigkeitsaussage [s34].

### Krankheit, Medikament und Begleitumstände lassen sich nicht trennen

Dies ist die zentrale Einschränkung der gesamten Studie und wurde im vorigen Abschnitt an vielen Stellen sichtbar. Die Spermienauffälligkeiten bei den Grunderkrankungen lassen sich in den Studien nicht von Krankheitsaktivität, Operationen, Ernährungszustand, Übergewicht und Begleitmedikation trennen. Beispiele:

- **Verwechslung von Aktivität und Medikament:** bei Sulfasalazin [s294, s301], bei TNF-Blockern [s225], bei Methotrexat in der Psoriasis (die Psoriasis selbst ist mit niedrigem Testosteron und Genitaltrakt-Entzündung verbunden [s176, s185, s140]) und bei Adalimumab, wo sich Hautbefund und Samenwerte gemeinsam ändern [s66].
- **Begleitumstände bei Hormonwerten:** Testosteronmangel hängt in der russischen Serie mit Body-Mass-Index, Glukose, Harnsäure und Entzündungsmarkern zusammen (zum Beispiel r = −0,44 zwischen Testosteron und BMI bei Psoriasisarthritis) [s43]; Kausalität lässt sich im Querschnitt nicht ableiten. Der Einfluss von Methotrexat, Biologika und Glukokortikoiden ist in den Abstracts der Serie nicht ausgewertet [s68].
- **Vorgeschichte mit anderen Wirkstoffen:** Männer mit CED haben oft mehrere Wirkstoffe nacheinander erhalten. In der koreanischen Fallserie zu Upadacitinib waren frühere Therapien unter anderem 5-ASA, Azathioprin, Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab, Ustekinumab und in einem Fall Methotrexat [s05].
- **Glukokortikoide:** In der älteren Serie von Karbach waren die Patienten mit Sulfasalazin plus Methylprednisolon nicht von der höheren Krankheitsaktivität zu trennen [s301]; in der russischen Beobachtung bei Pathospermie unter Immunsuppression erhielten sieben der acht nicht ansprechenden Patienten Glukokortikoide und Zytostatika, sodass sich einzelne Substanzen nicht beurteilen lassen [s282].

### Messgrößen: Kinder, Diagnosecodes, Hormone und Spermien sind nicht dasselbe

Ein großer Teil der Evidenz misst nicht die Spermienqualität.

- **Kinderzahl und Geburtsausgänge** (Registerstudien) messen Verhalten und das Ergebnis einer Schwangerschaft, nicht das Ejakulat. Die norwegische Registerstudie macht keine Aussage zu Spermienparametern [s33]. Die taiwanische Kohorte zu väterlichen Medikamenten berichtet über Nachkommen, nicht über Samenqualität; sie definiert Exposition über ausgestellte Verschreibungen, nicht über Einnahme, und gibt Zellen mit höchstens drei Personen aus Datenschutzgründen nicht frei [s32].
- **Diagnosecodes in genetischen Analysen.** Die Mendelschen Randomisierungen verwenden „männliche Infertilität“ (680 Fälle) oder „auffällige Spermien“ als Diagnosecode, nicht eine gemessene Samenanalyse [s62, s24]. Die Datensätze stammen überwiegend aus europäischen Populationen und sagen über ostasiatische Populationen nichts direkt aus [s12].
- **Hormone.** Testosteron ist ein Marker der Leydig-Zellen, aber kein Maß der Spermienqualität; der Bericht zur Psoriasisarthritis weist dies selbst aus [s43]. Auch der Fragebogen AMS trennt Androgenmangel nicht sauber von Krankheitsaktivität; bei Spondylitis lag die Fläche unter der ROC-Kurve bei 0,558 (0,386 bis 0,729) [s42], bei rheumatoider Arthritis bei 0,728 (0,604 bis 0,851) [s41].
- **Erektile Dysfunktion** wird je nach Fragebogen, Diagnosecode oder Metaanalyse mit Werten von 34,4 % bis 64,9 % oder als Inzidenz angegeben [s74, s150, s199]; sie ist eine Sexualfunktion, keine Spermienqualität.
- **Einzelne Spermienparameter** liegen oft innerhalb der Referenzwerte, sodass statistische Unterschiede klinisch schwer zu deuten sind. In der Studie von Grosen blieb die bessere progressive Beweglichkeit außerhalb der Therapie (65,0 % gegenüber 45,0 %) im WHO-Referenzbereich [s99]; der Testosteronanstieg von 3,4 auf 3,5 ng/ml bei Adalimumab liegt innerhalb einer Standardabweichung [s66].

### Statistische Schwächen

- **Fehlende Konfidenzintervalle.** Nach dem türkisch-russisch-arabischen Recherchebericht gibt keine der dort ausgewerteten klinischen Spermienstudien Konfidenzintervalle an (Ausnahmen sind die ROC-Flächen und die Filgotinib-Studie), und nur eine berichtet Mittelwerte und Standardabweichungen für alle Zielgrößen [s19, s41, s42, s81].
- **Mehrfachvergleiche.** Viele Studien prüfen zahlreiche Parameter ohne erkennbare Korrektur (so die Adalimumab-Studie mit mehreren Samen- und Hormonparametern [s66]). Die Signifikanz bei nur einer von sechs berichteten Analysen, wie bei Friedman für Morbus Crohn (klinische Schwangerschaft OR 0,58; 0,34 bis 0,97), ist deshalb vorsichtig zu lesen [s20].
- **Breite Konfidenzintervalle bei seltenen Ereignissen.** Das Odds Ratio für väterliche Methotrexat-Exposition bei Weber-Schoendorfer reicht von 0,05 bis 7,0 [s228], das der väterlichen TNF-Blocker in der japanischen Leitlinien-Übersicht von 0,28 bis 6,14 [s02]. Beide Intervalle sind mit einer deutlichen Erhöhung ebenso vereinbar wie mit einer deutlichen Verminderung.
- **Zufallsnähe der Signifikanz.** Die Mendelsche Randomisierung für Colitis ulcerosa hat eine untere Konfidenzgrenze von 1,002 und ist nur mit einem von drei Verfahren signifikant [s62].
- **Überlappende Kohorten und Dubletten.** Bei der russischen Serie ist unklar, ob und wie die Teilnehmer der verschiedenen Veröffentlichungen überlappen [s68, s44, s42]; die RA-Kohorte mit 170 Männern erscheint zweimal in der Quellenliste (russisch und indexierte englische Fassung) [s79, s67]. Die Zahl der unabhängigen Studien ist daher kleiner als die Zahl der Quellen.

### Tierversuche und Laborbefunde

- **Dosis.** Die Methotrexat-Tierarbeiten verwenden fast durchgehend eine einmalige hohe intraperitoneale Dosis von 20 mg/kg; auch die chinesische Rezeptur-Studie nutzt 20 mg/kg an fünf Tagen [s16]. Die Dosen der Sulfasalazin-Versuche liegen bei 300 bis 600 mg/kg täglich [s274]. Das sind Toxizitätsmodelle, keine Modelle der Dauertherapie.
- **Designverzerrung.** Der Prüfgegenstand ist meist der Schutzstoff, und der Schaden ist Voraussetzung des Versuchs (Einschätzung des Recherchenberichts).
- **Gesunde Tiere.** Die meisten Methotrexat-Arbeiten verwenden Tiere ohne die Grunderkrankung; die Wechselwirkung von Arthritis und Methotrexat untersucht nur eine russische Arbeit [s159].
- **Kleine Gruppen und fehlende Zahlen.** Meist 6 bis 10 Tiere je Gruppe, in vielen Abstracts keine Effektgrößen; die DSS-Studie nutzte beispielsweise Gruppen von je acht Mäusen [s105].
- **Modellabhängigkeit.** Dieselben Wirkstoffe können je nach Modell gegensätzlich wirken: Im Torsionsmodell ergab Infliximab einen Negativbefund (kein Schutz) [s47], und Methotrexat trat in einem anderen Torsionsversuch als möglicher Schutzstoff gegen Ischämie und Reperfusion auf [s190].
- **Landestypische Substanzen.** Ein großer Teil der chinesischen Tierarbeiten betrifft Tripterygium-Glykoside, ein landestypisches Rheumamittel, das nicht zu den im Auftrag genannten Wirkstoffen gehört [s21, s75, s95].

### Publikations- und Zugangsgrenzen der Recherche

Die Recherche stützt sich auf Europe PMC, die NCBI-E-utilities und weitere Datenbanken. Nicht oder nur teilweise erreichbar waren unter anderem Cairn, SciELO, LILACS/BVS, CNKI, Wanfang, KCI, RISS, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark und die arabischen Datenbanken. Für das Arabische wurde keine einzige arabischsprachige Quelle gelesen; „arabischer Raum“ bedeutet hier englischsprachige Arbeiten aus Ägypten, Saudi-Arabien und Tunesien. Chinesischsprachige Zeitschriften sind nur erfasst, soweit sie in PubMed mit englischem Abstract auftauchen. Rund 30 Studien ohne Abstract (vor allem 1975 bis 2002 und Leitlinienartikel) wurden nicht ausgewertet. Die deutschen S2k- und S3-Leitlinien zu Zöliakie, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn lagen nur als Titel ohne Abstract vor, ihre Aussagen zur männlichen Fertilität können nicht berichtet werden; bei der S3-Leitlinie zur Psoriasis verweist die Kurzfassung für männliche Methotrexat-Anwender auf ein Kapitel der Langfassung, dessen Wortlaut nicht zugänglich war [s09]. Für Ustekinumab, Vedolizumab und Tofacitinib (Spermien) lagen nur Titel ohne Abstract vor, für IL-23-Hemmer gar keine Daten. Ein Vollständigkeitsmaß gibt es nicht; die Treffer folgen der Indexierung in Europe PMC. Die russischen und türkischen Angaben stammen aus Abstracts, die Übersetzungen ins Deutsche sind sinngemäß, und die Zahlen wurden gegen die abgerufenen Texte, nicht gegen die Originalartikel in voller Länge abgeglichen. Bei Quellen, von denen nur das Abstract vorlag, sind die Aussagen entsprechend begrenzt; das betrifft zum Beispiel die japanischen Arbeiten [s304, s292, s289] und viele Tierstudien [s274, s262, s266, s256].

### Besondere Lücken je Krankheitsgruppe

- **Zöliakie beim Mann:** zwei kleine Samenstudien (1982 und 2024; 28 beziehungsweise 10 Männer) und eine große Registerstudie zur Kinderzahl [s298, s56, s243]; keine Metaanalyse für Männer. Die Metaanalysen zur Zöliakie bei Infertilität betreffen Frauen [s220, s227, s205]. Aus den Sprachräumen Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch und Türkisch liegt keine Samenstudie bei Zöliakie vor.
- **Rheumatoide Arthritis:** kaum Spermiendaten; vorhanden sind Hormonstudien und Registerdaten. Eine Übersicht fand für rheumatoide Arthritis nur vier Studien, alle an Frauen [s128].
- **Psoriasis:** eine Fall-Kontroll-Studie mit 50 Männern [s176], kleine Hormonstudien, genetische Analysen und die Kinderstudien; Perez-Garcia und Mitarbeiter fanden Spermienauffälligkeiten in drei von vier Studien und keine Daten zu Kindern [s122].
- **Neuere Wirkstoffe:** bei IL-17-, IL-12/23- und IL-23-Hemmern sehen die Autoren einer Übersicht keine klinischen Daten [s57]; für Ixekizumab liegt eine Pilotstudie mit zehn Männern vor [s26]; für Tofacitinib und Upadacitinib Sicherheitsdatenbanken und Fallserien [s170, s07, s05].
- **Dosis bei Methotrexat:** Die humanen Studien betreffen niedrige Wochendosen (7,5 bis 30 mg pro Woche in einer Teratologie-Serie [s240], weniger als 15 mg pro Woche bei Atas [s46]); Aussagen für höhere Dosen oder längere Therapie liegen nicht vor.


## Offene Forschungsfragen

Aus den Widersprüchen und Lücken lassen sich Fragen ableiten, die mit den vorhandenen Daten nicht beantwortet werden können. Sie sind hier als Fragen formuliert; welche Studiendesigns sie beantworten könnten, ist ein Vorschlag dieses Kapitels und keine Aussage der Quellen.

**1. Wie groß ist der Anteil der Krankheitsaktivität gegenüber dem Medikament?** Fast jede Studie vergleicht entweder mit Gesunden oder mit dem Zustand vor der Therapie. Eine Antwort bräuchte Vergleichsgruppen kranker Männer mit gleicher Krankheitsaktivität, die verschiedene oder keine Wirkstoffe erhalten, und Messungen vor, während und nach der Therapie. Die Studien von Grosen und Perez-Garcia mit gepaarten Proben gehen in diese Richtung, sind aber klein (5 bis 20 Männer mit gepaarten Proben) [s99, s80, s148].

**2. Gibt es bei Methotrexat eine Untergruppe oder Dosisgrenze, bei der DNA-Schäden auftreten?** Ley und Mitarbeiter sahen bei sieben Männern erhöhte DNA-Fragmentierung, zwei spätere Studien nicht [s169, s99, s80]. Offen ist, ob Dosis, Dauer, Begleitmedikation, Folsäure-Einnahme oder die Grunderkrankung den Unterschied erklären. Nur eine Studie nennt die Dosis klar (weniger als 15 mg pro Woche [s46]). Offen ist auch, ob der in der schwedischen Registerstudie gefundene erhöhte ICSI-Bedarf (OR 3,9; 2,2 bis 7,1) bei Vätern unter Methotrexat eine verminderte Fertilität anzeigt, die sich in Samenstudien nicht abbildet, und warum der Befund bei Vätern verschwindet, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten [s85].

**3. Stimmt der Befund der verbesserten Spermienqualität unter TNF-Blockern, und ist er ein Medikament- oder ein Krankheitseffekt?** Die Studien mit Besserung [s248, s225, s192, s66] und die ohne Veränderung [s221, s147] sind klein und unterschiedlich aufgebaut. Gebraucht werden Studien mit mehr Männern, mit Kontrollgruppen unbehandelter Männer vergleichbarer Aktivität und mit Messungen zu definierten Zeitpunkten nach Infusion, weil bei Infliximab ein vorübergehender Effekt beschrieben wurde [s263]. Offen ist zudem, welche Rolle das lokal im Fortpflanzungstrakt gebildete TNF spielt [s60] und ob die Laborbefunde zur TNF-Toxizität [s264, s188] klinische Bedeutung haben.

**4. Wie wirken neuere Wirkstoffe?** Für IL-17-, IL-12/23- und IL-23-Hemmer, Vedolizumab, Ustekinumab und Tofacitinib liegen kaum oder keine verwertbaren Spermiendaten vor [s57, s26]. Bei den JAK-Hemmern gibt es eine randomisierte Studie (Filgotinib) [s81], Sicherheitsdatenbanken zu Tofacitinib (99 väterliche Expositionsereignisse, darunter 67 gesunde Neugeborene, eine Totgeburt, neun Spontanaborte und 22 offene Ausgänge) [s07] und eine Fallserie zur Samenverfärbung unter Upadacitinib [s05]. Offen ist, ob die 13 Wochen der Filgotinib-Studie genügen und ob die Ergebnisse auf andere JAK-Hemmer übertragbar sind.

**5. Wie verhält sich die Spermienqualität bei Zöliakie unter glutenfreier Ernährung?** Die beiden Samenstudien sind klein [s298, s56]; es fehlt eine Studie, die Krankheitsaktivität (Zottenatrophie, Serologie), Dauer der glutenfreien Ernährung und Spermienparameter gleichzeitig erfasst. Offen ist auch, ob die in Studien gefundene Veränderung des Spermienchromatins [s56] reproduzierbar ist, und ob die Hormonbefunde der 1980er-Jahre (erhöhtes Testosteron und LH im Sinne einer Androgenresistenz [s297]) heute noch bestehen, nachdem die Mendelsche Randomisierung kein belastbares Signal fand [s12].

**6. Was erklärt die Befunde zur Psoriasis und zu den Hormonen?** Sind niedriges Testosteron, Entzündung der akzessorischen Drüsen [s176] und der genetische Hinweis auf auffällige Spermien [s24] eine gemeinsame Folge von Entzündung und Stoffwechsel, oder gibt es eine direkte Wirkung der Erkrankung? Die Mendelschen Randomisierungen widersprechen sich [s24, s12]; die Registerstudie zeigt eine umgekehrte Assoziation (infertile Männer erkranken später häufiger an Psoriasis [s161]). Geklärt werden müsste, ob die Assoziation in beide Richtungen auf gemeinsame Ursachen zurückgeht.

**7. Welche Rolle spielen Antispermien-Antikörper, Infektionen und Varikozele?** Die russischen Arbeiten zur Autoimmunität gegen Spermien nennen als Risikofaktoren Infektionen des Fortpflanzungstrakts, Varikozele, Traumata und Epididymoorchitis, aber keine rheumatische oder Darmerkrankung [s261]. Für die Spondylitis wurde eine erhöhte Varikozelen-Häufigkeit berichtet (klinische Varikozele 52 % gegenüber 20 % bei Kontrollen [s272], 40 % gegenüber 8 % in einer anderen Studie [s239]); ob dies über Antispermien-Antikörper oder Entzündung zur Subfertilität beiträgt, haben die Quellen nicht verbunden. Auch bei der ruhenden Colitis ulcerosa ist offen, ob die von Wdowiak gefundene häufigere Bakteriospermie ein Teil der Erklärung ist [s124].

**8. Welche Folgen haben Spermienbefunde für die Nachkommen?** Mehrere Befunde betreffen die Epigenetik und die nächste Generation: veränderte DNA-Methylierung in Spermien bei Psoriasis, die durch Medikamente beeinflusst wurde [s153]; epigenetische Veränderungen der Spermien colitischer Mäuse mit erhöhter Anfälligkeit der Nachkommen [s208]; bei Medaka-Fischen Schädel-Knorpeldefekte nach väterlicher Methotrexat-Gabe [s69]; Spätfolgen für die Nachkommen bei Ratten nach Zytostatika [s86]. Beim Menschen fehlt jede entsprechende Studie. Die Kinderstudien untersuchen nur Fehlbildungen, Frühgeburt und Geburtsgewicht (Zeitfenster der Taiwan-Studie: 38 bis 60 Wochen vor dem errechneten Termin [s32]).

**9. Warum weichen die Registerdaten ab?** Die taiwanische Studie findet unter Azathioprin ein erhöhtes (OR 1,47), unter Methotrexat und Sulfasalazin ein niedrigeres Fehlbildungsrisiko als bei unexponierten Vätern und unter TNF-Blockern ein niedrigeres Frühgeburtsrisiko [s32]. Offen ist, wie viel davon Auswahl der behandelten Väter, Schweregrad der Erkrankung und Verzerrung durch die Behandlungsindikation ist; Studien mit direkten Maßen der Krankheitsaktivität und mit aktiver Vergleichsgruppe (zum Beispiel Männer mit gleicher Erkrankung unter anderen Wirkstoffen) wären nötig.

**10. Wie groß ist der Anteil der Männer mit CED, die aus Sorge freiwillig kinderlos bleiben?** Die Übersicht von Tavernier führt die verminderte Fertilität bei Morbus Crohn auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück [s234]; die Umfrage von Mountifield nennt 42,7 % mit Angst vor Infertilität [s250]; eine Scoping-Übersicht von 2026 widmet sich der freiwilligen Kinderlosigkeit und Familienplanung bei Männern mit CED [s06]. Wie sich diese Sorge zu den realen Samenbefunden verhält und welche Rolle ärztliche Beratung spielt (nur 10,3 % der 1.010 Männer unter Anti-TNF wurden beraten [s127]), ist nicht untersucht.

**11. Fehlende Populationen.** Studien an Männern mit Zöliakie aus Asien, Afrika und Südamerika fehlen; die genetischen Analysen verwenden überwiegend europäische Datensätze [s12]. Auch die japanische Registerstudie zur rheumatoiden Arthritis hat bislang nur sieben Männer in Nachbeobachtung [s13].

**12. Der Einfluss von Kryokonservierung und Beratung.** Mehrere Übersichten und Konsensuspapiere sprechen sich je nach Wirkstoff für oder gegen eine Kryokonservierung aus [s189, s163]; eine Studie sieht keinen Beleg für eine Kryokonservierung oder ein therapiefreies Intervall bei niedrig dosiertem Methotrexat [s99]. Wie sich diese Aussagen zueinander verhalten, lässt sich nur mit Studien beantworten, die Spermienparameter und Schwangerschaftsausgänge langfristig verfolgen.

## Praktische Einordnung

Dieser Abschnitt ordnet die Ergebnisse ein, damit Leserinnen und Leser sie nicht überinterpretieren. Er enthält keine Therapieempfehlung und ersetzt keine Diagnose oder ärztliche Beratung. Ob ein Medikament eingenommen, gewechselt, pausiert oder abgesetzt wird, entscheidet allein die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt zusammen mit der betroffenen Person, auf der Grundlage der Krankheitsaktivität und der individuellen Situation. Eine Entscheidung auf der Grundlage dieses Textes allein wäre nicht angemessen.

**Was die Literatur belastbar zeigt.**

- Für **Sulfasalazin** ist eine reversible Verminderung von Spermienzahl und Beweglichkeit am besten belegt: durch Fallserien und kleine Kohorten, durch Übersichten und durch Tierversuche, die den Sulfapyridin-Anteil als verantwortlich sehen [s308, s305, s295, s143]. Moderne kontrollierte Studien fehlen. Bei Mesalazin selbst liegen nur Einzelfälle vor; die Verträglichkeit einzelner Präparate kann von der Beschichtung abhängen [s201].
- Für **Methotrexat** zeigen die humanen Spermienstudien überwiegend keine signifikanten Veränderungen (14 bis 40 Männer je Studie), bei einem Hinweis auf DNA-Schäden in einer Mini-Serie mit sieben Männern [s169, s99, s80, s46, s19]. Die Registerstudien zu den Kindern zeigen keine erhöhten Fehlbildungsraten [s179, s193, s35]; ein erhöhter ICSI-Bedarf in einer Registerstudie [s85] ist ein offenes Signal. Tierversuche mit hohen Einzeldosen zeigen deutliche Hodenschäden, sind aber keine Modelle der Dauertherapie.
- Für **TNF-Blocker** zeigen die prospektiven Studien überwiegend unveränderte oder bessere Spermienparameter gegenüber dem unbehandelten Zustand; eine Studie zeigt unter Infliximab vorübergehend schlechtere Beweglichkeit [s263, s248, s225, s66]. Eine große Übersicht fand keine sichere Evidenz für einen Schaden (84 Arbeiten; mehr als 611 männliche Expositionen; mehr als 5.986 Schwangerschaften) [s151].
- Für **Thiopurine** gibt es weniger als 100 Männer mit Spermiogramm; ein Befund zeigt verminderte Beweglichkeit ohne vermehrte DNA-Fragmentierung [s148]; die Registerstudien sind widersprüchlich [s187, s32].
- Für **Zöliakie** gibt es beim Mann keine Verminderung der Kinderzahl bei diagnostizierter Erkrankung [s243]; die Samendaten sind dünn.
- Bei **CED** ist die Fertilität auf Bevölkerungsebene nur leicht vermindert [s96]; bei aktiver Erkrankung, vor allem Morbus Crohn, finden sich Beweglichkeits- und Testosteronabfälle, die von Medikamenten und Operationen nicht zu trennen sind.
- Bei **Psoriasis, Spondyloarthritis und rheumatoider Arthritis** sind Testosteronmangel und Entzündungszeichen im Genitaltrakt häufig (zum Beispiel 24,1 % Testosteronmangel bei 170 Männern mit rheumatoider Arthritis [s79]); ob dies die Fertilität im Alltag mindert, ist offen. In einem norwegischen Register waren Männer mit diesen Erkrankungen seltener kinderlos als Kontrollen [s33].

**Wie stark sind die Aussagen?** Die meisten Studien sind klein, kurz und ohne Randomisierung. Wo ein Befund signifikant ist, heißt das nicht, dass er für den einzelnen Mann bedeutsam ist: Eine Verbesserung der Beweglichkeit oder ein Anstieg des Testosterons kann innerhalb des Referenzbereichs liegen [s99, s66]. Ein fehlender Unterschied heißt nicht, dass es keinen gibt. Eine Studie, die eine Wirkung bei 7 bis 50 Männern nicht findet, schließt eine Wirkung bei einer Untergruppe nicht aus.

**Wie unterscheiden sich Leitlinien?** Die Leitlinien und Konsensuspapiere aus Rheumatologie, Gastroenterologie, Dermatologie und Urologie sind nicht einheitlich. Die EULAR-Empfehlungen 2024 nennen für Männer unter anderem Methotrexat, Azathioprin, Sulfasalazin und biologische DMARD als verträgliche Optionen und Cyclophosphamid als einziges Mittel mit dosisabhängiger irreversibler Infertilität [s30, s29]; nach der russischen Darstellung des Zweiten Europäischen CED-Konsenses gilt Methotrexat dagegen als für Männer mit Kinderwunsch kontraindiziert [s158]; die AUA/ASRM-Leitlinie hält die Evidenz zu gelisteten Medikamenten für gering [s48]. Diese Passagen sind hier als Inhalte der Quellen wiedergegeben, ohne eine Empfehlung.

**Was die Studien nicht beantworten.** Die Literatur sagt nicht, welche Maßnahme im Einzelfall sinnvoll ist: weder zum Absetzen, zum Pausieren noch zur Kryokonservierung von Spermien. Die Aussagen einzelner Autoren dazu (Kryokonservierung [s189, s163]; Verzicht auf Kryokonservierung [s99]; Absetzen von Sulfasalazin, Mycophenolat und Leflunomid vor der Konzeption [s78]) widersprechen sich und werden hier nicht gewichtet. Sie ersetzen keine individuelle Beratung. Zur Einordnung gehört auch, dass Beratung zum Thema selten stattfindet: Von 1.010 Männern unter Anti-TNF wurden nur 10,3 % beraten [s127], und Männer mit rheumatischen Erkrankungen sprachen Familienplanung und Sexualität selten mit ihren Rheumatologen an [s104].

**Wann ärztlicher Rat naheliegt.** Wer einen unerfüllten Kinderwunsch hat und eine der genannten Erkrankungen oder Medikamente hat, kann das mit der behandelnden Ärztin, dem behandelnden Arzt oder einer andrologischen oder reproduktionsmedizinischen Sprechstunde besprechen. Ein Spermiogramm ist eine ärztliche Untersuchung; die Interpretation eines Einzelbefundes erfordert den Kontext (Krankheitsaktivität, Medikation, Infektionen, Varikozele). Eine Eigenmedikation oder eigenständige Änderung einer Dauertherapie auf der Grundlage dieser Studie ist ausdrücklich nicht gemeint. Auffällig ist zudem, wie häufig sexuelle Funktionsstörungen sind (zum Beispiel beeinträchtigte Sexualfunktion bei 21,9 % von 176 befragten Männern mit CED [s84]) und wie selten sie angesprochen werden; auch dafür ist die ärztliche Sprechstunde der richtige Ort.

**Was dieses Kapitel nicht ist.** Es ist kein Diagnoseersatz: Aus einem Befund in einer der zitierten Studien lässt sich nicht ableiten, ob ein einzelner Mann fruchtbar oder subfertil ist. Es ist keine Aussage über Frauen; die Metaanalysen zur Zöliakie bei Infertilität betreffen Frauen und werden hier nur zur Abgrenzung genannt [s220, s227, s205].

## Glossar

**Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab.** TNF-Blocker, also Wirkstoffe, die den Botenstoff Tumor-Nekrose-Faktor alpha hemmen; eingesetzt bei CED, Psoriasis und Rheuma.

**Akrosom, Akrosomreaktion.** Kappe des Spermienkopfes mit Enzymen; die Akrosomreaktion ist ein Schritt, den ein Spermium vor der Befruchtung durchläuft.

**Androgenresistenz.** Verminderte Wirkung männlicher Hormone im Gewebe, oft mit erhöhtem Testosteron und erhöhtem LH; bei Zöliakie in den 1980er-Jahren beschrieben [s297].

**Aneuploidie, Disomie.** Abweichende Chromosomenzahl in einer Zelle; bei Spermien eine Zahl von Chromosomen, die von der Norm abweicht.

**Antispermien-Antikörper (ASAB).** Antikörper gegen Spermien; können die Beweglichkeit beeinträchtigen und kommen nach Infektion, Trauma oder Varikozele vor [s261].

**Asthenozoospermie, Oligozoospermie, Azoospermie, Oligoasthenozoospermie, Normozoospermie.** Befundbegriffe im Spermiogramm: verminderte Beweglichkeit, verminderte Konzentration, keine Spermien im Ejakulat, die Kombination der ersten beiden, und ein Befund innerhalb der Referenzbereiche.

**Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Thiopurine.** Immunsuppressive Wirkstoffe, die in den Stoffwechsel der Zellen eingreifen; bei CED und Rheuma verwendet.

**Bakteriospermie.** Nachweis von Bakterien im Ejakulat.

**Biologika, bDMARD, csDMARD, tsDMARD.** Gentechnisch hergestellte Medikamente (Biologika) gegenüber konventionellen synthetischen und zielgerichteten synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika.

**Blut-Hoden-Schranke.** Struktur zwischen Blutgefäßen und Samenkanälchen, die die Keimzellen vom Immunsystem abschirmt.

**CED.** Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, vor allem Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.

**Cyclophosphamid.** Zytostatikum und Immunsuppressivum; in Leitlinien als Mittel mit dosisabhängiger, irreversibler Infertilität genannt [s29, s126].

**Dibutylphthalat (DBP).** Weichmacher, der in der Beschichtung einzelner Mesalazin-Präparate vorkommt [s201].

**DNA-Fragmentierungsindex (DFI).** Anteil der Spermien mit geschädigter DNA; gemessen mit Spezialtests wie SCSA oder Comet-Test.

**DSS-Colitis.** Tiermodell, in dem eine Dickdarmentzündung durch Dextran-Natriumsulfat im Trinkwasser ausgelöst wird.

**Epididymis, Nebenhoden.** Ort der Spermienreifung und -speicherung, der in mehreren Tierversuchen zu Sulfasalazin als früher Angriffspunkt gilt [s262, s256].

**FAERS.** Meldesystem der US-Arzneimittelbehörde für unerwünschte Arzneimittelwirkungen; Spontanmeldungen ohne Nenner [s38].

**Flagellum.** Geißelfaden des Spermiums, der die Fortbewegung antreibt; Anomalien betreffen zum Beispiel aufgerollte, doppelte oder fehlende Flagellen [s16].

**FSH, LH, SHBG, Inhibin B.** Hormone beziehungsweise Bindungsproteine der Hodenachse: Follikelstimulierendes und luteinisierendes Hormon aus der Hirnanhangdrüse, Sexualhormon-bindendes Globulin und Inhibin B als Marker der Sertoli-Zell-Funktion.

**Gonadosomatischer Index.** Verhältnis von Keimdrüsengewicht zu Körpergewicht im Tierversuch.

**Hazard-Ratio (HR), Odds Ratio (OR), relatives Risiko (RR), Konfidenzintervall (KI).** Maße für Unterschiede zwischen Gruppen; ein Wert von 1 bedeutet keinen Unterschied; das Konfidenzintervall gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert mit der angegebenen Wahrscheinlichkeit liegt. Ein Intervall, das die 1 einschließt, spricht nicht für einen gesicherten Unterschied.

**Hypogonadismus, Testosteronmangel.** Verminderte Hodenfunktion; in den russischen Studien definiert als Gesamttestosteron von höchstens 12,0 nmol/l [s43].

**ICSI.** Intrazytoplasmatische Spermieninjektion, ein Verfahren der assistierten Reproduktion, bei dem ein Spermium in die Eizelle eingebracht wird.

**IIEF-5, SHIM, AMS-Fragebogen.** Fragebögen zur erektilen Funktion (IIEF-5, SHIM) und zu Beschwerden des alternden Mannes (AMS).

**IVW, MR-Egger, gewichteter Median.** Verfahren der Mendelschen Randomisierung; die erste nutzt die gewichtete Mittelung der Schätzungen, die anderen sind robuster gegenüber Verzerrungen durch gleichzeitige Wirkungen von Genvarianten.

**Johnsen-Score.** Bewertung der Spermatogenese im Hodenschnitt.

**Kryokonservierung.** Einfrieren von Samenzellen zum Erhalt der Zeugungsfähigkeit.

**Leydig-Zellen, Sertoli-Zellen.** Zellen des Hodens; die ersten bilden Testosteron, die zweiten stützen die Keimzellen.

**Mendelsche Randomisierung.** Methode, bei der Genvarianten als natürliche Zufallsverteilung genutzt werden, um Ursache und Wirkung zu schätzen; setzt Annahmen voraus und liefert in den hier betrachteten Studien Diagnosecodes als Zielgröße [s62, s12].

**Mesalazin, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), Sulfapyridin, Sulfasalazin.** Sulfasalazin besteht aus 5-ASA und Sulfapyridin; Letzteres gilt in Tierversuchen und Übersichten als der Bestandteil mit Wirkung auf die Spermien [s295, s133].

**Methotrexat-Polyglutamat.** Aufgenommene und in Zellen gespeicherte Form von Methotrexat.

**Morphologie.** Form der Spermien; Anteil normal geformter Spermien im Spermiogramm.

**PASI, DAPSA, BASDAI, ASDAS, DAS28, Mayo-Score.** Maße der Krankheitsaktivität bei Psoriasis, Psoriasisarthritis, axialer Spondyloarthritis, rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa.

**Progressive Beweglichkeit.** Anteil der Spermien, die sich vorwärts bewegen.

**Remission.** Zustand mit abgeklungener Krankheitsaktivität.

**Spermatogenese.** Reifung der Samenzellen im Hoden; ein Zyklus dauert laut einer Studie rund 74 Tage [s32].

**Spermiogramm.** Samenanalyse nach WHO-Kriterien (Volumen, Konzentration, Beweglichkeit, Vitalität, Morphologie).

**Spondyloarthritis, ankylosierende Spondylitis (AS), Psoriasisarthritis (PsA).** Entzündliche Rheumaformen mit Beteiligung der Wirbelsäule und Gelenke.

**SSZ, SASP.** Gebräuchliche Abkürzungen für Sulfasalazin.

**Tripterygium-Glykoside.** In China bei Rheuma eingesetzte Wirkstoffe aus einer Wurzel; Tierversuche zeigen Hodenschäden [s21, s95].

**Varikozele.** Erweiterung der Venen des Hodens; kann Spermienparameter beeinträchtigen [s239].

**Vitalität.** Anteil lebender Spermien.

**WHO-Referenzwerte.** Bezugsbereiche der Weltgesundheitsorganisation für Samenparameter, die in den Studien als Maßstab dienen [s99].

**Zöliakie, Marsh-Klassifikation.** Autoimmunerkrankung des Dünndarms durch Gluten; die Marsh-Klassifikation beschreibt die Schleimhautschäden in der Biopsie [s243].

## Quellenverzeichnis

Vollständige Liste der 311 Quellen der Gesamtstudie (Kennungen wie in der Studie; Titel in der Originalsprache, bei nicht englischen und nicht deutschen Titeln mit deutscher Übersetzung in Klammern).

- [s01] Elsisy RA, Nofal MR, El-Sawaf ME et al. (2026): Protective effects of multivitamins compared to vitamin E against low-dose methotrexate-induced testicular injury in rats: Histological, immunohistochemical, and morphometric study. Tissue & cell. PMID 41759333; DOI 10.1016/j.tice.2026.103410
- [s02] Goto M, Kohno C, Takai C, Miyagawa E, Yanai R, Yajima N, Kaneko Y, Tanaka E, Kawahito Y, Harigai M, Kaneko K (2026): Systematic review of the treatment of rheumatoid arthritis patients of reproductive age: informing the 2024 update of the Japan College of Rheumatology clinical practice guidelines for the management of rheumatoid arthritis-secondary publication. Modern rheumatology. PMID 41060311; DOI 10.1093/mr/roaf087
- [s03] Jebli L, Gallissian S, Barèges R, Fournier F, Metzler-Guillemain C, Prades S, Magnan-Sebag F, Perrin J (2026): The Impact of Common Medications on Male Fertility: An Updated Systematic Review. Andrology. PMID 42730591; DOI 10.1111/andr.70381
- [s04] Kaya G, Çoşkun G, Şaker D et al. (2026): Effect of naringin and prednisolone treatment on blood-testis barrier in experimental rheumatoid arthritis model. Toxicology and applied pharmacology. PMID 42119708; DOI 10.1016/j.taap.2026.117865
- [s05] Lee JH, Cho HC, Cha JM, Ye BD, Hwang SW, Kim ES (2026): Semen Discoloration Following Upadacitinib Therapy in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gut and liver. PMID 42325015; DOI 10.5009/gnl250481
- [s06] Ma S, Jones V, Fourie S, Czuber-Dochan W, Galdas P (2026): Voluntary childlessness and family planning in men with inflammatory bowel disease: a scoping review. Crohn's & colitis 360. PMID 42328294; DOI 10.1093/crocol/otag046
- [s07] Mahadevan U, Chaparro M, Segovia M, Guo X, Kulisek N, Wu J, Vranic I, Diehl A, Kavanaugh A, Dubinsky M (2026): Pregnancy Outcomes After Maternal or Paternal Exposure to Tofacitinib Across Clinical Programs. The American journal of gastroenterology. PMID 41002213; DOI 10.14309/ajg.0000000000003774
- [s08] Meridor K, Barda S, Elalouf O, Furer V, Pel S, Nochomovitz H, Zisapel M, Wollman J, Tzemach R, Berman M, Borok S, Sarbagil-Maman H, Padova H, Levartovsky D, Broyde A, Berman J, Eviatar T, Ofir Dovrat T, Shochat T, Paran D, Hauser R, Elkayam O, Polachek A (2026): Semen analysis of patients with psoriatic arthritis, axial spondyloarthritis and healthy controls. Clinical and experimental rheumatology. PMID 42154639; DOI 10.55563/clinexprheumatol/b7iyaa
- [s09] Nast A, Altenburg A, Augustin M, Bachmann F, Boehncke WH, Cornberg M, et al. (2026): S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, adapted from EuroGuiDerm - part 1: Treatment recommendations and monitoring (deutsche S3-Leitlinie; Volltext der Kurzfassung gelesen). Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. PMID 41531416; DOI 10.1111/ddg.16002
- [s10] Pluma A, Rüegg L, Hamroun S, Cecchi I, Finckh A, Meissner Y, Förger F (2026): Risk-benefit considerations for antirheumatic drug use in pregnancy, breastfeeding, and male preconception: expert perspectives. EULAR rheumatology open. PMID 42539978; DOI 10.1016/j.ero.2026.03.002
- [s11] Ravindran V, Radhakrishna MH, Kayidhi S, Hoi A, Hsieh CI, Barrett CAM, Alnaimat F, Park JS, Kaneko K, Gupta L, Soh MC, Chung MK, Lertnawapan R, Al Emadi S, Khan SEA, Dissanayake U (2026): The Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR) Consensus Statements for the Management of Reproductive Issues in Autoimmune Rheumatic Diseases. International journal of rheumatic diseases. PMID 42387357; DOI 10.1111/1756-185x.70751
- [s12] Sun T, Liu Y, Yuan P, Jia Z, Yang J (2026): Association between autoimmune diseases and male reproductive health: A mendelian randomization study. Science progress. PMID 42461023; DOI 10.1177/00368504261466825
- [s13] Takai C, Fujioka I, Goto M (2026): PRAISE-H study exploring real-world challenges faced by reproductive-age patients with rheumatoid arthritis in Japan. Frontiers in medicine 13:1773628. PMID 41877778; DOI 10.3389/fmed.2026.1773628
- [s14] Wang QH, Ye JJ, Chen ZY, Zhang CC, Liao XY, Zheng L, Chen K, Tu X, Liu LR, Wei Q, Bao YG (2026): Current risk factors for male infertility and semen parameters: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Asian journal of andrology 28(3):284-296. PMID 41527944; DOI 10.4103/aja202552
- [s15] Л. В. Теплова, Г. В. Лукина, М. А. Борисова et al. (2026): Целиакия и ревматические заболевания: что общего? (Zöliakie und rheumatische Erkrankungen: Was haben sie gemeinsam?). Эффективная фармакотерапия. DOI 10.33978/2307-3586-2026-22-13-50-56
- [s16] Chen W, Chen M, Li DM, Shi WM, Zhang M, Li ZY, Huang L, Wen CP, Wang Q (2025): Exploring the protective mechanisms of the yunpi jiedu tongluo qushi decoction on methotrexate-induced reproductive damage in male rats based on Nrf2/HO-1 signaling pathway. Frontiers in cell and developmental biology 13:1626955. PMID 40917752; DOI 10.3389/fcell.2025.1626955
- [s17] Chin A, Terrett A, Kwon M, Whittle S, Hill C (2025): Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Pregnancy and Reproductive Health for Patients With Rheumatic Disease: A Scoping Review. Arthritis care & research. PMID 40256995; DOI 10.1002/acr.25558
- [s18] Crotti C, Ughi N, Beretta E, Brucato AL, Carrara G, Chimenti MS, Conigliaro P, Crisafulli F, Cuomo G, Di Poi E, El Auofy K, Fredi M, Gerardi MC, Gerosa M, Hoxa A, Ianniello A, Larosa M, Morano D, Mosca M, Motta M, Orlandi M, Padovan M, Rozza D, Sciascia S, Tonolo S, Truglia S, Urban ML, Zanetti A, Zatti S, Tincani A (2025): The Italian Society for Rheumatology guidelines on reproductive health in patients with rheumatic diseases. Reumatismo. PMID 39945362; DOI 10.4081/reumatismo.2025.1752
- [s19] Elhanbly S, Shendy D, Zohdy M (2025): Effect of Methotrexate on Semen Parameters in Psoriatic Male Patients. Cureus. PMID 40656296; DOI 10.7759/cureus.85787
- [s20] Friedman S, Thorarinsson CT, Wod M, Fedder J, Nørgård BM (2025): Paternal Inflammatory Bowel Disease and the Risk of Pregnancy Loss. Inflammatory bowel diseases. PMID 38944809; DOI 10.1093/ibd/izae132
- [s21] Guo L, Li S, Li Z, Li Y, Li J, Cheng H, Lu Y, Lin N, Xu Y (2025): Tripterygium glycoside tablet induces male reproductive toxicity in CIA rats by inhibiting the NELL2-Lumicrine system. Life sciences 380:123935. PMID 40876735; DOI 10.1016/j.lfs.2025.123935
- [s22] Judge C, Lightowler D, Singh A, Yeap BB, Thin L (2025): Distribution of Serum Testosterone Concentrations in IBD Males and Associations With Inflammatory Bowel Disease Activity. Inflammatory bowel diseases. PMID 39110886; DOI 10.1093/ibd/izae177
- [s23] Lázaro Sáez M, Fernández Carrasco M, Sánchez Moreno S (2025): La fertilidad y el embarazo en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Fertilität und Schwangerschaft bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung). Revista andaluza de patología digestiva 48(3):104-110. https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=10569683
- [s24] Ma S, Ma R, Zhang Y, Hao X, Liu W, Yu W, Hu J, Sun Z, Zhang C (2025): The causal effect between psoriasis and male reproductive health, and the mediating effect of serum inflammatory factors and metabolites. Medicine. PMID 41029090; DOI 10.1097/md.0000000000044758
- [s25] Mersal EA, Morsi AA, Alkahtani J et al. (2025): Pirfenidone targeted mechanisms for alleviating methotrexate-induced testiculopathy in Wistar rats. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. PMID 39222241; DOI 10.1007/s00210-024-03407-x
- [s26] Micu MC, Farina N, Decean HP, Micu A, Surd S, Gîrlovanu M, Andone-Rotaru B, Dagna L (2025): Male fertility is preserved following ixekizumab treatment-a real-life pilot study. Rheumatology (Oxford, England). PMID 39499188; DOI 10.1093/rheumatology/keae609
- [s27] Moustakli E, Christopoulos P, Potiris A, Zikopoulos A, Drakaki E, Karampitsakos T, Anagnostaki I, Kathopoulis N, Katopodis P, Galani A, Christodoulaki C, Zachariou A, Drakakis P, Stavros S (2025): Reproductive Health and Assisted Conception in Celiac Disease and Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Narrative Review. Nutrients. PMID 40647319; DOI 10.3390/nu17132215
- [s28] Niu Z, Zhang H, Cai C, Yang T, Ma T, Xu D, Cui D, Tang Y (2025): The mechanisms of tripterygium glycosides-induced reproductive toxicity and detoxification strategies. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 132:108830. PMID 39778665; DOI 10.1016/j.reprotox.2025.108830
- [s29] Pluma A, Hamroun S, Rüegg L, Cecchi I, Kramer M, Perez-Garcia LF, Rivero T, Finckh A, Meissner Y, Förger F (2025): Antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: a systematic literature review informing the 2024 update of the EULAR recommendations. Annals of the rheumatic diseases. PMID 40240264; DOI 10.1016/j.ard.2025.02.021
- [s30] Rüegg L, Pluma A, Hamroun S, Cecchi I, Perez-Garcia LF, Anderson PO, Andreoli L, Wirström SB, Boyadhzieva V, Chambers C, Costedoat-Chalumeau N, Dolhain RJEM, Fischer-Betz R, Giles I, Gøtestam-Skorpen C, Hoeltzenbein M, Marchiori F, Mayer-Pickel K, Molto A, Nelson-Piercy C, Nielsen OH, Tincani A, Wallenius M, Zbinden A, Meissner Y, Finckh A, Förger F (2025): EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Annals of the rheumatic diseases. PMID 40287311; DOI 10.1016/j.ard.2025.02.023
- [s31] Salah NI, Abd El-Aziz RM, Elnabtity S et al. (2025): Ameliorative effect of spirulina on methotrexate-induced male fertility and oxidative stress in rats. Open veterinary journal. PMID 40989643; DOI 10.5455/ovj.2025.v15.i6.25
- [s32] Shao YJ, Kuo TT, Wang WH, Chen IC, Kao CM, Chen YJ, Chen YM (2025): Effects of paternal preconception exposure to conventional and biologic DMARDs on newborn outcomes. Arthritis research & therapy. PMID 41316484; DOI 10.1186/s13075-025-03641-5
- [s33] Sigmo GD, Hauge S, Hetland HB, Wallenius M, Lauvsnes MB, Salvesen KÅ, Daltveit AK, Bakland G, Fevang BS (2025): Men with psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis and axial spondylarthritis have more children and at an earlier age than matched controls: results from a nationwide cohort. RMD open. PMID 40789721; DOI 10.1136/rmdopen-2025-005770
- [s34] Toker Dincer Z, Ates MB, Dag A, Turkoglu I, Ugurlu S (2025): Effects of anti-TNF agents on fertilization and pregnancy outcomes from a paternal perspective. Journal of reproductive immunology. PMID 40818339; DOI 10.1016/j.jri.2025.104631
- [s35] Uysal N, Yilmaz H, Gungor M, Ozyurek A, Kaya-Temiz T, Karadas B, Kaplan YC (2025): Pregnancy Outcomes Following Paternal Methotrexate Exposure: A Systematic Review and Meta-Analysis. Birth defects research. PMID 41236903; DOI 10.1002/bdr2.2542
- [s36] Wieser H, Ciacci C, Soldaini C, Gizzi C, Pellegrini L, Santonicola A (2025): Fertility in Celiac Disease: The Impact of Gluten on Male and Female Reproductive Health. Nutrients. PMID 40362884; DOI 10.3390/nu17091575
- [s37] Zeng Q, Liu JC, Yang C, Lyu M, Li D, Yeung WSB, Chiu PCN, Zhang T, Duan YG (2025): Gut microbiota-driven pathogenic Th17 cells mediated autoimmune epididymo-orchitis in a mouse model of colitis. iScience 28(5):112508. PMID 40469115; DOI 10.1016/j.isci.2025.112508
- [s38] Zeng Y, Lin W, Zhuang W (2025): Safety concerns of paternal drug exposure on fertility, pregnancy and offspring: An analysis based on the FDA adverse event reporting system. Andrology. PMID 39462155; DOI 10.1111/andr.13790
- [s39] Zhu J, Zhu Q, Li X, Shen T, Shi X, Zhao T (2025): Systemic lupus erythematosus and male reproductive health: A systematic review and meta-analysis. Autoimmunity reviews. PMID 39788440; DOI 10.1016/j.autrev.2025.103742
- [s40] Н. М. Кошелева, Т. М. Решетняк, Н. И. Клименченко et al. (2025): Рекомендации EULAR 2024 года по применению противоревматических препаратов в репродуктивном периоде, во время беременности и лактации, комментарии к ним (EULAR-Empfehlungen 2024 zur Anwendung antirheumatischer Arzneimittel im reproduktiven Alter, in Schwangerschaft und Stillzeit, Kommentare dazu). Научно-практическая ревматология. https://cyberleninka.ru/article/n/rekomendatsii-eular-2024-goda-po-primeneniyu-protivorevmaticheskih-preparatov-v-reproduktivnom-periode-vo-vremya-beremennosti-i
- [s41] Паневин Тарас Сергеевич, Зоткин Евгений Германович, Дыдыкина Ирина Степановна et al. (2025): Применение опросника AMS для скрининга гипогонадизма у мужчин с ревматоидным артритом (Anwendung des AMS-Fragebogens zum Screening auf Hypogonadismus bei Männern mit rheumatoider Arthritis). Медицинский совет. DOI 10.21518/ms2025-059
- [s42] Паневин Тарас Сергеевич, Эрдес Шандор Федорович, Зоткин Евгений Германович et al. (2025): Оценка эффективности опросника AMS для скрининга дефицита тестостерона у мужчин с анкилозирующим спондилитом (Bewertung der Wirksamkeit des AMS-Fragebogens zum Screening auf Testosteronmangel bei Männern mit ankylosierender Spondylitis). Медицинский совет. DOI 10.21518/ms2025-067
- [s43] Паневин Тарас Сереевич, Коротаева Татьяна Викторовна, Круглова Лариса Сергеевна et al. (2025): Взаимосвязь клинической характеристики псориаза и псориатического артрита с дефицитом тестостерона у мужчин (Zusammenhang der klinischen Merkmale von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis mit Testosteronmangel bei Männern). Медицинский совет. DOI 10.21518/ms2025-254
- [s44] Т. С. Паневин, Ш. Ф. Эрдес, Т. В. Коротаева et al. (2025): Клинико-лабораторные особенности анкилозирующего спондилита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der ankylosierenden Spondylitis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel). Научно-практическая ревматология. https://cyberleninka.ru/article/n/kliniko-laboratornye-osobennosti-ankiloziruyuschego-spondilita-u-muzhchin-v-zavisimosti-ot-urovnya-testosterona
- [s45] Abbas NAT, El-Sayed SS, Abd El-Fatah SS et al. (2024): Mechanistic aspects of ameliorative effects of Eicosapentanoic acid ethyl ester on methotrexate-evoked testiculopathy in rats. Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. PMID 37450014; DOI 10.1007/s00210-023-02577-4
- [s46] Atas H, Yüksek T, Karakoyunlu AN, Kartal SP, Taş Aygar G (2024): The impact of low-dose methotrexate on erectile dysfunction, sex hormone profile and spermiogram in male patients with psoriasis: a prospective study. Cutaneous and ocular toxicology. PMID 38810266; DOI 10.1080/15569527.2024.2360736
- [s47] Berrak Guven, Murat CAN, KANAT GÜLLE et al. (2024): Effects of infliximab on testicular torsion/detorsion injury in rats. Cukurova Medical Journal. DOI 10.17826/cumj.1529709
- [s48] Brannigan RE, Hermanson L, Kaczmarek J, Kim SK, Kirkby E, Tanrikut C (2024): Updates to Male Infertility: AUA/ASRM Guideline (2024). The Journal of urology. PMID 39145501; DOI 10.1097/ju.0000000000004180
- [s49] Chen D, Zhou C, Luo Q, Chen C, Liu G (2024): A Mendelian randomization study on causal effects of inflammatory bowel disease on the risk of erectile dysfunction. Scientific reports 14(1):2137. PMID 38272986; DOI 10.1038/s41598-024-52712-1
- [s50] Cui DX, Niu ZC, Tang X, Cai CZ, Xu DQ, Fu RJ, Liu WJ, Wang YW, Tang YP (2024): Celastrol induced the autophagy of spermatogonia cells contributed to tripterygium glycosides-related testicular injury. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 126:108604. PMID 38703919; DOI 10.1016/j.reprotox.2024.108604
- [s51] Darmadi D, Pakpahan C, Singh R, Saharan A, Pasaribu WS, Hermansyah H, Rezano A (2024): Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis type) severity shows inverse correlation with semen parameters and testosterone levels. Asian journal of andrology. PMID 37934180; DOI 10.4103/aja202353
- [s52] Fan Y, Xiao Y, Zhang Y, Chen J, Huang S, Bai W (2024): Transcriptomic and multi-cytokines profile analysis revealed new insights into the integrating mechanisms of cyanidin-3-O-glucoside on male reproductive damage amelioration. Food research international (Ottawa, Ont.) 192:114802. PMID 39147501; DOI 10.1016/j.foodres.2024.114802
- [s53] Gutiérrez A, Muñoz-Pérez R, Zapater P, Mira C, Rodríguez A, Sempere-Robles L, Torregrosa ME, Alfayate R, Moreno-Torres V, Bernal L, Belén-Galipienso O, Cameo JI, Sirera P, Herreros B, Bernabeu P, Moreno-Pérez O, Madero-Velázquez L (2024): Inhibin B and antiMüllerian hormone as surrogate markers of fertility in male and female Crohn's disease patients: a case-control study. Frontiers in medicine. PMID 38725465; DOI 10.3389/fmed.2024.1374603
- [s54] Kalkan KT, Yalçın B, Cengiz Mat Ö et al. (2024): Histopathological and Immunohistochemical Evaluation of Methotrexate-Induced Gonadal Damage in Rats: Role of SCF, mTOR, and SIRT-1. Medeniyet medical journal. PMID 39726526; DOI 10.4274/mmj.galenos.2024.04932
- [s55] Kaymak E, Ceylan T, Akın T et al. (2024): Effect of thymoquinone on NRF2/NF-kB/MAPK pathway in methotrexate-induced rat testis injury. Iranian journal of basic medical sciences. PMID 39386231; DOI 10.22038/ijbms.2024.77714.16813
- [s56] Kiani S, Tavalaee M, Maghool F, Jamali N, Emami MH, Nasr-Esfahani MH (2024): Sperm Parameters and Chromatin Integrity in Men Suffering from Celiac Disease: Insights into Reproductive Health, Case-Control Study. Cell journal. PMID 38628093; DOI 10.22074/cellj.2024.2014048.1432
- [s57] Scriffignano S, Perrotta FM, Lubrano E (2024): Male Fertility in Spondyloarthritis: from Clinical Issues to Cytokines Milieu. A Narrative Review. Current rheumatology reports. PMID 38900205; DOI 10.1007/s11926-024-01153-w
- [s58] Shafiey SI, Ahmed KA, Abo-Saif AA, Abo-Youssef AM, Mohamed WR (2024): Galantamine mitigates testicular injury and disturbed spermatogenesis in adjuvant arthritic rats via modulating apoptosis, inflammatory signals, and IL-6/JAK/STAT3/SOCS3 signaling. Inflammopharmacology. PMID 37429998; DOI 10.1007/s10787-023-01268-z
- [s59] SILA OZLEM SENER, diler us altay, rezzan aliyazicioglu et al. (2024): Antioxidant and Antiapoptotic Effects of Primula vulgaris L. Against Methotrexate-Induced Testicular Damage in Rats. Journal of Apitheraphy and Nature. DOI 10.35206/jan.1528954
- [s60] Sosnin D Y, Galkovich K R, Krivtsov A V et al. (2024): [Tumor necrosis factor in the ejaculate as an indicator of reduced fertility]. Urologiia (Moscow, Russia : 1999). PMID 38650410
- [s61] Sousa P, Gisbert JP, Julsgaard M, Selinger CP, Chaparro M (2024): Navigating Reproductive Care in Patients With Inflammatory Bowel Disease: A Comprehensive Review. Journal of Crohn's & colitis. PMID 39475080; DOI 10.1093/ecco-jcc/jjae048
- [s62] Wang X, Li T, Chen Q (2024): Causal relationship between ulcerative colitis and male infertility: A two-sample Mendelian randomization study. PloS one. PMID 38814907; DOI 10.1371/journal.pone.0303827
- [s63] Wen P, Wang Y, Yang M, Qiao X, Yang P, Hu S, Liu L, Yang Z (2024): Sex hormone imbalance and rheumatoid arthritis in American men: a cross-sectional analysis from NHANES 2011-2016. Frontiers in immunology. PMID 39759528; DOI 10.3389/fimmu.2024.1501257
- [s64] Yessirkepov M, Kocyigit BF, Zhakipbekov K et al. (2024): Uncovering the link between inflammatory rheumatic diseases and male reproductive health: a perspective on male infertility and sexual dysfunction. Rheumatology international. PMID 38693253; DOI 10.1007/s00296-024-05602-8
- [s65] Yokota Y, Imai T, Kawahara M, Inatomi O, Nishida A, Kakuta Y, Masamune A, Andoh A (2024): Thiopurines exert harmful effects on spermatogenesis in Nudt15R138C knock-in mice. Journal of gastroenterology. PMID 38097780; DOI 10.1007/s00535-023-02059-7
- [s66] Yüksek T, Ataş H, Kartal SP, Aygar GT, Karakoyunlu AN (2024): Impact of adalimumab on erectile dysfunction, sperm parameters and hormonal profile in male psoriasis patients: a six-month observational study. Archives of dermatological research. PMID 39549069; DOI 10.1007/s00403-024-03520-0
- [s67] Паневин Тарас Сергеевич, Зоткин Евгений Германович, Роживанов Роман Викторович et al. (2024): КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА У МУЖЧИН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ТЕСТОСТЕРОНА (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der rheumatoiden Arthritis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel). Проблемы эндокринологии. https://cyberleninka.ru/article/n/kliniko-laboratornye-osobennosti-revmatoidnogo-artrita-u-muzhchin-v-zavisimosti-ot-urovnya-testosterona
- [s68] Паневин Тарас Сергеевич, Роживанов Роман Викторович, Зоткин Евгений Германович et al. (2024): Синдром гипогонадизма у мужчин при воспалительных заболеваниях суставов: частота и клинические особенности (Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen: Häufigkeit und klinische Besonderheiten). Терапевтический архив. DOI 10.26442/00403660.2024.05.202704
- [s69] Alata Jimenez N, Castellano M, Santillan EM, Boulias K, Boan A, Arias Padilla LF, Fernandino JI, Greer EL, Tosar JP, Cochella L, Strobl-Mazzulla PH (2023): Paternal methotrexate exposure affects sperm small RNA content and causes craniofacial defects in the offspring. Nature communications. PMID 36959185; DOI 10.1038/s41467-023-37427-7
- [s70] Attia SM, Al-Hamamah MA, Attia MSM, Alanazi A, Ahmad SF, Ansari MA, Nadeem A, Bakheet SA, Harisa GI (2023): Rituximab alleviates increased disomic sperm in DBA/1J mouse models of rheumatoid arthritis via restoration of redox imbalance. Journal of biochemical and molecular toxicology. PMID 37555509; DOI 10.1002/jbt.23496
- [s71] Darmadi D, Pakpahan C, Rezano A, Pasaribu WS, Ahmad H, Lubis A, Supardi S (2023): Semen and sex-steroid parameters among inflammatory bowel disease ulcerative colitis type according to rectal bleeding grade. Archivio italiano di urologia, andrologia : organo ufficiale [di] Societa italiana di ecografia urologica e nefrologica. PMID 36924372; DOI 10.4081/aiua.2023.11100
- [s72] Druvefors E, Myrelid P, Andersson RE, Landerholm K (2023): Female and Male Fertility after Colectomy and Reconstructive Surgery in Inflammatory Bowel Diesase: A National Cohort Study from Sweden. Journal of Crohn's & colitis. PMID 37158789; DOI 10.1093/ecco-jcc/jjad079
- [s73] Forcato S, Aquino ABO, Borges LI, Thomé MLFL, Bilibio JO, Lens HHM, Erthal RP, Guarnier FA, Fernandes GSA, Gerardin DCC (2023): Sulfasalazine exposure during pregnancy and lactation: reproductive outcomes in male rat offspring. Reproduction, fertility, and development. PMID 37080254; DOI 10.1071/rd22240
- [s74] Furukawa S, Takeshita E, Miyake T, Tange K, Tomida H, Yamamoto Y, Ikeda Y, Hiasa Y (2023): Disease activity and erectile dysfunction in Japanese patients with ulcerative colitis. Sexual medicine 11(2):qfad024. PMID 37256220; DOI 10.1093/sexmed/qfad024
- [s75] Ge JC, Qian Q, Gao YH, Zhang YF, Li YX, Wang X, Fu Y, Ma YM, Wang Q (2023): Toxic effects of Tripterygium glycoside tablets on the reproductive system of male rats by metabolomics, cytotoxicity, and molecular docking. Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 114:154813. PMID 37062137; DOI 10.1016/j.phymed.2023.154813
- [s76] Gubatan J, Barber GE, Nielsen OH, Juhl CB, Maxwell C, Eisenberg ML, Streett SE (2023): Paternal Medications in Inflammatory Bowel Disease and Male Fertility and Reproductive Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. PMID 35870769; DOI 10.1016/j.cgh.2022.07.008
- [s77] Huang YH, Chiou MJ, Yang SF, Kuo CF (2023): The effect of paternal psoriasis on neonatal outcomes: a nationwide population-based study. Frontiers in immunology. PMID 37138890; DOI 10.3389/fimmu.2023.1172274
- [s78] Ibarra Barrueta O, García Martín E, López Sánchez P, Ramírez Herráiz E, Merino Bohórquez V, Ais Larisgoitia A (2023): Translated article] Biological and immunosuppressive medications in pregnancy, breastfeeding and fertility in immune mediated diseases. Farmacia hospitalaria : organo oficial de expresion cientifica de la Sociedad Espanola de Farmacia Hospitalaria. PMID 36732114; DOI 10.1016/j.farma.2022.12.016
- [s79] Panevin TS, Rozhivanov RV, Zotkin EG, Diatroptov ME, Glukhova SI, Samarkina EY (2023): Clinical and laboratory features of rheumatoid arthritis in men depending on testosterone levels (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Klinische und Laborbefunde der rheumatoiden Arthritis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel). Problemy endokrinologii. PMID 39069778; DOI 10.14341/probl13373
- [s80] Perez-Garcia LF, Röder E, Krijthe BP, Kranenburg-van Koppen LJ, van Adrichem R, Zirkzee E, Griffioen PH, Peeters K, Lin M, Struys EA, Jansen G, van Doorn MB, de Jonge R, Dohle GR, Dolhain RJ (2023): Is methotrexate safe for men with an immune-mediated inflammatory disease and an active desire to become a father? Results of a prospective cohort study (iFAME-MTX). Annals of the rheumatic diseases. PMID 37263756; DOI 10.1136/ard-2023-224032
- [s81] Reinisch W, Hellstrom W, Dolhain RJEM, Sikka S, Westhovens R, Mehta R, Ritter T, Seidler U, Golovchenko O, Simanenkov V, Garmish O, Jeka S, Moravcová R, Rajendran V, Le Brun FO, Arterburn S, Watkins TR, Besuyen R, Vanderschueren D (2023): Effects of filgotinib on semen parameters and sex hormones in male patients with inflammatory diseases: results from the phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled MANTA and MANTA-RAy studies. Annals of the rheumatic diseases. PMID 37137672; DOI 10.1136/ard-2023-224017
- [s82] Rofaeil RR, Ibrahim MA, Mohyeldin RH et al. (2023): Role of EGF/ERK1/2/HO-1 axis in mediating methotrexate induced testicular damage in rats and the ameliorative effect of xanthine oxidase inhibitors. Immunopharmacology and immunotoxicology. PMID 36883686; DOI 10.1080/08923973.2023.2181684
- [s83] Tugba Tunalı AKBAY, Feriha Ercan, Caglar MACIT et al. (2023): Morphological and Biochemical Investigation of the Protective Effects of Panax ginseng on Methotrexate-Induced Testicular Damage. European Journal of Biology. DOI 10.26650/EurJBiol.2023.1271825
- [s84] Vieujean S, De Vos M, D'Amico F, Paridaens K, Daftary G, Dudkowiak R, Peyrin-Biroulet L, Danese S (2023): Inflammatory bowel disease meets fertility: A physician and patient survey. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. PMID 36697343; DOI 10.1016/j.dld.2023.01.149
- [s85] Zarén P, Turesson C, Giwercman A (2023): Methotrexate use among men-association with fertility and the perinatal health of their children: a Swedish nationwide register study. Fertility and sterility. PMID 37395690; DOI 10.1016/j.fertnstert.2023.05.005
- [s86] Боровская Татьяна Геннадьевна, Вычужанина Анна Владимировна, Щемерова Юлия Александровна et al. (2023): ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА ЗАРОДЫШЕВЫЕ КЛЕТКИ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ТКАНИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) (Spätfolgen zytostatischer Einwirkungen auf Keimzellen des Hodengewebes (experimentelle Studie)). Сибирский онкологический журнал. DOI 10.21294/1814-4861-2023-22-4-74-83
- [s87] Паневин Т. С., Роживанов Р. В., Насонов Е. Л (2023): СИНДРОМ ГИПОГОНАДИЗМА У МУЖЧИН С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СУСТАВОВ (Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen). Терапевтический архив. DOI 10.26442/00403660.2023.05.202199
- [s88] Abdelhameed RFA, Ali AI, Elhady SS et al. (2022): Marrubium alysson L. Ameliorated Methotrexate-Induced Testicular Damage in Mice through Regulation of Apoptosis and miRNA-29a Expression: LC-MS/MS Metabolic Profiling. Plants (Basel, Switzerland). PMID 36079691; DOI 10.3390/plants11172309
- [s89] Al-Hamamah MA, Alotaibi MR, Ahmad SF, Nadeem A, Attia MSM, Ansari MA, Bakheet SA, Alanazi MM, Attia SM (2022): Treatment with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab mitigates gonadal disruptions in the collagen-induced arthritis in male DBA/1 J mouse model. Mutation research. PMID 36108541; DOI 10.1016/j.mrfmmm.2022.111799
- [s90] Antar SA, El-Gammal MA, Hazem RM, Moustafa YM (2022): Etanercept Mitigates Cadmium Chloride-induced Testicular Damage in Rats "An Insight into Autophagy, Apoptosis, Oxidative Stress and Inflammation". Environmental science and pollution research international. PMID 34993805; DOI 10.1007/s11356-021-18401-6
- [s91] Azmy AM, Abd Elbaki BT, Ali MA et al. (2022): Effect of ozone versus naringin on testicular injury in experimentally induced ulcerative colitis in adult male albino rats. Ultrastructural pathology. PMID 36221187; DOI 10.1080/01913123.2022.2132337
- [s92] Boussaid S, Makhlouf Y, Rekik S, Jammali S, Cheour E, Sahli H, Elleuch M, Ben Saad H (2022): The effects of autoimmune rheumatic-related diseases on male reproductive health: A systematic review. Journal of reproductive immunology. PMID 34998078; DOI 10.1016/j.jri.2021.103472
- [s93] Chatzimeletiou K, Fleva A, Sioga A, Georgiou I, Nikolopoulos TT, Markopoulou M, Petrogiannis N, Anifandis G, Patrikiou A, Kolibianakis E, Giannakou A, Grimbizis G (2022): Effects of Different Drug Therapies and COVID-19 mRNA Vaccination on Semen Quality in a Man with Ankylosing Spondylitis: A Case Report. Medicina (Kaunas, Lithuania). PMID 35208497; DOI 10.3390/medicina58020173
- [s94] Chen LN, Jing T, Lin ZB, Song W, Du WH, Fan XY, Li C, Li S, Xie FY, Ou XH, Huang L, Ma JY (2022): Metabolomic and transcriptomic responses of mouse testis to the dextran sulfate sodium induced colitis. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 108:35-42. PMID 35093514; DOI 10.1016/j.reprotox.2022.01.005
- [s95] Dai Y, Sun L, Han S, Xu S, Wang L, Ding Y (2022): Proteomic Study on the Reproductive Toxicity of Tripterygium Glycosides in Rats. Frontiers in pharmacology 13:888968. PMID 35668950; DOI 10.3389/fphar.2022.888968
- [s96] Druvefors E, Andersson RE, Hammar U, Landerholm K, Myrelid P (2022): Minor impact on fertility in men with inflammatory bowel disease: A National Cohort Study from Sweden. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 35599362; DOI 10.1111/apt.16984
- [s97] Elsawy H, Alzahrani AM, Alfwuaires M et al. (2022): Beneficial role of naringin against methotrexate-induced injury to rat testes: biochemical and ultrastructural analyses. Redox report : communications in free radical research. PMID 35861275; DOI 10.1080/13510002.2022.2101832
- [s98] Friedman S, Garvik OS, Nielsen J, Nørgård BM (2022): Paternal use of medications for inflammatory bowel disease and the risk of hospital-diagnosed infections in the offspring: a nationwide cohort study. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 35770457; DOI 10.1111/apt.17113
- [s99] Grosen A, Bellaguarda E, Nersting J, Hvas CL, Liljeqvist-Soltic I, Stein A, Christensen LA, Ruderman EM, Brown CR, Schmiegelow K, Zhang JX, Kelsen J, Hanauer SB (2022): Low-dose Methotrexate Therapy Does Not Affect Semen Parameters and Sperm DNA. Inflammatory bowel diseases. PMID 34463329; DOI 10.1093/ibd/izab205
- [s100] Hellstrom WJG, Dolhain RJEM, Ritter TE, Watkins TR, Arterburn SJ, Dekkers G, Gillen A, Tonussi C, Gilles L, Oortwijn A, Van Beneden K, de Vries DE, Sikka SC, Vanderschueren D, Reinisch W (2022): MANTA and MANTA-RAy: Rationale and Design of Trials Evaluating Effects of Filgotinib on Semen Parameters in Patients with Inflammatory Diseases. Advances in therapy. PMID 35614292; DOI 10.1007/s12325-022-02168-4
- [s101] Ipek V, Kaya K, Cebi C et al. (2022): Effects of fish oil on methotrexate-induced reproductive damage in rats. Andrologia. PMID 36368333; DOI 10.1111/and.14638
- [s102] Kamel S, Tag HM, Ebeid H et al. (2022): Adverse effect of rheumatoid arthritis on male Wistar rat's fertility: protective role of Costus extract. Environmental science and pollution research international. PMID 34403061; DOI 10.1007/s11356-021-16001-y
- [s103] Karabulut D, Öztürk E, Kaymak E et al. (2022): Vitamin B12 suppresses GADD153, prevents apoptosis and regulates the testicular function in methotrexate treated rat testis. Biotechnic & histochemistry : official publication of the Biological Stain Commission. PMID 34365888; DOI 10.1080/10520295.2021.1962976
- [s104] Stransky O, Hunt N, Richards JS, Talabi MB (2022): Exploring Family Planning, Parenting, and Sexual and Reproductive Health Care Experiences of Men With Rheumatic Diseases. The Journal of rheumatology. PMID 34782452; DOI 10.3899/jrheum.210785
- [s105] Xiao Y, Xu B, Bordiga M, Li H, Travaglia F, Bai S, Chen J, Bai W (2022): Cyanidin-3-O-Glucoside Supplement Improves Sperm Quality and Spermatogenesis in a Mice Model of Ulcerative Colitis. Nutrients. PMID 35267960; DOI 10.3390/nu14050984
- [s106] Ahmed RH, Galaly SR, Moustafa N et al. (2021): Curcumin and Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Ankle, Testis, and Ovary Deleterious Histological Changes in Arthritic Rats via Suppression of Oxidative Stress and Inflammation. Stem cells international. PMID 34795765; DOI 10.1155/2021/3516834
- [s107] Aldhahrani A, Soliman MM, Althobaiti F et al. (2021): The modulatory impacts of Glycyrrhiza glabra extract against methotrexate-induced testicular dysfunction and oxidative stress. Toxicology research. PMID 34484660; DOI 10.1093/toxres/tfab049
- [s108] Borovskaya TG, Shchemerova YA, Bokhan EA, Grigor'eva VA, Vychuzhanina AV, Poluektova ME, Goldberg VE, Dygai AM (2021): Experimental Evaluation of Long-Term Toxic Effects of Methotrexate on Male Reproductive System. Bulletin of experimental biology and medicine. PMID 34050414; DOI 10.1007/s10517-021-05167-7
- [s109] Cacciapuoti S, Scala E, Megna M, Gallo L, Fontanella G, Ruggiero A, Savastano S, Fabbrocini G (2021): Impact of current antipsoriatic systemic treatments on male and female fertility: what endocrinologists need to know. Minerva endocrinology. PMID 32720503; DOI 10.23736/s2724-6507.20.03236-8
- [s110] Carini F, Margherita Mazzola, Gagliardo C, Scaglione M, Giammanco M, Tomasello G (2021): Inflammatory bowel disease and infertility: analysis of literature and future perspectives. Acta bio-medica : Atenei Parmensis. PMID 34738579; DOI 10.23750/abm.v92i5.11100
- [s111] Chereshnev VA, Pichugova SV, Beikin YB et al. (2021): Pathogenesis of Autoimmune Male Infertility: Juxtacrine, Paracrine, and Endocrine Dysregulation. Pathophysiology : the official journal of the International Society for Pathophysiology. PMID 35366245; DOI 10.3390/pathophysiology28040030
- [s112] Elefant E (2021): Methotrexate: How long between administration and conception? (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Methotrexat: Wie viel Zeit zwischen Gabe und Konzeption?). Gynecologie, obstetrique, fertilite & senologie. PMID 33166704; DOI 10.1016/j.gofs.2020.11.004
- [s113] Finelli R, Leisegang K, Finocchi F, De Masi S, Agarwal A, Damiani G (2021): The impact of autoimmune systemic inflammation and associated medications on male reproductive health in patients with chronic rheumatological, dermatological, and gastroenterological diseases: A systematic review. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y. : 1989). PMID 33420722; DOI 10.1111/aji.13389
- [s114] Fischer-Betz R, Østensen M (2021): Biologics and small molecules in the management of psoriatic arthritis: Reproduction related issues in female and male patients. Expert review of clinical pharmacology. PMID 33982647; DOI 10.1080/17512433.2021.1925536
- [s115] Jensen NB, Justesen SD, Larsen A, Ernst E, Pedersen LH (2021): A systematic overview of the spermatotoxic and genotoxic effects of methotrexate, ganciclovir and mycophenolate mofetil. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. PMID 33755191; DOI 10.1111/aogs.14151
- [s116] Kilinc L, Uz YH (2021): Protective effects of curcumin against methotrexate-induced testicular damage in rats by suppression of the p38-MAPK and nuclear factor-kappa B pathways. Clinical and experimental reproductive medicine. PMID 34352168; DOI 10.5653/cerm.2020.04105
- [s117] Mansour DF, Saleh DO, Ahmed-Farid OA et al. (2021): Ginkgo biloba extract (EGb 761) mitigates methotrexate-induced testicular insult in rats: Targeting oxidative stress, energy deficit and spermatogenesis. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. PMID 34560547; DOI 10.1016/j.biopha.2021.112201
- [s118] Meserve J, Luo J, Zhu W, Veeravalli N, Bandoli G, Chambers CD, Singh AG, Boland BS, Sandborn WJ, Mahadevan U, Singh S (2021): Paternal Exposure to Immunosuppressive and/or Biologic Agents and Birth Outcomes in Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Gastroenterology. PMID 33744307; DOI 10.1053/j.gastro.2021.03.020
- [s119] Nayımoğlu M, Sarıfakıoğlu B, Ustaömer K et al. (2021): A rare localization of tuberculosis under infliximab treatment: Testicular involvement. Turkish journal of physical medicine and rehabilitation. PMID 34870127; DOI 10.5606/tftrd.2021.5135
- [s120] Nisihara R, Heil Junior LJ, Fagundes FG, Sobreiro B, Campos APB, Simioni J, Skare TL (2021): Erectile Dysfunction, Testosterone Levels and Disease Activity in Ankylosing Spondylitis Patients. Urology. PMID 33476603; DOI 10.1016/j.urology.2021.01.008
- [s121] Pan Z, Gao Y, Liu S, Ke Z, Guo J, Ma W, Cui T, Liu B, Zhang X (2021): Wu-Zi-Yan-Zong-Wan protects mouse blood-testis barrier from Tripterygium wilfordii Hook. f. multiglycoside-induced disruption by regulating proinflammatory cytokines. Journal of ethnopharmacology 280:114440. PMID 34293456; DOI 10.1016/j.jep.2021.114440
- [s122] Perez-Garcia LF, Dolhain R, Te Winkel B, Carrizales JP, Bramer WM, Vorstenbosch S, van Puijenbroek E, Hazes M, van Doorn MBA (2021): Male Sexual Health and Reproduction in Cutaneous Immune-Mediated Diseases: A Systematic Review. Sexual medicine reviews. PMID 32883623; DOI 10.1016/j.sxmr.2020.07.004
- [s123] Povlsen K, Skov K, Storgaard L, Andersen SE (2021): Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs for pregnant and lactating women or male partners (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika für Schwangere, Stillende oder männliche Partner). Ugeskrift for laeger. PMID 33660603
- [s124] Wdowiak A, Gujski M, Bojar I, Raczkiewicz D, Bartosińska J, Wdowiak-Filip A, Filip R (2021): Chronic Inflammation Impairs Male Fertility-A Case-Control Study in Ulcerative Colitis Patients. Journal of clinical medicine. PMID 33918143; DOI 10.3390/jcm10071460
- [s125] Aslankoc R, Ozmen O, Ellidag HY (2020): Ameliorating effects of agomelatine on testicular and epididymal damage induced by methotrexate in rats. Journal of biochemical and molecular toxicology. PMID 31975554; DOI 10.1002/jbt.22445
- [s126] Bermas BL (2020): Paternal safety of anti-rheumatic medications. Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. PMID 31727565; DOI 10.1016/j.bpobgyn.2019.09.004
- [s127] Cooley LF, Wren J, Keeter MK, Lam I, Bennett N, Brannigan RE (2020): Anti-TNF agents and potential effects on male fertility: are men being counseled?. BMC urology. PMID 32718310; DOI 10.1186/s12894-020-00658-7
- [s128] De Cock D, Brants L, Soenen I, Pazmino S, Bertrand D, Stouten V, Westhovens R, Verschueren P (2020): A systematic review on the effect of DMARDs on fertility in rheumatoid arthritis. Seminars in arthritis and rheumatism. PMID 32896703; DOI 10.1016/j.semarthrit.2020.07.003
- [s129] Felemban SG, Aldubayan MA, Alhowail AH et al. (2020): Vitamin B17 Ameliorates Methotrexate-Induced Reproductive Toxicity, Oxidative Stress, and Testicular Injury in Male Rats. Oxidative medicine and cellular longevity. PMID 33194002; DOI 10.1155/2020/4372719
- [s130] Hammami MB, Mahadevan U (2020): Men With Inflammatory Bowel Disease: Sexual Function, Fertility, Medication Safety, and Prostate Cancer. The American journal of gastroenterology. PMID 32022719; DOI 10.14309/ajg.0000000000000515
- [s131] Kavram Sarihan K, Yardimoğlu Yilmaz M, Eraldemir FC et al. (2020): Protective effects of apocynin on damaged testes of rats exposed to methotrexate. Turkish journal of medical sciences. PMID 32394677; DOI 10.3906/sag-1909-52
- [s132] Muhittin Önderci, alper yalçın, Hikmet Keles et al. (2020): Vitamin D: An effective way to combat methotrexate-induced testis injury. Medicine Science. DOI 10.5455/medscience.2020.10.222
- [s133] Park YE, Kim TO (2020): Sexual Dysfunction and Fertility Problems in Men with Inflammatory Bowel Disease. The world journal of men's health. PMID 30929327; DOI 10.5534/wjmh.190007
- [s134] Perez-Garcia LF, Dolhain RJEM, Vorstenbosch S, Bramer W, van Puijenbroek E, Hazes JMW, Te Winkel B (2020): The effect of paternal exposure to immunosuppressive drugs on sexual function, reproductive hormones, fertility, pregnancy and offspring outcomes: a systematic review. Human reproduction update. PMID 32743663; DOI 10.1093/humupd/dmaa022
- [s135] Perez-Garcia LF, Te Winkel B, Carrizales JP, Bramer W, Vorstenbosch S, van Puijenbroek E, Hazes JMW, Dolhain RJEM (2020): Sexual function and reproduction can be impaired in men with rheumatic diseases: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism. PMID 32165034; DOI 10.1016/j.semarthrit.2020.02.002
- [s136] Saral O, Dokumacioglu E, Saral S et al. (2020): The effect of bee pollen on reproductive and biochemical parameters in methotrexate-induced testicular damage in adult rats. Journal of basic and clinical physiology and pharmacology. PMID 34592083; DOI 10.1515/jbcpp-2020-0152
- [s137] Sherif IO, Al-Mutabagani LA, Sarhan OM (2020): Ginkgo biloba Extract Attenuates Methotrexate-Induced Testicular Injury in Rats: Cross-talk Between Oxidative Stress, Inflammation, Apoptosis, and miRNA-29a Expression. Integrative cancer therapies. PMID 33118377; DOI 10.1177/1534735420969814
- [s138] Uyaroglu OA, Seyhoglu E, Erden A, Kilic L, Karadag O, Akdogan A, Bilgen SA, Ertenli AI, Kiraz S, Kalyoncu U (2020): Pregnancy outcomes in partners of male ankylosing spondylitis patients treated with anti-tumour necrosis factor-α biologics: real-life results from a single-centre cross-sectional study. Rheumatology international. PMID 31993731; DOI 10.1007/s00296-020-04518-3
- [s139] Zuleyha Erisgin, Şeyma Kurt, Yavuz Tekelioğlu et al. (2020): Protective Effects of Vitamin E against Methotrexate-Induced Testicular Damage in Rats: Histopathologic and flow cytometric study (Schützende Wirkungen von Vitamin E gegen Methotrexat-induzierte Hodenschäden bei Ratten: histopathologische und durchflusszytometrische Studie). Celal Bayar Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi. DOI 10.34087/cbusbed.674829
- [s140] Allam JP, Bunzek C, Schnell L, Heltzel M, Weckbecker L, Wilsmann-Theis D, Brendes K, Haidl G, Novak N (2019): Low serum testosterone levels in male psoriasis patients correlate with disease severity. European journal of dermatology : EJD. PMID 31625919; DOI 10.1684/ejd.2019.3605
- [s141] Ananthakrishnan AN, Martin C, Kane S, Sandler RS, Long MD (2019): Paternal Disease Activity Is Associated With Difficulty in Conception Among Men With Inflammatory Bowel Diseases. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. PMID 29653290; DOI 10.1016/j.cgh.2018.04.001
- [s142] Arab HH, Gad AM, Fikry EM, Eid AH (2019): Ellagic acid attenuates testicular disruption in rheumatoid arthritis via targeting inflammatory signals, oxidative perturbations and apoptosis. Life sciences. PMID 31678279; DOI 10.1016/j.lfs.2019.117012
- [s143] Banerjee A, Scarpa M, Pathak S, Burra P, Sturniolo GC, Russo FP, Murugesan R, D'Incá R (2019): Inflammatory Bowel Disease Therapies Adversely Affect Fertility in Men- A Systematic Review and Meta-analysis. Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets. PMID 30864530; DOI 10.2174/1871530319666190313112110
- [s144] Belhan S, Çomaklı S, Küçükler S et al. (2019): Effect of chrysin on methotrexate-induced testicular damage in rats. Andrologia. PMID 30276846; DOI 10.1111/and.13145
- [s145] De Simone C, Caldarola G, Moretta G, Piscitelli L, Ricceri F, Prignano F (2019): Moderate-to-severe psoriasis and pregnancy: impact on fertility, pregnancy outcome and treatment perspectives. Giornale italiano di dermatologia e venereologia : organo ufficiale, Societa italiana di dermatologia e sifilografia. PMID 31001966; DOI 10.23736/s0392-0488.18.06255-7
- [s146] Eid AH, Gad AM, Fikry EM et al. (2019): Venlafaxine and carvedilol ameliorate testicular impairment and disrupted spermatogenesis in rheumatoid arthritis by targeting AMPK/ERK and PI3K/AKT/mTOR pathways. Toxicology and applied pharmacology. PMID 30578887; DOI 10.1016/j.taap.2018.12.014
- [s147] Grosen A, Bungum M, Christensen LA, Cordelli E, Larsen OH, Leter G, Julsgaard M, Vestergaard T, Villani P, Hvas CL, Kelsen J (2019): Semen Quality and Sperm DNA Integrity in Patients With Severe Active Inflammatory Bowel Disease and Effects of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors. Journal of Crohn's & colitis. PMID 30500868; DOI 10.1093/ecco-jcc/jjy198
- [s148] Grosen A, Nersting J, Bungum M, Christensen LA, Schmiegelow K, Spanò M, Julsgaard M, Cordelli E, Leter G, Larsen PB, Hvas CL, Kelsen J (2019): Sperm DNA Integrity is Unaffected by Thiopurine Treatment in Men With Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohn's & colitis. PMID 29917107; DOI 10.1093/ecco-jcc/jjy086
- [s149] Habib R, Wahdan SA, Gad AM, Azab SS (2019): Infliximab abrogates cadmium-induced testicular damage and spermiotoxicity via enhancement of steroidogenesis and suppression of inflammation and apoptosis mediators. Ecotoxicology and environmental safety. PMID 31276887; DOI 10.1016/j.ecoenv.2019.109398
- [s150] Li Y, Shi L, Zhang J, Liu XW (2019): Prevalence of erectile dysfunction in men with inflammatory bowel disease: A meta-analysis (englischer Titel laut Europe PMC; chinesischer Originaltitel nicht abgerufen; deutsch: Prävalenz der erektilen Dysfunktion bei Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen: eine Metaanalyse). Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology 25(5):437-443. PMID 32216231
- [s151] Mouyis M, Flint JD, Giles IP (2019): Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: A systematic review and analysis of published evidence. Seminars in arthritis and rheumatism. PMID 30220537; DOI 10.1016/j.semarthrit.2018.07.011
- [s152] Odeh S, Odeh M, Slobodin G, Shechner C, Saiegh L (2019): SPINAL SYNDESMOPHYTE SCORE DOES NOT CORRELATE WITH SERUM TESTOSTERONE LEVEL IN MALE PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Der Syndesmophytenscore der Wirbelsäule korreliert nicht mit dem Serumtestosteron bei männlichen Patienten mit Morbus Bechterew). Harefuah. PMID 31507105
- [s153] Pollock RA, Zaman L, Chandran V, Gladman DD (2019): Epigenome-wide analysis of sperm cells identifies IL22 as a possible germ line risk locus for psoriatic arthritis. PloS one. PMID 30779748; DOI 10.1371/journal.pone.0212043
- [s154] Salama N, Blgozah S (2019): Normal Male Reproductive Hormones And Sperm Parameters In Adult-Onset Still's Disease- A Case Report And Literature Review. International medical case reports journal. PMID 31814777; DOI 10.2147/imcrj.s215787
- [s155] Tiseo BC, Bonfá E, Borba EF, Munhoz GA, Wood G, Srougi M, Silva CA, Cocuzza M (2019): Complete urological evaluation including sperm DNA fragmentation in male systemic lupus erythematosus patients. Lupus. PMID 30509155; DOI 10.1177/0961203318815764
- [s156] Минайчева Лариса Ивановна, Брагина Елена Юрьевна, Жалсанова Ирина Жаргаловна et al. (2019): Ассоциация генетических маркеров целиакии с репродуктивными нарушениями (Assoziation genetischer Marker der Zöliakie mit Fortpflanzungsstörungen). Альманах клинической медицины. DOI 10.18786/2072-0505-2019-47-006
- [s157] Мысаева Г. М., Горемыкина М. В., Манабаева Г. К (2019): Ревматоидный артрит и фертильность: обзор литературы (Rheumatoide Arthritis und Fertilität: Literaturübersicht). Наука и здравоохранение. https://cyberleninka.ru/article/n/revmatoidnyy-artrit-i-fertilnost-obzor-literatury
- [s158] Сандакова Елена Анатольевна, Хлынова Ольга Витальевна, Зитта Дмитрий Валерьевич et al. (2019): Воспалительные заболевания кишечника: фертильность, беременность, роды (Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Fertilität, Schwangerschaft, Geburt). Пермский медицинский журнал. https://cyberleninka.ru/article/n/vospalitelnye-zabolevaniya-kishechnika-fertilnost-beremennost-rody
- [s159] Соболева Е. М., Каладзе Н. Н., Зяблицкая Е. Ю. et al. (2019): Морфологические изменения половых желез крыс при адъювант-индуцированном артрите и лечении метотрексатом (Morphologische Veränderungen der Geschlechtsdrüsen von Ratten bei Adjuvans-induzierter Arthritis und Behandlung mit Methotrexat). Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. https://cyberleninka.ru/article/n/morfologicheskie-izmeneniya-polovyh-zhelez-krys-pri-adyuvant-indutsirovannom-artrite-i-lechenii-metotreksatom
- [s160] Allocca M, Gilardi D, Fiorino G, Furfaro F, Peyrin-Biroulet L, Danese S (2018): Sexual and reproductive issues and inflammatory bowel disease: a neglected topic in men. European journal of gastroenterology & hepatology. PMID 29351114; DOI 10.1097/meg.0000000000001074
- [s161] Brubaker WD, Li S, Baker LC, Eisenberg ML (2018): Increased risk of autoimmune disorders in infertile men: analysis of US claims data. Andrology. PMID 29179258; DOI 10.1111/andr.12436
- [s162] Chatzimeletiou K, Galanis N, Karagiannidis A, Sioga A, Pados G, Goulis D, Kalpatsanidis A, Tarlatzis BC (2018): Fertility potential in a man with ankylosing spondylitis as revealed by semen analysis by light, electron and fluorescence microscopy. SAGE open medical case reports. PMID 29511542; DOI 10.1177/2050313x18759898
- [s163] Choux C, Cavalieri M, Barberet J, Samson M, Bonnotte B, Fauque P, Sagot P (2018): Immunosuppressive therapy and fertility preservation: Indications and methods (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Immunsuppressive Therapie und Fertilitätserhalt: Indikationen und Methoden). La Revue de medecine interne. PMID 29500075; DOI 10.1016/j.revmed.2018.02.010
- [s164] Coulange C (2018): Fertilité chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin à début pédiatrique en Picardie (Fertilität bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen mit Beginn im Kindesalter in der Picardie). HAL/DUMAS (Qualifikationsarbeit, Université de Picardie). https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02063642v1
- [s165] Eltaweel AEAI, Mustafa AI, El-Shimi OS, Algaod FA (2018): Sex hormones, erectile dysfunction, and psoriasis; a bad friendship!. International journal of dermatology. PMID 30105747; DOI 10.1111/ijd.14178
- [s166] Fatih Mehmet KANDEMİR, Sefa KÜÇÜKLER, Emrah Hicazi AKSU (2018): Protective Effect of Naringin on Methotrexate-Induced Testicular Apoptosis and Autophagy Via Reducing Oxidative Stress in Male Rats. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Veteriner Dergisi. https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/299181
- [s167] Güvenç M, Aksakal M (2018): Ameliorating effect of kisspeptin-10 on methotrexate-induced sperm damages and testicular oxidative stress in rats. Andrologia. PMID 29862548; DOI 10.1111/and.13057
- [s168] Koc F, Erısgın Z, Tekelıoglu Y et al. (2018): The effect of beta glucan on MTX induced testicular damage in rats. Biotechnic & histochemistry : official publication of the Biological Stain Commission. PMID 29363342; DOI 10.1080/10520295.2017.1391407
- [s169] Ley D, Jones J, Parrish J, Salih S, Caldera F, Tirado E, Leader B, Saha S (2018): Methotrexate Reduces DNA Integrity in Sperm From Men With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. PMID 29481778; DOI 10.1053/j.gastro.2018.02.025
- [s170] Mahadevan U, Dubinsky MC, Su C, Lawendy N, Jones TV, Marren A, Zhang H, Graham D, Clowse MEB, Feldman SR, Baumgart DC (2018): Outcomes of Pregnancies With Maternal/Paternal Exposure in the Tofacitinib Safety Databases for Ulcerative Colitis. Inflammatory bowel diseases. PMID 29982686; DOI 10.1093/ibd/izy160
- [s171] Ommati MM, Heidari R, Jamshidzadeh A, Zamiri MJ, Sun Z, Sabouri S, Wang J, Ahmadi F, Javanmard N, Seifi K, Mousapour S, Yeganeh BS (2018): Dual effects of sulfasalazine on rat sperm characteristics, spermatogenesis, and steroidogenesis in two experimental models. Toxicology letters. PMID 29197623; DOI 10.1016/j.toxlet.2017.11.034
- [s172] Pınar N, Çakırca G, Özgür T et al. (2018): The protective effects of alpha lipoic acid on methotrexate induced testis injury in rats. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. PMID 29793311; DOI 10.1016/j.biopha.2017.11.078
- [s173] Simsek M, Lambalk CB, Wilschut JA, Mulder CJJ, de Boer NKH (2018): The associations of thiopurines with male fertility and paternally exposed offspring: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update. PMID 29190351; DOI 10.1093/humupd/dmx034
- [s174] С. А. Кащенко, А. А. Захаров (2018): Особенности строения гонад половозрелых животных в условиях метотрексат-индуцированной иммуносупрессии (Besonderheiten des Gonadenbaus geschlechtsreifer Tiere unter Methotrexat-induzierter Immunsuppression). Вестник новых медицинских технологий. https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-stroeniya-gonad-polovozrelyh-zhivotnyh-v-usloviyah-metotreksat-indutsirovannoy-immunosupressii
- [s175] Baykan AR (2017): Combination of Klinefelter syndrome and celiac disease: A case report. Molecular genetics and metabolism reports. PMID 28275551; DOI 10.1016/j.ymgmr.2017.01.008
- [s176] Caldarola G, Milardi D, Grande G, Quercia A, Baroni S, Morelli R, Marana R, Pontecorvi A, De Simone C, Peris K (2017): Untreated Psoriasis Impairs Male Fertility: A Case-Control Study. Dermatology (Basel, Switzerland). PMID 28595175; DOI 10.1159/000471849
- [s177] Chapin RE, Ball DJ, Radi ZA, Kumpf SW, Koza-Taylor PH, Potter DM, Mark Vogel W (2017): Effects of the Janus Kinase Inhibitor, Tofacitinib, on Testicular Leydig Cell Hyperplasia and Adenoma in Rats, and on Prolactin Signaling in Cultured Primary Rat Leydig Cells. Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology. PMID 27708194; DOI 10.1093/toxsci/kfw197
- [s178] Ding J, Shang X, Zhang Z, Jing H, Shao J, Fei Q, Rayburn ER, Li H (2017): FDA-approved medications that impair human spermatogenesis. Oncotarget 8(6):10714-10725. PMID 27801671; DOI 10.18632/oncotarget.12956
- [s179] Eck LK, Jensen TB, Mastrogiannis D, Torp-Pedersen A, Askaa B, Nielsen TK, Poulsen HE, Jimenez-Solem E, Andersen JT (2017): Risk of Adverse Pregnancy Outcome After Paternal Exposure to Methotrexate Within 90 Days Before Pregnancy. Obstetrics and gynecology. PMID 28277353; DOI 10.1097/aog.0000000000001936
- [s180] Eray GÜVEN (2017): HISTOPATHOLOGICAL EFFECTS OF SHILAJIT ON METHOTREXATE INDUCED TESTICULAR DAMAGE IN RATS. Kocatepe Tıp Dergisi. https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/287994
- [s181] Fatih Mehmet KANDEMİR, Ali OMUR, Zabit YENER et al. (2017): Ratlarda Metoraksat Kaynaklı Testiküler Toksisite Üzerine Hesperidinin Etkisi (Wirkung von Hesperidin auf die Methotrexat-bedingte Hodentoxizität bei Ratten). Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi. https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/240836
- [s182] Friedman S, Larsen MD, Magnussen B, Jølving LR, de Silva P, Nørgård BM (2017): Paternal use of azathioprine/6-mercaptopurine or methotrexate within 3 months before conception and long-term health outcomes in the offspring-A nationwide cohort study. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.). PMID 28844800; DOI 10.1016/j.reprotox.2017.08.013
- [s183] Grosen A, Kelsen J, Hvas CL, Bellaguarda E, Hanauer SB (2017): The Influence of Methotrexate Treatment on Male Fertility and Pregnancy Outcome After Paternal Exposure. Inflammatory bowel diseases. PMID 28267049; DOI 10.1097/mib.0000000000001064
- [s184] Gutierrez JC, Hwang K (2017): The toxicity of methotrexate in male fertility and paternal teratogenicity. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. PMID 27590039; DOI 10.1080/17425255.2017.1230198
- [s185] Heppt F, Colsman A, Maronna A, Uslu U, Heppt MV, Kiesewetter F, Sticherling M (2017): Influence of TNF-alpha inhibitors and fumaric acid esters on male fertility in psoriasis patients. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. PMID 28557008; DOI 10.1111/jdv.14364
- [s186] Martin L, Mullaney S, Peche W, Peterson K, Chan S, Morton R, Wan Y, Zhang C, Presson AP, Emery B, Aston K, Jenkins T, Carrell D, Hotaling J (2017): Population-based Semen Analysis Results and Fertility Among Patients With Inflammatory Bowel Disease: Results From Subfertility Health Assisted Reproduction and the Environment (SHARE) Study. Urology. PMID 28663036; DOI 10.1016/j.urology.2017.06.029
- [s187] Nørgård BM, Magnussen B, Larsen MD, Friedman S (2017): Reassuring results on birth outcomes in children fathered by men treated with azathioprine/6-mercaptopurine within 3 months before conception: a nationwide cohort study. Gut. PMID 27456154; DOI 10.1136/gutjnl-2016-312123
- [s188] Pascarelli NA, Fioravanti A, Moretti E, Guidelli GM, Mazzi L, Collodel G (2017): The effects in vitro of TNF-α and its antagonist 'etanercept' on ejaculated human sperm. Reproduction, fertility, and development. PMID 27185240; DOI 10.1071/rd16090
- [s189] Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, Metzler-Guillemain C, Boissier R, Lejeune H, Perrin J (2017): The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology. PMID 28622464; DOI 10.1111/andr.12366
- [s190] Ucler Kisa, Devrim Tuğlu, ERCAN YUVANÇ et al. (2017): Protective Effect of Iloprost and Low Dose Metothrexate on Ischemia / Reperfusion after Experimental Testis Torsion. Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. DOI 10.24938/kutfd.336398
- [s191] Valer P (Dir.: Bermejo San José F, Páez Borda A) (2017): Estudio de la fertilidad masculina en la enfermedad inflamatoria intestinal (Studie zur männlichen Fertilität bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung). Universidad Rey Juan Carlos (Doktorarbeit, Dialnet). https://dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=226093
- [s192] Valer P, Algaba A, Santos D, Fuentes ME, Nieto E, Gisbert JP, López P, Quintanilla E, García-Alonso FJ, Guerra I, Páez Á, Bermejo F (2017): Evaluation of the Quality of Semen and Sexual Function in Men with Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory bowel diseases. PMID 28520588; DOI 10.1097/mib.0000000000001081
- [s193] Winter RW, Larsen MD, Magnussen B, Friedman S, Kammerlander H, Nørgård BM (2017): Birth outcomes after preconception paternal exposure to methotrexate: A nationwide cohort study. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.). PMID 29080667; DOI 10.1016/j.reprotox.2017.10.004
- [s194] Abdel-Naser MB, Zouboulis CC (2016): Male fertility and skin diseases. Reviews in endocrine & metabolic disorders. PMID 27342409; DOI 10.1007/s11154-016-9368-x
- [s195] Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R (2016): Treatment with immunosuppressive and biologic drugs of pregnant women with systemic rheumatic or autoimmune disease (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Behandlung schwangerer Frauen mit systemischer rheumatischer oder Autoimmunerkrankung mit Immunsuppressiva und Biologika). Medicina clinica. PMID 27389618; DOI 10.1016/j.medcli.2016.05.020
- [s196] Baillargeon J, Al Snih S, Raji MA, Urban RJ, Sharma G, Sheffield-Moore M, Lopez DS, Baillargeon G, Kuo YF (2016): Hypogonadism and the risk of rheumatic autoimmune disease. Clinical rheumatology. PMID 27325124; DOI 10.1007/s10067-016-3330-x
- [s197] Bigare M-A (2016): La maladie cœliaque de l'adulte : pourquoi et quand la dépister ? Une revue de la littérature (Die Zöliakie des Erwachsenen: warum und wann screenen? Eine Literaturübersicht). HAL/DUMAS (Qualifikationsarbeit). https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01508657v1
- [s198] Farhat J, Farhat SC, Braga AL, Cocuzza M, Borba EF, Bonfá E, Silva CA (2016): Ozone decreases sperm quality in systemic lupus erythematosus patients. Revista brasileira de reumatologia. PMID 27267639; DOI 10.1016/j.rbre.2015.08.005
- [s199] Kao CC, Lin CL, Huang WY, Cha TL, Lin TY, Shen CH, Kao CH (2016): Association Between Inflammatory Bowel Disease and Erectile Dysfunction: A Nationwide Population-Based Study. Inflammatory bowel diseases 22(5):1065-1070. PMID 26863266; DOI 10.1097/mib.0000000000000695
- [s200] Larsen MD, Friedman S, Magnussen B, Nørgård BM (2016): Birth Outcomes in Children Fathered by Men Treated with Anti-TNF-α Agents Before Conception. The American journal of gastroenterology. PMID 27619836; DOI 10.1038/ajg.2016.405
- [s201] Nassan FL, Coull BA, Skakkebaek NE, Williams MA, Dadd R, Mínguez-Alarcón L, Krawetz SA, Hait EJ, Korzenik JR, Moss AC, Ford JB, Hauser R (2016): A crossover-crossback prospective study of dibutyl-phthalate exposure from mesalamine medications and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Environment international. PMID 27575365; DOI 10.1016/j.envint.2016.08.006
- [s202] Saad F, Haider A, Gooren L (2016): Hypogonadal men with psoriasis benefit from long-term testosterone replacement therapy - a series of 15 case reports. Andrologia. PMID 26184426; DOI 10.1111/and.12452
- [s203] Sayılmaz A, Karabulut YY, Özgörgülü A (2016): The histopathological evaluation of healing effects of vitamin C administered before methotrexate therapy on testicular injury induced by methotrexate. Turkish journal of urology. PMID 27909615; DOI 10.5152/tud.2016.63903
- [s204] Shin T, Okada H (2016): Infertility in men with inflammatory bowel disease. World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics. PMID 27602237; DOI 10.4292/wjgpt.v7.i3.361
- [s205] Singh P, Arora S, Lal S, Strand TA, Makharia GK (2016): Celiac Disease in Women With Infertility: A Meta-Analysis. Journal of clinical gastroenterology. PMID 25564410; DOI 10.1097/mcg.0000000000000285
- [s206] Sönmez MF, Çilenk KT, Karabulut D et al. (2016): Protective effects of propolis on methotrexate-induced testis injury in rat. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. PMID 27044811; DOI 10.1016/j.biopha.2016.02.002
- [s207] Tiseo BC, Cocuzza M, Bonfa E, Srougi M, Silva CA (2016): Male fertility potential alteration in rheumatic diseases: a systematic review. International braz j urol : official journal of the Brazilian Society of Urology. PMID 27120778; DOI 10.1590/s1677-5538.ibju.2014.0595
- [s208] Tschurtschenthaler M, Kachroo P, Heinsen FA, Adolph TE, Rühlemann MC, Klughammer J, Offner FA, Ammerpohl O, Krueger F, Smallwood S, Szymczak S, Kaser A, Franke A (2016): Paternal chronic colitis causes epigenetic inheritance of susceptibility to colitis. Scientific reports. PMID 27538787; DOI 10.1038/srep31640
- [s209] Cemil BC, Cengiz FP, Atas H, Ozturk G, Canpolat F (2015): Sex hormones in male psoriasis patients and their correlation with the Psoriasis Area and Severity Index. The Journal of dermatology. PMID 25728622; DOI 10.1111/1346-8138.12803
- [s210] Karaca N, Yılmaz R, Aktun LH et al. (2015): Is there any relationship between unrecognized Celiac disease and unexplained infertile couples?. The Turkish journal of gastroenterology : the official journal of Turkish Society of Gastroenterology. PMID 26510080; DOI 10.5152/tjg.2015.0123
- [s211] Nuray BAYAT, Leman SENCAR, Nezahat BÜYÜKCÜ et al. (2015): The effect of vitamin E and L-carnitine against methotrexate-induced injury in rat testis. Turkish Journal of Medical Sciences. https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/172652
- [s212] Sands K, Jansen R, Zaslau S, Greenwald D (2015): Review article: the safety of therapeutic drugs in male inflammatory bowel disease patients wishing to conceive. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 25752753; DOI 10.1111/apt.13142
- [s213] van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, Fiorino G, Fraser G, Katsanos K, Kolacek S, Juillerat P, Mulders AG, Pedersen N, Selinger C, Sebastian S, Sturm A, Zelinkova Z, Magro F, European Crohn’s and Colitis Organization (2015): The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's & colitis. PMID 25602023; DOI 10.1093/ecco-jcc/jju006
- [s214] Wallenius M, Lie E, Daltveit AK, Salvesen KÅ, Skomsvoll JF, Kalstad S, Lexberg ÅS, Mikkelsen K, Kvien TK, Østensen M (2015): No excess risks in offspring with paternal preconception exposure to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.). PMID 25418443; DOI 10.1002/art.38919
- [s215] Yiu ZZ, Warren RB, Mrowietz U, Griffiths CE (2015): Safety of conventional systemic therapies for psoriasis on reproductive potential and outcomes. The Journal of dermatological treatment. PMID 25424052; DOI 10.3109/09546634.2014.991673
- [s216] 舟久保 ゆう (2015): 関節リウマチの治療と妊娠の両立 (Vereinbarkeit von Rheumatoider-Arthritis-Behandlung und Schwangerschaft). 日本臨床免疫学会会誌 (Jpn J Clin Immunol), 38(1):45-56. DOI 10.2177/jsci.38.45
- [s217] Daggulli M, Dede O, Utangac MM et al. (2014): Protective effects of carvacrol against methotrexate-induced testicular toxicity in rats. International journal of clinical and experimental medicine. PMID 25664063
- [s218] Darwish HA, Arab HH, Abdelsalam RM (2014): Chrysin alleviates testicular dysfunction in adjuvant arthritic rats via suppression of inflammation and apoptosis: comparison with celecoxib. Toxicology and applied pharmacology. PMID 24932515; DOI 10.1016/j.taap.2014.05.018
- [s219] El-Sheikh AA, Morsy MA, Al-Taher AY (2014): Multi-drug resistance protein (Mrp) 3 may be involved in resveratrol protection against methotrexate-induced testicular damage. Life sciences. PMID 25445225; DOI 10.1016/j.lfs.2014.10.015
- [s220] Lasa JS, Zubiaurre I, Soifer LO (2014): Risk of infertility in patients with celiac disease: a meta-analysis of observational studies. Arquivos de gastroenterologia. PMID 25003268; DOI 10.1590/s0004-28032014000200014
- [s221] Micu MC, Micu R, Surd S, Gîrlovanu M, Bolboacă SD, Ostensen M (2014): TNF-α inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment. Rheumatology (Oxford, England). PMID 24599921; DOI 10.1093/rheumatology/keu007
- [s222] O'Toole A, Winter D, Friedman S (2014): Review article: the psychosexual impact of inflammatory bowel disease in male patients. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 24654697; DOI 10.1111/apt.12720
- [s223] Palomba S, Sereni G, Falbo A, Beltrami M, Lombardini S, Boni MC, Fornaciari G, Sassatelli R, La Sala GB (2014): Inflammatory bowel diseases and human reproduction: a comprehensive evidence-based review. World journal of gastroenterology. PMID 24966584; DOI 10.3748/wjg.v20.i23.7123
- [s224] Parmar AR, Trivedi PP, Jena GB (2014): Dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis leads to testicular toxicity in mice: Role of inflammation, oxidative stress and DNA damage. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.). PMID 25172807; DOI 10.1016/j.reprotox.2014.08.004
- [s225] Ramonda R, Foresta C, Ortolan A, Bertoldo A, Oliviero F, Lorenzin M, Pizzol D, Punzi L, Garolla A (2014): Influence of tumor necrosis factor α inhibitors on testicular function and semen in spondyloarthritis patients. Fertility and sterility. PMID 24332378; DOI 10.1016/j.fertnstert.2013.10.048
- [s226] Shin T, Kobori Y, Suzuki K, Iwahata T, Yagi H, Soh S, Arai G, Okada H (2014): Inflammatory bowel disease in subfertile men and the effect of mesalazine on fertility. Systems biology in reproductive medicine. PMID 25144125; DOI 10.3109/19396368.2014.952391
- [s227] Tersigni C, Castellani R, de Waure C, Fattorossi A, De Spirito M, Gasbarrini A, Gasbarrini A, Scambia G, Di Simone N (2014): Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Human reproduction update. PMID 24619876; DOI 10.1093/humupd/dmu007
- [s228] Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C (2014): No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford, England). PMID 24369411; DOI 10.1093/rheumatology/ket390
- [s229] Yiu ZZ, Griffiths CE, Warren RB (2014): Safety of biological therapies for psoriasis: effects on reproductive potential and outcomes in male and female patients. The British journal of dermatology. PMID 24749725; DOI 10.1111/bjd.13060
- [s230] Zugna D, Richiardi L, Stephansson O, Pasternak B, Ekbom A, Cnattingius S, Ludvigsson JF (2014): Risk of congenital malformations among offspring of mothers and fathers with celiac disease: a nationwide cohort study. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. PMID 24161347; DOI 10.1016/j.cgh.2013.10.012
- [s231] Almeida BP, Saad CG, Souza FH, Moraes JC, Nukumizu LA, Viana VS, Bonfá E, Silva CA (2013): Testicular Sertoli cell function in ankylosing spondylitis. Clinical rheumatology. PMID 23417428; DOI 10.1007/s10067-013-2215-5
- [s232] Saougou I, Markatseli TE, Papagoras C, Kaltsonoudis E, Voulgari PV, Drosos AA (2013): Fertility in male patients with seronegative spondyloarthropathies treated with infliximab. Joint bone spine. PMID 22575067; DOI 10.1016/j.jbspin.2012.03.004
- [s233] Sukhotnik I, Nativ O, Roitburt A, Bejar D, Coran AG, Mogilner JG, Nativ O (2013): Methotrexate induces germ cell apoptosis and impairs spermatogenesis in a rat. Pediatric surgery international. PMID 23224566; DOI 10.1007/s00383-012-3197-0
- [s234] Tavernier N, Fumery M, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF, Gower-Rousseau C (2013): Systematic review: fertility in non-surgically treated inflammatory bowel disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 24004045; DOI 10.1111/apt.12478
- [s235] Yuluğ E, Türedi S, Alver A et al. (2013): Effects of resveratrol on methotrexate-induced testicular damage in rats. TheScientificWorldJournal. PMID 23983634; DOI 10.1155/2013/489659
- [s236] Zugna D, Richiardi L, Stephansson O, Cnattingius S, Ludvigsson JF (2013): Mortality rate in children born to mothers and fathers with celiac disease: a nationwide cohort study. American journal of epidemiology. PMID 23620240; DOI 10.1093/aje/kws397
- [s237] Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C, Allignol A, Meister R, Schaefer C (2012): Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-mercaptopurine. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.). PMID 22609326; DOI 10.1016/j.reprotox.2012.05.001
- [s238] Huang WJ, Yang LY, Pu HF, Tsai YT, Wang PS (2012): The effects of anti-TNF-α antibody on hyperprolactinemia-related suppression of hCG-induced testosterone release in male rats. The journal of sexual medicine 9(4):1005-1014. PMID 20946175; DOI 10.1111/j.1743-6109.2010.02039.x
- [s239] Nukumizu LA, Gonçalves Saad C, Ostensen M, Almeida BP, Cocuzza M, Gonçalves C, Saito O, Bonfá E, Silva CA (2012): Gonadal function in male patients with ankylosing spondylitis. Scandinavian journal of rheumatology. PMID 22827405; DOI 10.3109/03009742.2012.688218
- [s240] Beghin D, Cournot MP, Cournot MP, Vauzelle C, Elefant E (2011): Paternal exposure to methotrexate and pregnancy outcomes. The Journal of rheumatology. PMID 21239747; DOI 10.3899/jrheum.100600
- [s241] Boehncke S, Salgo R, Garbaraviciene J, Beschmann H, Ackermann H, Boehncke WH, Ochsendorf FR (2011): Changes in the sex hormone profile of male patients with moderate-to-severe plaque-type psoriasis under systemic therapy: results of a prospective longitudinal pilot study. Archives of dermatological research. PMID 21660442; DOI 10.1007/s00403-011-1157-5
- [s242] Gökçe A, Oktar S, Koc A et al. (2011): Protective effects of thymoquinone against methotrexate-induced testicular injury. Human & experimental toxicology. PMID 20813795; DOI 10.1177/0960327110382564
- [s243] Zugna D, Richiardi L, Akre O, Stephansson O, Ludvigsson JF (2011): Celiac disease is not a risk factor for infertility in men. Fertility and sterility. PMID 21333987; DOI 10.1016/j.fertnstert.2011.01.132
- [s244] Khashan AS, Kenny LC, McNamee R, Mortensen PB, Pedersen MG, McCarthy FP, Henriksen TB (2010): Undiagnosed coeliac disease in a father does not influence birthweight and preterm birth. Paediatric and perinatal epidemiology. PMID 20618726; DOI 10.1111/j.1365-3016.2010.01125.x
- [s245] Oktar S, Gökçe A, Aydin M et al. (2010): Beneficial effect of erdosteine on methotrexate-induced testicular toxicity in mice. Toxicology and industrial health. PMID 20504824; DOI 10.1177/0748233710369666
- [s246] Ozgör B, Selimoğlu MA (2010): Coeliac disease and reproductive disorders. Scandinavian journal of gastroenterology. PMID 20017709; DOI 10.3109/00365520903508902
- [s247] Serghini M, Fekih M, Karoui S, Ben Mustapha N, Kallel L, Matri S, Boubaker J, Filali A (2010): Fertility and inflammatory bowel diseases (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Fertilität und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen). La Tunisie medicale. PMID 20812173
- [s248] Villiger PM, Caliezi G, Cottin V, Förger F, Senn A, Østensen M (2010): Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis. Annals of the rheumatic diseases. PMID 20610443; DOI 10.1136/ard.2009.127423
- [s249] Alonso V, Linares V, Bellés M, Albina ML, Sirvent JJ, Domingo JL, Sánchez DJ (2009): Sulfasalazine induced oxidative stress: a possible mechanism of male infertility. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.). PMID 19028562; DOI 10.1016/j.reprotox.2008.10.007
- [s250] Mountifield R, Bampton P, Prosser R, Muller K, Andrews JM (2009): Fear and fertility in inflammatory bowel disease: a mismatch of perception and reality affects family planning decisions. Inflammatory bowel diseases. PMID 19067431; DOI 10.1002/ibd.20839
- [s251] Paschou S, Voulgari PV, Vrabie IG, Saougou IG, Drosos AA (2009): Fertility and reproduction in male patients with ankylosing spondylitis treated with infliximab. The Journal of rheumatology. PMID 19040305; DOI 10.3899/jrheum.080554
- [s252] Vardi N, Parlakpinar H, Ates B et al. (2009): Antiapoptotic and antioxidant effects of beta-carotene against methotrexate-induced testicular injury. Fertility and sterility. PMID 19046577; DOI 10.1016/j.fertnstert.2008.09.015
- [s253] Armagan A, Uzar E, Uz E et al. (2008): Caffeic acid phenethyl ester modulates methotrexate-induced oxidative stress in testes of rat. Human & experimental toxicology. PMID 18829730; DOI 10.1177/0960327108092293
- [s254] Padmanabhan S, Tripathi DN, Vikram A, Ramarao P, Jena GB (2008): Cytotoxic and genotoxic effects of methotrexate in germ cells of male Swiss mice. Mutation research. PMID 18678279; DOI 10.1016/j.mrgentox.2008.07.003
- [s255] Rezvani A, Ozaras N (2008): Infertility improved by etanercept in ankylosing spondylitis. Indian journal of pharmacology. PMID 21279185; DOI 10.4103/0253-7613.45155
- [s256] Fukushima T, Hamada Y, Komiyama M, Matsuno Y, Mori C, Horii I (2007): Early changes in sperm motility, acrosome reaction, and gene expression of reproductive organs in rats treated with sulfasalazine. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 23(2):153-157. PMID 17166698; DOI 10.1016/j.reprotox.2006.10.003
- [s257] Heetun ZS, Byrnes C, Neary P, O'Morain C (2007): Review article: Reproduction in the patient with inflammatory bowel disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 17661756; DOI 10.1111/j.1365-2036.2007.03397.x
- [s258] Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A (2006): Coeliac disease in the father and risk of adverse pregnancy outcome: a population-based cohort study. Scandinavian journal of gastroenterology. PMID 16484123; DOI 10.1080/00365520510024124
- [s259] Østensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, Doria A, Rai R, Meroni P, Cetin I, Derksen R, Branch W, Motta M, Gordon C, Ruiz-Irastorza G, Spinillo A, Friedman D, Cimaz R, Czeizel A, Piette JC, Cervera R, Levy RA, Clementi M, De Carolis S, Petri M, Shoenfeld Y, Faden D, Valesini G, Tincani A (2006): Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis research & therapy. PMID 16712713; DOI 10.1186/ar1957
- [s260] Zhao YG, Zheng XM, Zhou J, Liu XL, Hu XM, Chen DH, Zhang XJ, Men XW, Shi HB, Yu ZY (2006): Sulfasalazine prevents apoptosis in spermatogenic cells after experimental testicular torsion/detorsion. Acta pharmacologica Sinica 27(5):603-608. PMID 16626516; DOI 10.1111/j.1745-7254.2006.00287.x
- [s261] Bozhedomov VA, Teodorovich OV (2005): [Epidemiology and causes of autoimmune male infertility]. Urologiia (Moscow, Russia : 1999). PMID 15776830
- [s262] Fukushima T, Kato M, Adachi T, Hamada Y, Horimoto M, Komiyama M, Mori C, Horii I (2005): Effects of sulfasalazine on sperm acrosome reaction and gene expression in the male reproductive organs of rats. Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology. PMID 15625186; DOI 10.1093/toxsci/kfi071
- [s263] Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J, Jacobsohn S, Turek P (2005): Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel diseases. PMID 15803031; DOI 10.1097/01.mib.0000164023.10848.c4
- [s264] Said TM, Agarwal A, Falcone T, Sharma RK, Bedaiwy MA, Li L (2005): Infliximab may reverse the toxic effects induced by tumor necrosis factor alpha in human spermatozoa: an in vitro model. Fertility and sterility. PMID 15950634; DOI 10.1016/j.fertnstert.2004.11.068
- [s265] Stazi AV, Trinti B (2005): Reproductive aspects of celiac disease (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Reproduktive Aspekte der Zöliakie). Annali italiani di medicina interna : organo ufficiale della Societa italiana di medicina interna. PMID 16250182
- [s266] Yamamoto T, Fukushima T, Kikkawa R, Yamada H, Horii I (2005): Protein expression analysis of rat testes induced testicular toxicity with several reproductive toxicants. The Journal of toxicological sciences 30(2):111-126. PMID 15928459; DOI 10.2131/jts.30.111
- [s267] Chermesh I, Eliakim R (2004): Mesalazine-induced reversible infertility in a young male. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. PMID 15334777; DOI 10.1016/j.dld.2003.11.030
- [s268] Nørgård B, Pedersen L, Jacobsen J, Rasmussen SN, Sørensen HT (2004): The risk of congenital abnormalities in children fathered by men treated with azathioprine or mercaptopurine before conception. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 15023170; DOI 10.1111/j.1365-2036.2004.01889.x
- [s269] Suominen JS, Wang Y, Kaipia A, Toppari J (2004): Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) promotes cell survival during spermatogenesis, and this effect can be blocked by infliximab, a TNF-alpha antagonist. European journal of endocrinology. PMID 15538942; DOI 10.1530/eje.0.1510629
- [s270] French AE, Koren G, Motherisk Team (2003): Effect of methotrexate on male fertility. Canadian family physician Medecin de famille canadien. PMID 12790266
- [s271] Sills ES, Tucker MJ (2003): First experience with intracytoplasmic sperm injection for extreme oligozoospermia associated with Crohn's disease and 6-mercaptopurine chemotherapy. Asian journal of andrology. PMID 12647009
- [s272] Ozgocmen S, Kocakoc E, Kiris A et al. (2002): Incidence of varicoceles in patients with ankylosing spondylitis evaluated by physical examination and color duplex sonography. Urology. PMID 12031381; DOI 10.1016/s0090-4295(02)01557-1
- [s273] Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W, Gasche C, Waldhoer T, Strohmer H, Moser G (2001): Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. PMID 11677195; DOI 10.1053/gast.2001.28692
- [s274] Horimoto M, Isobe Y, Isogai Y, Tachibana M (2000): Rat epididymal sperm motion changes induced by ethylene glycol monoethyl ether, sulfasalazine, and 2,5-hexandione. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 14(1):55-63. PMID 10689203; DOI 10.1016/s0890-6238(99)00061-1
- [s275] Mateo L, Nolla JM, Bonnin MR, Navarro MA, Roig-Escofet D (1998): High serum prolactin levels in men with rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology. PMID 9818647
- [s276] Kadri Anafarta, Atabenli Esra ERDEMLİ, Canan AKBAY et al. (1997): Methotrexate effects on rat testis using light and electron microscopes. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası. https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/41820
- [s277] Moody GA, Probert C, Jayanthi V, Mayberry JF (1997): The effects of chronic ill health and treatment with sulphasalazine on fertility amongst men and women with inflammatory bowel disease in Leicestershire. International journal of colorectal disease. PMID 9272451; DOI 10.1007/s003840050093
- [s278] Hoyt JA, Fisher LF, Swisher DK (1995): Short-term male reproductive toxicity study with sulfasalazine in the rat. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.). PMID 7579917; DOI 10.1016/0890-6238(95)00014-2
- [s279] Sharma RK, Kalla NR (1994): Spermatozoal abnormalities and male infertility in the rat following sulfasalazine treatment. International journal of fertility and menopausal studies. PMID 7889088
- [s280] Sher KS, Jayanthi V, Probert CS, Stewart CR, Mayberry JF (1994): Infertility, obstetric and gynaecological problems in coeliac sprue. Digestive diseases (Basel, Switzerland). PMID 7988065; DOI 10.1159/000171452
- [s281] Morris LF, Harrod MJ, Menter MA, Silverman AK (1993): Methotrexate and reproduction in men: case report and recommendations. Journal of the American Academy of Dermatology. PMID 8408841; DOI 10.1016/0190-9622(93)70270-4
- [s282] Kukhtevich AV, Ermolenko VM, Bunatian AF et al. (1991): [Pathospermia in patients with glomerulonephritis and rheumatoid arthritis treated by immunodepressants: the possibilities of its correction with zinc and parlodel]. Terapevticheskii arkhiv. PMID 1948760
- [s283] Kjaergaard N, Christensen LA, Lauritsen JG, Rasmussen SN, Hansen SH (1989): Effects of mesalazine substitution on salicylazosulfapyridine-induced seminal abnormalities in men with ulcerative colitis. Scandinavian journal of gastroenterology. PMID 2572047; DOI 10.3109/00365528909089231
- [s284] Narendranathan M, Sandler RS, Suchindran CM, Savitz DA (1989): Male infertility in inflammatory bowel disease. Journal of clinical gastroenterology. PMID 2760429; DOI 10.1097/00004836-198908000-00011
- [s285] Wu FC, Aitken RJ, Ferguson A (1989): Inflammatory bowel disease and male infertility: effects of sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid on sperm-fertilizing capacity and reactive oxygen species generation. Fertility and sterility. PMID 2572460; DOI 10.1016/s0015-0282(16)53050-7
- [s286] Didolkar AK, Keizer-Zucker A, Sundaram K, Bardin CW, Agback H, Johansson ED (1988): Effect of sulfasalazine and its analogs on fertility in male rats. Contraception. PMID 2900714; DOI 10.1016/0010-7824(88)90023-6
- [s287] Zelissen PM, van Hattum J, Poen H, Scholten P, Gerritse R, te Velde ER (1988): Influence of salazosulphapyridine and 5-aminosalicylic acid on seminal qualities and male sex hormones. Scandinavian journal of gastroenterology. PMID 2907823; DOI 10.3109/00365528809090175
- [s288] Riley SA, Lecarpentier J, Mani V, Goodman MJ, Mandal BK, Turnberg LA (1987): Sulphasalazine induced seminal abnormalities in ulcerative colitis: results of mesalazine substitution. Gut. PMID 2889648; DOI 10.1136/gut.28.8.1008
- [s289] Takahashi Y, Saito S, Ikezawa Z, Nagai R, Kinoshita Y (1987): Etretinate長期使用乾癬患者にみられた乏精子症 (Oligospermie bei einem Psoriasis-Patienten unter Langzeitbehandlung mit Etretinat). 西日本皮膚科 (Nishinihon J Dermatol), 49:812. DOI 10.2336/nishinihonhifu.49.812
- [s290] Burnell D, Mayberry J, Calcraft BJ, Morris JS, Rhodes J (1986): Male fertility in Crohn's disease. Postgraduate medical journal. PMID 2872665; DOI 10.1136/pgmj.62.726.269
- [s291] Giwercman A, Skakkebaek NE (1986): The effect of salicylazosulphapyridine (sulphasalazine) on male fertility. A review. International journal of andrology. PMID 2875031; DOI 10.1111/j.1365-2605.1986.tb00866.x
- [s292] Suzuki A, Fukutani K, Minowada S, Hara M, Shinohara M, Isurugi K, Niijima T, Yamada K, Ishibashi Y (1986): Etretinateのヒト精子形成能におよぼす影響 (Wirkung von Etretinat auf die Spermatogenese und endokrine Parameter beim Menschen; englischer Titel laut Datenbank: Effects of etretinate on spermatogenesis and endocrine parameter function in man). 泌尿器科紀要 (Hinyokika Kiyo), 32(1):55-59. PMID 3083663
- [s293] Cosentino MJ, Chey WY, Takihara H, Cockett AT (1984): The effects of sulfasalazine on human male fertility potential and seminal prostaglandins. The Journal of urology. PMID 6147421; DOI 10.1016/s0022-5347(17)49824-7
- [s294] Hrudka F, Singh A (1984): Sperm nucleomalacia in men with inflammatory bowel disease. Archives of andrology. PMID 6534279; DOI 10.3109/01485018408987499
- [s295] O'Moráin C, Smethurst P, Doré CJ, Levi AJ (1984): Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut. PMID 6148293; DOI 10.1136/gut.25.10.1078
- [s296] Ragni G, Bianchi Porro G, Ruspa M, Barattini G, Lombardi C, Petrillo M (1984): Abnormal semen quality and low serum testosterone in men with inflammatory bowel disease treated for a long time with sulfasalazine. Andrologia. PMID 6146274; DOI 10.1111/j.1439-0272.1984.tb00258.x
- [s297] Farthing MJ, Rees LH, Edwards CR, Dawson AM (1983): Male gonadal function in coeliac disease: 2. Sex hormones. Gut. PMID 6682819; DOI 10.1136/gut.24.2.127
- [s298] Farthing MJ, Edwards CR, Rees LH, Dawson AM (1982): Male gonadal function in coeliac disease: 1. Sexual dysfunction, infertility, and semen quality. Gut. PMID 7200931; DOI 10.1136/gut.23.7.608
- [s299] Freeman JG, Reece VA, Venables CW (1982): Sulphasalazine and spermatogenesis. Digestion. PMID 6123457; DOI 10.1159/000198712
- [s300] Hudson E, Doré C, Sowter C, Toovey S, Levi AJ (1982): Sperm size in patients with inflammatory bowel disease on sulfasalazine therapy. Fertility and sterility. PMID 6124462; DOI 10.1016/s0015-0282(16)46399-5
- [s301] Karbach U, Ewe K, Schramm P (1982): Quality of semen in patients with Crohn's disease (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Spermaqualität bei Patienten mit Morbus Crohn). Zeitschrift fur Gastroenterologie. PMID 6126966
- [s302] Birnie GG, McLeod TI, Watkinson G (1981): Incidence of sulphasalazine-induced male infertility. Gut. PMID 6114898; DOI 10.1136/gut.22.6.452
- [s303] Heineman MJ, Dony JM, Rolland R (1981): Salicylazosulfapyridine and male infertility. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. PMID 6120861; DOI 10.1016/0028-2243(81)90052-6
- [s304] Kiriyama T, Nonomura M, Sanada S, Yoshida O (1981): Salicylazosulfapyridineによると思われる乏精子症 (Oligospermie vermutlich durch Salicylazosulfapyridin) [englischer Titel laut CiNii: SALICYLAZOSULFAPYRIDINE AND MALE STERILITY]. 泌尿器科紀要 (Hinyokika Kiyo), 27(8):923-935. https://cir.nii.ac.jp/crid/1050564285636269184
- [s305] Toovey S, Hudson E, Hendry WF, Levi AJ (1981): Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism. Gut. PMID 6114897; DOI 10.1136/gut.22.6.445
- [s306] Sussman A, Leonard JM (1980): Psoriasis, methotrexate, and oligospermia. Archives of dermatology. PMID 7356357; DOI 10.1001/archderm.1980.01640260091025
- [s307] El-Beheiry A, El-Mansy E, Kamel N, Salama N (1979): Methotrexate and fertility in men. Archives of andrology. PMID 518200; DOI 10.3109/01485017908985067
- [s308] Levi AJ, Fisher AM, Hughes L, Hendry WF (1979): Male infertility due to sulphasalazine. Lancet (London, England). PMID 88609; DOI 10.1016/s0140-6736(79)90292-7
- [s309] Toth A (1979): Reversible toxic effect of salicylazosulfapyridine on semen quality. Fertility and sterility. PMID 36307; DOI 10.1016/s0015-0282(16)44000-8
- [s310] Grunnet E, Nyfors A, Hansen KB (1977): Studies of human semen in topical corticosteroid-treated and in methotrexate-treated psoriatics. Dermatologica. PMID 852624; DOI 10.1159/000251036
- [s311] EAU Guidelines Panel on Sexual and Reproductive Health (o. J.): EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health (Webseite; Tabelle 3.1: Klassifikation des männlichen Hypogonadismus). European Association of Urology (uroweb.org). https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health

## Quellenliste (maschinenlesbar)

| ID | Autoren | Jahr | Titel | Journal | PMID/DOI |
|---|---|---|---|---|---|
| s01 | Elsisy RA, Nofal MR, El-Sawaf ME et al. | 2026 | Protective effects of multivitamins compared to vitamin E against low-dose methotrexate-induced testicular injury in rats: Histological, immunohistochemical, and morphometric study. | Tissue & cell | PMID 41759333 |
| s02 | Goto M, Kohno C, Takai C, Miyagawa E, Yanai R, Yajima N, Kaneko Y, Tanaka E, Kawahito Y, Harigai M, Kaneko K | 2026 | Systematic review of the treatment of rheumatoid arthritis patients of reproductive age: informing the 2024 update of the Japan College of Rheumatology clinical practice guidelines for the management of rheumatoid arthritis-secondary publication | Modern rheumatology | PMID 41060311 |
| s03 | Jebli L, Gallissian S, Barèges R, Fournier F, Metzler-Guillemain C, Prades S, Magnan-Sebag F, Perrin J | 2026 | The Impact of Common Medications on Male Fertility: An Updated Systematic Review | Andrology | PMID 42730591 |
| s04 | Kaya G, Çoşkun G, Şaker D et al. | 2026 | Effect of naringin and prednisolone treatment on blood-testis barrier in experimental rheumatoid arthritis model. | Toxicology and applied pharmacology | PMID 42119708 |
| s05 | Lee JH, Cho HC, Cha JM, Ye BD, Hwang SW, Kim ES | 2026 | Semen Discoloration Following Upadacitinib Therapy in Patients with Inflammatory Bowel Disease | Gut and liver | PMID 42325015 |
| s06 | Ma S, Jones V, Fourie S, Czuber-Dochan W, Galdas P | 2026 | Voluntary childlessness and family planning in men with inflammatory bowel disease: a scoping review | Crohn's & colitis 360 | PMID 42328294 |
| s07 | Mahadevan U, Chaparro M, Segovia M, Guo X, Kulisek N, Wu J, Vranic I, Diehl A, Kavanaugh A, Dubinsky M | 2026 | Pregnancy Outcomes After Maternal or Paternal Exposure to Tofacitinib Across Clinical Programs | The American journal of gastroenterology | PMID 41002213 |
| s08 | Meridor K, Barda S, Elalouf O, Furer V, Pel S, Nochomovitz H, Zisapel M, Wollman J, Tzemach R, Berman M, Borok S, Sarbagil-Maman H, Padova H, Levartovsky D, Broyde A, Berman J, Eviatar T, Ofir Dovrat T, Shochat T, Paran D, Hauser R, Elkayam O, Polachek A | 2026 | Semen analysis of patients with psoriatic arthritis, axial spondyloarthritis and healthy controls | Clinical and experimental rheumatology | PMID 42154639 |
| s09 | Nast A, Altenburg A, Augustin M, Bachmann F, Boehncke WH, Cornberg M, et al. | 2026 | S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, adapted from EuroGuiDerm - part 1: Treatment recommendations and monitoring (deutsche S3-Leitlinie; Volltext der Kurzfassung gelesen) | Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft | PMID 41531416 |
| s10 | Pluma A, Rüegg L, Hamroun S, Cecchi I, Finckh A, Meissner Y, Förger F | 2026 | Risk-benefit considerations for antirheumatic drug use in pregnancy, breastfeeding, and male preconception: expert perspectives | EULAR rheumatology open | PMID 42539978 |
| s11 | Ravindran V, Radhakrishna MH, Kayidhi S, Hoi A, Hsieh CI, Barrett CAM, Alnaimat F, Park JS, Kaneko K, Gupta L, Soh MC, Chung MK, Lertnawapan R, Al Emadi S, Khan SEA, Dissanayake U | 2026 | The Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR) Consensus Statements for the Management of Reproductive Issues in Autoimmune Rheumatic Diseases | International journal of rheumatic diseases | PMID 42387357 |
| s12 | Sun T, Liu Y, Yuan P, Jia Z, Yang J | 2026 | Association between autoimmune diseases and male reproductive health: A mendelian randomization study | Science progress | PMID 42461023 |
| s13 | Takai C, Fujioka I, Goto M | 2026 | PRAISE-H study exploring real-world challenges faced by reproductive-age patients with rheumatoid arthritis in Japan. | Frontiers in medicine 13:1773628 | PMID 41877778 |
| s14 | Wang QH, Ye JJ, Chen ZY, Zhang CC, Liao XY, Zheng L, Chen K, Tu X, Liu LR, Wei Q, Bao YG | 2026 | Current risk factors for male infertility and semen parameters: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. | Asian journal of andrology 28(3):284-296 | PMID 41527944 |
| s15 | Л. В. Теплова, Г. В. Лукина, М. А. Борисова et al. | 2026 | Целиакия и ревматические заболевания: что общего? (Zöliakie und rheumatische Erkrankungen: Was haben sie gemeinsam?) | Эффективная фармакотерапия | DOI 10.33978/2307-3586-2026-22-13-50-56 |
| s16 | Chen W, Chen M, Li DM, Shi WM, Zhang M, Li ZY, Huang L, Wen CP, Wang Q | 2025 | Exploring the protective mechanisms of the yunpi jiedu tongluo qushi decoction on methotrexate-induced reproductive damage in male rats based on Nrf2/HO-1 signaling pathway. | Frontiers in cell and developmental biology 13:1626955 | PMID 40917752 |
| s17 | Chin A, Terrett A, Kwon M, Whittle S, Hill C | 2025 | Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Pregnancy and Reproductive Health for Patients With Rheumatic Disease: A Scoping Review | Arthritis care & research | PMID 40256995 |
| s18 | Crotti C, Ughi N, Beretta E, Brucato AL, Carrara G, Chimenti MS, Conigliaro P, Crisafulli F, Cuomo G, Di Poi E, El Auofy K, Fredi M, Gerardi MC, Gerosa M, Hoxa A, Ianniello A, Larosa M, Morano D, Mosca M, Motta M, Orlandi M, Padovan M, Rozza D, Sciascia S, Tonolo S, Truglia S, Urban ML, Zanetti A, Zatti S, Tincani A | 2025 | The Italian Society for Rheumatology guidelines on reproductive health in patients with rheumatic diseases | Reumatismo | PMID 39945362 |
| s19 | Elhanbly S, Shendy D, Zohdy M | 2025 | Effect of Methotrexate on Semen Parameters in Psoriatic Male Patients | Cureus | PMID 40656296 |
| s20 | Friedman S, Thorarinsson CT, Wod M, Fedder J, Nørgård BM | 2025 | Paternal Inflammatory Bowel Disease and the Risk of Pregnancy Loss | Inflammatory bowel diseases | PMID 38944809 |
| s21 | Guo L, Li S, Li Z, Li Y, Li J, Cheng H, Lu Y, Lin N, Xu Y | 2025 | Tripterygium glycoside tablet induces male reproductive toxicity in CIA rats by inhibiting the NELL2-Lumicrine system. | Life sciences 380:123935 | PMID 40876735 |
| s22 | Judge C, Lightowler D, Singh A, Yeap BB, Thin L | 2025 | Distribution of Serum Testosterone Concentrations in IBD Males and Associations With Inflammatory Bowel Disease Activity | Inflammatory bowel diseases | PMID 39110886 |
| s23 | Lázaro Sáez M, Fernández Carrasco M, Sánchez Moreno S | 2025 | La fertilidad y el embarazo en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Fertilität und Schwangerschaft bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung) | Revista andaluza de patología digestiva 48(3):104-110 | https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=10569683 |
| s24 | Ma S, Ma R, Zhang Y, Hao X, Liu W, Yu W, Hu J, Sun Z, Zhang C | 2025 | The causal effect between psoriasis and male reproductive health, and the mediating effect of serum inflammatory factors and metabolites | Medicine | PMID 41029090 |
| s25 | Mersal EA, Morsi AA, Alkahtani J et al. | 2025 | Pirfenidone targeted mechanisms for alleviating methotrexate-induced testiculopathy in Wistar rats. | Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology | PMID 39222241 |
| s26 | Micu MC, Farina N, Decean HP, Micu A, Surd S, Gîrlovanu M, Andone-Rotaru B, Dagna L | 2025 | Male fertility is preserved following ixekizumab treatment-a real-life pilot study | Rheumatology (Oxford, England) | PMID 39499188 |
| s27 | Moustakli E, Christopoulos P, Potiris A, Zikopoulos A, Drakaki E, Karampitsakos T, Anagnostaki I, Kathopoulis N, Katopodis P, Galani A, Christodoulaki C, Zachariou A, Drakakis P, Stavros S | 2025 | Reproductive Health and Assisted Conception in Celiac Disease and Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Narrative Review | Nutrients | PMID 40647319 |
| s28 | Niu Z, Zhang H, Cai C, Yang T, Ma T, Xu D, Cui D, Tang Y | 2025 | The mechanisms of tripterygium glycosides-induced reproductive toxicity and detoxification strategies. | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 132:108830 | PMID 39778665 |
| s29 | Pluma A, Hamroun S, Rüegg L, Cecchi I, Kramer M, Perez-Garcia LF, Rivero T, Finckh A, Meissner Y, Förger F | 2025 | Antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: a systematic literature review informing the 2024 update of the EULAR recommendations | Annals of the rheumatic diseases | PMID 40240264 |
| s30 | Rüegg L, Pluma A, Hamroun S, Cecchi I, Perez-Garcia LF, Anderson PO, Andreoli L, Wirström SB, Boyadhzieva V, Chambers C, Costedoat-Chalumeau N, Dolhain RJEM, Fischer-Betz R, Giles I, Gøtestam-Skorpen C, Hoeltzenbein M, Marchiori F, Mayer-Pickel K, Molto A, Nelson-Piercy C, Nielsen OH, Tincani A, Wallenius M, Zbinden A, Meissner Y, Finckh A, Förger F | 2025 | EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update | Annals of the rheumatic diseases | PMID 40287311 |
| s31 | Salah NI, Abd El-Aziz RM, Elnabtity S et al. | 2025 | Ameliorative effect of spirulina on methotrexate-induced male fertility and oxidative stress in rats. | Open veterinary journal | PMID 40989643 |
| s32 | Shao YJ, Kuo TT, Wang WH, Chen IC, Kao CM, Chen YJ, Chen YM | 2025 | Effects of paternal preconception exposure to conventional and biologic DMARDs on newborn outcomes | Arthritis research & therapy | PMID 41316484 |
| s33 | Sigmo GD, Hauge S, Hetland HB, Wallenius M, Lauvsnes MB, Salvesen KÅ, Daltveit AK, Bakland G, Fevang BS | 2025 | Men with psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis and axial spondylarthritis have more children and at an earlier age than matched controls: results from a nationwide cohort | RMD open | PMID 40789721 |
| s34 | Toker Dincer Z, Ates MB, Dag A, Turkoglu I, Ugurlu S | 2025 | Effects of anti-TNF agents on fertilization and pregnancy outcomes from a paternal perspective | Journal of reproductive immunology | PMID 40818339 |
| s35 | Uysal N, Yilmaz H, Gungor M, Ozyurek A, Kaya-Temiz T, Karadas B, Kaplan YC | 2025 | Pregnancy Outcomes Following Paternal Methotrexate Exposure: A Systematic Review and Meta-Analysis | Birth defects research | PMID 41236903 |
| s36 | Wieser H, Ciacci C, Soldaini C, Gizzi C, Pellegrini L, Santonicola A | 2025 | Fertility in Celiac Disease: The Impact of Gluten on Male and Female Reproductive Health | Nutrients | PMID 40362884 |
| s37 | Zeng Q, Liu JC, Yang C, Lyu M, Li D, Yeung WSB, Chiu PCN, Zhang T, Duan YG | 2025 | Gut microbiota-driven pathogenic Th17 cells mediated autoimmune epididymo-orchitis in a mouse model of colitis. | iScience 28(5):112508 | PMID 40469115 |
| s38 | Zeng Y, Lin W, Zhuang W | 2025 | Safety concerns of paternal drug exposure on fertility, pregnancy and offspring: An analysis based on the FDA adverse event reporting system | Andrology | PMID 39462155 |
| s39 | Zhu J, Zhu Q, Li X, Shen T, Shi X, Zhao T | 2025 | Systemic lupus erythematosus and male reproductive health: A systematic review and meta-analysis | Autoimmunity reviews | PMID 39788440 |
| s40 | Н. М. Кошелева, Т. М. Решетняк, Н. И. Клименченко et al. | 2025 | Рекомендации EULAR 2024 года по применению противоревматических препаратов в репродуктивном периоде, во время беременности и лактации, комментарии к ним (EULAR-Empfehlungen 2024 zur Anwendung antirheumatischer Arzneimittel im reproduktiven Alter, in Schwangerschaft und Stillzeit, Kommentare dazu) | Научно-практическая ревматология | https://cyberleninka.ru/article/n/rekomendatsii-eular-2024-goda-po-primeneniyu-protivorevmaticheskih-preparatov-v-reproduktivnom-periode-vo-vremya-beremennosti-i |
| s41 | Паневин Тарас Сергеевич, Зоткин Евгений Германович, Дыдыкина Ирина Степановна et al. | 2025 | Применение опросника AMS для скрининга гипогонадизма у мужчин с ревматоидным артритом (Anwendung des AMS-Fragebogens zum Screening auf Hypogonadismus bei Männern mit rheumatoider Arthritis) | Медицинский совет | DOI 10.21518/ms2025-059 |
| s42 | Паневин Тарас Сергеевич, Эрдес Шандор Федорович, Зоткин Евгений Германович et al. | 2025 | Оценка эффективности опросника AMS для скрининга дефицита тестостерона у мужчин с анкилозирующим спондилитом (Bewertung der Wirksamkeit des AMS-Fragebogens zum Screening auf Testosteronmangel bei Männern mit ankylosierender Spondylitis) | Медицинский совет | DOI 10.21518/ms2025-067 |
| s43 | Паневин Тарас Сереевич, Коротаева Татьяна Викторовна, Круглова Лариса Сергеевна et al. | 2025 | Взаимосвязь клинической характеристики псориаза и псориатического артрита с дефицитом тестостерона у мужчин (Zusammenhang der klinischen Merkmale von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis mit Testosteronmangel bei Männern) | Медицинский совет | DOI 10.21518/ms2025-254 |
| s44 | Т. С. Паневин, Ш. Ф. Эрдес, Т. В. Коротаева et al. | 2025 | Клинико-лабораторные особенности анкилозирующего спондилита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der ankylosierenden Spondylitis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel) | Научно-практическая ревматология | https://cyberleninka.ru/article/n/kliniko-laboratornye-osobennosti-ankiloziruyuschego-spondilita-u-muzhchin-v-zavisimosti-ot-urovnya-testosterona |
| s45 | Abbas NAT, El-Sayed SS, Abd El-Fatah SS et al. | 2024 | Mechanistic aspects of ameliorative effects of Eicosapentanoic acid ethyl ester on methotrexate-evoked testiculopathy in rats. | Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology | PMID 37450014 |
| s46 | Atas H, Yüksek T, Karakoyunlu AN, Kartal SP, Taş Aygar G | 2024 | The impact of low-dose methotrexate on erectile dysfunction, sex hormone profile and spermiogram in male patients with psoriasis: a prospective study | Cutaneous and ocular toxicology | PMID 38810266 |
| s47 | Berrak Guven, Murat CAN, KANAT GÜLLE et al. | 2024 | Effects of infliximab on testicular torsion/detorsion injury in rats | Cukurova Medical Journal | DOI 10.17826/cumj.1529709 |
| s48 | Brannigan RE, Hermanson L, Kaczmarek J, Kim SK, Kirkby E, Tanrikut C | 2024 | Updates to Male Infertility: AUA/ASRM Guideline (2024) | The Journal of urology | PMID 39145501 |
| s49 | Chen D, Zhou C, Luo Q, Chen C, Liu G | 2024 | A Mendelian randomization study on causal effects of inflammatory bowel disease on the risk of erectile dysfunction. | Scientific reports 14(1):2137 | PMID 38272986 |
| s50 | Cui DX, Niu ZC, Tang X, Cai CZ, Xu DQ, Fu RJ, Liu WJ, Wang YW, Tang YP | 2024 | Celastrol induced the autophagy of spermatogonia cells contributed to tripterygium glycosides-related testicular injury. | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 126:108604 | PMID 38703919 |
| s51 | Darmadi D, Pakpahan C, Singh R, Saharan A, Pasaribu WS, Hermansyah H, Rezano A | 2024 | Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis type) severity shows inverse correlation with semen parameters and testosterone levels | Asian journal of andrology | PMID 37934180 |
| s52 | Fan Y, Xiao Y, Zhang Y, Chen J, Huang S, Bai W | 2024 | Transcriptomic and multi-cytokines profile analysis revealed new insights into the integrating mechanisms of cyanidin-3-O-glucoside on male reproductive damage amelioration. | Food research international (Ottawa, Ont.) 192:114802 | PMID 39147501 |
| s53 | Gutiérrez A, Muñoz-Pérez R, Zapater P, Mira C, Rodríguez A, Sempere-Robles L, Torregrosa ME, Alfayate R, Moreno-Torres V, Bernal L, Belén-Galipienso O, Cameo JI, Sirera P, Herreros B, Bernabeu P, Moreno-Pérez O, Madero-Velázquez L | 2024 | Inhibin B and antiMüllerian hormone as surrogate markers of fertility in male and female Crohn's disease patients: a case-control study | Frontiers in medicine | PMID 38725465 |
| s54 | Kalkan KT, Yalçın B, Cengiz Mat Ö et al. | 2024 | Histopathological and Immunohistochemical Evaluation of Methotrexate-Induced Gonadal Damage in Rats: Role of SCF, mTOR, and SIRT-1. | Medeniyet medical journal | PMID 39726526 |
| s55 | Kaymak E, Ceylan T, Akın T et al. | 2024 | Effect of thymoquinone on NRF2/NF-kB/MAPK pathway in methotrexate-induced rat testis injury. | Iranian journal of basic medical sciences | PMID 39386231 |
| s56 | Kiani S, Tavalaee M, Maghool F, Jamali N, Emami MH, Nasr-Esfahani MH | 2024 | Sperm Parameters and Chromatin Integrity in Men Suffering from Celiac Disease: Insights into Reproductive Health, Case-Control Study | Cell journal | PMID 38628093 |
| s57 | Scriffignano S, Perrotta FM, Lubrano E | 2024 | Male Fertility in Spondyloarthritis: from Clinical Issues to Cytokines Milieu. A Narrative Review | Current rheumatology reports | PMID 38900205 |
| s58 | Shafiey SI, Ahmed KA, Abo-Saif AA, Abo-Youssef AM, Mohamed WR | 2024 | Galantamine mitigates testicular injury and disturbed spermatogenesis in adjuvant arthritic rats via modulating apoptosis, inflammatory signals, and IL-6/JAK/STAT3/SOCS3 signaling | Inflammopharmacology | PMID 37429998 |
| s59 | SILA OZLEM SENER, diler us altay, rezzan aliyazicioglu et al. | 2024 | Antioxidant and Antiapoptotic Effects of Primula vulgaris L. Against Methotrexate-Induced Testicular Damage in Rats | Journal of Apitheraphy and Nature | DOI 10.35206/jan.1528954 |
| s60 | Sosnin D Y, Galkovich K R, Krivtsov A V et al. | 2024 | [Tumor necrosis factor in the ejaculate as an indicator of reduced fertility]. | Urologiia (Moscow, Russia : 1999) | PMID 38650410 |
| s61 | Sousa P, Gisbert JP, Julsgaard M, Selinger CP, Chaparro M | 2024 | Navigating Reproductive Care in Patients With Inflammatory Bowel Disease: A Comprehensive Review | Journal of Crohn's & colitis | PMID 39475080 |
| s62 | Wang X, Li T, Chen Q | 2024 | Causal relationship between ulcerative colitis and male infertility: A two-sample Mendelian randomization study | PloS one | PMID 38814907 |
| s63 | Wen P, Wang Y, Yang M, Qiao X, Yang P, Hu S, Liu L, Yang Z | 2024 | Sex hormone imbalance and rheumatoid arthritis in American men: a cross-sectional analysis from NHANES 2011-2016 | Frontiers in immunology | PMID 39759528 |
| s64 | Yessirkepov M, Kocyigit BF, Zhakipbekov K et al. | 2024 | Uncovering the link between inflammatory rheumatic diseases and male reproductive health: a perspective on male infertility and sexual dysfunction. | Rheumatology international | PMID 38693253 |
| s65 | Yokota Y, Imai T, Kawahara M, Inatomi O, Nishida A, Kakuta Y, Masamune A, Andoh A | 2024 | Thiopurines exert harmful effects on spermatogenesis in Nudt15R138C knock-in mice | Journal of gastroenterology | PMID 38097780 |
| s66 | Yüksek T, Ataş H, Kartal SP, Aygar GT, Karakoyunlu AN | 2024 | Impact of adalimumab on erectile dysfunction, sperm parameters and hormonal profile in male psoriasis patients: a six-month observational study | Archives of dermatological research | PMID 39549069 |
| s67 | Паневин Тарас Сергеевич, Зоткин Евгений Германович, Роживанов Роман Викторович et al. | 2024 | КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА У МУЖЧИН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ТЕСТОСТЕРОНА (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der rheumatoiden Arthritis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel) | Проблемы эндокринологии | https://cyberleninka.ru/article/n/kliniko-laboratornye-osobennosti-revmatoidnogo-artrita-u-muzhchin-v-zavisimosti-ot-urovnya-testosterona |
| s68 | Паневин Тарас Сергеевич, Роживанов Роман Викторович, Зоткин Евгений Германович et al. | 2024 | Синдром гипогонадизма у мужчин при воспалительных заболеваниях суставов: частота и клинические особенности (Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen: Häufigkeit und klinische Besonderheiten) | Терапевтический архив | DOI 10.26442/00403660.2024.05.202704 |
| s69 | Alata Jimenez N, Castellano M, Santillan EM, Boulias K, Boan A, Arias Padilla LF, Fernandino JI, Greer EL, Tosar JP, Cochella L, Strobl-Mazzulla PH | 2023 | Paternal methotrexate exposure affects sperm small RNA content and causes craniofacial defects in the offspring | Nature communications | PMID 36959185 |
| s70 | Attia SM, Al-Hamamah MA, Attia MSM, Alanazi A, Ahmad SF, Ansari MA, Nadeem A, Bakheet SA, Harisa GI | 2023 | Rituximab alleviates increased disomic sperm in DBA/1J mouse models of rheumatoid arthritis via restoration of redox imbalance | Journal of biochemical and molecular toxicology | PMID 37555509 |
| s71 | Darmadi D, Pakpahan C, Rezano A, Pasaribu WS, Ahmad H, Lubis A, Supardi S | 2023 | Semen and sex-steroid parameters among inflammatory bowel disease ulcerative colitis type according to rectal bleeding grade | Archivio italiano di urologia, andrologia : organo ufficiale [di] Societa italiana di ecografia urologica e nefrologica | PMID 36924372 |
| s72 | Druvefors E, Myrelid P, Andersson RE, Landerholm K | 2023 | Female and Male Fertility after Colectomy and Reconstructive Surgery in Inflammatory Bowel Diesase: A National Cohort Study from Sweden | Journal of Crohn's & colitis | PMID 37158789 |
| s73 | Forcato S, Aquino ABO, Borges LI, Thomé MLFL, Bilibio JO, Lens HHM, Erthal RP, Guarnier FA, Fernandes GSA, Gerardin DCC | 2023 | Sulfasalazine exposure during pregnancy and lactation: reproductive outcomes in male rat offspring | Reproduction, fertility, and development | PMID 37080254 |
| s74 | Furukawa S, Takeshita E, Miyake T, Tange K, Tomida H, Yamamoto Y, Ikeda Y, Hiasa Y | 2023 | Disease activity and erectile dysfunction in Japanese patients with ulcerative colitis. | Sexual medicine 11(2):qfad024 | PMID 37256220 |
| s75 | Ge JC, Qian Q, Gao YH, Zhang YF, Li YX, Wang X, Fu Y, Ma YM, Wang Q | 2023 | Toxic effects of Tripterygium glycoside tablets on the reproductive system of male rats by metabolomics, cytotoxicity, and molecular docking. | Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 114:154813 | PMID 37062137 |
| s76 | Gubatan J, Barber GE, Nielsen OH, Juhl CB, Maxwell C, Eisenberg ML, Streett SE | 2023 | Paternal Medications in Inflammatory Bowel Disease and Male Fertility and Reproductive Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis | Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association | PMID 35870769 |
| s77 | Huang YH, Chiou MJ, Yang SF, Kuo CF | 2023 | The effect of paternal psoriasis on neonatal outcomes: a nationwide population-based study | Frontiers in immunology | PMID 37138890 |
| s78 | Ibarra Barrueta O, García Martín E, López Sánchez P, Ramírez Herráiz E, Merino Bohórquez V, Ais Larisgoitia A | 2023 | Translated article] Biological and immunosuppressive medications in pregnancy, breastfeeding and fertility in immune mediated diseases | Farmacia hospitalaria : organo oficial de expresion cientifica de la Sociedad Espanola de Farmacia Hospitalaria | PMID 36732114 |
| s79 | Panevin TS, Rozhivanov RV, Zotkin EG, Diatroptov ME, Glukhova SI, Samarkina EY | 2023 | Clinical and laboratory features of rheumatoid arthritis in men depending on testosterone levels (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Klinische und Laborbefunde der rheumatoiden Arthritis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel) | Problemy endokrinologii | PMID 39069778 |
| s80 | Perez-Garcia LF, Röder E, Krijthe BP, Kranenburg-van Koppen LJ, van Adrichem R, Zirkzee E, Griffioen PH, Peeters K, Lin M, Struys EA, Jansen G, van Doorn MB, de Jonge R, Dohle GR, Dolhain RJ | 2023 | Is methotrexate safe for men with an immune-mediated inflammatory disease and an active desire to become a father? Results of a prospective cohort study (iFAME-MTX) | Annals of the rheumatic diseases | PMID 37263756 |
| s81 | Reinisch W, Hellstrom W, Dolhain RJEM, Sikka S, Westhovens R, Mehta R, Ritter T, Seidler U, Golovchenko O, Simanenkov V, Garmish O, Jeka S, Moravcová R, Rajendran V, Le Brun FO, Arterburn S, Watkins TR, Besuyen R, Vanderschueren D | 2023 | Effects of filgotinib on semen parameters and sex hormones in male patients with inflammatory diseases: results from the phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled MANTA and MANTA-RAy studies | Annals of the rheumatic diseases | PMID 37137672 |
| s82 | Rofaeil RR, Ibrahim MA, Mohyeldin RH et al. | 2023 | Role of EGF/ERK1/2/HO-1 axis in mediating methotrexate induced testicular damage in rats and the ameliorative effect of xanthine oxidase inhibitors. | Immunopharmacology and immunotoxicology | PMID 36883686 |
| s83 | Tugba Tunalı AKBAY, Feriha Ercan, Caglar MACIT et al. | 2023 | Morphological and Biochemical Investigation of the Protective Effects of Panax ginseng on Methotrexate-Induced Testicular Damage | European Journal of Biology | DOI 10.26650/EurJBiol.2023.1271825 |
| s84 | Vieujean S, De Vos M, D'Amico F, Paridaens K, Daftary G, Dudkowiak R, Peyrin-Biroulet L, Danese S | 2023 | Inflammatory bowel disease meets fertility: A physician and patient survey | Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver | PMID 36697343 |
| s85 | Zarén P, Turesson C, Giwercman A | 2023 | Methotrexate use among men-association with fertility and the perinatal health of their children: a Swedish nationwide register study | Fertility and sterility | PMID 37395690 |
| s86 | Боровская Татьяна Геннадьевна, Вычужанина Анна Владимировна, Щемерова Юлия Александровна et al. | 2023 | ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА ЗАРОДЫШЕВЫЕ КЛЕТКИ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ТКАНИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) (Spätfolgen zytostatischer Einwirkungen auf Keimzellen des Hodengewebes (experimentelle Studie)) | Сибирский онкологический журнал | DOI 10.21294/1814-4861-2023-22-4-74-83 |
| s87 | Паневин Т. С., Роживанов Р. В., Насонов Е. Л. | 2023 | СИНДРОМ ГИПОГОНАДИЗМА У МУЖЧИН С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СУСТАВОВ (Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen) | Терапевтический архив | DOI 10.26442/00403660.2023.05.202199 |
| s88 | Abdelhameed RFA, Ali AI, Elhady SS et al. | 2022 | Marrubium alysson L. Ameliorated Methotrexate-Induced Testicular Damage in Mice through Regulation of Apoptosis and miRNA-29a Expression: LC-MS/MS Metabolic Profiling. | Plants (Basel, Switzerland) | PMID 36079691 |
| s89 | Al-Hamamah MA, Alotaibi MR, Ahmad SF, Nadeem A, Attia MSM, Ansari MA, Bakheet SA, Alanazi MM, Attia SM | 2022 | Treatment with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab mitigates gonadal disruptions in the collagen-induced arthritis in male DBA/1 J mouse model | Mutation research | PMID 36108541 |
| s90 | Antar SA, El-Gammal MA, Hazem RM, Moustafa YM | 2022 | Etanercept Mitigates Cadmium Chloride-induced Testicular Damage in Rats "An Insight into Autophagy, Apoptosis, Oxidative Stress and Inflammation" | Environmental science and pollution research international | PMID 34993805 |
| s91 | Azmy AM, Abd Elbaki BT, Ali MA et al. | 2022 | Effect of ozone versus naringin on testicular injury in experimentally induced ulcerative colitis in adult male albino rats. | Ultrastructural pathology | PMID 36221187 |
| s92 | Boussaid S, Makhlouf Y, Rekik S, Jammali S, Cheour E, Sahli H, Elleuch M, Ben Saad H | 2022 | The effects of autoimmune rheumatic-related diseases on male reproductive health: A systematic review | Journal of reproductive immunology | PMID 34998078 |
| s93 | Chatzimeletiou K, Fleva A, Sioga A, Georgiou I, Nikolopoulos TT, Markopoulou M, Petrogiannis N, Anifandis G, Patrikiou A, Kolibianakis E, Giannakou A, Grimbizis G | 2022 | Effects of Different Drug Therapies and COVID-19 mRNA Vaccination on Semen Quality in a Man with Ankylosing Spondylitis: A Case Report | Medicina (Kaunas, Lithuania) | PMID 35208497 |
| s94 | Chen LN, Jing T, Lin ZB, Song W, Du WH, Fan XY, Li C, Li S, Xie FY, Ou XH, Huang L, Ma JY | 2022 | Metabolomic and transcriptomic responses of mouse testis to the dextran sulfate sodium induced colitis. | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 108:35-42 | PMID 35093514 |
| s95 | Dai Y, Sun L, Han S, Xu S, Wang L, Ding Y | 2022 | Proteomic Study on the Reproductive Toxicity of Tripterygium Glycosides in Rats. | Frontiers in pharmacology 13:888968 | PMID 35668950 |
| s96 | Druvefors E, Andersson RE, Hammar U, Landerholm K, Myrelid P | 2022 | Minor impact on fertility in men with inflammatory bowel disease: A National Cohort Study from Sweden | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 35599362 |
| s97 | Elsawy H, Alzahrani AM, Alfwuaires M et al. | 2022 | Beneficial role of naringin against methotrexate-induced injury to rat testes: biochemical and ultrastructural analyses. | Redox report : communications in free radical research | PMID 35861275 |
| s98 | Friedman S, Garvik OS, Nielsen J, Nørgård BM | 2022 | Paternal use of medications for inflammatory bowel disease and the risk of hospital-diagnosed infections in the offspring: a nationwide cohort study | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 35770457 |
| s99 | Grosen A, Bellaguarda E, Nersting J, Hvas CL, Liljeqvist-Soltic I, Stein A, Christensen LA, Ruderman EM, Brown CR, Schmiegelow K, Zhang JX, Kelsen J, Hanauer SB | 2022 | Low-dose Methotrexate Therapy Does Not Affect Semen Parameters and Sperm DNA | Inflammatory bowel diseases | PMID 34463329 |
| s100 | Hellstrom WJG, Dolhain RJEM, Ritter TE, Watkins TR, Arterburn SJ, Dekkers G, Gillen A, Tonussi C, Gilles L, Oortwijn A, Van Beneden K, de Vries DE, Sikka SC, Vanderschueren D, Reinisch W | 2022 | MANTA and MANTA-RAy: Rationale and Design of Trials Evaluating Effects of Filgotinib on Semen Parameters in Patients with Inflammatory Diseases | Advances in therapy | PMID 35614292 |
| s101 | Ipek V, Kaya K, Cebi C et al. | 2022 | Effects of fish oil on methotrexate-induced reproductive damage in rats. | Andrologia | PMID 36368333 |
| s102 | Kamel S, Tag HM, Ebeid H et al. | 2022 | Adverse effect of rheumatoid arthritis on male Wistar rat's fertility: protective role of Costus extract. | Environmental science and pollution research international | PMID 34403061 |
| s103 | Karabulut D, Öztürk E, Kaymak E et al. | 2022 | Vitamin B12 suppresses GADD153, prevents apoptosis and regulates the testicular function in methotrexate treated rat testis. | Biotechnic & histochemistry : official publication of the Biological Stain Commission | PMID 34365888 |
| s104 | Stransky O, Hunt N, Richards JS, Talabi MB | 2022 | Exploring Family Planning, Parenting, and Sexual and Reproductive Health Care Experiences of Men With Rheumatic Diseases | The Journal of rheumatology | PMID 34782452 |
| s105 | Xiao Y, Xu B, Bordiga M, Li H, Travaglia F, Bai S, Chen J, Bai W | 2022 | Cyanidin-3-O-Glucoside Supplement Improves Sperm Quality and Spermatogenesis in a Mice Model of Ulcerative Colitis | Nutrients | PMID 35267960 |
| s106 | Ahmed RH, Galaly SR, Moustafa N et al. | 2021 | Curcumin and Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Ankle, Testis, and Ovary Deleterious Histological Changes in Arthritic Rats via Suppression of Oxidative Stress and Inflammation. | Stem cells international | PMID 34795765 |
| s107 | Aldhahrani A, Soliman MM, Althobaiti F et al. | 2021 | The modulatory impacts of Glycyrrhiza glabra extract against methotrexate-induced testicular dysfunction and oxidative stress. | Toxicology research | PMID 34484660 |
| s108 | Borovskaya TG, Shchemerova YA, Bokhan EA, Grigor'eva VA, Vychuzhanina AV, Poluektova ME, Goldberg VE, Dygai AM | 2021 | Experimental Evaluation of Long-Term Toxic Effects of Methotrexate on Male Reproductive System | Bulletin of experimental biology and medicine | PMID 34050414 |
| s109 | Cacciapuoti S, Scala E, Megna M, Gallo L, Fontanella G, Ruggiero A, Savastano S, Fabbrocini G | 2021 | Impact of current antipsoriatic systemic treatments on male and female fertility: what endocrinologists need to know | Minerva endocrinology | PMID 32720503 |
| s110 | Carini F, Margherita Mazzola, Gagliardo C, Scaglione M, Giammanco M, Tomasello G | 2021 | Inflammatory bowel disease and infertility: analysis of literature and future perspectives | Acta bio-medica : Atenei Parmensis | PMID 34738579 |
| s111 | Chereshnev VA, Pichugova SV, Beikin YB et al. | 2021 | Pathogenesis of Autoimmune Male Infertility: Juxtacrine, Paracrine, and Endocrine Dysregulation. | Pathophysiology : the official journal of the International Society for Pathophysiology | PMID 35366245 |
| s112 | Elefant E | 2021 | Methotrexate: How long between administration and conception? (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Methotrexat: Wie viel Zeit zwischen Gabe und Konzeption?) | Gynecologie, obstetrique, fertilite & senologie | PMID 33166704 |
| s113 | Finelli R, Leisegang K, Finocchi F, De Masi S, Agarwal A, Damiani G | 2021 | The impact of autoimmune systemic inflammation and associated medications on male reproductive health in patients with chronic rheumatological, dermatological, and gastroenterological diseases: A systematic review | American journal of reproductive immunology (New York, N.Y. : 1989) | PMID 33420722 |
| s114 | Fischer-Betz R, Østensen M | 2021 | Biologics and small molecules in the management of psoriatic arthritis: Reproduction related issues in female and male patients | Expert review of clinical pharmacology | PMID 33982647 |
| s115 | Jensen NB, Justesen SD, Larsen A, Ernst E, Pedersen LH | 2021 | A systematic overview of the spermatotoxic and genotoxic effects of methotrexate, ganciclovir and mycophenolate mofetil | Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica | PMID 33755191 |
| s116 | Kilinc L, Uz YH | 2021 | Protective effects of curcumin against methotrexate-induced testicular damage in rats by suppression of the p38-MAPK and nuclear factor-kappa B pathways. | Clinical and experimental reproductive medicine | PMID 34352168 |
| s117 | Mansour DF, Saleh DO, Ahmed-Farid OA et al. | 2021 | Ginkgo biloba extract (EGb 761) mitigates methotrexate-induced testicular insult in rats: Targeting oxidative stress, energy deficit and spermatogenesis. | Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie | PMID 34560547 |
| s118 | Meserve J, Luo J, Zhu W, Veeravalli N, Bandoli G, Chambers CD, Singh AG, Boland BS, Sandborn WJ, Mahadevan U, Singh S | 2021 | Paternal Exposure to Immunosuppressive and/or Biologic Agents and Birth Outcomes in Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases | Gastroenterology | PMID 33744307 |
| s119 | Nayımoğlu M, Sarıfakıoğlu B, Ustaömer K et al. | 2021 | A rare localization of tuberculosis under infliximab treatment: Testicular involvement. | Turkish journal of physical medicine and rehabilitation | PMID 34870127 |
| s120 | Nisihara R, Heil Junior LJ, Fagundes FG, Sobreiro B, Campos APB, Simioni J, Skare TL | 2021 | Erectile Dysfunction, Testosterone Levels and Disease Activity in Ankylosing Spondylitis Patients | Urology | PMID 33476603 |
| s121 | Pan Z, Gao Y, Liu S, Ke Z, Guo J, Ma W, Cui T, Liu B, Zhang X | 2021 | Wu-Zi-Yan-Zong-Wan protects mouse blood-testis barrier from Tripterygium wilfordii Hook. f. multiglycoside-induced disruption by regulating proinflammatory cytokines. | Journal of ethnopharmacology 280:114440 | PMID 34293456 |
| s122 | Perez-Garcia LF, Dolhain R, Te Winkel B, Carrizales JP, Bramer WM, Vorstenbosch S, van Puijenbroek E, Hazes M, van Doorn MBA | 2021 | Male Sexual Health and Reproduction in Cutaneous Immune-Mediated Diseases: A Systematic Review | Sexual medicine reviews | PMID 32883623 |
| s123 | Povlsen K, Skov K, Storgaard L, Andersen SE | 2021 | Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs for pregnant and lactating women or male partners (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika für Schwangere, Stillende oder männliche Partner) | Ugeskrift for laeger | PMID 33660603 |
| s124 | Wdowiak A, Gujski M, Bojar I, Raczkiewicz D, Bartosińska J, Wdowiak-Filip A, Filip R | 2021 | Chronic Inflammation Impairs Male Fertility-A Case-Control Study in Ulcerative Colitis Patients | Journal of clinical medicine | PMID 33918143 |
| s125 | Aslankoc R, Ozmen O, Ellidag HY | 2020 | Ameliorating effects of agomelatine on testicular and epididymal damage induced by methotrexate in rats. | Journal of biochemical and molecular toxicology | PMID 31975554 |
| s126 | Bermas BL | 2020 | Paternal safety of anti-rheumatic medications | Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology | PMID 31727565 |
| s127 | Cooley LF, Wren J, Keeter MK, Lam I, Bennett N, Brannigan RE | 2020 | Anti-TNF agents and potential effects on male fertility: are men being counseled? | BMC urology | PMID 32718310 |
| s128 | De Cock D, Brants L, Soenen I, Pazmino S, Bertrand D, Stouten V, Westhovens R, Verschueren P | 2020 | A systematic review on the effect of DMARDs on fertility in rheumatoid arthritis | Seminars in arthritis and rheumatism | PMID 32896703 |
| s129 | Felemban SG, Aldubayan MA, Alhowail AH et al. | 2020 | Vitamin B17 Ameliorates Methotrexate-Induced Reproductive Toxicity, Oxidative Stress, and Testicular Injury in Male Rats. | Oxidative medicine and cellular longevity | PMID 33194002 |
| s130 | Hammami MB, Mahadevan U | 2020 | Men With Inflammatory Bowel Disease: Sexual Function, Fertility, Medication Safety, and Prostate Cancer | The American journal of gastroenterology | PMID 32022719 |
| s131 | Kavram Sarihan K, Yardimoğlu Yilmaz M, Eraldemir FC et al. | 2020 | Protective effects of apocynin on damaged testes of rats exposed to methotrexate | Turkish journal of medical sciences | PMID 32394677 |
| s132 | Muhittin Önderci, alper yalçın, Hikmet Keles et al. | 2020 | Vitamin D: An effective way to combat methotrexate-induced testis injury | Medicine Science | DOI 10.5455/medscience.2020.10.222 |
| s133 | Park YE, Kim TO | 2020 | Sexual Dysfunction and Fertility Problems in Men with Inflammatory Bowel Disease | The world journal of men's health | PMID 30929327 |
| s134 | Perez-Garcia LF, Dolhain RJEM, Vorstenbosch S, Bramer W, van Puijenbroek E, Hazes JMW, Te Winkel B | 2020 | The effect of paternal exposure to immunosuppressive drugs on sexual function, reproductive hormones, fertility, pregnancy and offspring outcomes: a systematic review | Human reproduction update | PMID 32743663 |
| s135 | Perez-Garcia LF, Te Winkel B, Carrizales JP, Bramer W, Vorstenbosch S, van Puijenbroek E, Hazes JMW, Dolhain RJEM | 2020 | Sexual function and reproduction can be impaired in men with rheumatic diseases: A systematic review | Seminars in arthritis and rheumatism | PMID 32165034 |
| s136 | Saral O, Dokumacioglu E, Saral S et al. | 2020 | The effect of bee pollen on reproductive and biochemical parameters in methotrexate-induced testicular damage in adult rats. | Journal of basic and clinical physiology and pharmacology | PMID 34592083 |
| s137 | Sherif IO, Al-Mutabagani LA, Sarhan OM | 2020 | Ginkgo biloba Extract Attenuates Methotrexate-Induced Testicular Injury in Rats: Cross-talk Between Oxidative Stress, Inflammation, Apoptosis, and miRNA-29a Expression. | Integrative cancer therapies | PMID 33118377 |
| s138 | Uyaroglu OA, Seyhoglu E, Erden A, Kilic L, Karadag O, Akdogan A, Bilgen SA, Ertenli AI, Kiraz S, Kalyoncu U | 2020 | Pregnancy outcomes in partners of male ankylosing spondylitis patients treated with anti-tumour necrosis factor-α biologics: real-life results from a single-centre cross-sectional study | Rheumatology international | PMID 31993731 |
| s139 | Zuleyha Erisgin, Şeyma Kurt, Yavuz Tekelioğlu et al. | 2020 | Protective Effects of Vitamin E against Methotrexate-Induced Testicular Damage in Rats: Histopathologic and flow cytometric study (Schützende Wirkungen von Vitamin E gegen Methotrexat-induzierte Hodenschäden bei Ratten: histopathologische und durchflusszytometrische Studie) | Celal Bayar Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi | DOI 10.34087/cbusbed.674829 |
| s140 | Allam JP, Bunzek C, Schnell L, Heltzel M, Weckbecker L, Wilsmann-Theis D, Brendes K, Haidl G, Novak N | 2019 | Low serum testosterone levels in male psoriasis patients correlate with disease severity | European journal of dermatology : EJD | PMID 31625919 |
| s141 | Ananthakrishnan AN, Martin C, Kane S, Sandler RS, Long MD | 2019 | Paternal Disease Activity Is Associated With Difficulty in Conception Among Men With Inflammatory Bowel Diseases | Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association | PMID 29653290 |
| s142 | Arab HH, Gad AM, Fikry EM, Eid AH | 2019 | Ellagic acid attenuates testicular disruption in rheumatoid arthritis via targeting inflammatory signals, oxidative perturbations and apoptosis | Life sciences | PMID 31678279 |
| s143 | Banerjee A, Scarpa M, Pathak S, Burra P, Sturniolo GC, Russo FP, Murugesan R, D'Incá R | 2019 | Inflammatory Bowel Disease Therapies Adversely Affect Fertility in Men- A Systematic Review and Meta-analysis | Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets | PMID 30864530 |
| s144 | Belhan S, Çomaklı S, Küçükler S et al. | 2019 | Effect of chrysin on methotrexate-induced testicular damage in rats. | Andrologia | PMID 30276846 |
| s145 | De Simone C, Caldarola G, Moretta G, Piscitelli L, Ricceri F, Prignano F | 2019 | Moderate-to-severe psoriasis and pregnancy: impact on fertility, pregnancy outcome and treatment perspectives | Giornale italiano di dermatologia e venereologia : organo ufficiale, Societa italiana di dermatologia e sifilografia | PMID 31001966 |
| s146 | Eid AH, Gad AM, Fikry EM et al. | 2019 | Venlafaxine and carvedilol ameliorate testicular impairment and disrupted spermatogenesis in rheumatoid arthritis by targeting AMPK/ERK and PI3K/AKT/mTOR pathways. | Toxicology and applied pharmacology | PMID 30578887 |
| s147 | Grosen A, Bungum M, Christensen LA, Cordelli E, Larsen OH, Leter G, Julsgaard M, Vestergaard T, Villani P, Hvas CL, Kelsen J | 2019 | Semen Quality and Sperm DNA Integrity in Patients With Severe Active Inflammatory Bowel Disease and Effects of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors | Journal of Crohn's & colitis | PMID 30500868 |
| s148 | Grosen A, Nersting J, Bungum M, Christensen LA, Schmiegelow K, Spanò M, Julsgaard M, Cordelli E, Leter G, Larsen PB, Hvas CL, Kelsen J | 2019 | Sperm DNA Integrity is Unaffected by Thiopurine Treatment in Men With Inflammatory Bowel Disease | Journal of Crohn's & colitis | PMID 29917107 |
| s149 | Habib R, Wahdan SA, Gad AM, Azab SS | 2019 | Infliximab abrogates cadmium-induced testicular damage and spermiotoxicity via enhancement of steroidogenesis and suppression of inflammation and apoptosis mediators | Ecotoxicology and environmental safety | PMID 31276887 |
| s150 | Li Y, Shi L, Zhang J, Liu XW | 2019 | Prevalence of erectile dysfunction in men with inflammatory bowel disease: A meta-analysis (englischer Titel laut Europe PMC; chinesischer Originaltitel nicht abgerufen; deutsch: Prävalenz der erektilen Dysfunktion bei Männern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen: eine Metaanalyse) | Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology 25(5):437-443 | PMID 32216231 |
| s151 | Mouyis M, Flint JD, Giles IP | 2019 | Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: A systematic review and analysis of published evidence | Seminars in arthritis and rheumatism | PMID 30220537 |
| s152 | Odeh S, Odeh M, Slobodin G, Shechner C, Saiegh L | 2019 | SPINAL SYNDESMOPHYTE SCORE DOES NOT CORRELATE WITH SERUM TESTOSTERONE LEVEL IN MALE PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Der Syndesmophytenscore der Wirbelsäule korreliert nicht mit dem Serumtestosteron bei männlichen Patienten mit Morbus Bechterew) | Harefuah | PMID 31507105 |
| s153 | Pollock RA, Zaman L, Chandran V, Gladman DD | 2019 | Epigenome-wide analysis of sperm cells identifies IL22 as a possible germ line risk locus for psoriatic arthritis | PloS one | PMID 30779748 |
| s154 | Salama N, Blgozah S | 2019 | Normal Male Reproductive Hormones And Sperm Parameters In Adult-Onset Still's Disease- A Case Report And Literature Review. | International medical case reports journal | PMID 31814777 |
| s155 | Tiseo BC, Bonfá E, Borba EF, Munhoz GA, Wood G, Srougi M, Silva CA, Cocuzza M | 2019 | Complete urological evaluation including sperm DNA fragmentation in male systemic lupus erythematosus patients | Lupus | PMID 30509155 |
| s156 | Минайчева Лариса Ивановна, Брагина Елена Юрьевна, Жалсанова Ирина Жаргаловна et al. | 2019 | Ассоциация генетических маркеров целиакии с репродуктивными нарушениями (Assoziation genetischer Marker der Zöliakie mit Fortpflanzungsstörungen) | Альманах клинической медицины | DOI 10.18786/2072-0505-2019-47-006 |
| s157 | Мысаева Г. М., Горемыкина М. В., Манабаева Г. К. | 2019 | Ревматоидный артрит и фертильность: обзор литературы (Rheumatoide Arthritis und Fertilität: Literaturübersicht) | Наука и здравоохранение | https://cyberleninka.ru/article/n/revmatoidnyy-artrit-i-fertilnost-obzor-literatury |
| s158 | Сандакова Елена Анатольевна, Хлынова Ольга Витальевна, Зитта Дмитрий Валерьевич et al. | 2019 | Воспалительные заболевания кишечника: фертильность, беременность, роды (Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Fertilität, Schwangerschaft, Geburt) | Пермский медицинский журнал | https://cyberleninka.ru/article/n/vospalitelnye-zabolevaniya-kishechnika-fertilnost-beremennost-rody |
| s159 | Соболева Е. М., Каладзе Н. Н., Зяблицкая Е. Ю. et al. | 2019 | Морфологические изменения половых желез крыс при адъювант-индуцированном артрите и лечении метотрексатом (Morphologische Veränderungen der Geschlechtsdrüsen von Ratten bei Adjuvans-induzierter Arthritis und Behandlung mit Methotrexat) | Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины | https://cyberleninka.ru/article/n/morfologicheskie-izmeneniya-polovyh-zhelez-krys-pri-adyuvant-indutsirovannom-artrite-i-lechenii-metotreksatom |
| s160 | Allocca M, Gilardi D, Fiorino G, Furfaro F, Peyrin-Biroulet L, Danese S | 2018 | Sexual and reproductive issues and inflammatory bowel disease: a neglected topic in men | European journal of gastroenterology & hepatology | PMID 29351114 |
| s161 | Brubaker WD, Li S, Baker LC, Eisenberg ML | 2018 | Increased risk of autoimmune disorders in infertile men: analysis of US claims data | Andrology | PMID 29179258 |
| s162 | Chatzimeletiou K, Galanis N, Karagiannidis A, Sioga A, Pados G, Goulis D, Kalpatsanidis A, Tarlatzis BC | 2018 | Fertility potential in a man with ankylosing spondylitis as revealed by semen analysis by light, electron and fluorescence microscopy | SAGE open medical case reports | PMID 29511542 |
| s163 | Choux C, Cavalieri M, Barberet J, Samson M, Bonnotte B, Fauque P, Sagot P | 2018 | Immunosuppressive therapy and fertility preservation: Indications and methods (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Immunsuppressive Therapie und Fertilitätserhalt: Indikationen und Methoden) | La Revue de medecine interne | PMID 29500075 |
| s164 | Coulange C | 2018 | Fertilité chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin à début pédiatrique en Picardie (Fertilität bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen mit Beginn im Kindesalter in der Picardie) | HAL/DUMAS (Qualifikationsarbeit, Université de Picardie) | https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02063642v1 |
| s165 | Eltaweel AEAI, Mustafa AI, El-Shimi OS, Algaod FA | 2018 | Sex hormones, erectile dysfunction, and psoriasis; a bad friendship! | International journal of dermatology | PMID 30105747 |
| s166 | Fatih Mehmet KANDEMİR, Sefa KÜÇÜKLER, Emrah Hicazi AKSU | 2018 | Protective Effect of Naringin on Methotrexate-Induced Testicular Apoptosis and Autophagy Via Reducing Oxidative Stress in Male Rats | Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Veteriner Dergisi | https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/299181 |
| s167 | Güvenç M, Aksakal M | 2018 | Ameliorating effect of kisspeptin-10 on methotrexate-induced sperm damages and testicular oxidative stress in rats. | Andrologia | PMID 29862548 |
| s168 | Koc F, Erısgın Z, Tekelıoglu Y et al. | 2018 | The effect of beta glucan on MTX induced testicular damage in rats. | Biotechnic & histochemistry : official publication of the Biological Stain Commission | PMID 29363342 |
| s169 | Ley D, Jones J, Parrish J, Salih S, Caldera F, Tirado E, Leader B, Saha S | 2018 | Methotrexate Reduces DNA Integrity in Sperm From Men With Inflammatory Bowel Disease | Gastroenterology | PMID 29481778 |
| s170 | Mahadevan U, Dubinsky MC, Su C, Lawendy N, Jones TV, Marren A, Zhang H, Graham D, Clowse MEB, Feldman SR, Baumgart DC | 2018 | Outcomes of Pregnancies With Maternal/Paternal Exposure in the Tofacitinib Safety Databases for Ulcerative Colitis | Inflammatory bowel diseases | PMID 29982686 |
| s171 | Ommati MM, Heidari R, Jamshidzadeh A, Zamiri MJ, Sun Z, Sabouri S, Wang J, Ahmadi F, Javanmard N, Seifi K, Mousapour S, Yeganeh BS | 2018 | Dual effects of sulfasalazine on rat sperm characteristics, spermatogenesis, and steroidogenesis in two experimental models | Toxicology letters | PMID 29197623 |
| s172 | Pınar N, Çakırca G, Özgür T et al. | 2018 | The protective effects of alpha lipoic acid on methotrexate induced testis injury in rats. | Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie | PMID 29793311 |
| s173 | Simsek M, Lambalk CB, Wilschut JA, Mulder CJJ, de Boer NKH | 2018 | The associations of thiopurines with male fertility and paternally exposed offspring: a systematic review and meta-analysis | Human reproduction update | PMID 29190351 |
| s174 | С. А. Кащенко, А. А. Захаров | 2018 | Особенности строения гонад половозрелых животных в условиях метотрексат-индуцированной иммуносупрессии (Besonderheiten des Gonadenbaus geschlechtsreifer Tiere unter Methotrexat-induzierter Immunsuppression) | Вестник новых медицинских технологий | https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-stroeniya-gonad-polovozrelyh-zhivotnyh-v-usloviyah-metotreksat-indutsirovannoy-immunosupressii |
| s175 | Baykan AR | 2017 | Combination of Klinefelter syndrome and celiac disease: A case report. | Molecular genetics and metabolism reports | PMID 28275551 |
| s176 | Caldarola G, Milardi D, Grande G, Quercia A, Baroni S, Morelli R, Marana R, Pontecorvi A, De Simone C, Peris K | 2017 | Untreated Psoriasis Impairs Male Fertility: A Case-Control Study | Dermatology (Basel, Switzerland) | PMID 28595175 |
| s177 | Chapin RE, Ball DJ, Radi ZA, Kumpf SW, Koza-Taylor PH, Potter DM, Mark Vogel W | 2017 | Effects of the Janus Kinase Inhibitor, Tofacitinib, on Testicular Leydig Cell Hyperplasia and Adenoma in Rats, and on Prolactin Signaling in Cultured Primary Rat Leydig Cells | Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology | PMID 27708194 |
| s178 | Ding J, Shang X, Zhang Z, Jing H, Shao J, Fei Q, Rayburn ER, Li H | 2017 | FDA-approved medications that impair human spermatogenesis. | Oncotarget 8(6):10714-10725 | PMID 27801671 |
| s179 | Eck LK, Jensen TB, Mastrogiannis D, Torp-Pedersen A, Askaa B, Nielsen TK, Poulsen HE, Jimenez-Solem E, Andersen JT | 2017 | Risk of Adverse Pregnancy Outcome After Paternal Exposure to Methotrexate Within 90 Days Before Pregnancy | Obstetrics and gynecology | PMID 28277353 |
| s180 | Eray GÜVEN | 2017 | HISTOPATHOLOGICAL EFFECTS OF SHILAJIT ON METHOTREXATE INDUCED TESTICULAR DAMAGE IN RATS | Kocatepe Tıp Dergisi | https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/287994 |
| s181 | Fatih Mehmet KANDEMİR, Ali OMUR, Zabit YENER et al. | 2017 | Ratlarda Metoraksat Kaynaklı Testiküler Toksisite Üzerine Hesperidinin Etkisi (Wirkung von Hesperidin auf die Methotrexat-bedingte Hodentoxizität bei Ratten) | Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi | https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/240836 |
| s182 | Friedman S, Larsen MD, Magnussen B, Jølving LR, de Silva P, Nørgård BM | 2017 | Paternal use of azathioprine/6-mercaptopurine or methotrexate within 3 months before conception and long-term health outcomes in the offspring-A nationwide cohort study | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) | PMID 28844800 |
| s183 | Grosen A, Kelsen J, Hvas CL, Bellaguarda E, Hanauer SB | 2017 | The Influence of Methotrexate Treatment on Male Fertility and Pregnancy Outcome After Paternal Exposure | Inflammatory bowel diseases | PMID 28267049 |
| s184 | Gutierrez JC, Hwang K | 2017 | The toxicity of methotrexate in male fertility and paternal teratogenicity | Expert opinion on drug metabolism & toxicology | PMID 27590039 |
| s185 | Heppt F, Colsman A, Maronna A, Uslu U, Heppt MV, Kiesewetter F, Sticherling M | 2017 | Influence of TNF-alpha inhibitors and fumaric acid esters on male fertility in psoriasis patients | Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV | PMID 28557008 |
| s186 | Martin L, Mullaney S, Peche W, Peterson K, Chan S, Morton R, Wan Y, Zhang C, Presson AP, Emery B, Aston K, Jenkins T, Carrell D, Hotaling J | 2017 | Population-based Semen Analysis Results and Fertility Among Patients With Inflammatory Bowel Disease: Results From Subfertility Health Assisted Reproduction and the Environment (SHARE) Study | Urology | PMID 28663036 |
| s187 | Nørgård BM, Magnussen B, Larsen MD, Friedman S | 2017 | Reassuring results on birth outcomes in children fathered by men treated with azathioprine/6-mercaptopurine within 3 months before conception: a nationwide cohort study | Gut | PMID 27456154 |
| s188 | Pascarelli NA, Fioravanti A, Moretti E, Guidelli GM, Mazzi L, Collodel G | 2017 | The effects in vitro of TNF-α and its antagonist 'etanercept' on ejaculated human sperm | Reproduction, fertility, and development | PMID 27185240 |
| s189 | Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, Metzler-Guillemain C, Boissier R, Lejeune H, Perrin J | 2017 | The impact of drugs on male fertility: a review | Andrology | PMID 28622464 |
| s190 | Ucler Kisa, Devrim Tuğlu, ERCAN YUVANÇ et al. | 2017 | Protective Effect of Iloprost and Low Dose Metothrexate on Ischemia / Reperfusion after Experimental Testis Torsion | Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi | DOI 10.24938/kutfd.336398 |
| s191 | Valer P (Dir.: Bermejo San José F, Páez Borda A) | 2017 | Estudio de la fertilidad masculina en la enfermedad inflamatoria intestinal (Studie zur männlichen Fertilität bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung) | Universidad Rey Juan Carlos (Doktorarbeit, Dialnet) | https://dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=226093 |
| s192 | Valer P, Algaba A, Santos D, Fuentes ME, Nieto E, Gisbert JP, López P, Quintanilla E, García-Alonso FJ, Guerra I, Páez Á, Bermejo F | 2017 | Evaluation of the Quality of Semen and Sexual Function in Men with Inflammatory Bowel Disease | Inflammatory bowel diseases | PMID 28520588 |
| s193 | Winter RW, Larsen MD, Magnussen B, Friedman S, Kammerlander H, Nørgård BM | 2017 | Birth outcomes after preconception paternal exposure to methotrexate: A nationwide cohort study | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) | PMID 29080667 |
| s194 | Abdel-Naser MB, Zouboulis CC | 2016 | Male fertility and skin diseases. | Reviews in endocrine & metabolic disorders | PMID 27342409 |
| s195 | Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R | 2016 | Treatment with immunosuppressive and biologic drugs of pregnant women with systemic rheumatic or autoimmune disease (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Behandlung schwangerer Frauen mit systemischer rheumatischer oder Autoimmunerkrankung mit Immunsuppressiva und Biologika) | Medicina clinica | PMID 27389618 |
| s196 | Baillargeon J, Al Snih S, Raji MA, Urban RJ, Sharma G, Sheffield-Moore M, Lopez DS, Baillargeon G, Kuo YF | 2016 | Hypogonadism and the risk of rheumatic autoimmune disease | Clinical rheumatology | PMID 27325124 |
| s197 | Bigare M-A | 2016 | La maladie cœliaque de l'adulte : pourquoi et quand la dépister ? Une revue de la littérature (Die Zöliakie des Erwachsenen: warum und wann screenen? Eine Literaturübersicht) | HAL/DUMAS (Qualifikationsarbeit) | https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01508657v1 |
| s198 | Farhat J, Farhat SC, Braga AL, Cocuzza M, Borba EF, Bonfá E, Silva CA | 2016 | Ozone decreases sperm quality in systemic lupus erythematosus patients | Revista brasileira de reumatologia | PMID 27267639 |
| s199 | Kao CC, Lin CL, Huang WY, Cha TL, Lin TY, Shen CH, Kao CH | 2016 | Association Between Inflammatory Bowel Disease and Erectile Dysfunction: A Nationwide Population-Based Study. | Inflammatory bowel diseases 22(5):1065-1070 | PMID 26863266 |
| s200 | Larsen MD, Friedman S, Magnussen B, Nørgård BM | 2016 | Birth Outcomes in Children Fathered by Men Treated with Anti-TNF-α Agents Before Conception | The American journal of gastroenterology | PMID 27619836 |
| s201 | Nassan FL, Coull BA, Skakkebaek NE, Williams MA, Dadd R, Mínguez-Alarcón L, Krawetz SA, Hait EJ, Korzenik JR, Moss AC, Ford JB, Hauser R | 2016 | A crossover-crossback prospective study of dibutyl-phthalate exposure from mesalamine medications and semen quality in men with inflammatory bowel disease | Environment international | PMID 27575365 |
| s202 | Saad F, Haider A, Gooren L | 2016 | Hypogonadal men with psoriasis benefit from long-term testosterone replacement therapy - a series of 15 case reports | Andrologia | PMID 26184426 |
| s203 | Sayılmaz A, Karabulut YY, Özgörgülü A | 2016 | The histopathological evaluation of healing effects of vitamin C administered before methotrexate therapy on testicular injury induced by methotrexate. | Turkish journal of urology | PMID 27909615 |
| s204 | Shin T, Okada H | 2016 | Infertility in men with inflammatory bowel disease | World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics | PMID 27602237 |
| s205 | Singh P, Arora S, Lal S, Strand TA, Makharia GK | 2016 | Celiac Disease in Women With Infertility: A Meta-Analysis | Journal of clinical gastroenterology | PMID 25564410 |
| s206 | Sönmez MF, Çilenk KT, Karabulut D et al. | 2016 | Protective effects of propolis on methotrexate-induced testis injury in rat. | Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie | PMID 27044811 |
| s207 | Tiseo BC, Cocuzza M, Bonfa E, Srougi M, Silva CA | 2016 | Male fertility potential alteration in rheumatic diseases: a systematic review | International braz j urol : official journal of the Brazilian Society of Urology | PMID 27120778 |
| s208 | Tschurtschenthaler M, Kachroo P, Heinsen FA, Adolph TE, Rühlemann MC, Klughammer J, Offner FA, Ammerpohl O, Krueger F, Smallwood S, Szymczak S, Kaser A, Franke A | 2016 | Paternal chronic colitis causes epigenetic inheritance of susceptibility to colitis | Scientific reports | PMID 27538787 |
| s209 | Cemil BC, Cengiz FP, Atas H, Ozturk G, Canpolat F | 2015 | Sex hormones in male psoriasis patients and their correlation with the Psoriasis Area and Severity Index | The Journal of dermatology | PMID 25728622 |
| s210 | Karaca N, Yılmaz R, Aktun LH et al. | 2015 | Is there any relationship between unrecognized Celiac disease and unexplained infertile couples? | The Turkish journal of gastroenterology : the official journal of Turkish Society of Gastroenterology | PMID 26510080 |
| s211 | Nuray BAYAT, Leman SENCAR, Nezahat BÜYÜKCÜ et al. | 2015 | The effect of vitamin E and L-carnitine against methotrexate-induced injury in rat testis | Turkish Journal of Medical Sciences | https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/172652 |
| s212 | Sands K, Jansen R, Zaslau S, Greenwald D | 2015 | Review article: the safety of therapeutic drugs in male inflammatory bowel disease patients wishing to conceive | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 25752753 |
| s213 | van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, Fiorino G, Fraser G, Katsanos K, Kolacek S, Juillerat P, Mulders AG, Pedersen N, Selinger C, Sebastian S, Sturm A, Zelinkova Z, Magro F, European Crohn’s and Colitis Organization | 2015 | The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease | Journal of Crohn's & colitis | PMID 25602023 |
| s214 | Wallenius M, Lie E, Daltveit AK, Salvesen KÅ, Skomsvoll JF, Kalstad S, Lexberg ÅS, Mikkelsen K, Kvien TK, Østensen M | 2015 | No excess risks in offspring with paternal preconception exposure to disease-modifying antirheumatic drugs | Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) | PMID 25418443 |
| s215 | Yiu ZZ, Warren RB, Mrowietz U, Griffiths CE | 2015 | Safety of conventional systemic therapies for psoriasis on reproductive potential and outcomes | The Journal of dermatological treatment | PMID 25424052 |
| s216 | 舟久保 ゆう | 2015 | 関節リウマチの治療と妊娠の両立 (Vereinbarkeit von Rheumatoider-Arthritis-Behandlung und Schwangerschaft) | 日本臨床免疫学会会誌 (Jpn J Clin Immunol), 38(1):45-56 | DOI 10.2177/jsci.38.45 |
| s217 | Daggulli M, Dede O, Utangac MM et al. | 2014 | Protective effects of carvacrol against methotrexate-induced testicular toxicity in rats. | International journal of clinical and experimental medicine | PMID 25664063 |
| s218 | Darwish HA, Arab HH, Abdelsalam RM | 2014 | Chrysin alleviates testicular dysfunction in adjuvant arthritic rats via suppression of inflammation and apoptosis: comparison with celecoxib. | Toxicology and applied pharmacology | PMID 24932515 |
| s219 | El-Sheikh AA, Morsy MA, Al-Taher AY | 2014 | Multi-drug resistance protein (Mrp) 3 may be involved in resveratrol protection against methotrexate-induced testicular damage. | Life sciences | PMID 25445225 |
| s220 | Lasa JS, Zubiaurre I, Soifer LO | 2014 | Risk of infertility in patients with celiac disease: a meta-analysis of observational studies | Arquivos de gastroenterologia | PMID 25003268 |
| s221 | Micu MC, Micu R, Surd S, Gîrlovanu M, Bolboacă SD, Ostensen M | 2014 | TNF-α inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment | Rheumatology (Oxford, England) | PMID 24599921 |
| s222 | O'Toole A, Winter D, Friedman S | 2014 | Review article: the psychosexual impact of inflammatory bowel disease in male patients | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 24654697 |
| s223 | Palomba S, Sereni G, Falbo A, Beltrami M, Lombardini S, Boni MC, Fornaciari G, Sassatelli R, La Sala GB | 2014 | Inflammatory bowel diseases and human reproduction: a comprehensive evidence-based review | World journal of gastroenterology | PMID 24966584 |
| s224 | Parmar AR, Trivedi PP, Jena GB | 2014 | Dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis leads to testicular toxicity in mice: Role of inflammation, oxidative stress and DNA damage | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) | PMID 25172807 |
| s225 | Ramonda R, Foresta C, Ortolan A, Bertoldo A, Oliviero F, Lorenzin M, Pizzol D, Punzi L, Garolla A | 2014 | Influence of tumor necrosis factor α inhibitors on testicular function and semen in spondyloarthritis patients | Fertility and sterility | PMID 24332378 |
| s226 | Shin T, Kobori Y, Suzuki K, Iwahata T, Yagi H, Soh S, Arai G, Okada H | 2014 | Inflammatory bowel disease in subfertile men and the effect of mesalazine on fertility | Systems biology in reproductive medicine | PMID 25144125 |
| s227 | Tersigni C, Castellani R, de Waure C, Fattorossi A, De Spirito M, Gasbarrini A, Gasbarrini A, Scambia G, Di Simone N | 2014 | Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms | Human reproduction update | PMID 24619876 |
| s228 | Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C | 2014 | No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study | Rheumatology (Oxford, England) | PMID 24369411 |
| s229 | Yiu ZZ, Griffiths CE, Warren RB | 2014 | Safety of biological therapies for psoriasis: effects on reproductive potential and outcomes in male and female patients | The British journal of dermatology | PMID 24749725 |
| s230 | Zugna D, Richiardi L, Stephansson O, Pasternak B, Ekbom A, Cnattingius S, Ludvigsson JF | 2014 | Risk of congenital malformations among offspring of mothers and fathers with celiac disease: a nationwide cohort study | Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association | PMID 24161347 |
| s231 | Almeida BP, Saad CG, Souza FH, Moraes JC, Nukumizu LA, Viana VS, Bonfá E, Silva CA | 2013 | Testicular Sertoli cell function in ankylosing spondylitis | Clinical rheumatology | PMID 23417428 |
| s232 | Saougou I, Markatseli TE, Papagoras C, Kaltsonoudis E, Voulgari PV, Drosos AA | 2013 | Fertility in male patients with seronegative spondyloarthropathies treated with infliximab | Joint bone spine | PMID 22575067 |
| s233 | Sukhotnik I, Nativ O, Roitburt A, Bejar D, Coran AG, Mogilner JG, Nativ O | 2013 | Methotrexate induces germ cell apoptosis and impairs spermatogenesis in a rat | Pediatric surgery international | PMID 23224566 |
| s234 | Tavernier N, Fumery M, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF, Gower-Rousseau C | 2013 | Systematic review: fertility in non-surgically treated inflammatory bowel disease | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 24004045 |
| s235 | Yuluğ E, Türedi S, Alver A et al. | 2013 | Effects of resveratrol on methotrexate-induced testicular damage in rats. | TheScientificWorldJournal | PMID 23983634 |
| s236 | Zugna D, Richiardi L, Stephansson O, Cnattingius S, Ludvigsson JF | 2013 | Mortality rate in children born to mothers and fathers with celiac disease: a nationwide cohort study | American journal of epidemiology | PMID 23620240 |
| s237 | Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C, Allignol A, Meister R, Schaefer C | 2012 | Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-mercaptopurine | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) | PMID 22609326 |
| s238 | Huang WJ, Yang LY, Pu HF, Tsai YT, Wang PS | 2012 | The effects of anti-TNF-α antibody on hyperprolactinemia-related suppression of hCG-induced testosterone release in male rats. | The journal of sexual medicine 9(4):1005-1014 | PMID 20946175 |
| s239 | Nukumizu LA, Gonçalves Saad C, Ostensen M, Almeida BP, Cocuzza M, Gonçalves C, Saito O, Bonfá E, Silva CA | 2012 | Gonadal function in male patients with ankylosing spondylitis | Scandinavian journal of rheumatology | PMID 22827405 |
| s240 | Beghin D, Cournot MP, Cournot MP, Vauzelle C, Elefant E | 2011 | Paternal exposure to methotrexate and pregnancy outcomes | The Journal of rheumatology | PMID 21239747 |
| s241 | Boehncke S, Salgo R, Garbaraviciene J, Beschmann H, Ackermann H, Boehncke WH, Ochsendorf FR | 2011 | Changes in the sex hormone profile of male patients with moderate-to-severe plaque-type psoriasis under systemic therapy: results of a prospective longitudinal pilot study | Archives of dermatological research | PMID 21660442 |
| s242 | Gökçe A, Oktar S, Koc A et al. | 2011 | Protective effects of thymoquinone against methotrexate-induced testicular injury. | Human & experimental toxicology | PMID 20813795 |
| s243 | Zugna D, Richiardi L, Akre O, Stephansson O, Ludvigsson JF | 2011 | Celiac disease is not a risk factor for infertility in men | Fertility and sterility | PMID 21333987 |
| s244 | Khashan AS, Kenny LC, McNamee R, Mortensen PB, Pedersen MG, McCarthy FP, Henriksen TB | 2010 | Undiagnosed coeliac disease in a father does not influence birthweight and preterm birth | Paediatric and perinatal epidemiology | PMID 20618726 |
| s245 | Oktar S, Gökçe A, Aydin M et al. | 2010 | Beneficial effect of erdosteine on methotrexate-induced testicular toxicity in mice. | Toxicology and industrial health | PMID 20504824 |
| s246 | Ozgör B, Selimoğlu MA | 2010 | Coeliac disease and reproductive disorders | Scandinavian journal of gastroenterology | PMID 20017709 |
| s247 | Serghini M, Fekih M, Karoui S, Ben Mustapha N, Kallel L, Matri S, Boubaker J, Filali A | 2010 | Fertility and inflammatory bowel diseases (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Fertilität und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) | La Tunisie medicale | PMID 20812173 |
| s248 | Villiger PM, Caliezi G, Cottin V, Förger F, Senn A, Østensen M | 2010 | Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis | Annals of the rheumatic diseases | PMID 20610443 |
| s249 | Alonso V, Linares V, Bellés M, Albina ML, Sirvent JJ, Domingo JL, Sánchez DJ | 2009 | Sulfasalazine induced oxidative stress: a possible mechanism of male infertility | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) | PMID 19028562 |
| s250 | Mountifield R, Bampton P, Prosser R, Muller K, Andrews JM | 2009 | Fear and fertility in inflammatory bowel disease: a mismatch of perception and reality affects family planning decisions | Inflammatory bowel diseases | PMID 19067431 |
| s251 | Paschou S, Voulgari PV, Vrabie IG, Saougou IG, Drosos AA | 2009 | Fertility and reproduction in male patients with ankylosing spondylitis treated with infliximab | The Journal of rheumatology | PMID 19040305 |
| s252 | Vardi N, Parlakpinar H, Ates B et al. | 2009 | Antiapoptotic and antioxidant effects of beta-carotene against methotrexate-induced testicular injury. | Fertility and sterility | PMID 19046577 |
| s253 | Armagan A, Uzar E, Uz E et al. | 2008 | Caffeic acid phenethyl ester modulates methotrexate-induced oxidative stress in testes of rat. | Human & experimental toxicology | PMID 18829730 |
| s254 | Padmanabhan S, Tripathi DN, Vikram A, Ramarao P, Jena GB | 2008 | Cytotoxic and genotoxic effects of methotrexate in germ cells of male Swiss mice | Mutation research | PMID 18678279 |
| s255 | Rezvani A, Ozaras N | 2008 | Infertility improved by etanercept in ankylosing spondylitis | Indian journal of pharmacology | PMID 21279185 |
| s256 | Fukushima T, Hamada Y, Komiyama M, Matsuno Y, Mori C, Horii I | 2007 | Early changes in sperm motility, acrosome reaction, and gene expression of reproductive organs in rats treated with sulfasalazine. | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 23(2):153-157 | PMID 17166698 |
| s257 | Heetun ZS, Byrnes C, Neary P, O'Morain C | 2007 | Review article: Reproduction in the patient with inflammatory bowel disease | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 17661756 |
| s258 | Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A | 2006 | Coeliac disease in the father and risk of adverse pregnancy outcome: a population-based cohort study | Scandinavian journal of gastroenterology | PMID 16484123 |
| s259 | Østensen M, Khamashta M, Lockshin M, Parke A, Brucato A, Carp H, Doria A, Rai R, Meroni P, Cetin I, Derksen R, Branch W, Motta M, Gordon C, Ruiz-Irastorza G, Spinillo A, Friedman D, Cimaz R, Czeizel A, Piette JC, Cervera R, Levy RA, Clementi M, De Carolis S, Petri M, Shoenfeld Y, Faden D, Valesini G, Tincani A | 2006 | Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction | Arthritis research & therapy | PMID 16712713 |
| s260 | Zhao YG, Zheng XM, Zhou J, Liu XL, Hu XM, Chen DH, Zhang XJ, Men XW, Shi HB, Yu ZY | 2006 | Sulfasalazine prevents apoptosis in spermatogenic cells after experimental testicular torsion/detorsion. | Acta pharmacologica Sinica 27(5):603-608 | PMID 16626516 |
| s261 | Bozhedomov VA, Teodorovich OV | 2005 | [Epidemiology and causes of autoimmune male infertility]. | Urologiia (Moscow, Russia : 1999) | PMID 15776830 |
| s262 | Fukushima T, Kato M, Adachi T, Hamada Y, Horimoto M, Komiyama M, Mori C, Horii I | 2005 | Effects of sulfasalazine on sperm acrosome reaction and gene expression in the male reproductive organs of rats | Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology | PMID 15625186 |
| s263 | Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J, Jacobsohn S, Turek P | 2005 | Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease | Inflammatory bowel diseases | PMID 15803031 |
| s264 | Said TM, Agarwal A, Falcone T, Sharma RK, Bedaiwy MA, Li L | 2005 | Infliximab may reverse the toxic effects induced by tumor necrosis factor alpha in human spermatozoa: an in vitro model | Fertility and sterility | PMID 15950634 |
| s265 | Stazi AV, Trinti B | 2005 | Reproductive aspects of celiac disease (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Reproduktive Aspekte der Zöliakie) | Annali italiani di medicina interna : organo ufficiale della Societa italiana di medicina interna | PMID 16250182 |
| s266 | Yamamoto T, Fukushima T, Kikkawa R, Yamada H, Horii I | 2005 | Protein expression analysis of rat testes induced testicular toxicity with several reproductive toxicants. | The Journal of toxicological sciences 30(2):111-126 | PMID 15928459 |
| s267 | Chermesh I, Eliakim R | 2004 | Mesalazine-induced reversible infertility in a young male | Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver | PMID 15334777 |
| s268 | Nørgård B, Pedersen L, Jacobsen J, Rasmussen SN, Sørensen HT | 2004 | The risk of congenital abnormalities in children fathered by men treated with azathioprine or mercaptopurine before conception | Alimentary pharmacology & therapeutics | PMID 15023170 |
| s269 | Suominen JS, Wang Y, Kaipia A, Toppari J | 2004 | Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) promotes cell survival during spermatogenesis, and this effect can be blocked by infliximab, a TNF-alpha antagonist | European journal of endocrinology | PMID 15538942 |
| s270 | French AE, Koren G, Motherisk Team | 2003 | Effect of methotrexate on male fertility | Canadian family physician Medecin de famille canadien | PMID 12790266 |
| s271 | Sills ES, Tucker MJ | 2003 | First experience with intracytoplasmic sperm injection for extreme oligozoospermia associated with Crohn's disease and 6-mercaptopurine chemotherapy | Asian journal of andrology | PMID 12647009 |
| s272 | Ozgocmen S, Kocakoc E, Kiris A et al. | 2002 | Incidence of varicoceles in patients with ankylosing spondylitis evaluated by physical examination and color duplex sonography. | Urology | PMID 12031381 |
| s273 | Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W, Gasche C, Waldhoer T, Strohmer H, Moser G | 2001 | Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease | Gastroenterology | PMID 11677195 |
| s274 | Horimoto M, Isobe Y, Isogai Y, Tachibana M | 2000 | Rat epididymal sperm motion changes induced by ethylene glycol monoethyl ether, sulfasalazine, and 2,5-hexandione. | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) 14(1):55-63 | PMID 10689203 |
| s275 | Mateo L, Nolla JM, Bonnin MR, Navarro MA, Roig-Escofet D | 1998 | High serum prolactin levels in men with rheumatoid arthritis | The Journal of rheumatology | PMID 9818647 |
| s276 | Kadri Anafarta, Atabenli Esra ERDEMLİ, Canan AKBAY et al. | 1997 | Methotrexate effects on rat testis using light and electron microscopes | Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası | https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/41820 |
| s277 | Moody GA, Probert C, Jayanthi V, Mayberry JF | 1997 | The effects of chronic ill health and treatment with sulphasalazine on fertility amongst men and women with inflammatory bowel disease in Leicestershire | International journal of colorectal disease | PMID 9272451 |
| s278 | Hoyt JA, Fisher LF, Swisher DK | 1995 | Short-term male reproductive toxicity study with sulfasalazine in the rat | Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.) | PMID 7579917 |
| s279 | Sharma RK, Kalla NR | 1994 | Spermatozoal abnormalities and male infertility in the rat following sulfasalazine treatment | International journal of fertility and menopausal studies | PMID 7889088 |
| s280 | Sher KS, Jayanthi V, Probert CS, Stewart CR, Mayberry JF | 1994 | Infertility, obstetric and gynaecological problems in coeliac sprue | Digestive diseases (Basel, Switzerland) | PMID 7988065 |
| s281 | Morris LF, Harrod MJ, Menter MA, Silverman AK | 1993 | Methotrexate and reproduction in men: case report and recommendations | Journal of the American Academy of Dermatology | PMID 8408841 |
| s282 | Kukhtevich AV, Ermolenko VM, Bunatian AF et al. | 1991 | [Pathospermia in patients with glomerulonephritis and rheumatoid arthritis treated by immunodepressants: the possibilities of its correction with zinc and parlodel]. | Terapevticheskii arkhiv | PMID 1948760 |
| s283 | Kjaergaard N, Christensen LA, Lauritsen JG, Rasmussen SN, Hansen SH | 1989 | Effects of mesalazine substitution on salicylazosulfapyridine-induced seminal abnormalities in men with ulcerative colitis | Scandinavian journal of gastroenterology | PMID 2572047 |
| s284 | Narendranathan M, Sandler RS, Suchindran CM, Savitz DA | 1989 | Male infertility in inflammatory bowel disease | Journal of clinical gastroenterology | PMID 2760429 |
| s285 | Wu FC, Aitken RJ, Ferguson A | 1989 | Inflammatory bowel disease and male infertility: effects of sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid on sperm-fertilizing capacity and reactive oxygen species generation | Fertility and sterility | PMID 2572460 |
| s286 | Didolkar AK, Keizer-Zucker A, Sundaram K, Bardin CW, Agback H, Johansson ED | 1988 | Effect of sulfasalazine and its analogs on fertility in male rats | Contraception | PMID 2900714 |
| s287 | Zelissen PM, van Hattum J, Poen H, Scholten P, Gerritse R, te Velde ER | 1988 | Influence of salazosulphapyridine and 5-aminosalicylic acid on seminal qualities and male sex hormones | Scandinavian journal of gastroenterology | PMID 2907823 |
| s288 | Riley SA, Lecarpentier J, Mani V, Goodman MJ, Mandal BK, Turnberg LA | 1987 | Sulphasalazine induced seminal abnormalities in ulcerative colitis: results of mesalazine substitution | Gut | PMID 2889648 |
| s289 | Takahashi Y, Saito S, Ikezawa Z, Nagai R, Kinoshita Y | 1987 | Etretinate長期使用乾癬患者にみられた乏精子症 (Oligospermie bei einem Psoriasis-Patienten unter Langzeitbehandlung mit Etretinat) | 西日本皮膚科 (Nishinihon J Dermatol), 49:812 | DOI 10.2336/nishinihonhifu.49.812 |
| s290 | Burnell D, Mayberry J, Calcraft BJ, Morris JS, Rhodes J | 1986 | Male fertility in Crohn's disease | Postgraduate medical journal | PMID 2872665 |
| s291 | Giwercman A, Skakkebaek NE | 1986 | The effect of salicylazosulphapyridine (sulphasalazine) on male fertility. A review | International journal of andrology | PMID 2875031 |
| s292 | Suzuki A, Fukutani K, Minowada S, Hara M, Shinohara M, Isurugi K, Niijima T, Yamada K, Ishibashi Y | 1986 | Etretinateのヒト精子形成能におよぼす影響 (Wirkung von Etretinat auf die Spermatogenese und endokrine Parameter beim Menschen; englischer Titel laut Datenbank: Effects of etretinate on spermatogenesis and endocrine parameter function in man) | 泌尿器科紀要 (Hinyokika Kiyo), 32(1):55-59 | PMID 3083663 |
| s293 | Cosentino MJ, Chey WY, Takihara H, Cockett AT | 1984 | The effects of sulfasalazine on human male fertility potential and seminal prostaglandins | The Journal of urology | PMID 6147421 |
| s294 | Hrudka F, Singh A | 1984 | Sperm nucleomalacia in men with inflammatory bowel disease | Archives of andrology | PMID 6534279 |
| s295 | O'Moráin C, Smethurst P, Doré CJ, Levi AJ | 1984 | Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat | Gut | PMID 6148293 |
| s296 | Ragni G, Bianchi Porro G, Ruspa M, Barattini G, Lombardi C, Petrillo M | 1984 | Abnormal semen quality and low serum testosterone in men with inflammatory bowel disease treated for a long time with sulfasalazine | Andrologia | PMID 6146274 |
| s297 | Farthing MJ, Rees LH, Edwards CR, Dawson AM | 1983 | Male gonadal function in coeliac disease: 2. Sex hormones | Gut | PMID 6682819 |
| s298 | Farthing MJ, Edwards CR, Rees LH, Dawson AM | 1982 | Male gonadal function in coeliac disease: 1. Sexual dysfunction, infertility, and semen quality | Gut | PMID 7200931 |
| s299 | Freeman JG, Reece VA, Venables CW | 1982 | Sulphasalazine and spermatogenesis | Digestion | PMID 6123457 |
| s300 | Hudson E, Doré C, Sowter C, Toovey S, Levi AJ | 1982 | Sperm size in patients with inflammatory bowel disease on sulfasalazine therapy | Fertility and sterility | PMID 6124462 |
| s301 | Karbach U, Ewe K, Schramm P | 1982 | Quality of semen in patients with Crohn's disease (indexierte englische Fassung des Titels; deutsch: Spermaqualität bei Patienten mit Morbus Crohn) | Zeitschrift fur Gastroenterologie | PMID 6126966 |
| s302 | Birnie GG, McLeod TI, Watkinson G | 1981 | Incidence of sulphasalazine-induced male infertility | Gut | PMID 6114898 |
| s303 | Heineman MJ, Dony JM, Rolland R | 1981 | Salicylazosulfapyridine and male infertility | European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology | PMID 6120861 |
| s304 | Kiriyama T, Nonomura M, Sanada S, Yoshida O | 1981 | Salicylazosulfapyridineによると思われる乏精子症 (Oligospermie vermutlich durch Salicylazosulfapyridin) [englischer Titel laut CiNii: SALICYLAZOSULFAPYRIDINE AND MALE STERILITY] | 泌尿器科紀要 (Hinyokika Kiyo), 27(8):923-935 | https://cir.nii.ac.jp/crid/1050564285636269184 |
| s305 | Toovey S, Hudson E, Hendry WF, Levi AJ | 1981 | Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism | Gut | PMID 6114897 |
| s306 | Sussman A, Leonard JM | 1980 | Psoriasis, methotrexate, and oligospermia | Archives of dermatology | PMID 7356357 |
| s307 | El-Beheiry A, El-Mansy E, Kamel N, Salama N | 1979 | Methotrexate and fertility in men | Archives of andrology | PMID 518200 |
| s308 | Levi AJ, Fisher AM, Hughes L, Hendry WF | 1979 | Male infertility due to sulphasalazine | Lancet (London, England) | PMID 88609 |
| s309 | Toth A | 1979 | Reversible toxic effect of salicylazosulfapyridine on semen quality | Fertility and sterility | PMID 36307 |
| s310 | Grunnet E, Nyfors A, Hansen KB | 1977 | Studies of human semen in topical corticosteroid-treated and in methotrexate-treated psoriatics | Dermatologica | PMID 852624 |
| s311 | EAU Guidelines Panel on Sexual and Reproductive Health |  | EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health (Webseite; Tabelle 3.1: Klassifikation des männlichen Hypogonadismus) | European Association of Urology (uroweb.org) | https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health |