Die Literatur zur Frage, ob Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), Psoriasis und entzündliches Rheuma oder ihre Medikamente (Methotrexat, TNF-Blocker, Sulfasalazin) die Spermienqualität verändern, ist ungleich verteilt. Für Sulfasalazin liegen die meisten und eindeutigsten Daten vor, sie stammen aber überwiegend aus den Jahren 1979 bis 1989. Für Methotrexat und TNF-Blocker gibt es mehrere kleine prospektive Kohorten mit jeweils 7 bis rund 50 Männern, dazu große Registerstudien zu den Kindern. Für Zöliakie beim Mann existieren zwei kleine Samenstudien und eine große Registerstudie zur Kinderzahl. Eine randomisierte Studie gibt es nur für einen Janus-Kinase-Hemmer (Filgotinib), also nicht für die drei im Titel genannten Wirkstoffgruppen. Kontrollierte Studien, die kranke Männer ohne Medikament mit kranken Männern unter Medikament vergleichen, sind selten; die meisten Arbeiten vergleichen mit gesunden Freiwilligen oder mit dem eigenen Ausgangswert. Krankheitsaktivität und Arzneimittelwirkung lassen sich deshalb in den meisten Studien nicht trennen.
Die Zusammenstellung beruht auf einer Recherche in Europe PMC, den NCBI-Datenbanken und mehreren nationalen Datenbanken (japanisch, koreanisch, russisch, türkisch, spanisch, französisch). Zahlen stammen aus Abstracts, offenen Volltexten oder Leitlinienseiten, die abgerufen wurden. Wo nur ein Abstract oder nur ein Titel vorlag, ist das benannt. Konfidenzintervalle (KI) stehen in Klammern, soweit die Quelle sie nennt. Dieses Kapitel enthält keine Therapieempfehlung; wo Leitlinien Empfehlungen aussprechen, wird wiedergegeben, was sie sagen.
Zöliakie beim Mann
Farthing und Mitarbeiter 1982 (Gut), Samenqualität [s298]. Querschnittsstudie an 28 aufeinanderfolgenden Männern mit Zöliakie, verglichen mit 19 Männern mit Morbus Crohn ähnlichen Alters und Ernährungszustands. Zwei der 28 (7 %) hatten klinischen Hypogonadismus. Impotenz und verminderte sexuelle Aktivität waren häufiger, Letztere besserte sich offenbar nach Glutenentzug. Von den verheirateten Patienten hatten 19 % eine infertile Ehe, mehr als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Im Ejakulat fanden sich deutliche Störungen von Morphologie und Beweglichkeit; nur die Morphologie besserte sich nach Glutenentzug. Bei den Crohn-Vergleichspatienten zeigten sich ähnliche Störungen, bei 46 % von ihnen zusätzlich eine verminderte Konzentration. Antispermien-Antikörper schienen keine wesentliche Rolle zu spielen. Schwächen: kleine Zahl, kranke Vergleichsgruppe, keine Angabe zur Dauer der Glutenfreiheit.
Farthing und Mitarbeiter 1983 (Gut), Hormone [s297]. Bei 41 Männern mit Zöliakie wurden Testosteron, Dihydrotestosteron, Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Östradiol und luteinisierendes Hormon (LH) gemessen und mit 19 ernährungsgleichen Männern mit Morbus Crohn sowie Männern mit rheumatoider Arthritis und Hodgkin-Lymphom verglichen. Unbehandelte Zöliakie ging mit erhöhtem Testosteron und erhöhtem freiem Testosteronindex, erniedrigtem Dihydrotestosteron und erhöhtem LH einher, einem Muster, das die Autoren als Androgenresistenz deuten. Es trat in keiner Vergleichsgruppe auf und normalisierte sich mit besserer Zottenmorphologie. Der Zusammenhang mit der gestörten Spermatogenese blieb offen.
Zugna und Mitarbeiter 2011 (Fertility and Sterility) [s243]. Schwedische landesweite Kohorte: 7.121 Männer (18 bis 54 Jahre) mit biopsiegesicherter Zöliakie (Marsh III) gegen 31.677 altersgleiche Kontrollen. Die Männer mit Zöliakie hatten 9.935 Kinder, die Kontrollen 42.245. Die Fertilitäts-Hazard-Ratio lag bei 1,02 (KI 0,99 bis 1,04). Stärken: Größe, Biopsie-Diagnose, Registerdaten. Schwächen: Die Kinderzahl ist ein indirektes Maß, es gab keine Samenanalyse, und undiagnostizierte Fälle in der Kontrollgruppe sind möglich.
Kiani und Mitarbeiter 2024 (Cell Journal) [s56]. Fall-Kontroll-Studie mit 10 Männern mit gesicherter Zöliakie und 11 fertilen Männern. Die Standardparameter nach WHO 2010 unterschieden sich nicht signifikant. Chromatinreifung (persistierende Histone, Protamin-Mangel) und DNA-Schäden waren bei Zöliakie signifikant höher (P < 0,05), die Vitalität signifikant niedriger (P < 0,05); Lipidperoxidation und intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies unterschieden sich nicht. Stärke: Spezialtests zum Spermienchromatin. Schwäche: n = 10 und 11, im Abstract unklare Angaben zu Glutenfreiheit und Krankheitsaktivität.
Karaca und Mitarbeiter 2015, Istanbul [s210]. Prospektive Pilotstudie an einem Kinderwunschzentrum: Von 68 Paaren mit ungeklärter Infertilität wurden 65 ausgewertet (die Zahlen im Abstract sind nicht ganz widerspruchsfrei). Fünf Paare (7,69 %) waren antikörperpositiv; nur ein männlicher Partner hatte alle Antikörper positiv (1,5 %) und eine Marsh-IIIa-Enteropathie. Ein Spermiogramm wurde nicht berichtet. Die Studie hat keine Kontrollgruppe ohne Infertilität; die Autoren nennen sie selbst eine Pilotstudie.
Minajčeva und Mitarbeiter 2019, Russland [s156]. Genetische Pilotstudie an 220 Paaren mit Infertilität und Fehlgeburten (Titel übersetzt: Assoziation genetischer Marker der Zöliakie mit Fortpflanzungsstörungen). Bei Männern mit Fortpflanzungsstörungen zeigte sich eine Umverteilung der Genotypen der TNF-Variante rs1800629 gegenüber Bevölkerungsdaten; für IL10, CXCL10 und HLA-Klasse-II-Gene fanden sich keine Unterschiede. Die zöliakieassoziierten HLA-Haplotypen DQ2 und DQ8 lagen in der Stichprobe bei 23,8 %. Zahlen zu Allelfrequenzen nennt der Abstract nicht. Schwächen: Vergleich mit Bevölkerungsdaten statt gematchter Kontrollen, keine serologisch oder histologisch gesicherte Zöliakie, keine Spermiendaten.
Väterliche Zöliakie und Kinder. Ludvigsson und Mitarbeiter 2006 (1.059 Kinder von Vätern mit Zöliakie, Schweden) fanden bei undiagnostizierter väterlicher Zöliakie ein erhöhtes Kaiserschnittrisiko (adjustiertes OR 1,83; KI 1,13 bis 2,95), sonst keine ungünstigen Geburtsergebnisse (Wachstumsretardierung OR 1,37; KI 0,91 bis 2,07; Frühgeburt OR 1,10; KI 0,74 bis 1,62) [s258]. Khashan und Mitarbeiter 2010 (Dänemark; 611 Kinder von Vätern mit Zöliakie gegen 1.472.352 Kontrollen) fanden bei unbehandelter väterlicher Zöliakie kein verändertes Geburtsgewicht (adjustierte Differenz minus 3 g; KI minus 46 bis 40), bei behandelter Zöliakie ein um 81 g niedrigeres (KI minus 161 bis minus 3) [s244]. Zugna und Mitarbeiter 2013 sahen keine veränderte Kindersterblichkeit (Hazard-Ratio 1,02; KI 0,85 bis 1,23) [s236]. Zugna und Mitarbeiter 2014 (6.002 Kinder von Vätern mit Zöliakie gegen 19.600 Kontrollen): Fehlbildungen bei 5,9 % gegen 5,1 % (adjustiertes OR 1,14; KI 1,00 bis 1,29); bei Geburten seit 2000 verschwand der Unterschied (OR 1,01; KI 0,81 bis 1,26) [s230].
Fallbericht und Übersichten. Baykan 2017 beschrieb einen 20-Jährigen mit Klinefelter-Syndrom und Zöliakie; der Hypogonadismus ist dort durch die Chromosomenstörung erklärt [s175]. Sher und Mitarbeiter 1994 nennen bei Männern Hypogonadismus und verminderte Samenqualität mit unklarem Mechanismus, Hyperprolaktinämie bei 25 % [s280]. Stazi und Trinti 2005 (italienische Übersicht) beschreiben eine Gewebe-Androgenresistenz mit erhöhtem FSH und Prolaktin ohne Zusammenhang zur Infertilität und eine Umkehrbarkeit unter glutenfreier Kost [s265]. Weitere Übersichten halten fest, unbehandelte Zöliakie könne zu ungeklärter Infertilität beitragen, die allgemeine Infertilitätsrate liege aber nicht über der der Allgemeinbevölkerung [s36, s27, s246]. Die Metaanalysen zur Zöliakie bei Infertilität betreffen Frauen (Lasa 2014: undiagnostizierte Zöliakie OR 3,09, KI 1,74 bis 5,49, diagnostizierte Zöliakie OR 0,99, KI 0,86 bis 1,13 [s220]; Tersigni 2014: OR 5,06, KI 2,13 bis 11,35 [s227]; Singh 2016: OR 3,5, KI 1,3 bis 9 [s205]); für Männer liegt keine Metaanalyse vor. Eine genetische Zusammenhangsanalyse (Mendelsche Randomisierung) fand für Zöliakie keinen ursächlichen Zusammenhang mit auffälligen Spermien; ein zunächst signifikanter Zusammenhang mit niedrigerem bioverfügbarem Testosteron verschwand nach Entfernen von Ausreißern (β minus 0,006; KI minus 0,017 bis 0,005) [s12].
Aus China, Japan, Korea und dem arabischen Sprachraum liegt keine Studie zur Samenqualität bei Zöliakie vor; das gilt auch für die russische Übersicht zu Zöliakie und Rheuma von 2026, die männliche Fertilität nicht erwähnt [s15]. Für die spanischsprachigen Arbeiten (eine Seroprävalenzstudie bei Infertilität) lag nur der Titel ohne lesbaren Abstract vor.
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen als Erkrankung, ohne Blick auf einzelne Medikamente
Samenanalysen bei CED.
Valer und Mitarbeiter 2017 (Inflammatory Bowel Disease), multizentrische Querschnittsstudie [s192]: Männer mit Morbus Crohn hatten eine niedrigere Spermienkonzentration als Männer mit Colitis ulcerosa (Median 34,5 Mio/ml, Interquartilsabstand 19,2 bis 48, gegen 70 Mio/ml, Interquartilsabstand 34,5 bis 127,5; P = 0,02) und weniger Zink im Samen (1.475 ± 235 gegen 2.221 ± 1.123 µmol/l; P = 0,04). Männer mit Crohn unter TNF-Blockern hatten bessere progressive Beweglichkeit (56,7 ± 17,7 gegen 35,1 ± 22,1 %; P = 0,01) und Morphologie (14,4 ± 7,1 gegen 7,6 ± 4,9 %; P = 0,04) als ohne TNF-Blocker. Die Sexualfunktion unterschied sich bei klinischer Remission nicht von Kontrollen. Die zugehörige spanische Doktorarbeit (Universidad Rey Juan Carlos, 2017) deckt sich nach Lesart der Recherche vermutlich in der Datengrundlage [s191].
Martin und Mitarbeiter 2017 (Urology), Utah-Daten [s186]: 55 Männer mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gegen 47 altersgepaarte Kontrollen. Kinder hatten 71 % der Männer mit Colitis ulcerosa und 61 % der Männer mit Crohn (im Mittel 1,8 bzw. 1,2 Kinder). Bei Kinderzahl, Geburtsintervall und allen Samenparametern fanden sich keine Unterschiede. Schwäche: kleine, über die Indikation zum Spermiogramm selektierte Gruppe.
Wdowiak und Mitarbeiter 2021 (Journal of Clinical Medicine) [s124]: 50 Männer mit Colitis ulcerosa in Remission gegen 50 gesunde Freiwillige. Gesamtzahl, Konzentration, normale Morphologie, Vitalität und progressive Beweglichkeit waren signifikant niedriger (p < 0,001). Der DNA-Fragmentierungsindex betrug 28,9 % gegen 14,6 %, das Redoxpotenzial 1,55 % gegen 0,79 %; Bakteriospermie war häufiger (p = 0,037), am häufigsten mit Enterococcus faecalis. Der Befund steht im Gegensatz zu Martin 2017.
Darmadi und Mitarbeiter 2023 und 2024 (Indonesien) [s71, s51]: Bei 59 Männern mit Colitis ulcerosa verschlechterten sich Beweglichkeit und Morphologie mit dem Grad der Rektalblutung (Grad 3: progressive Spermien 24,81 ± 5,85 %, p < 0,0001; Testosteron 255,9 ± 30,08, p = 0,014). Bei 120 Patienten korrelierte der Mayo-Score negativ mit der Spermienkonzentration (r = minus 0,375), der schnellen progressiven Beweglichkeit (r = minus 0,660), dem freien Testosteron (r = minus 0,732) und dem Gesamttestosteron (r = minus 0,721; jeweils P < 0,0001). Querschnitt ohne Kontrollgruppe; die Medikation ist im Abstract nicht berücksichtigt.
Gutiérrez und Mitarbeiter 2024 (Frontiers in Medicine) [s53]: Bei 58 Männern mit Morbus Crohn lag Inhibin B mit 177 ± 58 pg/ml niedriger als bei 25 gesunden Kontrollen (234 ± 75 pg/ml; p = 0,001), ebenso das Inhibin-B/FSH-Verhältnis (58,27 ± 59,5 gegen 91,35 ± 60,04; p = 0,014); Sexualstörungen waren häufiger. Inhibin B gilt als Marker der Sertoli-Zell-Funktion.
Judge und Mitarbeiter 2025 (Inflammatory Bowel Disease) [s22]: Bei 85 Männern lag das mittlere Testosteron bei 15,4 ± 5,2 nmol/l, 17,6 % lagen unter 10,4 nmol/l. Die Krankheitsaktivität war nur univariat (P = 0,02), nicht multivariat (P = 0,06) mit niedrigerem Testosteron verbunden.
Grosen und Mitarbeiter 2019 (Journal of Crohn's and Colitis), schwere aktive CED [s147]: 20 Männer mit schwerer aktiver CED hatten eine eingeschränkte progressive Beweglichkeit (28,4 %, in Remission 37,4 %; p = 0,045), eine unveränderte DNA-Fragmentierung (12,5 % gegen 12,0 %; p = 0,55) und ein erniedrigtes Testosteron, das sich normalisierte. Die Auswertung zu den TNF-Blockern derselben Arbeit steht im Abschnitt zu TNF-Blockern.
Ältere Einzelarbeiten zeigen das Problem der Verwechslung von Krankheit und Arzneimittel. Hrudka und Singh 1984 beschrieben bei allen CED-Patienten ein „Kernsyndrom“ der Spermien (Pleomorphie, Vakuolisierung, Chromatin-Malkondensation), das mit dem Ausmaß der Darmläsionen korrelierte, nicht mit der Sulfasalazinbehandlung [s294]. Karbach, Ewe und Schramm 1982, die einzige deutschsprachige Originalstudie, untersuchten 27 Crohn-Patienten (6 ohne Therapie, 10 mit Sulfasalazin, 11 mit Sulfasalazin plus Methylprednisolon). Unbehandelte und mit Sulfasalazin behandelte Patienten unterschieden sich nicht signifikant; alle 11 Patienten mit der Kombination hatten pathologische Befunde und einen signifikant höheren Crohn-Aktivitätsindex. Die Autoren folgern, die Erkrankung selbst spiele eine Rolle [s301]. Burnell und Mitarbeiter 1986: 70 Männer mit Morbus Crohn hatten eine signifikant kleinere Familie als Kontrollen, unabhängig von Steroid oder Sulfasalazin [s290]. Narendranathan und Mitarbeiter 1989: 106 Männer mit Crohn und 62 mit Colitis ulcerosa gegen 140 Nachbarn; mittlere Schwangerschaftszahl 1,75 ± 0,12 gegen 2,14 ± 0,11 bei Kontrollen (p < 0,02; Colitis ulcerosa 1,77 ± 0,18, p < 0,07), Fekundabilität unverändert, keine Samenanalyse [s284]. Moody und Mitarbeiter 1997 (Postumfrage Leicestershire, 81 % Rücklauf von über 1.400): rohe Infertilitätsrate 21 %, Männer mit Crohn im Mittel 1,5 Kinder; 39 Kinder (2 %) mit Anomalien, davon 29 mit Sulfasalazin-Exposition (z = 4,3; p < 0,0001), die Gesamtrate lag nahe der regionalen Rate von 1,8 %; Selbstangaben ohne Kausalbeleg [s277].
Fertilität auf Bevölkerungsebene.
Druvefors und Mitarbeiter 2022 (Alimentary Pharmacology and Therapeutics) [s96]: 29.104 schwedische Männer mit CED gegen 140.901 Kontrollen; Geburten je 1.000 Personenjahre 1,28 gegen 1,35 (p < 0,001); Hazard-Ratios 0,93 (KI 0,91 bis 0,96) bei Colitis ulcerosa, 0,95 (0,92 bis 0,98) bei Morbus Crohn, 0,92 (0,89 bis 0,95) bei unklassifizierter CED. Krankheitsschwere, intensive Medikation (bei Crohn) und Darmoperation (bei unklassifizierter CED) waren mit geringerer Fertilität verbunden; die Autoren sprechen von nur leicht verminderter Fertilität. Nach Kolektomie sank die Fertilität der Männer marginal (HR 0,89; KI 0,85 bis 0,94), unabhängig von der Art der Rekonstruktion [s72].
Tavernier und Mitarbeiter 2013 (systematische Übersicht, 11 kontrollierte Studien ohne Operation) [s234]: Bei Männern mit Morbus Crohn war die Fertilität um 18 bis 50 % vermindert, bei unverändertem Reproduktionsvermögen, bei Colitis ulcerosa nicht; die Autoren führen dies auf freiwillige Kinderlosigkeit zurück. Dazu passen Umfragen: Mountifield und Mitarbeiter 2009 (255 Antwortende, 34 % Männer): 42,7 % gaben Angst vor Infertilität an [s250]; Vieujean und Mitarbeiter 2023 (176 Männer): beeinträchtigte Sexualfunktion bei 21,9 % [s84]. Der Fertilitätsbefund lässt sich damit nicht vom Wunsch nach Kindern trennen.
Friedman und Mitarbeiter 2025 (Inflammatory Bowel Disease), dänisches Register assistierter Reproduktion [s20]: Bei Partnern von Männern mit Morbus Crohn lag das adjustierte OR für klinische Schwangerschaft bei 0,58 (KI 0,34 bis 0,97), für Lebendgeburt bei 0,88 (0,51 bis 1,55); bei Colitis ulcerosa 0,91 (0,59 bis 1,40) bzw. 0,99 (0,71 bis 1,60). Die Autoren sehen einen möglichen Hinweis auf frühen Schwangerschaftsverlust bei Morbus Crohn. Signifikant war nur eine von sechs Analysen; eine Angabe zur Korrektur für Mehrfachtests enthält der Abstract nicht.
Ananthakrishnan und Mitarbeiter 2019 berichten in einem Forschungsbrief, väterliche Krankheitsaktivität sei mit Schwierigkeiten bei der Empfängnis verbunden; der Abstract enthält keine Zahlen [s141]. Coulange 2018 (französische Master-Arbeit, 10 Frauen und 9 Männer mit CED seit Kindheit) fand nur einen Vater unter den Männern; die gemessene Fertilitätsminderung von 45 % betraf Frauen [s164].
Genetische Zusammenhangsanalysen (Mendelsche Randomisierung). Wang und Mitarbeiter 2024 (europäische Datensätze; Colitis ulcerosa 27.432 Personen, 6.968 Fälle; männliche Infertilität aus FinnGen 73.479 Personen, 680 Fälle): Das Odds Ratio nach inverser Varianzgewichtung betrug 1,125 (KI 1,002 bis 1,264), MR-Egger 1,095 (0,820 bis 1,462), gewichteter Median 1,059 (0,899 bis 1,248); der Egger-Achsenabschnitt gab keinen Hinweis auf horizontale Pleiotropie [s62]. Nur ein Verfahren erreicht also Signifikanz, und die untere Grenze liegt sehr nahe bei 1. Das Ergebnismaß ist eine Diagnose bei nur 680 Fällen, keine Samenanalyse. Sun und Mitarbeiter 2026 prüften zwölf Erkrankungen: CED und Morbus Crohn erhöhten das Risiko erektiler Dysfunktion (CED OR 1,101; KI 1,016 bis 1,194; Crohn OR 1,086; KI 1,012 bis 1,165), einen ursächlichen Zusammenhang mit auffälligen Spermien fanden sie nur für Asthma (OR 1,270; KI 1,045 bis 1,545), nicht für CED, Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder ankylosierende Spondylitis; die Autoren nennen die Studie selbst im Wesentlichen eine explorative Screening-Untersuchung [s12]. Chen und Mitarbeiter 2024 (12.882 CED-Fälle, 1.154 Fälle erektiler Dysfunktion): CED OR 1,110 (KI 1,017 bis 1,211), Morbus Crohn 1,085 (1,015 bis 1,160), Colitis ulcerosa 1,018 (0,917 bis 1,129; p = 0,743) [s49].
Erektile Dysfunktion und Sexualfunktion bei CED. Furukawa und Mitarbeiter 2023 (165 japanische Männer mit Colitis ulcerosa, Fragebogen SHIM): erektile Dysfunktion insgesamt bei 64,9 %, schwere bei 47,9 %; Schleimhautheilung, klinische Remission, Krankheitsdauer, Ausdehnung und Medikation waren nicht mit ihr verbunden, ein Alter ab 63 Jahren dagegen unabhängig (adjustiertes OR 12,93; KI 4,51 bis 43,00; schwere Form OR 9,02; KI 3,66 bis 23,91) [s74]. Kao und Mitarbeiter 2016 (Taiwan, 1.845 Patienten mit CED, 7.380 Kontrollen): Inzidenz 2,23 gegen 1,29 je 10.000 Personenjahre, adjustierte Hazard-Ratio 1,64 (KI 1,07 bis 2,52) [s199]. Li und Mitarbeiter 2019 (chinesischsprachige Metaanalyse, 9 Studien, 734 Fälle): gepoolte Prävalenz 34,4 % (30,8 bis 38,1), bei Crohn 36,3 % (30,1 bis 42,9), bei Colitis ulcerosa 26,8 % (21,9 bis 32,3); das Risiko sei bei aktiver CED erhöht und in Remission vermindert [s150]. Diese Arbeiten betreffen die Sexualfunktion, nicht die Spermienqualität.
Übersichten. Übersichtsarbeiten (Heetun 2007 [s257], Palomba 2014 [s223], Sands 2015 [s212], Shin und Okada 2016 [s204], Allocca 2018 [s160], Park und Kim 2020 [s133], Hammami und Mahadevan 2020 [s130], Carini 2021 [s110], Ma und Mitarbeiter 2026 [s06]) sehen bei ruhender CED kaum beeinträchtigte Fertilität, Sulfasalazin als konsistent belastende Substanz und wenig Daten zu Männern. Sands und Mitarbeiter nennen eine Infertilitätsrate von „über der Hälfte“ der Männer mit CED gegen 8 bis 17 % in der Allgemeinbevölkerung, ohne dass der Abstract die Datengrundlage zeigt [s212]. O'Toole und Mitarbeiter nennen Sexualstörungen bei 10 bis 50 % [s222]. Eine russische Darstellung des zweiten europäischen CED-Konsenses (Sandakova 2019) und die tunesische Übersicht aus Tunis (2010) enthalten keine eigenen Primärdaten [s158, s247].
Sulfasalazin und Mesalazin
Sulfasalazin ist die am besten belegte Substanz mit umkehrbarer Beeinträchtigung der Samenqualität. Die Belege stammen aus Fallserien und kleinen Kohorten der Jahre 1979 bis 1997 (Oligospermie, verminderte Beweglichkeit, abnorme und großköpfige Formen, Besserung nach Absetzen oder nach Wechsel auf Mesalazin), aus Tierversuchen und aus Übersichten. Als verantwortlich gilt in den Arbeiten der Metabolit Sulfapyridin, nicht die 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin). Moderne kontrollierte Studien fehlen. Zu Mesalazin selbst liegen nur Einzelfälle und eine kleine Auswertung vor.
Frühe Fallserien und Kohorten.
Levi und Mitarbeiter 1979 (Lancet) [s308]: Vier junge Einwanderer mit kontrollierter Colitis ulcerosa unter Sulfasalazin hatten Oligospermie und Infertilität; andere Ursachen fanden sich bei ihnen und ihren Partnerinnen nicht. Nach Absetzen besserten sich die Samenbefunde rasch bei allen vier, drei Partnerinnen wurden viermal schwanger; die Wiedereinführung verschlechterte den Befund bei zwei Patienten rasch. Der Absetz- und Wiedereinsetzverlauf ist im Einzelfall ein Hinweis auf Kausalität; die Serie hat vier Patienten, keine Kontrolle und im Abstract keine Zahlen.
Toth 1979 (Fertility and Sterility) [s309]: sechs Patienten unter Salicylazosulfapyridin mit insgesamt schlechten Parametern, vor allem verminderter Beweglichkeit und einem „megalozellulären“ Formtyp in 3 bis 8 % der Spermien; bei drei Patienten führte das Absetzen zu deutlicher Besserung und innerhalb von drei Monaten zu Schwangerschaften.
Toovey und Mitarbeiter 1981 (Gut) [s305]: 28 CED-Patienten unter 2 bis 4 g täglich; grobe Samenauffälligkeiten bei 18 von ihnen, die das Mittel länger als zwei Monate nahmen; Besserung nach mehr als zwei Monaten Pause, 10 Schwangerschaften nach Absetzen. Endokrine Befunde und Acetylierer-Phänotyp erklärten den Mechanismus nicht; der Zeitverlauf passe zu einer direkten Toxizität von Sulfasalazin oder Sulfapyridin auf sich entwickelnde Spermien. Die Schlussfolgerung einer „möglicherweise universellen“ Wirkung geht über die unkontrollierten Daten hinaus.
Birnie und Mitarbeiter 1981 [s302]: Bei 21 Patienten hatten 86 % einen abnormen Samenbefund und 72 % eine Oligospermie. Freeman und Mitarbeiter 1982 [s299]: 11 behandelte gegen 6 unbehandelte CED-Patienten; unter Sulfasalazin signifikant geringere Dichte und Beweglichkeit, bei hohem Anteil abnormer Spermien in beiden Gruppen. Heineman und Mitarbeiter 1981 legten zwei Fallberichte mit Literaturübersicht vor [s303].
Hudson und Mitarbeiter 1982 [s300] fanden bei acht Männern größere Spermienköpfe (99. Perzentil) als bei oligospermischen Männern ohne Kolitis. Ragni und Mitarbeiter 1984 (Andrologia) [s296]: sieben Patienten (3 g täglich, mehr als 6 Monate) mit durchweg abnormer Beweglichkeit (17 ± 9,3 %) und Morphologie (36,3 ± 14,4 %, vorwiegend großköpfige Spermien); Testosteron 2,4 ± 0,7 ng/ml, signifikant niedriger als bei fertilen Kontrollen (p < 0,025), LH 9 ± 2 mIU/ml signifikant höher (p < 0,005), aber im Normbereich. Cosentino und Mitarbeiter 1984 (Journal of Urology) [s293]: zehn Männer mit mindestens fünf Jahren Sulfasalazin gegen 19 Kontrollen; verminderte Samenqualität, nach Absetzen umkehrbar und unabhängig von Seminalprostaglandinen.
O'Moráin und Mitarbeiter 1984 (Gut), Mensch und Ratte [s295]: Unter Sulfasalazin Oligospermie, verminderte Beweglichkeit und mehr abnorme Formen, reversibel; 15 Schwangerschaften im Median 2,5 Monate nach dem Absetzen. Fruktose, saure Phosphatase, Prostaglandin E2 und Hormone lagen im Normbereich. Bei Ratten führten Sulfasalazin und Sulfapyridin dosisabhängig und reversibel zu kleineren Würfen, 5-Aminosalicylsäure und ein 5-ASA-Polymer nicht; die Autoren sehen den Sulfapyridin-Anteil als verantwortlich, wirkend spät in der Reifung. Diese Arbeit verbindet Humandaten mit einem Tierversuch, der das Molekül zerlegt.
Die bereits erwähnten Arbeiten von Hrudka und Singh [s294] und Karbach und Mitarbeitern [s301] zeigen allerdings, dass dieselben Befunde auch ohne Sulfasalazin und bei hoher Krankheitsaktivität auftreten können; die Gruppen sind klein, und die Steroidgabe ist nicht trennbar. Die Verwechslung von Krankheit und Medikament ist das zentrale Problem dieser Literatur.
Aus Japan stammt ein früher unabhängiger Bericht: Kiriyama und Mitarbeiter 1981 (Hinyokika Kiyo, Kyoto) beschrieben zwei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Salicylazosulfapyridin mit schwerer Oligozoospermie und verminderter Beweglichkeit bei normalen Basalwerten von LH, FSH und Prolaktin; nach der Abstract-Aussage zeigte die Histologie im begleitenden Tierversuch keine direkte Unterdrückung der Spermatogenese [s304]. Der Volltext war nicht zugänglich; eine japanische Fallbeschreibung von 1989 liegt nur als Datensatz ohne Abstract vor und ist nicht ausgewertet.
Umstellung auf Mesalazin.
Riley und Mitarbeiter 1987 [s288]: 16 Patienten in ruhender Colitis ulcerosa; von 48 Proben zeigten 39,6 % eine Oligospermie, 41,7 % vermehrt abnorme Formen und 91,7 % eine verminderte Beweglichkeit. Neun Patienten wechselten für mindestens drei Monate auf Mesalazin; Spermienzahl (p < 0,02), Beweglichkeit (p < 0,001) und Morphologie (p < 0,02) besserten sich bei allen, vier Schwangerschaften traten auf, ein Patient erlitt einen Krankheitsschub.
Zelissen und Mitarbeiter 1988 (Scandinavian Journal of Gastroenterology) [s287]: 11 CED-Patienten unter Sulfasalazin und vier Monate nach Wechsel auf retardiertes 5-ASA; Spermienzahl (p < 0,01), Morphologie (p < 0,02) und Beweglichkeit (p < 0,02) besserten sich, drei Schwangerschaften traten auf; das Gesamttestosteron sank signifikant (p < 0,02), blieb aber im Normbereich.
Kjaergaard und Mitarbeiter 1989 [s283]: acht Männer, Beweglichkeit signifikant besser unter Mesalazin (graduiert p < 0,05; in Prozent p < 0,01); Acetyl-Mesalazin im Samen war höher, nach Ansicht der Autoren ein Hinweis auf Sulfapyridin als Ursache. Wu und Mitarbeiter 1989 [s285]: sechs Männer, Besserung nur bei den drei mit schlechter Funktion unter Sulfasalazin, keine Korrelation mit der Bildung von Sauerstoffradikalen oder dem Acetylierer-Phänotyp.
Zu Mesalazin selbst: Chermesh und Eliakim 2004 beschrieben einen jungen Mann, dessen Spermienzahl unter Mesalazin 3 Mio/ml betrug, sich nach dem Absetzen normalisierte und nach Wiederbeginn erneut verschlechterte [s267]. Shin und Mitarbeiter 2014 (Dokkyo Medical University, 1.225 subfertile Männer, davon 7 mit Mesalazin) sahen bei sechs Absetzenden eine signifikante Besserung von Beweglichkeit und Gesamtzahl beweglicher Spermien (p < 0,05) und vier Schwangerschaften; die Prävalenz von Morbus Crohn (163) und Colitis ulcerosa (490 je 100.000) bezieht sich ausdrücklich auf diese ausgewählte Kinderwunsch-Gruppe [s226]. Das Mesalazin-Signal stützt sich damit auf Einzelfälle; die größeren Serien finden die Wirkung bei Sulfasalazin, nicht bei reinem 5-ASA.
Dibutylphthalat in der Mesalazin-Beschichtung. Nassan und Mitarbeiter 2016 (Environment International) ließen 73 Männer mit CED zwischen Mesalazin mit und ohne dibutylphthalathaltiger Beschichtung wechseln (Crossover und Crossback, bis zu sechs Samenproben). In der Gruppe, die von phthalatfreiem auf phthalathaltiges Mesalazin wechselte (26 Männer, 133 Proben), sanken die Parameter, vor allem die Beweglichkeit: kumulativer Übertragseffekt minus 7,61 Prozentpunkte Gesamtbeweglichkeit (KI minus 13,1 bis minus 2,15), minus 4,23 Punkte progressive Beweglichkeit (KI minus 8,05 bis minus 0,4) und minus 26,0 % bewegliche Spermien (KI minus 46,2 bis plus 1,7 %). In der umgekehrt gewechselten Gruppe (47 Männer, 199 Proben) fanden sich keine signifikanten Veränderungen [s201]. Der Befund betrifft also einen Hilfsstoff der Beschichtung, nicht den Wirkstoff; Gruppen klein, Ergebnisse zwischen den Armen uneinheitlich.
Familiengröße und Kinder. Die Befunde zur Familiengröße unter Sulfasalazin sind oben bei Burnell, Narendranathan und Moody dargestellt [s290, s284, s277]. Eine Registerstudie aus Taiwan (42.493 Geburten) weist für väterliche Sulfasalazin-Exposition vor der Zeugung (n = 3.771) ein OR für Fehlbildungen von 0,83 (KI 0,76 bis 0,91), für sehr geringes Geburtsgewicht von 0,87 (KI 0,78 bis 0,97) und für Frühgeburt von 1,12 (KI 1,06 bis 1,19) aus [s32]. Punktschätzer unter 1 für Fehlbildungen sind nach Einschätzung der Recherche eher durch die Auswahl der behandelten Väter oder durch Verzerrung durch die Behandlungsindikation zu erklären als durch einen Schutzeffekt; die Daten erlauben keine Entscheidung.
Tierversuche. Sulfasalazin und Analoga senkten bei Ratten Fertilität, Nebenhodengewicht, Beweglichkeit und Nebenhodenspermienzahl, ohne Hoden-, Prostata- oder Samenblasengewicht zu ändern (Didolkar 1988) [s286]. Sharma und Mitarbeiter 1994: Beweglichkeit und Fertilität waren erst bei 500 mg/kg über 60 Tage signifikant verändert, mit Läsionen am Spermienkopf [s279]. Hoyt und Mitarbeiter 1995 (14 Tage Gabe von 150 bis 600 mg/kg, Beobachtung bis Tag 29): Die Hodenhistopathologie war der empfindlichste Endpunkt, die Fertilität war nach Therapieende bei 600 mg/kg geringfügig gesenkt, was die Autoren nicht allein durch Konzentrations- und Beweglichkeitsänderungen erklärt sehen [s278]. Alonso und Mitarbeiter 2009: Superoxiddismutase und Glutathion-Reduktase in Hoden und Nebenhoden waren erniedrigt, TBARS erhöht, im Gegensatz zu Wu et al. beim Menschen [s249]. Ommati und Mitarbeiter 2018: Bei 60 Tagen Gabe zeigten sich schwere Hodenhistopathologie und niedrigeres Plasmatestosteron, in vitro aber kein Spermienschaden, was auf Metabolite hindeutet [s171]. Forcato und Mitarbeiter 2023: Bei Gabe in Trächtigkeit und Laktation hatten männliche Nachkommen in Kindheit und Pubertät Hodenveränderungen, im Erwachsenenalter keine Spermienstörung [s73].
Japanische Arbeiten der Jahre 2000 bis 2007 klärten den Mechanismus an der Ratte (Dosen 300 bis 600 mg/kg täglich). Horimoto und Mitarbeiter 2000 [s274]: Unter Sulfasalazin (300 oder 600 mg/kg, 28 Tage) fanden sich keine behandlungsbedingten Effekte auf Spermienzahl und Anteil beweglicher Spermien trotz beeinträchtigter Fruchtbarkeit; signifikant vermindert waren die mittlere progressive Motilität, die Pfadgeschwindigkeit und die seitliche Kopfauslenkung. Fukushima und Mitarbeiter 2005 [s262]: Nach 28 Tagen mit 600 mg/kg waren Spermienbeweglichkeit und Akrosomreaktion signifikant vermindert; in den Nebenhoden waren die akrosomenmembranassoziierten Gene CD59, MCP und DAF signifikant vermindert, in den Hoden blieben untersuchte Spermatogenese-Gene unverändert. Fukushima und Mitarbeiter 2007 [s256]: Verminderte Beweglichkeit und Akrosomreaktion zeigten sich bereits an Tag 7, die Expression von CD59 und DAF in den Nebenhoden schon an Tag 1; die Autoren folgern, Sulfasalazin beeinflusse die Spermienreifung im Nebenhoden als frühen Effekt. Yamamoto und Mitarbeiter 2005 (Proteomik 24 Stunden nach einer Einzeldosis): für Sulfasalazin 24 unterschiedlich exprimierte Spots; die Aussagekraft ist gering [s266]. Zhao und Mitarbeiter 2006 nutzten Sulfasalazin als NF-kappaB-Hemmer in einem Hodentorsionsmodell und fanden einen Schutz der Keimzellen vor Apoptose [s260]; die Arbeit betrifft nicht die Subfertilität unter Sulfasalazin.
Übersichten und Metaanalyse. Banerjee und Mitarbeiter 2019 (14 Studien, 327 Patienten, 110 Tiere): Sulfasalazin-Patienten hatten niedrigere Spermienzahl und Beweglichkeit und ein höheres Oligospermie-Risiko als Mesalazin-Patienten; eine Metaanalyse war für Azathioprin wegen Heterogenität nicht möglich [s143]. Der chinesische Umbrella-Review (Wang 2026, 43 Metaanalysen) nennt Sulfasalazin und Mesalazin im Abstract als mit verminderter Samenqualität assoziiert; im Volltext stehen dafür Effekte aus der Metaanalyse von Banerjee (mittlere Differenz der Spermienzahl minus 28,31 × 10^6, KI minus 31,30 bis minus 25,32; der Beweglichkeit minus 0,39 Prozent, KI minus 0,40 bis minus 0,37), jeweils vier Studien mit 107 bzw. 123 Teilnehmern und GRADE-Qualität „niedrig". Das auffallend enge Konfidenzintervall der Beweglichkeit bei hoher Heterogenität (76 %) wäre an der Primärquelle zu prüfen [s14]. Semet und Mitarbeiter 2017 führen Sulfasalazin unter den Substanzen mit sehr guter bis guter Evidenz für schädliche Fertilitätswirkung und nennen Sulfasalazin, Azathioprin, Mycophenolat und Methotrexat als Stoffe mit möglichem irreversiblem Einfluss, bei denen die Autoren eine Kryokonservierung vorschlagen [s189]; die Aktualisierung 2026 bestätigt die Schädlichkeit von Sulfasalazin und ergänzt Thiopurine [s03]. Giwercman und Skakkebaek 1986 beurteilten Sulfasalazin als mögliches Verhütungsmittel für den Mann als nicht tragfähig [s291]. Eine koreanische Übersicht zitiert aus zweiter Hand eine Studie an 555 Patienten mit Colitis ulcerosa, bei der 42 Männer auffällige Samenparameter hatten (Beweglichkeit eingeschränkt bei 90,5 %, vermehrt fehlgeformte Spermien bei 47,6 %, Konzentration vermindert bei 38 %), mit Besserung aller Parameter nach drei Monaten unter anderer Medikation [s133]; die Primärstudie wurde nicht abgerufen. Aus Russland, der Türkei und dem arabischen Raum liegt keine Primärstudie zu Sulfasalazin und Spermien vor; erwähnt wird es dort nur in Konsensusdarstellungen und als Ausschlusskriterium in einer türkischen Studie [s158, s40, s272]. Die tunesische systematische Übersicht berichtet dagegen, konventionelle Basistherapeutika (genannt Methotrexat und Salazopyrin) erhöhten den Testosteronspiegel, was im Abstract unaufgelöst neben den Aussagen zur Spermienbeeinträchtigung steht [s92].
Thiopurine (Azathioprin, Mercaptopurin)
Spermiogramm-Daten stammen von weniger als 100 Männern; die Registerstudien zu den Kindern sind größer. Beim Menschen sind die Befunde nicht eindeutig.
Dejaco und Mitarbeiter 2001 (Gastroenterology) [s273]. Erste Samenstudie: 23 CED-Patienten unter Azathioprin (1,5 bis 2 mg/kg), davon 18 ohne Sulfasalazin und seit mindestens drei Monaten behandelt. Mittlere Spermiendichte 94 ± 84 Mio/ml (94 % innerhalb der WHO-Norm), Beweglichkeit 60 ± 20 % (67 % in der Norm), normale Morphologie 44 ± 21 % (67 % in der Norm), Ejakulatvolumen 3,4 ± 1,5 ml. Bei 10 Patienten mit Probe vor und unter Therapie sowie 5 mit zwei Proben über mindestens zwei Jahre (49 ± 14 Monate) änderte sich nichts; Sulfasalazin bei 5 Patienten ging mit deutlich schlechterer Morphologie einher; sechs Patienten zeugten sieben gesunde Kinder. Die Studie ist klein und unkontrolliert; die Autoren folgern, Azathioprin mindere die Samenqualität nicht. Ihr steht die Kasuistik von Sills und Tucker 2003 gegenüber (Crohn-Patient, nach drei Monaten 6-Mercaptopurin Spermienkonzentration 8.000/ml, Geburt nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion) [s271].
Grosen und Mitarbeiter 2019 (Journal of Crohn's and Colitis), Thiopurine [s148]. 40 Männer mit CED in Remission unter Azathioprin oder 6-Mercaptopurin gegen 40 gesunde Freiwillige, dazu gepaarte Proben (an und aus Therapie) bei 10. Die DNA-Fragmentierung unterschied sich nicht (SCSA p = 0,23; Comet-Test p = 0,72). Die Gesamtbeweglichkeit war signifikant niedriger (48,5 % gegen 64,5 %; p = 0,0003), ebenso die progressive Beweglichkeit (27,4 % gegen 43,3 %; p = 0,0004); Konzentration, Volumen und Morphologie unterschieden sich nicht. Thioguanin-Nukleotide waren in der Spermien-DNA nicht nachweisbar; 6-Mercaptopurin im Seminalplasma korrelierte mit dem Blutspiegel (rs = 0,79; p = 0,02). Stärken: mehrere DNA-Tests, gepaarte Proben. Schwäche: Die Krankheit selbst ist ein möglicher Störfaktor.
Registerstudien zu den Kindern. Nørgård und Mitarbeiter 2004 (Dänemark, 54 exponierte Schwangerschaften): Fehlbildungen 7,4 % gegen 4,1 %; adjustiertes OR 1,8 (KI 0,7 bis 5,0) [s268]. Hoeltzenbein und Mitarbeiter 2012 (115 Schwangerschaften gegen 341 Kontrollen): große Fehlbildungen 3,0 % gegen 2,2 %; Spontanaborte kumulativ 19 % gegen 13 % (nicht signifikant); mehr Schwangerschaftsabbrüche in der exponierten Gruppe [s237]. Nørgård und Mitarbeiter 2017 (699 exponierte Kinder gegen 1.012.624): adjustiertes OR 0,82 (KI 0,53 bis 1,28) für Fehlbildungen, 1,17 (0,72 bis 1,92) für Frühgeburt, 1,38 (0,76 bis 2,51) für zu geringes Geburtsgewicht [s187]. Friedman und Mitarbeiter 2017: keine Zunahme von Malignomen, Autismus, Schizophrenie oder ADHS bei 735 Kindern (Azathioprin/Mercaptopurin) bzw. 209 (Methotrexat) gegenüber 1.056.524 [s182]; Infektionen im ersten Lebensjahr nach Friedman 2022: adjustierte HR 0,89 (0,73 bis 1,09) [s98]. Meserve und Mitarbeiter 2021 (US-Versicherungsdaten, 7.453 Väter mit immunvermittelten Erkrankungen): Thiopurine relatives Risiko großer Fehlbildungen 1,12 (0,66 bis 1,76; 461 Väter) [s118]. Die taiwanische Kohorte weist für Azathioprin ein OR für Fehlbildungen von 1,47 (1,31 bis 1,65) aus; die Autoren verweisen auf kleine Fallzahlen [s32].
Metaanalysen. Simsek und Mitarbeiter 2018 (Human Reproduction Update; 28 Studien, 6 in der Metaanalyse): Bei Nagern schädigten Thiopurine Keimzellen (2- bis 20-fache Humanäquivalenzdosis). Bei 83 Männern mit verschiedenen Grunderkrankungen fand sich keine eindeutige Beeinträchtigung; insgesamt hatten 53 von 975 Kindern Fehlbildungen (5,4 %), gepooltes OR 1,32 (KI 0,75 bis 2,34). Die Autoren halten die Daten für nicht schlüssig [s173]. Gubatan und Mitarbeiter 2023 (10 Studien zu Samenparametern mit 268 Patienten, 16 Studien zu Schwangerschaftsergebnissen): kein Zusammenhang von Thiopurinen mit Samenparametern; Frühgeburt OR 1,05, Fehlbildungen OR 1,07, Frühaborte OR 1,31 [s76].
Tier. Yokota und Mitarbeiter 2024: Bei Nudt15-R138C-Mäusen führte Mercaptopurin (0,5 mg/kg/Tag) genotypabhängig zu Hodenatrophie und mehr abnormen Spermien, ohne Verlust der Zeugungsfähigkeit; die Veränderungen bildeten sich nach 12 Wochen zurück [s65].
Methotrexat
Die älteren Studien (1977 bis 1979) fanden bei Psoriasis-Patienten keinen Schaden, einzelne Fallberichte eine reversible Oligospermie. Die prospektiven Kohorten der letzten Jahre (jeweils 14 bis 40 Männer) sehen überwiegend unveränderte Samenparameter bei einem Hinweis auf DNA-Schäden in einer Mini-Serie. Die Kinder-Registerstudien finden keine erhöhten Fehlbildungsraten.
Klinische Studien zu Spermien.
Grunnet und Mitarbeiter 1977 (Dermatologica) [s310]: 10 Männer mit schwerer Psoriasis unter Methotrexat (1 bis 9 Jahre) gegen 10 unter topischen Kortikosteroiden. Kein ungünstiger Effekt; die Samenanalyse war in der Methotrexat-Gruppe häufiger normal (p = 0,04). Viele Ejakulate beider Gruppen waren vermindert, was die Autoren auf psoriatische Läsionen im Genitaltrakt zurückführen. El-Beheiry und Mitarbeiter 1979 (26 Psoriasis-Patienten; Samen, Hodenhistologie und Spermatogenesefunktion mit radioaktivem Phosphor): kein ungünstiger Effekt [s307]. Sussman und Leonard 1980 dokumentierten dagegen bei einem Mann in zwei Therapiephasen eine schwere, nach dem Absetzen reversible Oligospermie bei normalem Testosteron und normalen Gonadotropinen [s306]. Morris und Mitarbeiter 1993 berichteten einen Fall gestörter Spermatogenese unter Methotrexat und gaben Beratungshinweise [s281]. Das Motherisk-Team notierte 2003, die Meinungen zur Fertilität seien widersprüchlich, kleine Studien mit Methotrexat allein zeigten keine vermehrte Infertilität [s270].
Ley und Mitarbeiter 2018 (Gastroenterology) [s169]: 7 Männer mit CED nach mindestens drei Monaten Methotrexat gegen 1.912 Männer aus Fertilitätszentren. Alle Standardparameter waren normal, aber DNA-Fragmentierung und oxidativer Schaden signifikant erhöht. Die Autoren folgern eine mögliche Verminderung der DNA-Integrität. Schwächen: n = 7; Kontrollen sind Männer aus Fertilitätskliniken.
Grosen und Mitarbeiter 2022 (Inflammatory Bowel Disease) [s99]: 14 Patienten unter niedrig dosiertem Methotrexat gegen 40 gesunde Freiwillige, bei 5 gepaarte Proben an und aus Therapie. DNA-Fragmentierungsindex 11,5 gegen 15,0 % (p = 0,06), gepaart 12,0 gegen 14,0 % (p = 0,35). Die progressive Beweglichkeit lag aus der Therapie höher (65,0 % gegen 45,0 %; p = 0,04), blieb aber im WHO-Referenzbereich; Testosteron unverändert; im Samen fand sich nur Methotrexat-Polyglutamat 1. Die Autoren sehen keinen Beleg für Kryokonservierung oder ein therapiefreies Intervall.
Perez-Garcia und Mitarbeiter 2023 (iFAME-MTX) [s80]: prospektive Kohorte, 20 Männer, die Methotrexat begannen (Probe vor und nach 13 Wochen), und 25 gesunde Kontrollen. Weder die Samenparameter vor und nach Therapie noch im Vergleich mit Kontrollen noch der DNA-Fragmentierungsindex unterschieden sich statistisch; Methotrexat-Polyglutamate reicherten sich in Spermien kaum an (sehr niedrige Folylpolyglutamat-Synthetase-Aktivität). Die Autoren folgern, Methotrexat sei nicht testikulär toxisch.
Atas und Mitarbeiter 2024, Ankara [s46]: 40 Psoriasis-Patienten unter Methotrexat unter 15 mg pro Woche, sechs Monate. Es zeigten sich eine signifikante Verschlechterung der Erektionsfunktion (p < 0,001) und ein niedrigeres Gesamttestosteron (p = 0,03), aber keine signifikante Abnahme der Spermienzahl. Die Autoren nennen die Ergebnisse für Spermienmenge und -qualität beruhigend. Es gibt keine unbehandelte Kontrollgruppe; Psoriasis und Methotrexat sind nicht trennbar; Effektgrößen und KI fehlen im Abstract.
Elhanbly und Mitarbeiter 2025, Mansoura [s19]: 31 Männer mit Psoriasis (mittleres Alter 34,84 ± 9,78 Jahre), Methotrexat über mindestens drei Monate; Autoimmunerkrankungen außer Psoriasis, Endokrinopathien und systemische Erkrankungen waren ausgeschlossen. Mittelwerte vor und nach drei Monaten (alle p > 0,05): Konzentration 50,21 ± 21,75 gegen 61,20 ± 29,56 Mio/ml, Gesamtbeweglichkeit 46,61 ± 20,97 gegen 46,01 ± 21,14 %, normale Morphologie 19,26 ± 9,99 gegen 19,49 ± 11,90 %, Volumen 3,01 ± 1,61 gegen 3,12 ± 0,88 ml, pH 7,57 ± 0,11 gegen 7,56 ± 0,096. Bei Standardabweichungen von über 20 Mio/ml und 31 Teilnehmern ist die Studie nicht darauf ausgelegt, kleine Effekte zu entdecken; ein fehlender signifikanter Unterschied ist hier kein Beleg für Unbedenklichkeit.
Beide Methotrexat-Studien bei Psoriasis lassen sich wegen unterschiedlicher Beobachtungsdauer (sechs bzw. drei Monate), Ausschlusskriterien und Auswertung nicht zusammenfassen. Eine russische Fallserie von 1991 zu Pathospermie unter Immunsuppressiva bei Glomerulonephritis und rheumatoider Arthritis nennt als Wirkstoffe nur „Glukokortikoide und Zytostatika“ (Methotrexat wird nicht ausdrücklich genannt): Fünf von sechs Patienten der ersten und alle der zweiten Gruppe hatten eine Azoospermie [s282]. Ein Fallbericht beschreibt einen 23-Jährigen mit kontrolliertem Morbus Still des Erwachsenen unter Prednisolon und Methotrexat mit normalen Hormonen und normalem Ejakulat; als Beleg für Unbedenklichkeit ist ein Einzelfall nicht geeignet [s154].
Väterliche Exposition, Kinder. Beghin und Mitarbeiter 2011 (Teratologie-Dienst; 40 Männer, 42 Schwangerschaften, 7,5 bis 30 mg/Woche): 36 Lebendgeburten, 3 Spontan- und 3 Wunschaborte, keine Fehlbildung [s240]. Weber-Schoendorfer und Mitarbeiter 2014 (113 gegen 412 Schwangerschaften): große Fehlbildungen OR 1,02 (KI 0,05 bis 7,0), Spontanabort HR 1,19 (0,65 bis 2,17) [s228]. Eck und Mitarbeiter 2017 (Dänemark, 127 Geburten exponierter Väter): Fehlbildungen 3,2 % gegen 3,4 %, adjustiertes OR 1,01 (0,37 bis 2,74), Frühgeburt 1,31 (0,66 bis 2,59) [s179]. Winter und Mitarbeiter 2017 (193 exponierte Kinder): Frühgeburt 1,38 (0,68 bis 2,81), Fehlbildungen 1,10 (0,57 bis 2,13), zu klein für das Gestationsalter 0,98 (0,39 bis 2,50) [s193]. Wallenius und Mitarbeiter 2015 (110 Geburten mit DMARD-Exposition der Väter, 49 davon Methotrexat): kein Mehrrisiko [s214]. Zarén und Mitarbeiter 2023 (Schweden; 223 periconceptionell exponierte Kinder gegen 809.706): Fehlbildungen OR 1,1 (0,4 bis 2,6), Frühgeburt 1,0 (0,5 bis 1,8), Bedarf an intrazytoplasmatischer Spermieninjektion 3,9 (2,2 bis 7,1), nicht erhöht bei Vätern, die Methotrexat mindestens zwei Jahre vorher abgesetzt hatten (OR 0,9; 0,4 bis 1,9); die Autoren interpretieren dies als möglicherweise vorübergehend verminderte Fertilität [s85]. Meserve und Mitarbeiter 2021: RR 0,67 (0,21 bis 1,55; 171 Väter) [s118]. Die taiwanische Kohorte (Shao 2025; 1.045 exponierte Väter) weist OR 0,88 (0,78 bis 0,99) für Fehlbildungen, 0,81 (0,70 bis 0,94) für sehr geringes Geburtsgewicht und 1,06 (0,98 bis 1,15) für Frühgeburt aus; die Autoren schließen, Methotrexat habe für sich genommen keine nachteilige Wirkung auf die Geburtsausgänge gezeigt. Die Daten betreffen die Kinder, nicht die Samenqualität, und die Punktschätzer unter 1 sind vermutlich Ausdruck von Auswahl oder Behandlungsindikation [s32]. Grosen und Mitarbeiter 2017 (Übersicht): 284 berichtete Schwangerschaften mit väterlicher Exposition, 248 Lebendgeburten, 13 Fehlbildungen ohne Hinweis auf eine Methotrexat-Embryopathie [s183].
Metaanalysen: Uysal und Mitarbeiter 2025: gepooltes OR 1,00 (0,62 bis 1,61) für Fehlbildungen, 0,85 (0,11 bis 6,45) für Totgeburt, 0,95 (0,59 bis 1,53) für Frühgeburt [s35]. Goto und Mitarbeiter 2026 (Japan College of Rheumatology, einschließlich der japanischen Datenbank Ichushi): OR 0,94 (0,38 bis 2,33) für große Fehlbildungen [s02]. Gubatan und Mitarbeiter 2023: Fehlbildungen OR 1,03, Frühgeburt OR 1,06 (im Abstract ohne KI) [s76]. Eine Auswertung des US-Meldesystems FAERS (16.180.533 Meldungen, davon 3.210 mit väterlicher Exposition) zeigte für Methotrexat Fehlbildungssignale unter den Immunsuppressiva, aber kein Signal für männliche Fertilität; Signale zur männlichen Fertilität gab es nur für Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib. Spontanmeldungen unterliegen Meldeverzerrung, und Signale sind keine Risiken [s38].
Übersichten. Gutierrez und Hwang 2017 sehen einen Mangel an Evidenz und führen die dreimonatige Pause auf die Dauer der Spermatogenese zurück, nicht auf Daten zur Toxizität [s184]. Jensen und Mitarbeiter 2021 (102 Studien, davon 25 am Menschen): Bei immunsuppressiven Dosen finden sich vorübergehende Effekte auf Spermienparameter, die innerhalb von drei Monaten zu Referenzwerten zurückkehren; es gibt keine humanen Studien zur DNA-Schädigung; bei Tieren schädigen immunsuppressive und zytotoxische Dosen Spermienparameter und zeigen verbreitete Genotoxizität [s115]. Choux und Mitarbeiter 2018 (französisch) schlagen Spermienkryokonservierung vor Methotrexat, Cyclophosphamid, Mycophenolat und mTOR-Hemmern vor [s163]. Elefant 2021 betrifft das Intervall bei Frauen [s112].