Rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, Lupus)
Sigmo et al. 2025 (Norwegen; RMD Open) [s33]. Landesweite, bevölkerungsbasierte Kohortenstudie zu Kinderlosigkeit und Kinderzahl bei Männern mit Psoriasis-Arthritis (n = 2.649), rheumatoider Arthritis (n = 1.716) und axialer Spondyloarthritis (n = 2.766) im Alter von 25 bis 65 Jahren aus dem Norwegischen Arthritis-Register, jeweils 1:5 gepaart mit Männern ohne entzündliche Gelenkerkrankung (n = 35.655) aus dem Bevölkerungsregister; Angaben zu Kindern aus dem Medizinischen Geburtenregister. In allen Gruppen waren weniger Männer kinderlos als in den Kontrollen (p kleiner als 0,001), mit mehr Kindern je Mann; der Unterschied bestand schon vor Krankheitsbeginn, und die Männer waren beim ersten Kind jünger (nach dem Rechercheprotokoll). Die Autoren nennen den Befund neu; er stelle die Annahme einer geringeren Fruchtbarkeit infrage. Stärken: sehr große Zahl, Verknüpfung von Patienten- und Geburtenregister, Betrachtung vor und nach Krankheitsbeginn. Schwächen: Es gibt keine Aussage zu Spermienparametern; Fruchtbarkeit ist hier die Kinderzahl; Medikamente werden im Abstract nicht genannt. Dass der Unterschied schon vor Krankheitsbeginn bestand, spricht dagegen, dass er durch die Erkrankung oder ihre Behandlung entstand; welche Faktoren ihn erklären (etwa Alter bei Familiengründung oder soziale Merkmale), untersucht der Abstract nicht (Einordnung der Recherche).
Meridor et al. 2026 (Israel; Clinical and Experimental Rheumatology) [s08]. Prospektive Kohortenstudie: Samenqualität von Männern mit Psoriasis-Arthritis oder axialer Spondyloarthritis im Vergleich mit gesunden Kontrollen aus Samenspender-Kandidaten und Einfluss von Krankheitsaktivität und DMARDs. Aufeinanderfolgende Patienten im Alter von 18 bis 50 Jahren, entweder unbehandelt oder seit mindestens drei Monaten mit konventionellen oder biologischen DMARDs behandelt; Samenproben am Tag der klinischen Untersuchung nach WHO 2010, dazu der Spermien-DNA-Fragmentierungsindex. Eingeschlossen wurden 102 Patienten (57 mit Psoriasis-Arthritis, 45 mit axialer Spondyloarthritis) und 32 Kontrollen. Morphologie, Konzentration, Gesamtzahl beweglicher Spermien und DNA-Fragmentierung waren bei Patienten und Kontrollen vergleichbar; die Vitalität war leicht niedriger (81,2 ± 7,6 gegen 84,4 ± 4,5 Prozent; p = 0,02), blieb aber im WHO-Normbereich (über 58 Prozent). Krankheitsaktivitätsstufen beeinflussten die Samenparameter nicht. Konzentration und Gesamtzahl beweglicher Spermien waren bei Patienten unter DMARD-Monotherapie (konventionell oder biologisch) niedriger als bei Unbehandelten und bei Kombinationstherapie (der p-Wert ist im abgerufenen Abstract abgeschnitten). Die Autoren halten fest, dass weder Krankheitsaktivität noch Antirheumatika die Spermienparameter wesentlich beeinflussten, und verlangen Bestätigung in Längsschnittstudien. Stärken: aktuelle Studie mit 102 Patienten, WHO-Kriterien, DNA-Test, Vergleich nach Therapie. Schwächen: Querschnitt (ein Zeitpunkt), Kontrollen aus Spenderkandidaten (eine vorselektierte, besonders fruchtbare Gruppe; Einschätzung der Recherche), die Untergruppen nach Therapie sind klein, die Aussage zur Monotherapie ist nicht in eine klare Richtung zu deuten.
Hormon- und Sexualfunktionsstudien bei rheumatoider Arthritis und Spondylitis. Mateo et al. 1998 (Spanien; Journal of Rheumatology) [s275]: 91 Männer mit rheumatoider Arthritis und 68 Kontrollen; Prolaktin signifikant höher (249 ± 162 gegen 189 ± 85 mU/l; p = 0,0015), korreliert mit der Krankheitsdauer (r = 0,23; p = 0,01) und dem Funktionsstadium (r = 0,24; p = 0,01), jedoch nicht mit den bei Männern mit rheumatoider Arthritis beobachteten niedrigen Androgenspiegeln; kein direkter Einfluss auf die Knochendichte. Wen et al. 2024 (China; Frontiers in Immunology) [s63]: Querschnittsanalyse der US-Bevölkerungsumfrage NHANES 2011 bis 2016 mit 3.110 Männern, 191 mit selbstberichteter ärztlicher Diagnose einer rheumatoiden Arthritis; niedriges Testosteron war mit rheumatoider Arthritis verbunden (OR 2,30; 95-%-KI 1,65 bis 3,21; Grenzwert unter 300 ng/dl laut Rechercheprotokoll), ebenso hohes SHBG über 57 nmol/l (OR 1,65; 1,14 bis 2,39; p = 0,008); der Zusammenhang war nicht linear und wurde durch Alter, ethnische Zugehörigkeit, Bluthochdruck und Einkommensverhältnis verändert, nicht durch den Body-Mass-Index. Baillargeon et al. 2016 (USA; Clinical Rheumatology) [s196]: Retrospektive Kohorte mit 123.460 Männern mit Hypogonadismus (2002 bis 2014) und 370.380 nach Alter gepaarten Männern ohne; unbehandelter Hypogonadismus war mit einem höheren Risiko jeder rheumatischen Autoimmunerkrankung verbunden (Hazard Ratio 1,33; 95-%-KI 1,28 bis 1,38), der rheumatoiden Arthritis (1,31; 1,22 bis 1,44) und des Lupus (1,58; 1,28 bis 1,94), nicht der Epilepsie als Kontrollergebnis (1,04; 0,96 bis 1,15); die Zusammenhänge blieben bei Latenzzeiten von ein und zwei Jahren bestehen. Nisihara et al. 2021 (Brasilien; Urology) [s120]: 35 Männer mit Spondylitis ankylosans und 104 Kontrollen; die Erektionsfunktion (IIEF) war bei Patienten schlechter (p = 0,02), Gesamttestosteron und SHBG waren höher (p = 0,01 für den ersten Wert; der zweite p-Wert ist im Abstract abgeschnitten); die Beeinträchtigung war mit der Krankheitsaktivität verbunden, nicht mit dem männlichen Hormonprofil. Odeh et al. 2019 (Israel; Harefuah, hebräischsprachig, englischer Titel in Europe PMC „Spinal syndesmophyte score does not correlate with serum testosterone level in male patients with ankylosing spondylitis“) [s152]: 20 Männer im Alter von 25 bis 40 Jahren mit mindestens fünfjähriger Spondylitis ankylosans (mittlere Dauer 12,8 Jahre); mSASSS 0 bis 14 Einheiten, Testosteron 8,4 bis 25,5 nmol/l; keine signifikante Korrelation. Einordnung: Alle fünf Studien betreffen Hormone und Sexualfunktion, keine Samenanalyse; die Querschnittsdaten zeigen keinen einheitlichen Zusammenhang zwischen Testosteron und Krankheitsaktivität (positiv bei Wen, fehlend bei Nisihara und Odeh).
Russische Serie zu Testosteron bei entzündlichen Gelenkerkrankungen (Panevin und Mitarbeiter, Moskau). Eine Arbeitsgruppe am Forschungsinstitut für Rheumatologie V. A. Nasonova veröffentlichte zwischen 2023 und 2025 mehrere Querschnittsstudien zu Gesamttestosteron bei meist stationär behandelten Männern mit rheumatoider Arthritis (RA), Spondylitis ankylosans (AS) und Psoriasis-Arthritis (PsA); Testosteronmangel wurde einheitlich als Gesamttestosteron unter 12 nmol/l definiert. Es wurden in diesen Arbeiten keine Spermiogramme erhoben. (a) [s68] „Синдром гипогонадизма у мужчин при воспалительных заболеваниях суставов: частота и клинические особенности“ (Hypogonadismus-Syndrom bei Männern mit entzündlichen Gelenkerkrankungen: Häufigkeit und klinische Besonderheiten; Terapevticheskii Archiv 2024): durchgehende Einschlussreihe von 170 Männern mit RA, 57 mit AS und 85 mit PsA; Testosteronmangel bei RA 24,1 Prozent, AS 17,5 Prozent, PsA 31,8 Prozent; bei RA war er mit höherem Body-Mass-Index, höherer Nüchternglukose und Harnsäure, höherer Blutsenkung und häufigerer Anämie verbunden, bei AS mit niedrigerem Hämoglobin, häufigerer Anämie, höherem C-reaktivem Protein und höherer Blutsenkung, bei PsA mit höherem Alter, höherem Body-Mass-Index, höherer Nüchternglukose und häufiger Adipositas; Testosteron und Hypogonadismus waren nicht mit Stadium und Aktivität der rheumatischen Erkrankung verbunden. (b) [s67, s79] „Клинико-лабораторные особенности ревматоидного артрита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона“ (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der rheumatoiden Arthritis bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel; Problemy Endokrinologii): 170 Männer mit RA; Hypogonadismus bei 24,1 Prozent; Gesamttestosteron korrelierte negativ mit Body-Mass-Index (r = minus 0,29), Harnsäure (r = minus 0,19) und C-reaktivem Protein (r = minus 0,18); bei Hypogonadismus gegenüber normalem Testosteron: Body-Mass-Index 29,3 ± 5,6 gegen 26,3 ± 4,0 kg/m² (p kleiner als 0,001), Glukose 6,95 ± 7,85 gegen 5,42 ± 1,13 mmol/l (p = 0,034), Harnsäure 354,6 ± 110,7 gegen 317,5 ± 84,8 µmol/l (p = 0,03), Adipositas 41,6 gegen 15,7 Prozent (p = 0,001), Diabetes 21,6 gegen 10,2 Prozent (p = 0,075, nicht signifikant), Blutsenkung 46,5 ± 42,2 gegen 31,0 ± 30,9 mm/h (p = 0,012), Anämie 32,4 gegen 16,7 Prozent (p = 0,041). Offenbar dieselbe Arbeit ist in der Quellenliste doppelt geführt (2023 und 2024, gleiche Zeitschrift, gleiche 170 Männer) und wird hier einmal gezählt. (c) [s44] „Клинико-лабораторные особенности анкилозирующего спондилита у мужчин в зависимости от уровня тестостерона“ (Klinisch-laborchemische Besonderheiten der Spondylitis ankylosans bei Männern in Abhängigkeit vom Testosteronspiegel; 2025): 124 Männer, einmalige durchgehende Einschlussreihe, Testosteronmangel 25,0 Prozent; bei Mangel gegenüber normalem Testosteron Uveitis 45,2 gegen 23,6 Prozent (p = 0,022), arterielle Hypertonie 51,6 gegen 30,1 Prozent (p = 0,030), Typ-2-Diabetes 16,1 gegen 4,3 Prozent (p = 0,028), C-reaktives Protein 16,7 [3,2; 43,4] gegen 5,0 [1,3; 17,4] mg/l (p = 0,020), Harnsäure 377,0 ± 105,3 gegen 324,0 ± 67,7 µmol/l (p = 0,002), Hyperurikämie 67,9 gegen 41,2 Prozent (p = 0,014); kein Zusammenhang mit Stadium und Aktivität der Spondylitis. (d) [s41, s42] Zwei Arbeiten prüfen den Fragebogen „Aging Males' Symptoms“ (AMS) gegen die Laborgrenze von 12,0 nmol/l: RA (78 Männer; Verdacht auf Androgenmangel nach Fragebogen bei 70,5 Prozent, Hypogonadismus laborchemisch bei 33,3 Prozent; Fläche unter der ROC-Kurve 0,728, 95-%-KI 0,604 bis 0,851; Schwellenwert 38,5 Punkte; Sensitivität 75,0 Prozent, Spezifität 69,2 Prozent, positiver Vorhersagewert 39,3 Prozent, negativer 81,8 Prozent) und AS (82 Männer; Verdacht bei 87,8 Prozent, Hypogonadismus bei 13,4 Prozent; Fläche 0,558, 0,386 bis 0,729; p = 0,54; die Autoren bewerten Sensitivität und Spezifität als niedrig). Bei beiden korreliert der Fragebogenwert mit der Krankheitsaktivität, sodass das Instrument Aktivität und Androgenmangel nicht sauber trennt. Stärken der Serie: durchgehende Einschlussreihen, einheitliche Grenzwertdefinition, für russische Verhältnisse große Fallzahlen. Schwächen: Männer eines spezialisierten Zentrums (überwiegend stationär), Querschnitt, keine gesunde Kontrollgruppe, Medikamente (Methotrexat, Biologika, Glukokortikoide) im Abstract nicht ausgewertet, keine Spermiogramme, unklare Überlappung der Kohorten (AS: 57 Männer [s68], 124 [s44], 82 [s42]; PsA: 31,8 Prozent bei 85 Männern [s68], 40,7 Prozent bei 54 [s43]), sodass die Arbeiten nicht als unabhängige Bestätigung gelten können. Einordnung: Testosteronmangel ist bei Männern mit entzündlicher Gelenkerkrankung häufig (17,5 bis 31,8 Prozent), hängt aber in dieser Serie stärker mit Stoffwechsel- und Entzündungswerten zusammen als mit der Aktivität des Rheumas.
Kukhtevich et al. 1991 (Russland; Terapevticheskii Arkhiv) [s282]. Titel (in der englischen Fassung angegeben) „Pathospermia in patients with glomerulonephritis and rheumatoid arthritis treated by immunodepressants: the possibilities of its correction with zinc and parlodel“ (Pathospermie bei Patienten mit Glomerulonephritis und rheumatoider Arthritis unter Immunsuppressiva: Möglichkeiten ihrer Korrektur mit Zink und Parlodel). Vergleichende Fallserie mit zwei Gruppen von Patienten im Alter von 16,5 bis 31 Jahren mit Pathospermie unter Immunsuppressiva (Gruppe I Glomerulonephritis, Gruppe II rheumatoide Arthritis). Fünf von sechs Patienten der Gruppe I und alle Patienten der Gruppe II hatten eine Azoospermie. Unter Zink (30 bis 90 mg elementares Zink täglich) und Bromocriptin (2,5 mg täglich) über 2 bis 23 Monate besserte sich die Spermatogenese oder normalisierte sich bei zwei Patienten der Gruppe I und zwei der Gruppe II. Von acht nicht ansprechenden Patienten erhielten sieben Glukokortikoide und Zytostatika, unter den vier ansprechenden nur zwei Zytostatika; die Autoren diskutieren die gonadotoxische Dosis der Zytostatika. Einordnung: Die älteste russische klinische Beobachtung zu Spermien bei Patienten unter Immunsuppression; eine kleine Serie ohne Kontrolle und ohne Angabe der einzelnen Substanzen im Abstract, Methotrexat wird nicht ausdrücklich genannt; die Schlussfolgerung zur Behandlungsstrategie wird hier nicht übernommen.
Ozgocmen et al. 2002 (Türkei; Urology), Varikozele bei Spondylitis ankylosans [s272]. Fall-Kontroll-Studie an 21 Männern mit Spondylitis ankylosans, die keine DMARDs wie Sulfasalazin (vom Abstract als bekannte Ursache arzneimittelbedingter Unfruchtbarkeit bezeichnet) einnahmen, und altersgleichen gesunden Kontrollen; körperliche Untersuchung und Farbduplexsonographie, Venendurchmesser des Plexus pampiniformis, Refluxdauer, Samenanalyse in beiden Gruppen. Eine klinische Varikozele fand sich bei 52 Prozent der Patienten gegenüber 20 Prozent der Kontrollen; im Farbdoppler hatten 12 Patienten (57 Prozent) eine Varikozele (3 beidseitig, 9 linksseitig) und 6 Kontrollen eine linksseitige; die Venendurchmesser waren links und rechts bei Patienten signifikant größer. Die Ergebnisse der Samenanalyse stehen im Abstract nicht. Schwächen: 21 Patienten, Zahl der Kontrollen im Abstract nicht angegeben, Konfidenzintervalle fehlen. Einordnung: Sie ist mit dem Befund von Nukumizu et al. [s239] (Varikozele 40 gegen 8 Prozent) vereinbar und legt nahe, dass bei Spondylitis ankylosans eine anatomische Ursache zur schlechteren Morphologie beitragen kann.
Lupus. Zum Lupus erythematodes (nicht Kernthema dieser Studie, aber die rheumatische Erkrankung mit den deutlichsten Samenbefunden): Farhat et al. 2016 (Brasilien; Revista Brasileira de Reumatologia) [s198]: 28 postpubertäre Männer mit Lupus, je zwei Samenproben über sieben Jahre; Luftschadstoffe in den 90 Tagen vor jeder Probe. Intravenöses Cyclophosphamid war mit einem Abfall von 64,3 Millionen Spermien/ml (95-%-KI 39,01 bis 89,65; p = 0,0001) und 149,14 Millionen Spermien je Ejakulat (81,93 bis 216,38; p = 0,017) verbunden; Ozon (Anstieg um einen Interquartilsabstand, Verzögerung 80 bis 88 Tage) mit einem Abfall von 22,9 Millionen/ml (5,8 bis 40,0; p = 0,009); bei 17 Patienten ohne Cyclophosphamid mit 30,0 Millionen/ml (7,0 bis 53,0; p = 0,011). Tiseo et al. 2019 (Brasilien; Lupus) [s155]: 28 aufeinanderfolgende Männer mit Lupus und 34 gesunde Kontrollen; Alter und Varikozelenhäufigkeit (25 gegen 32 Prozent; p = 0,183) waren ähnlich; die Spermien-DNA-Fragmentierung war bei Lupus höher (Klasse III 44 [9 bis 88] gegen 16,5 [0 bis 80] Prozent, p = 0,001; Klasse IV 10,5 gegen 7 Prozent, p = 0,039; Fragmentierungsindex 62 [31 bis 97] gegen 25,5 [0 bis 100] Prozent); intravenöses Cyclophosphamid war in dieser Studie keine Hauptursache dafür (Fragmentierungsindex 52,5 gegen 67,5 Prozent mit und ohne Cyclophosphamid; p = 0,185), die Gesamtbeweglichkeit war bei Cyclophosphamid niedriger (64 gegen 72 Prozent; p = 0,024). Einordnung: Der Lupus zeigt, wie sich Krankheit und Medikament überlagern können; die beiden Studien sind klein und beziehen sich auf eine Erkrankung, die in Prävalenz und Behandlung (Cyclophosphamid) nicht mit den anderen Kernerkrankungen vergleichbar ist; die Metaanalyse zum Lupus ist oben beschrieben [s39].
Einzelfall Morbus Still des Erwachsenen. Salama und Blgozah 2019 (Ägypten; International Medical Case Reports Journal) [s154]: 23-jähriger Mann mit kontrollierter Erkrankung unter Prednisolon, Methotrexat, Folsäure und Vitamin D3, der vor der Heirat seine Fruchtbarkeit prüfen ließ; Fortpflanzungshormone und Samenprofil waren normal; die Autoren erörtern und verwerfen mögliche verbessernde Wirkungen einzelner Behandlungsbestandteile. Einordnung: Ein Einzelfall; als Beleg für Unbedenklichkeit von Methotrexat nicht geeignet.
Neuere Wirkstoffe und die einzige randomisierte Studie
Einzige randomisierte Studie, kein Beobachtungsdesign: MANTA und MANTA-RAy, Reinisch et al. 2023 (Annals of the Rheumatic Diseases) [s81]. Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studien bei Männern im Alter von 21 bis 65 Jahren mit aktiver CED (MANTA) beziehungsweise rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritis oder Psoriasis-Arthritis (MANTA-RAy), mit zu Beginn normalen Samenwerten nach WHO-Definition. Die Teilnehmer erhielten im Verhältnis 1:1 einmal täglich Filgotinib 200 mg oder Placebo über 13 Wochen (gepoolte Auswertung). Primärer Endpunkt war der Anteil mit einem Abfall der Spermienkonzentration von mindestens 50 Prozent gegenüber Beginn in Woche 13; wer ihn erreichte, wurde weitere 52 Wochen auf Umkehrbarkeit beobachtet; sekundär waren Konzentration, Gesamtbeweglichkeit, normale Morphologie, Gesamtzahl und Volumen, explorativ Geschlechtshormone (LH, FSH, Inhibin B, Gesamttestosteron). Von 631 Gescreenten wurden 248 randomisiert. Den primären Endpunkt erreichten 8 von 120 (6,7 Prozent) unter Filgotinib und 10 von 120 (8,3 Prozent) unter Placebo; Differenz minus 1,7 Prozentpunkte (95-%-KI minus 9,3 bis 5,8). Bei Samenparametern und Geschlechtshormonen gab es keine klinisch relevanten Änderungen, und Filgotinib wurde gut vertragen. Das Design beschreiben Hellstrom et al. 2022 [s100] (Studienprotokoll). Stärken: Randomisierung, Placebo, doppelte Verblindung, vorab festgelegter Endpunkt und Beobachtung der Umkehrbarkeit. Schwächen: Der Wirkstoff ist ein JAK-Hemmer und kein Methotrexat, TNF-Blocker oder Sulfasalazin; 13 Wochen entsprechen etwa einem Spermatogenesezyklus; Einschluss nur von Männern mit normalen Ausgangswerten; das Intervall der Differenz (minus 9,3 bis 5,8 Prozentpunkte) schließt einen Anstieg um etwa 6 Prozentpunkte nicht aus. Die Studie zeigt, dass ein Placebo-kontrolliertes Design für Samenstudien machbar ist; sie bestätigt kein Ergebnis zu den Kernmedikamenten dieser Studie.
Tofacitinib: Sicherheitsdatenbanken. Mahadevan et al. 2018 (USA; Inflammatory Bowel Diseases) [s170]: Schwangerschaften mit mütterlicher oder väterlicher Exposition in fünf Interventionsstudien zur Colitis ulcerosa (bis März 2017; 1.157 Patienten, davon 301 Frauen im gebärfähigen Alter): elf mütterliche und 14 väterliche Expositionen; es wurden 15 gesunde Neugeborene, keine Fehlgeburt mit fetalem Tod, keine Fehlbildung, 2 Spontanaborte und 2 medizinische Abbrüche berichtet (mütterliche und väterliche Fälle zusammen). Mahadevan et al. 2026 (USA; American Journal of Gastroenterology) [s07]: Aktualisierung bis März 2023 über mehrere Programme; von 184 Schwangerschaften betrafen 99 väterliche Exposition: 67 gesunde Neugeborene, 1 Fruchttod, 9 Spontanaborte, 22 offen oder ohne Nachverfolgung; bei den 85 mütterlichen waren es 46 gesunde Neugeborene, 12 medizinische Abbrüche, 1 Fruchttod, 1 Fehlbildung, 14 Spontanaborte und 11 offen. Die Autoren sehen die Ausgänge als denen der Allgemeinbevölkerung ähnlich. Schwächen: Meldungen aus Zulassungsprogrammen ohne Kontrollgruppe, ein erheblicher Anteil mit unbekanntem Ausgang (22 von 99), daher Intervalle nicht berechenbar; keine Samenwerte.
Upadacitinib: Fallserie zur Samenverfärbung. Lee et al. 2026 (Südkorea; Gut and Liver) [s05]: Sechs Männer mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn an vier Zentren mit blauer oder grünlicher Samenverfärbung nach im Median zwei Monaten täglicher Therapie mit 45 mg Upadacitinib. Keiner hatte urologische Beschwerden oder eine Infektion; drei berichteten abgeschwächte Intensität und Häufigkeit nach Dosisreduktion auf 30 mg, zwei vollständige Rückbildung nach Reduktion auf 15 mg oder Absetzen; die urologische Abklärung einschließlich Samenanalyse ergab keine Auffälligkeiten. Frühere Therapien umfassten laut Volltext unter anderem 5-ASA, Azathioprin, Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab, Ustekinumab und in einem Fall Methotrexat. Schwächen: sechs Fälle, kein Kausalnachweis, keine Samenwerte im Abstract. Der Befund betrifft die Farbe, nicht die Spermienqualität.
Ixekizumab. Micu et al. 2025 (Rumänien; Rheumatology) [s26]: Pilotstudie an zehn Männern mit Spondyloarthritis (acht) oder Psoriasis (zwei), Samenanalyse nach mindestens sechs Monaten Ixekizumab (und bei einem Teil vorher) und Parallelanalysen bei gesunden Spendern. Nach sechs Monaten hatten alle normale Spermienparameter; ein Mann mit Spondyloarthritis und Psoriasis und anfänglicher Oligozoospermie hatte normale Werte bei der Kontrolle und erreichte eine Schwangerschaft; im Vergleich mit Kontrollen hatten die Behandelten niedrigere Konzentrationen, aber höhere Vitalität. Die Autoren sehen keine Beeinträchtigung und vermuten, eine frühe Behandlung könne die Fruchtbarkeit erhalten oder die Beeinträchtigung umkehren; das geht über zehn Männer hinaus. Zu anderen Interleukin-Hemmern (IL-17, IL-12/23, IL-23) gibt es nach Scriffignano et al. [s57] keine klinischen Daten; zu Vedolizumab und Ustekinumab lagen im Rechercheprotokoll nur Titel ohne Abstract vor und sie sind deshalb nicht aufgeführt.
Rheumatoide Arthritis: Register PRAISE-H (Japan). Takai et al. 2026 (Frontiers in Medicine) [s13]: landesweites prospektives Register für Patienten im reproduktiven Alter mit rheumatoider Arthritis; bis November 2024 waren 100 Personen (90 Frauen, 10 Männer) eingetragen, 77 (70 Frauen, 7 Männer) in Nachbeobachtung; 62 Prozent der Frauen äußerten einen aktuellen oder künftigen Kinderwunsch; es zeigte sich eine erhebliche finanzielle Belastung, besonders unter Biologika. Es gibt keine Samendaten, und mit sieben Männern lassen sich zu Männern keine Aussagen treffen (Vorabdaten).
Registerstudien mit mehreren Wirkstoffen und Neugeborenen-Ausgängen
Meserve et al. 2021 (USA; Gastroenterology) [s118]. Retrospektive Kohorte aus einer Abrechnungsdatenbank (OptumLabs): 7.453 werdende Väter mit immunvermittelten Erkrankungen (CED, rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans) mit periconceptioneller Medikamentenexposition 38 bis 60 Wochen vor dem Geburtstermin (34 bis 58 Wochen bei Frühgeburten) und dreimonatiger Nachbeobachtung des Neugeborenen. Verglichen wurden Väter mit Thiopurinen (n = 461), Methotrexat (n = 171), TNF-alpha-Hemmern (n = 1.082) oder Nicht-TNF-Biologika (n = 132) mit nicht exponierten Vätern (n = 5.607; Prävalenz großer Fehlbildungen 3,4 Prozent). Relative Risiken großer angeborener Fehlbildungen: Thiopurine 1,12 (95-%-KI 0,66 bis 1,76), Methotrexat 0,67 (0,21 bis 1,55), TNF-alpha-Hemmer 1,14 (0,81 bis 1,57), Nicht-TNF-Biologika 1,75 (0,80 bis 3,24). Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der väterlichen Exposition und Frühgeburt oder niedrigem Geburtsgewicht; die Ergebnisse blieben in Vater-Mutter-Kind-Untergruppen stabil. Stärken: große Gruppe, mehrere Wirkstoffe in einer Analyse. Schwächen: Abrechnungsdaten ohne Krankheitsaktivität, einfache Adjustierung (Alter und ethnische Zugehörigkeit des Vaters, in einer Untergruppe mütterliche Merkmale), breite Intervalle bei Methotrexat und Nicht-TNF-Biologika; Verschreibung ist keine Einnahme.
Shao et al. 2025 (Taiwan; Arthritis Research & Therapy) [s32]. Bevölkerungsbasierte Geburtskohorte (2004 bis 2020) aus dem Mutter-Kind-Gesundheitsregister, dem Geburtenregister und den Daten der nationalen Krankenversicherung: 42.493 Geburten von Vätern mit autoimmunen rheumatischen Erkrankungen. Als väterliche Exposition vor der Zeugung galt eine Verschreibung von Immunsuppressiva oder Biologika zwischen 38 und 60 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin (bei Frühgeburten 34 bis 58 Wochen), angelehnt an die Dauer der Spermatogenese (laut Volltext rund 74 Tage). Ausgewertet wurden Fehlbildungen, sehr geringes Geburtsgewicht für das Gestationsalter (VSGA) und Frühgeburt mit gewichteter logistischer Regression (inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung der Behandlung). Exponiert waren 6.092 Väter (14,3 Prozent): 5.740 mit konventionellen synthetischen Basismedikamenten, 723 mit Biologika, nur 5 mit zielgerichteten synthetischen Mitteln. Die Odds Ratios (95-%-KI; Referenz unexponierte Väter, n = 36.401) für Fehlbildungen, VSGA und Frühgeburt waren: Methotrexat (n = 1.045) 0,88 (0,78 bis 0,99), 0,81 (0,70 bis 0,94), 1,06 (0,98 bis 1,15); Sulfasalazin (n = 3.771) 0,83 (0,76 bis 0,91), 0,87 (0,78 bis 0,97), 1,12 (1,06 bis 1,19); TNF-Blocker (n = 118) 0,93 (0,68 bis 1,28), 0,65 (0,41 bis 1,01), 0,60 (0,46 bis 0,78); jede Behandlung (n = 6.092) 0,94 (0,88 bis 1,01), 0,92 (0,84 bis 0,99), 0,97 (0,93 bis 1,02). Die Autoren fassen zusammen, Methotrexat habe für sich genommen keine nachteilige Wirkung auf die Geburtsausgänge gezeigt. Dagegen waren Ciclosporin mit erhöhtem Risiko für VSGA und Frühgeburt (um 45 und 51 Prozent; KI 1,19 bis 1,76 und 1,35 bis 1,70), Azathioprin mit mehr Fehlbildungen (OR 1,47; 1,31 bis 1,65), Nicht-TNF-Biologika (OR 1,69; 1,48 bis 1,93) und zielgerichtete synthetische Mittel (OR 5,19; 2,33 bis 11,39; auf nur 5 exponierten Vätern beruhend) verbunden; Väter mit konventionellen DMARDs allein oder mit Biologika hatten ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (OR 1,71; 1,47 bis 2,00); unter Biologika waren kardiovaskuläre Fehlbildungen (OR 1,61; 1,37 bis 1,89), Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (1,62; 1,15 bis 2,29) und muskuloskelettale Fehlbildungen (2,29; 1,82 bis 2,89) häufiger. Stärken: größte berichtete Stichprobe zum Thema, klinisch relevanter Endpunkt, ostasiatische Bevölkerung. Schwächen: Daten zu den Nachkommen und nicht zur Samenqualität; Verzerrung durch die Behandlungsindikation (Väter mit Biologika oder starken Immunsuppressiva haben vermutlich schwerere Erkrankung, in den Versicherungsdaten fehlen direkte Maße der Krankheitsaktivität); kleine Ereigniszahlen in vielen Untergruppen; die Exposition ist über Verschreibungen definiert. Auffällig ist, dass die Punktschätzer für Methotrexat und Sulfasalazin bei Fehlbildungen und VSGA unter 1 liegen und beim Azathioprin ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko steht; ob das Zufall, Auswahl der behandelten Väter oder Verzerrung durch die Behandlungsindikation widerspiegelt, lässt sich aus den berichteten Daten nicht entscheiden. Der Befund beim Azathioprin (OR 1,47) steht im Gegensatz zur dänischen Studie [s187] (OR 0,82; 0,53 bis 1,28). Die Zahlen der Tabelle stammen aus dem Volltext.
Genetische Zusammenhangsanalysen (Mendelsche Randomisierung)
Fünf chinesische Arbeitsgruppen nutzten öffentliche genomweite Assoziationsdaten, um ursächliche Einflüsse von Erkrankungen auf männliche Fortpflanzungsmerkmale zu schätzen. Die Methode vermeidet manche Verzerrungen klassischer Beobachtungsstudien, setzt aber gültige Instrumentvariablen und das Fehlen horizontaler Pleiotropie voraus. Die Datensätze stammen überwiegend aus europäischen Bevölkerungen und sagen daher nichts direkt über andere Gruppen aus; die Zielgrößen sind Diagnosecodes (zum Beispiel „männliche Infertilität“ oder „auffällige Spermien“), keine gemessenen Samenparameter.
Wang, Li und Chen 2024 (China; PLoS One), Colitis ulcerosa und männliche Infertilität [s62]. Exposition: GWAS zur Colitis ulcerosa (27.432 Personen, 6.968 Fälle, 20.464 Kontrollen); Ergebnis: männliche Infertilität aus FinnGen (73.479 Personen, 680 Fälle). 86 SNPs dienten als Instrumente. Odds Ratios (95-%-KI): MR-Egger 1,095 (0,820 bis 1,462); gewichteter Median 1,059 (0,899 bis 1,248); inverse Varianzgewichtung 1,125 (1,002 bis 1,264; p kleiner als 0,05). Egger-Achsenabschnitt minus 2,21 mal 10 hoch minus 3 (Standardfehler 0,006; p = 0,751), also kein Hinweis auf horizontale Pleiotropie; keine Heterogenität; stabile Leave-one-out-Analyse. Die Autoren schließen auf einen ursächlichen, risikoerhöhenden Zusammenhang. Einordnung: Nur die inverse Varianzgewichtung erreicht Signifikanz, und die untere Grenze (1,002) liegt sehr nahe bei 1; die beiden robusteren Verfahren schließen die 1 ein; nur 680 Fälle; die Zielgröße ist eine Diagnose und nicht die Spermienqualität. Die Schlussfolgerung „ursächlich“ ist stärker formuliert, als die Zahlen tragen.
Ma et al. 2025 (China; Medicine), Psoriasis und männliche Fortpflanzungsgesundheit [s24]. Zwei-Schritt-Mendelsche Randomisierung mit 11.109 Instrumentvariablen (792 Störgrößen ausgeschlossen). Psoriasis insgesamt war mit auffälligen Spermien verbunden (inverse Varianzgewichtung OR 1,143; 95-%-KI 1,041 bis 1,254; p = 0,005; 16 SNPs; gewichteter Median 1,157; 1,020 bis 1,311; p = 0,023; MR-Egger nicht signifikant, p = 0,157). Nach Untertypen (auffällige Spermien, inverse Varianzgewichtung): Psoriasis vulgaris OR 1,137 (1,040 bis 1,243; p = 0,005; 10 SNPs), Psoriasis-Arthritis 1,112 (1,003 bis 1,234; p = 0,044; 4 SNPs), Psoriasis guttata 1,041 (1,005 bis 1,079; p = 0,026), sonstige 1,085 (1,008 bis 1,168; p = 0,030). Als vermittelnde Faktoren wurden ein Metabolit (49,219 Prozent der Wirkung), der Makrophagen-Migrations-inhibierende Faktor (18,000 Prozent) und Methylcystein (35,849 Prozent, bei Psoriasis-Arthritis) genannt. Für Psoriasis und Hodendysfunktion lag die inverse Varianzgewichtung bei OR 1,225 (1,041 bis 1,441; p = 0,015), die Validierungsanalyse bestätigte das nicht. Einordnung: Bei den Untertypen sind die robusten Verfahren in der Regel nicht signifikant (Psoriasis vulgaris: Egger 1,041; 0,888 bis 1,221; gewichteter Median 1,074; 0,957 bis 1,205); die Effekte sind klein (OR zwischen 1,04 und 1,14); in der Tabelle 1 der Arbeit steht für MR-Egger bei Psoriasis und auffälligen Spermien ein OR von 1,223, das nicht zum angegebenen Beta von 0,116 passt (e hoch 0,116 liegt bei rund 1,12), und die Tabellenüberschrift nennt fälschlich Koronarerkrankung (offenbar aus einer anderen Arbeit übernommen), was für Sorgfaltsmängel spricht; die Zahlen sind mit Vorsicht zu lesen (Anmerkung der Recherche).
Sun et al. 2026 (China; Science Progress), zwölf Autoimmun- und Immunerkrankungen [s12]. Zwei-Stichproben-Mendelsche Randomisierung mit zwölf Erkrankungen als Exposition (Spondylitis ankylosans, Asthma, Zöliakie, Ekzem, primär sklerosierende Cholangitis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Lupus, CED, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes) und Ergebnissen erektile Dysfunktion, auffällige Spermien und Sexualhormone; alle Datensätze aus IEU OpenGWAS und von Personen europäischer Abstammung. CED und Morbus Crohn erhöhten das Risiko einer erektilen Dysfunktion (CED OR 1,101; 1,016 bis 1,194; p = 0,019; Crohn 1,086; 1,012 bis 1,165; p = 0,022). Für auffällige Spermien fand sich nur bei Asthma ein Zusammenhang (OR 1,270; 1,045 bis 1,545; p = 0,017), für alle anderen Erkrankungen (Spondylitis ankylosans, Zöliakie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, CED, Crohn, Colitis ulcerosa) kein ursächlicher Zusammenhang. Asthma war außerdem mit niedrigerem Gesamttestosteron verbunden (Beta minus 0,042; minus 0,057 bis minus 0,027; p kleiner als 0,001). Die Zöliakie war zunächst mit niedrigerem bioverfügbarem Testosteron verknüpft (Beta minus 0,007; minus 0,014 bis minus 0,000; p = 0,036), nach Ausreißerbereinigung nicht mehr (Beta minus 0,006; minus 0,017 bis 0,005; p = 0,305); die Autoren stufen dies wegen zu geringer Teststärke als nicht schlüssig ein und nennen die Studie nach dem Volltext eine im Wesentlichen explorative Screening-Untersuchung. Stärken: breite Auswahl, systematische Sensitivitätsanalysen, die einzige Studie des Korpus mit einer MR-Analyse zur Zöliakie. Schwächen: ausschließlich europäische Daten, Instrumentüberlappung nicht prüfbar, Heterogenität bei den Hormonen. Einordnung: Widerspruch zu Ma et al. [s24], wo Psoriasis mit auffälligen Spermien verbunden war, hier nicht; die beiden Arbeiten verwenden vermutlich unterschiedliche Datensätze und Instrumente, was die Aussage insgesamt unsicher erscheinen lässt.
Chen et al. 2024 (China; Scientific Reports), CED und erektile Dysfunktion [s49]. Zwei-Stichproben-Mendelsche Randomisierung mit 12.882 CED-Fällen und 21.770 Kontrollen sowie 1.154 Fällen erektiler Dysfunktion und 94.024 Kontrollen. CED: OR 1,110 (1,017 bis 1,211; p = 0,019); Morbus Crohn: 1,085 (1,015 bis 1,160; p = 0,016); Colitis ulcerosa: 1,018 (0,917 bis 1,129; p = 0,743). Die Ergebnisse stimmen mit Sun et al. bei CED (1,101) und Crohn (1,086) überein; der Bezug zur Spermienqualität ist indirekt (Sexualfunktion).
Meldedatenbanken und Arzneimitteletiketten
Zeng, Lin und Zhuang 2025 (China; Andrology), Meldedatenbank FAERS [s38]. Analyse des Meldesystems der US-Arzneimittelbehörde (2010 bis 2022): Von 16.180.533 Meldungen bezogen sich 3.210 auf väterliche Exposition mit 7.808 zugehörigen unerwünschten Ereignissen. Mittel gegen rheumatoide Arthritis machten 390 Meldungen aus (12,15 Prozent), Antitumormittel 513 (15,98 Prozent), Antiinfektiva 395 (12,31 Prozent); am häufigsten genannt wurde Adalimumab (n = 264; 8,22 Prozent). Es wurden 115 Signale zur Fortpflanzungsgesundheit identifiziert; Signale für männliche Fruchtbarkeit zeigten nur Mycophenolsäure, Östrogen und Imatinib. Spontanabort-Signale traten häufig bei Biologika gegen Entzündungskrankheiten auf (laut Volltext unter anderem Golimumab, Guselkumab, Infliximab, Etanercept, Risankizumab und Canakinumab, ein Signal „Abort“ für Adalimumab); Methotrexat wird im Volltext unter den Immunsuppressiva mit Fehlbildungssignalen geführt (neben Mycophenolsäure, Belatacept, Tacrolimus, Ciclosporin). Stärken: sehr große Datenbasis, viele Wirkstoffe. Schwächen: Spontanmeldungen unterliegen Meldeverzerrung; Disproportionalitätssignale sind keine Risiken; es fehlen Nenner (wie viele Männer exponiert waren) und Krankheitsaktivität; der Volltext enthält eine Unstimmigkeit (er nennt alle Mittel bis auf Ustekinumab und Canakinumab TNF-alpha-Antagonisten, obwohl Guselkumab und Risankizumab keine TNF-Blocker sind). Für die Frage der Spermienqualität ist wichtig: Für Methotrexat, Sulfasalazin und TNF-Blocker ergab sich kein Signal für männliche Fruchtbarkeit.
Ding et al. 2017 (China; Oncotarget), Arzneimitteletiketten [s178]. Übersicht über Einzelwirkstoff-Arzneimittel, die nach den FDA-Etiketten (DailyMed) die menschliche Spermatogenese beeinflussen können: 65 Etiketten wiesen auf eine mögliche Beeinträchtigung von Spermienbildung und -reifung hin; am häufigsten seien hormonelle Mittel betroffen, danach Antineoplastika. Wörtlich heißt es, die Etiketten zeigten, dass mehrere entzündungshemmende Arzneimittel die Spermatogenese beeinflussten, was durch die begutachtete Literatur nicht gestützt werde. Die Details zu Wirkungen auf die menschliche Spermatogenese fehlten weitgehend. Einordnung: Etiketten sind Herstellerangaben, keine Studien; einzelne Wirkstoffe nennt der Abstract nicht.
Befragungen und Versorgungslage
Befragungen (Mountifield [s250], Vieujean [s84], Coulange [s164] und die Scoping-Übersicht von Ma [s06]) sind bei der CED beschrieben. Bei Rheuma ergänzt Stransky et al. 2022 (USA; Journal of Rheumatology) [s104] das Bild: Halbstrukturierte Telefoninterviews mit 20 Männern im Alter von 22 bis 44 Jahren mit mindestens einer rheumatischen Erkrankung (am häufigsten Spondyloarthritis, Lupus und rheumatoide Arthritis), die mindestens ein Antirheumatikum einnahmen. Vier Themen traten auf: Sorgen um Familienplanung (Vererbbarkeit, Fruchtbarkeit, Wirkung der Medikamente auf die Kinder), die Erwartung, durch Müdigkeit, Behinderung oder Schmerz die Elternrolle nicht auszufüllen, das seltene Ansprechen von Sexualstörungen und das seltene Ansprechen von Familienplanung gegenüber den behandelnden Rheumatologen. Dazu die retrospektive Auswertung von Cooley et al. [s127] mit 10,3 Prozent Beratung. Pluma et al. 2026 (EULAR Rheumatology Open) [s10] befragten 20 Fachleute der EULAR-Arbeitsgruppe zu ihrem Verordnungsverhalten: Bei männlichen Patienten mit Familienplanung würden sie nach den Angaben der Befragten viele Mittel (genannt werden Colchicin, Methotrexat, Leflunomid, Sildenafil und Biologika) so verordnen, als bestünde kein Kinderwunsch, während Janus-Kinase-Hemmer und andere Mittel mit begrenzten Daten vermieden oder nur bei schwerer Erkrankung eingesetzt würden; die Autoren sehen darin eine Verschiebung zu individualisiertem, an der Krankheitsaktivität orientiertem Verordnen. Einordnung: Meinungsbefragung von 20 Fachleuten, keine Studie zu Spermien; sie zeigt Einschätzungen, nicht Daten. Einordnung: Die Befragungen messen keine Spermien; sie belegen, dass die Unsicherheit der Datenlage auch in der Versorgung ankommt.
Gesamtbilanz der Beobachtungsstudien
Nach Sichtung aller Beobachtungsarbeiten lässt sich festhalten: Für Sulfasalazin (Abfall unter Gabe und Erholung nach Absetzen in mehreren Serien) liegen die am häufigsten übereinstimmenden Befunde vor, aber ausschließlich aus Studien der Jahre 1979 bis 1989 [s308, s305, s288, s287, s283]. Für Methotrexat, Thiopurine und TNF-Blocker gibt es nur kleine Studien mit gemischten Ergebnissen (einzelne Verschlechterungen der Beweglichkeit oder DNA-Integrität in sehr kleinen Gruppen [s148, s169, s263], mehrere unauffällige oder verbesserte Befunde [s99, s80, s19, s248, s225, s221, s66]) und große Registerstudien zu den Kindern mit Odds Ratios um 1,0 bei teils breiten Intervallen [s179, s193, s228, s85, s187, s118, s200]. Für Zöliakie beim Mann liegen nur zwei Samenstudien mit zusammen 38 Männern [s298, s56] vor. Für die Erkrankungen selbst ist die Krankheitsaktivität ein wiederkehrender Einflussfaktor (Beweglichkeit und Testosteron bei schwerer aktiver CED [s147], Samenbefunde und Entzündung der Geschlechtsdrüsen bei Psoriasis [s176, s185], Beweglichkeit bei aktiver Spondyloarthritis [s248, s225]). Dagegen finden große Registerstudien nur kleine oder fehlende Minderungen der Kinderzahl bei CED [s96] und sogar mehr Kinder bei rheumatischen Erkrankungen [s33] und keine Minderung bei diagnostizierter Zöliakie [s243]. Das Bild ist also eines von Hinweisen und nicht von Belegen: Die Hinweise auf Einflüsse der Krankheitsaktivität sind häufiger als die auf Wirkungen der Medikamente (mit Ausnahme von Sulfasalazin und Cyclophosphamid); fast alle Befunde stammen aus kleinen, kurzen, nicht randomisierten Studien, bei denen Krankheit und Medikament nicht zu trennen sind, und eine klinisch bedeutsame Wirkung ist weder bewiesen noch ausgeschlossen. Dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung.