Mechanismen und biologische Plausibilität

Dieser Abschnitt ordnet die in der Literatur beschriebenen Wirkwege in drei Stufen. Die Einstufung ist eine Bewertung dieses Kapitels auf der Grundlage der abgerufenen Quellen, keine Aussage der Studienautoren, und sie bezieht sich auf die Frage, ob der Weg beim Menschen als Ursache einer veränderten Samenqualität gezeigt ist.

• Bewiesen heißt hier: Der Befund ist beim Menschen oder in direkter Messung am Material des Menschen wiederholt gezeigt, und die Messung hängt nicht von einer Deutung ab (zum Beispiel Erreger im Ejakulat, Verschluss der Samenwege nach Nebenhodenentzündung).
• Plausibel heißt: Es gibt einen Mechanismus im Labor, im Tiermodell oder als Korrelation beim Menschen, der zu den beobachteten Veränderungen passt, ohne dass die Verursachung beim Menschen belegt wäre.
• Spekulativ heißt: Der Weg wird in Übersichten oder Kommentaren vermutet, oder die Datenlage beim Menschen fehlt oder widerspricht sich.

Bewiesen: Erreger im Ejakulat und Verschluss der Samenwege

Erreger oder Erbgut sind im Ejakulat nachweisbar, teils infektionsfähig. Das ist für mehrere der hier behandelten Erreger gezeigt: Mpox-DNA im Sperma bis Tag 75 nach Symptombeginn [s10], Anzucht aus Sperma bei 2 von 4 Patienten [s129], replikationsfähiges Virus nur bei hoher DNA-Menge [s133]; Zika-RNA bis zu 180 Tage und länger, infektiöses Virus bei 8 von 97 Patienten bis 38 Tage nach der ersten Detektion [s213, s19]; Ebola-RNA bis 565 Tage, infektiöses Virus bis 70 Tage nach Krankheitsbeginn [s267, s266]; Treponema-pallidum-DNA und -RNA im Sperma eines Patienten ohne Läsionen [s209]; Gonokokken-DNA nur im Sperma, nicht im Urin derselben Männer [s290]; Herpesvirus-DNA in der Fraktion beweglicher Spermien [s314, s262, s306]; HPV-DNA im Kopf und Mittelstück von Spermien [s174]. Das beweist die Übertragbarkeit über Sperma und die Anwesenheit am Ort, nicht eine Schädigung der Spermien. Für Mpox, Ebola und Syphilis fehlen Spermiogramme beim Menschen gänzlich.

Aufsteigende Infektion, Nebenhodenentzündung und Samenwegverschluss. Nach EAU ist bei Männern unter 35 Jahren die Epididymitis meist durch Chlamydia trachomatis oder Neisseria gonorrhoeae verursacht; transiente Einbußen von Spermienzahl und Motilität seien möglich, Stenosen und Azoospermie bei beidseitiger Epididymitis zu bedenken [s383]. Schuppe et al. beziffern, dass etwa 10 % der Männer nach akuter Nebenhodenentzündung eine persistierende Azoospermie und 30 % eine Oligozoospermie entwickeln [s251]. In Sendai war bei jungen Männern mit akuter Epididymitis Chlamydia trachomatis bei 50,0 % nachweisbar [s298]. In einer Serie aus Peking wurde bei obstruktiver Azoospermie Gonorrhö bei 10,5 % der Samenwegeinheiten als Ursache gezählt, Infektion insgesamt bei 54,1 % [s258]. Das ist der am besten gesicherte Weg: eine mechanische Folge, die nicht von Spermienbiologie abhängt. Er betrifft aber nur die Männer, die eine Epididymitis hatten, und sagt nichts über asymptomatische Besiedlung.

Spermien-Zell-Wechselwirkung im Elektronenmikroskop. Chlamydien heften sich an Kopf, Hals und proximales Flagellum menschlicher Spermien [s364], Elementarkörper gelangen in den Spermienkopf bis in den Zellkern [s367]; Zika-Antigen fand sich in den Zytoplasmatropfen und im Flagellum [s183]; Mycoplasma-hominis-Mikrokolonien heften sich an Spermien [s75]. Beobachtet ist der Kontakt; ob er die Funktion beeinträchtigt, zeigen diese Studien nicht.

Plausibel: Entzündung, oxidativer Stress und DNA-Schaden

Leukozyten, Elastase und Zytokine. Männer mit Leukozytospermie haben geringeres Volumen, geringere Konzentration, Motilität und Morphologie sowie höheren DNA-Fragmentationsindex [s13]. In vitro verminderten zugesetzte Neutrophile und Elastase die Beweglichkeit sofort [s371]. Bei Ureaplasma-Infektion waren Elastase, Viskosität und Verflüssigungszeit erhöht, pH und Beweglichkeit niedriger, und die Autoren sehen Elastase als möglichen Mechanismus [s150, s36]; bei Chlamydien war die Elastase erhöht, ohne dass Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie verschlechtert waren [s162]. Zytokine (IL-6, IL-8, TNF-α, IL-17, IL-18) waren bei Ureaplasma [s50, s263], bei Hepatitis B [s264], bei chronischer bakterieller Prostatitis [s188] und bei Zika-Langzeitausscheidung [s156] erhöht. Die Schwierigkeit: Leukozyten können Ursache oder Folge sein, und die EAU stellt fest, dass eine Leukozytospermie nicht zwingend mit Bakterien oder Viren verbunden ist [s383]. Bai et al. fanden Leukozytospermie mit schlechterer Samenqualität, aber nicht mit STI verbunden [s164]. Dass die Entzündung die Beweglichkeit senkt, ist ex vivo gezeigt; dass bestimmte Erreger sie im Mann verursachen, nur plausibel.

Oxidativer Stress und DNA-Fragmentation. ROS und Spermien-DNA-Fragmentierung waren bei Chlamydien-Infektion höher (Korrelation der Fragmentierung mit ROS r = 0,82, mit Eiterzellen r = 0,7) [s167]; bei Ureaplasma-Biovar II waren ROS, Malondialdehyd, DFI und Schweifmoment im Comet-Test verändert [s289]; bei Leukozytospermie waren ROS im Seminalplasma und mitochondriale DNA erhöht [s330]; Malondialdehyd korrelierte mit IL-8 (r = 0,852) [s350]; Leukozyten könnten die Spermien-DNA über reaktive Sauerstoffspezies schädigen [s176]. Der Anteil 8-OHdG-positiver Spermien korrelierte mit dem DFI (r = 0,42 beziehungsweise 0,48) und negativ mit der Konzentration [s177, s229]. In der Bakteriospermie gilt oxidativer Stress als Hauptmechanismus [s23]. Das Bild ist stimmig, aber korrelativ; in [s177, s229] korrelierten die Leukozyten-Untergruppen selbst nicht mit dem DFI. Bei M. genitalium sind erhöhte DFI-Werte wiederholt berichtet [s161, s191, s249, s235], bei großen Differenzen (40,1 % gegenüber 5,4 % in [s161]), die Anlass zu Vorsicht geben. Das Mausmodell mit Chlamydia muridarum zeigte mehr DNA-Schäden an Spermien [s187].

Direkte Wirkung der Erreger oder ihrer Produkte auf Spermien (In-vitro und Tier). Sekretorisch-exkretorische Proteine von Trichomonas vaginalis senkten Überleben und Motilität, zerstörten die Akrosomintegrität, lösten Apoptose aus, erhöhten die Phosphatidylserin-Externalisierung und DNA-Fragmentierung und senkten das mitochondriale Membranpotenzial [s138, s147, s279]; ein Metabolit-Präparat senkte die Motilität menschlicher Spermien konzentrations- und zeitabhängig [s347]; im Ejakulat-Ansatz senkte T. vaginalis Motilität und pH und erhöhte das Seminalprotein [s81]. Ureaplasma parvum haftete an Mäusespermien, drang ein, senkte die Motilität dosis- und zeitabhängig und wurde bei der IVF in die Eizelle transportiert, mit verminderter Befruchtungsrate [s173]. HBs-Protein senkte in vitro das mitochondriale Membranpotenzial menschlicher Spermien und erhöhte die Apoptosemarker [s92, s169]. Das Lipooligosaccharid von Neisseria gonorrhoeae bindet an den Asialoglykoprotein-Rezeptor menschlicher Spermien [s356]. Chlamydien-positive Männer hatten ein niedrigeres mitochondriales Membranpotenzial und mehr aktivierte Caspase 3 [s286]. Die Gegenbefunde: Gonokokken senkten die Motilität in einem kleinen In-vitro-Modell nicht, Staphylococcus aureus dagegen schon [s351]. Alle diese Studien sind Laborbefunde; die Konzentrationen und Verhältnisse entsprechen nicht notwendig den Verhältnissen im Mann, und Spermien im Ejakulat sind von Seminalplasma umgeben.

Hodenschaden, Blut-Hoden-Schranke und Sertoli-Zellen (Tier und Zellkultur). Zika: Das Virus löste im Mausmodell Entzündung in Hoden und Nebenhoden aus, Sertoli-Zellen und die Tight Junctions waren betroffen [s261, s252]; S100A4-positive Makrophagen, Matrixmetalloproteinase 9 (vermittelt durch NS1), Aktin-Umbau durch das Hüllprotein und der CLEC5A-DAP12-Signalweg wurden als Wege durch die Schranke beschrieben [s201, s108, s192, s179, s134]; im Nebenhoden waren Tight-Junction-Proteine, Aquaporin 1 und Lipocalin 8 vermindert [s180]; bei pubertären Totenkopfaffen kam es zu schwerer Hodenatrophie [s112]. Ebola-ähnliche Partikel erreichten die Samenkanälchen aus dem Interstitium (etwa 2,48 %) und verminderten Connexin 43 und Vimentin [s14]. Mpox infiziert menschliche Sertoli-Zellen und repliziert in Virusfabriken [s63]. Treponema pallidum löste nach intratestikulärer Injektion beim Kaninchen Hodenschäden und Pyroptose über den NLRP3-Weg aus, der Hemmer MCC950 besserte die Zellschäden in vitro [s37]. Chronische Infektion mit Chlamydia muridarum störte die Blut-Hoden-Schranke und senkte die Zahl spermiogener Zellen [s187]. Neisseria musculi schädigte Spermien infizierter Mäuse auch ohne Hodeninfektion [s76]. Herpesviren zerstörten in menschlichen Hodenexplantaten Keimzellen (CMV: Tag 14 Spermatogonien 36,8 % gegenüber 82,2 %), während Zahl und Vitalität reifer Spermien unverändert blieben [s305, s306]. Marburg-Virus bleibt im Hoden von Primaten bestehen [s26]. Für alle diese Befunde gilt: Mausmodelle mit gestörter Interferon-Antwort, hohe Virusdosen und direkte Injektionen begrenzen die Übertragbarkeit [s261, s252, s37, s33]. Beim Rhesusaffen zeigte Zika keine Wirkung auf die Motilität [s197].

Hormonelle Wege. Das Zika-Nichtstrukturprotein NS2A hemmt die Translation der CYP17A1-mRNA, senkt die Testosteronsynthese und führt in Maus und Zellen zu geringerer Spermienzahl und Motilität [s69]; pubertäre Totenkopfaffen hatten reduziertes Testosteron im Kot [s112]; bei Männern mit mehreren HPV-Typen sinkt laut einer russischen Studie das Testosteron [s91]. Bei Männern mit chronischer Trichomoniasis blieben Inhibin B und FSH im Referenzbereich, was die Autoren als normale Sertoli-Zell-Funktion deuten [s303]; bei Mumps ohne Orchitis wurden niedrigere Testosteron- und andere Steroidhormonwerte berichtet, der Abstract ist sprachlich unklar [s254]. Beim Menschen ist dieser Weg nur für wenige Erreger untersucht.

Immunologische Wege. Antispermien-Antikörper waren bei HPV häufiger (OR 10,63, breites Intervall) [s06] und bei Ureaplasma-positiven Männern höher [s102]; bei [s238] waren Serum-IgA-Antikörper 23,6 % gegenüber 17,0 %, die Antispermien-Antikörper insgesamt nicht signifikant verschieden. Bei Frauen mit häufigem Spermienkontakt und Infektionsumfeld wurden Antispermien-Antikörper in 43,1 % gegenüber 5 % beschrieben [s369]. Das passt zur Vorstellung einer Barriereschädigung, ist aber nicht gezeigt.

Gene, Gewebe und Wirtsfaktoren. Eine homozygote Deletion von DEFB126 war bei Chlamydien-positiven Männern häufiger als bei Kontrollen [s86]; bei Ebola waren HLA-C*03:04 und höhere IgG3-Titer mit der Clearance im Sperma verbunden [s118]; bei Zika waren Leukozyten und Zytokine bei Langzeitausscheidung erhöht [s156]. Die Seminalflüssigkeit selbst kann Infektionen verstärken: Seminale Amyloidfibrillen (SEVI, SEM) steigerten die MPXV-Infektion in Zellen und Ex-vivo-Haut [s30], und Tolcapone hemmte sie im Zellmodell und den Eintritt von Ebola-Pseudoviren [s196]. Das betrifft die Infektiosität, nicht die Samenqualität.

Spekulativ oder nicht belegt

• Kausaler Effekt von Gonokokken auf das Spermiogramm. Die einzige gezielte Vergleichsstudie fand keinen Unterschied außer der Zitronensäure [s377]; große Kohorten ohne Einzelauswertung assoziieren Gonokokken mit schlechterer Samenqualität [s08]; Kinderwunschkohorten finden kaum Fälle [s54, s164, s182]. Dass Gonokokken über Prostatitis oder Nebenhodenentzündung wirken, ist plausibel, aber für das Spermiogramm nicht belegt.
• Samenqualität nach Mpox oder Ebola. Keine Humanstudie mit Spermiogramm; Aussagen zur Epididymo-Orchitis bei Mpox beruhen auf Zellversuchen [s63] und Einzelfällen. Ebola im Hoden ist nur im Tier- und Zellmodell untersucht [s33, s14, s149].
• Dauerhafte Fertilitätsschäden durch Zika beim Menschen. Tiermodelle zeigen länger anhaltende Hodenschäden, beim Menschen erhole sich die Samenqualität meist [s19]; der einzige Spermiogramm-Vergleich umfasst drei Männer [s183].
• Kausale Schlussfolgerung bei Trichomonaden. Zhang et al. schließen aus 205 Arbeiten auf Infertilität als Folge [s159]; das Abstract nennt keine Effektgrößen, die Humandaten sind Assoziationen, und die russischen Serien beruhen auf überlappenden Patientengruppen ohne Kontrolle [s319, s318, s303].
• Syphilis. Kein Spermiogramm beim Menschen; der Tierversuch nutzt eine direkte Hodeninjektion [s37]; die Studie aus Wuxi betrifft Embryotransfers bei Syphilis der Frau [s93].
• HPV als Ursache von Fehlgeburt und Infertilität. Metaanalysen zeigen OR für Fehlgeburt 5,28 und klinische Schwangerschaft 0,31 [s84]; HPV kann an Spermien binden und auf Eizellen übertragen werden [s224], doch die Debatte über die ursächliche Rolle halte an [s62], und große Einzelstudien finden keinen Unterschied bei Schwangerschaftsraten [s60].
• Integration von HBV-DNA in das Spermiengenom und deren Weitergabe. Beschrieben bei 25 von 48 Patienten, Folgerungen zu Fehlgeburt und Leberkrebsrisiko gehen über das Design hinaus [s85].
• Samenmikrobiom als Mechanismus. Widersprüchliche Befunde in sehr kleinen Gruppen [s70, s158, s292, s200].
• Ureaplasma als Verursacher. Neuere adjustierte Kohorten finden kaum Unterschiede [s102, s64, s09, s52]; Rattenversuche widersprechen sich [s375, s361]. Dass einzelne Untergruppen oder Biovare wirksamer sind [s236, s289], ist vorläufig.
• Antibiotika verbessern die Fruchtbarkeit. Verbesserungen von Spermienparametern nach Behandlung sind berichtet; dass die Konzeptionswahrscheinlichkeit steigt, ist nicht belegt (EAU: LE 2a nur für Spermienqualität) [s383, s31].

Übersicht