Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Fitness-Wirkstoffen und Spermienqualität ist nicht nur dünn, sie ist an mehreren Stellen auch widersprüchlich. Dieses Kapitel stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und benennt für jeden die Erklärungen, die sich aus den Studien selbst ergeben. Wo eine Erklärung eine eigene Deutung ist und in keiner Quelle belegt wird, steht das ausdrücklich dabei. Ein Widerspruch ist hier kein Zeichen, dass eine der Studien falsch wäre: Meist beantworten die Studien unterschiedliche Fragen an unterschiedliche Männer mit unterschiedlichen Endpunkten.

Widerspruch 1: Sinkt die Spermienkonzentration unter anabol-androgenen Steroiden, oder nicht?

Die gepoolte Auswertung von Mulawkar et al. (32 Studien, 9371 Personen, davon 2671 Anwender) fand eine ähnliche Spermienkonzentration bei Anwendern und Nichtanwendern, aber eine niedrigere Beweglichkeit und ein kleineres Hodenvolumen [s102]. Dem stehen Einzelstudien gegenüber, die ein deutlich anderes Bild zeichnen. Bei Knuth et al. (1989) hatten 24 von 41 Bodybuildern, aber nur 5 von 41 Freiwilligen Spermienzahlen unter 20 x 10^6/mL [s218]. Torres-Calleja et al. (2001) fanden unter 15 Anwendern 8 mit Spermienzahlen unter dieser Grenze und 3 mit Azoospermie [s209]. In der Kinderwunschkohorte von Ledesma et al. waren 23 von 45 Männern (51,1 %) azoosperm [s98]. Esposito et al. fassen zusammen, AAS führten zu Hodenatrophie und Azoospermie [s94].

Mögliche Erklärungen, soweit sie sich belegen lassen:

• Selektion. Ledesma et al. und Al Hashimi et al. rekrutierten Männer, die wegen Beschwerden oder Kinderwunsch in einer Klinik vorstellig wurden [s98, s112]. Wer ohne Beschwerden weiter trainiert, taucht in solchen Kohorten nicht auf. Die Autoren der Metaanalyse nennen ihrerseits kleine Stichproben, Polypharmazie, fehlende Dosisangaben und hohe Heterogenität als Schwächen [s102].
• Begleitmedikation. Karila et al. beobachteten bei 18 Kraftsportlern mit massiven AAS-Dosen unter gleichzeitigem hCG am Zyklusende eine mittlere Konzentration von 33 +/- 49 x 10^6/mL; nur ein Teilnehmer war azoosperm [s198]. Das stützt die Annahme, dass Anwender mit hCG-Begleitung anders aussehen als Anwender ohne. Die Autoren selbst schließen, hCG erhalte die Spermatogenese, die Samenqualität sei aber vorübergehend beeinträchtigt [s198].
• Zeitpunkt der Messung. Eine Probe am Ende eines Zyklus, kurz nach dem Absetzen oder Monate danach misst jeweils etwas anderes. Bei Knuth et al. lagen die Werte der Männer, die mehr als vier Monate zuvor aufgehört hatten, im Normbereich [s218]. In der Metaanalyse mischen sich vermutlich verschiedene Absetzphasen; dies ist eine Deutung und steht nicht im Abstract [s102].
• Mittelwert gegen Verteilung. Bei Karila et al. ist die Standardabweichung zu zwei von drei Zeitpunkten größer als der Mittelwert [s198]. Ein gepoolter Mittelwert kann gleich aussehen, obwohl einzelne Männer sehr unterschiedlich betroffen sind. Auch das ist eine Lesart der Zahlen, keine Aussage der Autoren.

Widerspruch 2: Wie lange dauert die Erholung, und wie vollständig ist sie?

Die Angaben zur Erholung reichen von wenigen Monaten bis zu mehreren Jahren:

Der scheinbare Widerspruch zwischen "meist in vier Monaten" und "oft nur unvollständig" löst sich zum Teil auf, wenn man die Fragestellung ansieht:

• Endpunkt. Hormone erholen sich früher als Samenparameter; das halten Majzoub und Canguven ausdrücklich fest [s23]. Wer die Erholung am Hormonwert misst, sieht sie früher als wer sie an der Samenanalyse oder an der Schwangerschaft misst.
• Population. İbis et al. schlossen nur Männer mit höchstens sechs Monaten AAS und dokumentiert normalen Vorwerten ein [s14]. Vilar Neto et al. und Ledesma et al. betrachten Fälle, in denen ein Problem vorlag und gemeldet wurde [s136, s98]. Vilar Neto et al. selbst weisen darauf hin, dass die 4 von 38 keine Häufigkeit in der Anwenderschaft darstellen; ein Berichtsbias liegt nahe, weil Fälle mit Problemen eher veröffentlicht werden [s136].
• Dauer, Dosis und Präparatezahl. In der Petersburger Verlaufsstudie (n = 44) korrelierte die schlechte Testosteron-Erholung mit der Anwendungsdauer (-0,857), der Dosis (-0,7825) und der Zahl der Präparate (-0,443); wegen der kleinen Stichprobe sind diese Zahlen vorsichtig zu lesen, weil die drei Größen vermutlich zusammenhängen [s148]. Eine Wiederaufnahme der Einnahme kann die Erholung zusätzlich verhindern: In einer Kohorte von 94 Männern nahm ein Drittel (33,0 %) AAS innerhalb von 8 Monaten wieder auf [s109].
• Therapie. In den klinischen Kohorten erhielten viele Männer Clomifen, hCG oder beides [s98, s112, s14]. Eine "natürliche" Erholung ist dort nur in der unbehandelten Vergleichsgruppe von İbis et al. sichtbar [s14].

Widerspruch 3: Nützt die Nachbehandlung, und wie gut ist das belegt?

İbis et al. fanden, dass Clomifen plus hCG unabhängig eine Normozoospermie vorhersagte (OR 6,23; 95-%-KI 1,32 bis 29,4), und dass auch ohne Behandlung 58,6 % nach 12 Monaten normozoosperm waren [s14]. Al Hashimi et al. berichteten, dass Behandelte sich schneller besserten (p < 0,005), dass aber nach 12 Monaten nur 15 % der infertilen Patienten eine Schwangerschaft erzielt hatten [s112]. Smit et al. bewerten die Nachbehandlung mit SERMs, hCG und Aromatasehemmern als nur begrenzt belegt und halten fest, dass die spontane Erholung bei den meisten innerhalb von Monaten eintrete [s29]. Bandura et al. nennen Wirksamkeit, Sicherheit und Überwachung von Clomifen in der Nachbehandlung unzureichend definiert [s04]. Rajmil und Moreno-Sepúlveda stellen fest, dass sowohl zurückhaltende als auch aggressive Therapie die Spermatogenese verbessern könne [s89]. Die AUA/ASRM-Leitlinie stuft die Nutzung von Aromatasehemmern, hCG und SERMs bei infertilen Männern mit niedrigem Testosteron als bedingte Empfehlung mit Evidenzgrad C ein [s141]; die EAU-Leitlinie sieht keine allgemeine Behandlungsindikation und stützt ihr Vorgehen auf Fallberichte und klinische Erfahrung [s42].

Erklärung: Es handelt sich nicht um einen echten Widerspruch, sondern um unterschiedliche Evidenzstufen. Die positiven Befunde stammen aus retrospektiven, nicht randomisierten Kohorten mit nicht zufälliger Behandlungswahl und weiten Konfidenzintervallen [s14]; die Randomisierung bei Al Hashimi erfolgte erst nach Selektion der nach drei Monaten nicht erholten Patienten [s112]. Die Autoren von İbis et al. fordern selbst randomisierte Studien [s14]. Das Praktizierte (Nachbehandlung in Selbstanwendung, in Petersburg Anastrozol 55 %, hCG 51,3 %, Clomifen 41,3 %, Tamoxifen 30,5 % [s157]) eilt der Evidenz voraus.

Widerspruch 4: AUA/ASRM gegen die Fallserien zur Dauerhaftigkeit

Die AUA/ASRM-Leitlinie fasst zusammen, es gebe "low quality evidence for no impact of anabolic steroids/exogenous testosterone on permanent infertility (not reversible); however, current use has a major impact on current fertility and spermatogenesis" [s141]. Dem stehen Berichte gegenüber, in denen die Erholung ausblieb oder unvollständig war: ein japanischer Fall mit 7 Jahren AAS ohne Besserung auch etwa einen Monat nach Beginn von hCG [s189], die Fälle mit anhaltender Azoospermie [s203, s112] und die Übersicht von Vilar Neto et al. [s136]. Erklärung: Die Leitlinie spricht von der Dauerhaftigkeit der Unfruchtbarkeit insgesamt und kennzeichnet ihre Evidenz selbst als niedrig; die Einzelberichte belegen die Möglichkeit eines ungünstigen Verlaufs, aber nicht dessen Häufigkeit [s136]. Beides lässt sich vereinbaren: Die Mehrheit erholt sich offenbar, eine Minderheit nicht, und wie groß diese Minderheit ist, weiß man nicht.

Widerspruch 5: SARMs, gleiche Substanzklasse, unterschiedliche Hormonbefunde

Bei Ratten senkte Ligandrol (0,4 mg/kg an 5 Tagen pro Woche über 8 Wochen) FSH und Testosteron [s61]; Ostarin hatte in einer Studie derselben Arbeitsgruppe keinen signifikanten Effekt auf LH, FSH und Testosteron [s91]. Bei gesunden Männern unterdrückte LGD-4033 dosisabhängig Gesamttestosteron und SHBG, FSH und freies Testosteron aber nur bei 1,0 mg [s176]. Das präklinische SARM C-6 senkte dagegen die Gonadotropine, und zwar "anders als bei anderen SARMs", und hemmte nach 10 Wochen die Spermatogenese deutlich [s195]. Zugleich beschreibt eine russische Übersicht, der Einfluss von SARMs auf Testosteron und männliche Fortpflanzung sei in evidenzbasierten klinischen Studien praktisch nicht untersucht [s111].

Erklärung: SARM ist ein Sammelbegriff für chemisch verschiedene Substanzen mit unterschiedlicher Rezeptoraffinität. Dosis, Tierart, Studiendauer und gemessene Größen unterscheiden sich; die Autoren selbst halten einen direkten Vergleich der beiden Rattenstudien für nicht möglich [s61, s91]. C-6 wurde als Mittel zur männlichen Kontrazeption entwickelt, die Hemmung der Spermatogenese war also Entwicklungsziel [s195]. Bond et al. argumentieren überdies, die scheinbare Gewebeselektivität könne präklinisch zu einem großen Teil auf fehlendem Steroidstoffwechsel beruhen, und direkte Vergleichsstudien gegen klassische Androgene fehlten [s38]. Ob "gewebeselektiv" auch "hodenschonend" bedeutet, ist deshalb unbelegt.

Widerspruch 6: Nandrolon erhöht das Hodengewicht, oder senkt es?

In den meisten Tierstudien sinken Hodengewicht und Spermienparameter unter AAS: Stanozolol [s11], Sustanon [s84], Nandrolondecanoat [s70, s43, s134], Boldenon [s03]. Bei jungen Mäusen aber erhöhte Nandrolon allein Hodengewicht und gonadosomatischen Index; die Autoren schließen, es beeinträchtige die Fruchtbarkeit in der pubertären Reifung möglicherweise nicht [s33]. Auch in einer Rattenstudie an juvenilen Tieren war das Hodengewicht in allen Gruppen außer bei Nandrolon 2,5 mg/kg/Woche gesenkt [s178].

Erklärung: Die Mausstudie dauerte 32 Tage, erfasste nur Histomorphometrie und keine Spermien oder Hormone, und ein höheres Hodengewicht belegt keine bessere Spermatogenese [s33]. Das Alter der Tiere (pubertär) unterscheidet sich von den übrigen Studien. Hinzu kommt, dass in einem Rattenversuch mit Nandrolon die Veränderungen 12 Wochen nach Behandlungsende "noch schlimmer" ausfielen als unmittelbar danach [s43]: Der Zeitpunkt der Messung kann das Vorzeichen des Befundes verändern. In einer weiteren Studie ließ sich bei Ratten schon bei der niedrigsten Dosis (1 mg/kg/Woche) ein Hypogonadismus nachweisen [s85].

Widerspruch 7: Wachstumshormon, schadet ein Zuviel, nützt ein Zusatz?

Die Befunde zur GH-Achse zeigen in beide Richtungen:

• Zu viel GH (Akromegalie). Yilmaz et al. fanden bei aktiver Akromegalie die schlechtesten Testosteron- und Samenwerte; auch in Remission blieben Defizite, und höhere GH-Werte gingen mit schlechterer Samenqualität einher [s138]. Sahin et al. fanden höhere Oxidantienkapazität im Samen, die negativ mit Spermienzahl und -konzentration korrelierte [s90]. Dagegen berichteten Andreassen et al. bei hypogonadalen Akromegalen einen höheren Anteil progressiv beweglicher Spermien (62 gegenüber 47 %; p = 0,04) und schlossen, ihre Daten stützten eine verminderte Samenqualität bei Akromegalie nicht [s143].
• Zu wenig GH. Cannarella et al. fanden bei GH-Mangel nach der Pubertät geringeres Ejakulatvolumen, geringere Gesamtspermienzahl und Beweglichkeit bei unveränderten Gonadotropinen [s39]; Corona et al. nennen die Datenlage zur Wirkung des GH-Mangels auf die Fruchtbarkeit unklar [s76].
• GH als Zusatz. Bei kongenitalem kombiniertem Hypophysenhormonmangel war die Spermatogenese-Rate mit rhGH plus Gonadotropinen höher als mit Gonadotropinen allein (96,77 % gegenüber 62,07 %; HR 2,294; 95-%-KI 1,143 bis 4,604) [s123]. In einer kleinen randomisierten chinesischen Studie verbesserten sich Vitalität und Beweglichkeit bei idiopathischer Asthenospermie unter rhGH [s190].

Erklärung: Jede dieser Studien betrifft eine andere Erkrankung, einen anderen Hormonstatus und meist kleine Gruppen. Der gemeinsame Nenner ist nur, dass die GH-IGF-1-Achse mit der Hodenfunktion verknüpft ist [s110]. Eine Deutung, die sich nahelegt, aber in keiner Studie geprüft wurde: Sowohl ein Mangel als auch ein Überschuss könnten ungünstig sein, und der Zusammenhang wäre nicht linear. Für gesunde Männer, die GH zusätzlich einnehmen, liefert keine dieser Studien eine Antwort. In der saudischen Serie nahmen 25 von 31 Teilnehmern (81 %) GH, am häufigsten zusammen mit Testosteron (14 Teilnehmer, 45 %); aus dieser Kombination lässt sich keine GH-Wirkung auf Spermien ableiten [s56].

Widerspruch 8: Testosteron unterdrückt die Spermatogenese, oder verbessert sie?

Injiziertes Testosteronundecanoat unterdrückte in den chinesischen Verhütungsstudien die Spermatogenese bei fast allen Männern: In der Phase-II-Studie verfehlten nur 9 von 308 Männern das Ziel [s202], in der Phase-III-Studie 43 von 1.045 (4,8 %) [s185]. Gleichzeitig verbesserte Testosteronundecanoat bei Ratten mit chemisch erzeugter Oligoasthenospermie Spermienkonzentration und Beweglichkeit [s142], und Testosteron-Enanthat erhöhte nach einer Busulfan-Schädigung den Anteil erholter Samenkanälchen, wenn es nach der Schädigung gegeben wurde (bis zu 37,1 +/- 20,5 % gegenüber 10,3 +/- 7,8 % in der Kontrolle), nicht aber, wenn es vorher gegeben wurde (2,1 +/- 1,2 %) [s193].

Erklärung: Die Wirkung exogener Androgene hängt vom Ausgangszustand (gesunder gegen vorgeschädigter Hoden), von Dosis und von Zeitpunkt ab. Hinzu kommen nicht monotone Dosis-Wirkungs-Beziehungen: Die sehr hohe Dosis von 625 mg/kg beeinträchtigte die Spermatogenese bei Ratten nicht signifikant [s211], und bei Depotimplantaten war die höchste Dosis nicht die wirksamste [s171]. Die Autoren erklären das nicht. Wichtig ist die Abgrenzung: Die Verhütungsstudien sind keine Fitnessstudien und zeigen eine reversible Unterdrückung unter kontrollierten Bedingungen (Erholung bei allen Teilnehmern in [s202], bei allen außer zwei in [s185]).

Widerspruch 9: Training und Samenqualität

Viele Beobachtungsstudien finden einen günstigen Zusammenhang zwischen Aktivität und Samenqualität: selbstberichtete Fitness und Muskelkraft mit höheren Spermienzahlen [s28], moderate Aktivität mit besseren Werten bei Männern mit auffälliger Samenqualität [s31], höhere Aktivität mit niedrigerem DNA-Fragmentationsindex [s53], höhere Aktivität mit besserer Motilität bei Spendern [s155]. Der Umbrella-Review nennt die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz meist niedrig oder sehr niedrig [s18]. Dagegen warnen Lane et al. vor einem "Exercise-Hypogonadal Male Condition" bei Ausdauersportlern [s150] und Sansone et al. vor nachteiligen Wirkungen übermäßiger Intensität und Dauer von Krafttraining [s163]. In der Nagetier-Netzwerk-Metaanalyse verminderte hochintensives kontinuierliches Training den Anteil normaler Morphologie [s46]. Objektiv gemessene Handkraft war in einer Studie mit keinem Parameter assoziiert, die selbstberichtete Kraft schon [s28].

Erklärung: Wahrscheinlich geht es um eine nicht lineare Beziehung (Deutung, nicht belegt), die sich an Dosis und Intensität des Trainings entscheidet. Dazu kommen methodische Gründe: Selbstauskunft, Querschnittsdesign, Residualconfounding und die Tatsache, dass Männer mit guter Gesundheit ohnehin aktiver sind [s31, s28, s53]. Die chinesische Netzwerk-Metaanalyse enthält zudem einen inneren Widerspruch zwischen Ergebnis- und Schlussfolgerungstext, den die Recherche ausdrücklich vermerkt hat; ihre Aussagen sind mit Vorsicht zu lesen [s59].

Widerspruch 10: Antioxidanzien

Der Cochrane-Review zu Antioxidanzien bei männlicher Subfertilität fand für die Lebendgeburt eine OR von 1,43 (95-%-KI 1,07 bis 1,91; sehr niedrige Sicherheit), aber nach Ausschluss von Studien mit hohem Verzerrungsrisiko nur noch 1,22 (0,85 bis 1,75) [s114]. Eine randomisierte Studie bei Fußballspielern fand verbesserte Beweglichkeit und Morphologie, aber keine signifikante Zunahme der Konzentration [s57]. Die WHO-Leitlinie nehme laut Vergleichsarbeit eine neutrale Haltung zu Antioxidanzien ein [s01]; die japanische Leitlinie führt sie mit Evidenzgrad C [s60]. Erklärung: Mit steigender Studienqualität schrumpft der Effekt. Dies entspricht dem Muster, das die ESHRE für Zusatzverfahren insgesamt beschreibt: keine der 42 Empfehlungen konnte auf hochwertiger Evidenz beruhen [s93]. Für Anwender von Leistungsmitteln sind diese Befunde nur Kontext, denn untersucht wurden subfertile Männer.

Widerspruch 11: Wie verbreitet ist die Anwendung?

Die Prävalenzangaben schwanken stark: 30,4 % in einer Umfrage in Petersburger Fitnessstudios [s157], 32 % bei Athleten in Medina [s69], 19,5 % in 24 Fitnessstudios in Al-Qassim [s35], 2,9 % aktuelle Nutzung bei Sportstudierenden in Palästina [s80], 35,4 % unter Sportlern, die zur Hormonmessung kamen [s08], und für SARMs 1 bis 3 % unter Athleten [s62]. Erklärung: Die Zahlen beschreiben unterschiedliche Gruppen (Fitnessstudio-Besucher, Athleten, Studierende, Personen mit Hormonmessung) mit Selbstangabe, Selbstselektion und Rücklaufquoten wie etwa 42 % (762 von 1815) [s157]. Als Bevölkerungswerte sind sie nicht zu lesen. Bei Eraslan et al. ist die Definition zirkulär: Wer unterdrückte Gonadotropine hat, gilt als Nutzer [s08].

Widerspruch 12: Was ist in dem Produkt?

Die Studien zu Produkten zeigen, dass die Angabe auf dem Etikett nicht verlässlich ist. Von 13 online aus Italien bezogenen SARM-Produkten enthielten etwa 70 % das deklarierte SARM, 23 % ein anderes, und in 30 % lagen nicht deklarierte Arzneistoffe vor (Tamoxifen, Clomifen, Testosteron, Epimethandienon, Tadalafil) [s78]. Von 601 beschlagnahmten Proben enthielten 34,9 % den deklarierten Wirkstoff nicht [s37]. Eine systematische Übersicht fand 9 bis 15 % der getesteten Nahrungsergänzungsmittel mit verbotenen Stoffen verunreinigt [s02]. Ein Fallbericht beschreibt einen Hypogonadismus nach Mischpräparaten, die neben RAD-140 und MK-677 auch nicht deklariertes Testosteron, Östradiol und GH enthielten [s75]. Für die Frage nach der Spermienqualität folgt daraus: Ein beobachteter Effekt kann ohne Weiteres von einem Begleitstoff stammen und nicht vom deklarierten SARM. Das erklärt, warum Fallberichte so schwer zu deuten sind, und macht jeden Rückschluss von "Anwender hat Problem" auf "Substanz X verursacht das Problem" unsicher.

Zwei Einzelbefunde, die nicht zusammenpassen

Takahashi et al. berichteten bei Ratten, die ein Kombinationsregime aus Nandrolon, Metenolon und Dromostanolon erhielten, ein höheres Serum-Testosteron als bei Kontrollen, zugleich aber schwer geschädigte Hoden; der Abstract erklärt das nicht [s200]. Die Rhesusaffen-Serie fand teils gegenläufige Hinweise zur Apoptose (Bax unverändert, Bcl-2 erhöht [s204]; Hsp70-2 erst spät erniedrigt [s208]); die Autoren selbst deuten sie als Hinweise auf Überlebensmechanismen der verbleibenden Keimzellen beziehungsweise auf ein spätes Ereignis. Dies sind mechanistische Detailbefunde, die für die Praxis keine Rolle spielen, aber zeigen, wie unvollständig das Wissen über den Mechanismus ist.