Mechanismen und biologische Plausibilität

Die Einstufung folgt drei Stufen. „Bewiesen“ heißt hier: beim Menschen gemessen und in mehr als einer Quelle oder in einer Metaanalyse bestätigt. „Plausibel“ heißt: durch Tierversuche, Mechanismusstudien oder Analogie zu verwandten Wirkstoffen gestützt, beim Menschen unter den hier relevanten Bedingungen aber nicht direkt gemessen. „Spekulativ“ heißt: aus Grundlagenarbeiten, Einzelfällen oder Pharmakologie abgeleitet, ohne belastbare Daten für die Anwendung bei Gesunden. Die Einstufung ist eine Bewertung der vorliegenden Abstracts und kein Urteil über die Wirklichkeit; sie kann sich mit neuer Literatur ändern.

Rückkopplungshemmung der Achse: der am besten belegte Weg

Exogene Androgene hemmen über die negative Rückkopplung die Ausschüttung von LH und FSH, und damit fehlt dem Hoden der Reiz für Testosteronbildung und Spermatogenese. Das ist für AAS in einer Metaanalyse belegt (LH −3,37 IU/L, FSH −1,73 IU/L, endogenes Testosteron −10,75 nmol/L) [s166] und für Testosteronundecanoat in der Verhütungsforschung beim Menschen mit Abfällen von LH um 72 % und FSH um 70 % bei Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie in der großen Mehrheit der Männer [s202, s185]. Auch bei aktuellen Anwendern sind LH und FSH in vier Studien mit Laborwerten erniedrigt [s148, s08, s83, s56]. Dass die Spermatogenese dabei leidet, folgt aus den Spermiogrammen der Bodybuilder [s218, s209] und der chinesischen Azoospermieraten [s202, s185].

Für SARMs ist der erste Schritt dieses Weges beim Menschen nur teilweise gezeigt. In der Phase-1-Studie mit LGD-4033 sanken Gesamttestosteron und SHBG dosisabhängig, FSH aber nur bei 1,0 mg signifikant, und alles kehrte nach dem Absetzen zurück [s176]. Für das nichtsteroidale SARM C-6 waren bei Ratten die Gonadotropine signifikant unter Kontrolle, und nach 10 Wochen war die Spermatogenese deutlich gehemmt [s195]. Im Rattenversuch mit Ligandrol sanken FSH und Testosteron, mit Ostarin nicht [s61, s91]. Die Hemmung der Achse ist damit für einzelne SARMs bewiesen oder plausibel, die Folge für die Spermatogenese beim Menschen aber unbewiesen. Die Wirkung hängt vermutlich von Substanz, Dosis und Dauer ab; die vorhandenen Daten reichen für Aussagen zu einzelnen Substanzen nicht aus.

Was im Hoden geschieht: lokale Mechanismen

Intratestikuläres Testosteron und Leydig-Zellen. Eine russische Übersicht gibt an, die Spermatogenese benötige ein intratestikuläres Testosteron, das physiologisch etwa 50- bis 100-mal höher liege als im Blut, und dieses Verhältnis gehe unter AAS verloren; bei langer Suppression von FSH und Testosteron komme es zur Rückbildung der Samenkanälchen und zur Apoptose der Sertoli-Zellen [s67]. Das ist als Zitat einer Übersicht wiedergegeben; eine direkte Messung bei Anwendern wurde nicht gefunden. Pilotdaten zeigen, dass bei nichtobstruktiver Azoospermie ohne Hormonbehandlung intratestikuläres Testosteron (Median 1.528,1 ng/mL) höher lag als bei obstruktiver Azoospermie (207,5 ng/mL) [s47]; diese Studie betrifft keine Anwender und dient nur als Referenz zur Hormonlage im Hoden. In Tierversuchen führte Nandrolon zu Verarmung an Leydig-Zellen und zu einem Abfall von StAR, P450scc, 17α-Hydroxylase, 3β-HSD und Aromatase auf Transkript- und Proteinebene, stärker bei höherer Dosis und längerer Behandlung [s162, s213]. Nach 12 Wochen Erholung waren P450scc und 17α-Hydroxylase noch erniedrigt [s133]. Das ist ein plausibler Mechanismus für die verzögerte Erholung, aber ein Rattenbefund.

Apoptose der Keimzellen. Beim Menschen stieg nach TU-Injektionen der Anteil apoptotischer Spermatozyten und Spermatiden im Ejakulat [s212]; Hodenbiopsien zeigten veränderte Proteine der Apoptose und des Zellüberlebens [s186]. Bei Rhesusaffen stiegen Fas/FasL und die Apoptose bis Tag 30, Bcl-2 stieg früh, Bax blieb unverändert [s210, s204]. Bei Ratten fiel unter Sustanon die BCL2-Expression in allen Dosisgruppen [s84]. Die Apoptose ist demnach als Begleitbefund beim Menschen und als Mechanismus im Primatenmodell plausibel; ob sie die Spermatogenese auslöst oder nur begleitet, lassen die Abstracts offen.

Oxidativer Stress und DNA-Schaden. In Rattenstudien gingen AAS (Nandrolon, Stanozolol, Boldenon, Trenorol, Oxymetholon) mit erhöhter Lipidperoxidation, entzündlichen Markern, verminderten antioxidativen Enzymen, Spermien-DNA-Fragmentierung und erhöhtem Apoptosemarker einher [s134, s184, s68, s03, s12, s26, s41]. Beim Menschen wird dies nur in Übersichten beschrieben [s71, s52, s17]; bei Akromegalie war die Oxidantienkapazität im Samen höher und korrelierte negativ mit Spermienzahl und -konzentration [s90]. Die Einstufung lautet plausibel. Zu beachten ist, dass viele dieser Studien eine Schutzsubstanz bewerben und supraphysiologische Dosen verwenden.

FSH und Sertoli-Zellen. Unter TU plus Levonorgestrel hing das Ansprechen vom Grad der FSH-Hemmung ab [s199, s188]. Umgekehrt verbesserte FSH bei normogonadotropen Männern mit auffälligem Samen in einer Metaanalyse von 9 Studien (735 Männer) Spermienzahl (mittlere Differenz 11,0), Konzentration (5,6) und Beweglichkeit (3,4), nicht die Morphologie [s16]. Bei Ratten stellte erst die Kombination aus Testosteron und FSH den letzten Schritt der Spermatogenese nach medikamentöser Hypophysektomie quantitativ wieder her, mit Anstieg des testikulären IGF-1 [s217]. FSH ist demnach plausibel ein eigenständiger Faktor, der unter SARMs mit FSH-Absenkung (bei 1,0 mg LGD-4033) relevant werden könnte; das ist eine Ableitung.

Nebenhoden. Nandrolon veränderte bei Ratten die mRNA der Aquaporine 1 und 9 in vier Nebenhodenabschnitten uneinheitlich [s132]. Der Befund betrifft nur Transkripte und ist spekulativ im Hinblick auf eine Funktionsstörung der Spermienreifung.

Genetik der Spermien. Ein Fallbericht fand nach AAS-Missbrauch bei unauffälliger Ultrastruktur eine hohe Häufigkeit von XY-Disomie in den Spermien (FISH), was die Autoren als mögliche Beziehung zwischen gestörter meiotischer Segregation und AAS deuten [s192]. Ein einzelner Mann trägt keine allgemeine Aussage; der Befund ist spekulativ. Der Androgenrezeptor-Polymorphismus (CAG-Repeats) erklärte das Ansprechen auf TU in kleinen Stichproben nicht [s188, s187]; für ostasiatische Populationen wird eine höhere Repeat-Zahl als bei Kaukasiern beschrieben [s36].

Was für SARMs anders sein könnte

Drei Besonderheiten werden in der Literatur genannt. Erstens fehlt die östrogene Aktivität, denn SARMs werden nicht zu Östradiol aromatisiert; Bond et al. sehen darin ein klinisches Problem, insbesondere für Knochen und Sexualfunktion [s38]. Welche Rolle das für die Spermatogenese spielt, ist nicht untersucht; bei AAS-bedingter Suppression gehören Aromatasehemmer zu den in der Nachbehandlung genannten Wirkstoffen [s29], ohne dass die Rolle der Östrogene für SARMs untersucht wäre. Zweitens ist die behauptete Gewebeselektivität kritisch zu sehen: Sie könnte auf dem fehlenden Steroidstoffwechsel beruhen, und direkte Vergleiche gegen klassische Androgene fehlen [s38]; damit ist offen, ob der Hoden „geschont“ wird. Die Tierdaten sprechen eher gegen eine Schonung der Achse (C-6, Ligandrol) [s195, s61], das Ostarin-Experiment dafür [s91]. Drittens sind Handelspräparate unzuverlässig: Falsch deklarierte SARMs, zusätzliche Hormonwirkstoffe in 30 % der untersuchten Proben und Gehalte von 30 bis 90 % der Angabe [s78] bedeuten, dass die gemessene oder berichtete Wirkung auf die Achse auch von Beimengungen wie Testosteron, Clomifen oder Tamoxifen stammen kann. Der Fallbericht mit RAD-140, MK-677 und nicht deklarierten Hormonen zeigt dies exemplarisch [s75].

Wachstumshormon, IGF-1, Ghrelin und Peptide

Physiologisch ist GH für die Gonaden nicht gleichgültig. Eine Übersicht fasst zusammen, GH könne die Gonadotropinempfindlichkeit steigern, zur testikulären Steroidogenese beitragen, die Spermatogenese möglicherweise beeinflussen und die Erektionsfunktion regulieren, wobei IGF-1 der Hauptvermittler sei [s110]. Bei präpubertären Ratten erhöhte rhGH lokal Igf1 im Hoden, ohne dass zirkulierendes IGF1 stieg [s122, s129]; bei Kindern mit GH-Mangel sagten Behandlungsdauer und mittlere Dosis das Hodenvolumenwachstum voraus [s128]. Bei angeborenem kombiniertem Hypophysenmangel erhöhte rhGH zusätzlich zu Gonadotropinen die Spermatogenese-Rate [s123]. Das ist ein plausibler Mechanismus für Menschen mit Mangel. Für gesunde Männer mit normaler GH-Achse ist die Wirkung zusätzlicher GH-Gaben auf die Spermatogenese spekulativ, weil jede Studie an Erkrankten, an unreifen Tieren oder in vitro stattfand [s123, s122, s116].

Die Gegenrichtung ist ebenso offen: Bei GH-Überschuss (Akromegalie) sind die Befunde widersprüchlich [s138, s143]; bei GH-Mangel nach der Pubertät waren Gesamtspermienzahl und Beweglichkeit geringer, bei normalen Gonadotropinen [s39]. Das spricht für einen GH-Effekt mit möglicher Optimumkurve, ist aber nicht mehr als eine Hypothese (eigene Ableitung). Ghrelin hemmte bei Ratten die Testosteronsekretion [s182] und ging bei Energiemangel mit schlechterer Samenqualität einher [s48]; als Schutz im Chemotherapiemodell wirkte es dagegen günstig [s105]. Für GH-Sekretagoga wie Ipamorelin gibt es nur ein Fischmodell [s79]. Peptide wie BPC-157, TB-500 oder Melanotan II sind mechanistisch hinsichtlich der Spermatogenese nicht untersucht [s24].

Weitere Mechanismen aus der Grundlagenforschung

Kreatin ist im Hoden physiologisch bedeutsam (Knockout-Maus), die Supplementation beim gesunden Menschen ist nicht untersucht [s86]. DHEA aktiviert in der Maus den Rezeptor ADGRG2 und die Motilität X-chromosomaler Spermien [s15]. Das Peptid MOTS-c war bei Oligoasthenozoospermie erniedrigt und linderte im Mausmodell die Ferroptose [s21]. Valin erhöhte bei Mäusen das Bax/Bcl2-Verhältnis und senkte Konzentration und Vitalität [s49]. Alle diese Befunde sind spekulativ in Bezug auf Anwender von Fitnessmitteln.

Zusammenfassende Einstufung