Studiendesign und Datengrundlage
Die große Mehrheit der Studien sind retrospektive Auswertungen einzelner Samenbanken oder Kliniken. Das ist zugleich Stärke (große Zahlen, einheitliche Laborverfahren, zum Beispiel 4.480 Patienten in einem Labor [s189] oder 1.034 in einem Zentrum [s87]) und Schwäche. Prospektive Studien mit Kontrollgruppe sind selten; genannt werden in den Berichten etwa die prospektive Kohorte von Bujan mit 75 Lymphompatienten und 257 Kontrollen [s204], die EuroNet-PHL-C2-Zusatzstudie mit 101 Jungen [s49], die Studie von Farnetani mit 78 Patienten und 79 Kontrollen [s51] und die Studie von Song mit 65 Patienten und 67 Kontrollen [s84]. Randomisierte Studien zur Frage der Spermienqualität vor der Behandlung gibt es naturgemäß nicht; die Behandlungsstudien (zum Beispiel HD21 mit 1.183 Patienten im gebärfähigen Alter, davon 692 Männer [s25]) liefern keine Ausgangsspermiogramme. Die Aussagekraft der Metaanalysen ist durch die Ausgangsstudien begrenzt: Li und Mitarbeiter fassten 69 nicht randomisierte Studien zusammen und nennen selbst 36 Jahre Datenspanne mit wechselnden WHO-Standards, kleine Studien ohne Kontrollgruppe und fehlende Auswertung nach Tumorart und Schweregrad; sie arbeiteten mit Studienmittelwerten statt mit Patientendaten [s58].
Selektion: Wer gelangt überhaupt in die Auswertung?
Nur Männer, die Samen abgeben konnten und wollten und rechtzeitig überwiesen wurden, gehen in die Serien ein. Die Zahlen zeigen die Größenordnung: In Guangdong kam von 1.194 Männern bei 160 die Kryokonservierung nicht zustande (acht konnten keine Probe abgeben, 25 hatten nach der Krebstherapie eine Azoospermie, 127 lehnten die Einlagerung azoospermer oder extrem schlechter Proben ab) [s87]. Fitoussi schloss 94 von 316 Männern ein [s278], die EORTC-Auswertung hatte Daten von 474 von 2.362 Männern [s251], und Naccache hatte bei 213 Non-Hodgkin-Patienten nur bei 24 ein Ausgangsspermiogramm [s288]. Fernández-González berichteten, dass 23 % der Proben erst nach Behandlungsbeginn gewonnen wurden (median 84 Tage danach) [s53]. Bei Jugendlichen erschweren Alter und Entwicklungsstand: In einer Kinderklinik versuchten 85 % der pubertären Patienten die Einlagerung, 78 % erfolgreich [s176], in Korea war jüngeres Alter mit dem Verzicht auf den Versuch verbunden [s33]. Männer, die wegen eines raschen Therapiebeginns nicht kommen konnten, fehlen in den Daten; die Studien haben keine Möglichkeit, ihre Samenqualität zu erfassen.
Messzeitpunkt und Störgrößen
Die Spermienqualität hängt vom Zeitpunkt relativ zur Orchiektomie, zu einem Fieberschub, zur Abstinenzzeit und zum Behandlungsbeginn ab. Die Berichte halten mehrfach fest, dass viele Serien diese Größen nicht kontrollieren [s87, s189, s245]. In Guangdong waren Operation und Tumorart nicht trennbar: Wer vor dem Einfrieren operiert worden war, hatte eine niedrigere mediane Konzentration (33,0 gegenüber 51,0 × 10^6/ml; p < 0,05) [s87]. Die Probenzahl pro Patient ist uneinheitlich; Kim und Mitarbeiter zeigten, dass das Volumen an Folgetagen niedriger war, andere Parameter aber stabil blieben [s95, s208]. Die Stichprobe von 81 und 86 Männern erlaubt nur breite Intervalle, und sie sagt nichts über Männer mit sehr schlechter Qualität oder dringlichem Behandlungsbeginn.
Vergleichsgruppen, Referenzwerte und Endpunkte
Gesunde Parallelkontrollen mit identischer Methodik fehlen in fast allen Serien. Die verwendeten Vergleichsgruppen (Samenspender, Männer einer Fertilitätsabklärung, Partner Schwangerer, Männer einer Vasektomiekohorte) decken unterschiedliche Teile der Verteilung ab, und Spender sind besonders fruchtbar ausgewählt [s24, s93, s102, s104, s252]. Die Studien nutzen verschiedene Auflagen der WHO-Referenzwerte; die Angaben zur „Normozoospermie“ lassen sich nicht poolen. Konfidenzintervalle fehlen in der Mehrzahl der Abstracts; berichtet werden sie vor allem von [s48, s58, s191, s251]. Die Endpunkte reichen von der Zahl (Konzentration, Gesamtzahl) über die Funktion (Beweglichkeit, Vitalität, Morphologie) und das Chromatin (DNA-Fragmentierung) bis zum klinischen Ergebnis (Schwangerschaft, Geburt); gerade die für Betroffene wichtigen patientenzentrierten Endpunkte hängen von der Nachbeobachtungsdauer ab [s58, s191].
Tumorarten mit dünner Datenlage
Für Sarkome, Hirntumoren, gastrointestinale, Kopf-Hals- und andere Tumoren stehen überwiegend gemischte Samenbankserien zur Verfügung [s85, s87, s93, s102, s116, s145, s169, s189, s252]. Die Metaanalyse von Li weist darauf hin, dass die meisten Studien nicht zwischen Tumorarten unterschieden [s58]; eine systematische Übersicht zu nicht-Brust-soliden Tumoren fand 102 Studien (33 Fallberichte oder Fallserien, 69 analytische Studien), die in Design, Behandlung und Ergebniskriterien stark uneinheitlich waren [s19]. Zu Prostatakrebs gibt es nur kleine Gruppen (19 Patienten in Brüssel [s98]) oder eine einzelne Auswertung, in der diese Gruppe die beste Samenqualität hatte [s222]; zu Brustkrebs bei Männern fand die Recherche zu Chinesisch, Japanisch und Koreanisch keine Daten. Für das Hodgkin-Lymphom allein gibt es in den chinesischen, japanischen und koreanischen Sprachräumen keine eigenständige Studie; die Aussagen beruhen auf Untergruppen (in Korea fünf Patienten) [s93, s197, s200]. In den russisch-, türkisch- und arabischsprachigen Räumen fehlen Daten zu Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphomen und anderen Tumoren vor der Therapie vollständig; die prätherapeutischen Samendaten stammen dort aus Hodentumorserien und einer einzigen Moskauer Hodgkin-Arbeitsgruppe [s48, s125, s225, s236, s238].
Was die Zeit und das Verfahren verändert
Ein Teil der deutschsprachigen Arbeiten stammt aus den Jahren 1986 bis 1993 und beschreibt Samenbanken vor der ICSI (Höppner [s300], Barth [s298], Schubert [s297], Kolodziej [s295], Holland-Moritz [s294], Hänggi [s292], Köhn [s299], Joos [s291]). Ihre Kriterien (zum Beispiel mehr als 10 × 10^6 Spermien/ml und mehr als 30 % Beweglichkeit für die Annahme der Probe [s297, s300]) gelten heute nicht mehr in dieser Form; Sanger berichtete Empfängnisse nach IVF mit weniger als 1 × 10^6 beweglichen Spermien [s293], und Auger folgert, dass für die Mehrzahl der Patienten ICSI nötig wäre [s189]. Die Berichte zeigen, dass in neueren Serien die Raten günstiger sind [s58]. Auch die Behandlungsschemata haben sich verändert (zum Beispiel BrECADD gegenüber eBEACOPP [s25]), sodass Folgedaten älterer Kohorten nicht ohne Weiteres auf heutige Therapien übertragbar sind.
Überschneidende Kohorten, Mehrfachveröffentlichungen und Umfang der Master-Liste
Mehrere Arbeiten stammen aus denselben Zentren und überlappen möglicherweise: Sichuan [s29, s59, s60, s115, s116], Guangdong [s87, s93, s126], CHA Gangnam [s84, s152], Bundang [s95, s208], Yokohama [s10, s57, s85, s88, s106, s155, s156, s169], Taipei Veterans General [s55, s86], Sichuan Cancer Hospital [s136, s143] und die Moskauer Hodgkin-Kohorte in drei Fassungen [s225, s236, s238]. Aus 323 Einträgen der Teilrecherchen wurden 20 Dubletten (gleiche PMID oder DOI) zusammengeführt; 303 Quellen bleiben. Diese Zusammenführung betrifft die identische Veröffentlichung, nicht die inhaltliche Überschneidung verschiedener Veröffentlichungen derselben Kohorte; deshalb darf die Zahl der Quellen nicht mit der Zahl unabhängiger Patientengruppen gleichgesetzt werden. Die Recherche zu den russisch-, türkisch- und arabischsprachigen Quellen schloss zudem zwei in Europe PMC als zurückgezogen markierte Veröffentlichungen aus.
Abstractebene, Sprache und Datenbankzugang
Alle Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Volltexte wurden nach Angabe der Berichte nur für wenige Arbeiten gelesen: vier Arbeiten aus dem chinesisch-japanisch-koreanischen Teil [s84, s87, s116, s200] und die Volltext-OCR der russischen Quellen aus CyberLeninka. Die Rubriken zu Stärken und Schwächen beruhen auf Design, den im Abstract genannten Einschränkungen und allgemeinen methodischen Merkmalen; sie sind keine Bewertung mit einem formalen Instrument, und eine eigene Metaanalyse wurde nicht gerechnet. Bei nicht englischen Quellen wurden häufig nur die englischen Abstracts gelesen (laut Recherchebericht sieben chinesischsprachige und 14 japanischsprachige Artikel, null koreanischsprachige). Mehrere Datenbanken waren nicht erreichbar oder lieferten keine auswertbaren Treffer: Cairn, SciELO, LILACS und Dialnet (Recherche zu Englisch und den europäischen Sprachen), CNKI, Wanfang, KCI, KoreaMed und DBpia (Recherche zu Chinesisch, Japanisch und Koreanisch), eLIBRARY.ru, DergiPark und arabische Plattformen (Recherche zu Russisch, Arabisch und Türkisch). Für Arabisch gab es keinen erreichbaren Zugang; alle „arabischen“ Quellen sind englischsprachige Veröffentlichungen aus arabischsprachigen Ländern. Ein arabischsprachiger Artikel zur Spermien- und Eizellgefrierung aus islamrechtlicher und medizinischer Sicht war nur als Vorschauseite ohne Abstract erreichbar und wurde nicht aufgenommen. Die Abwesenheit portugiesischsprachiger Originalstudien ist deshalb eine Lücke des Zugangs und kein Beleg für das Fehlen solcher Literatur.
Sekundärangaben und Quellen mit niedrigem Beweiswert
Einige russischsprachige Übersichten und Kongressbeiträge nennen Zahlen, die ihre Autoren ohne Quellenangabe oder aus nicht abgerufenen Quellen zitieren (Anteile von 20 bis 70 % Auffälligkeiten beim Hodgkin-Lymphom, Verluste durch das Einfrieren [s158, s186, s198, s201]); sie sind Sekundärangaben und wurden in diesem Kapitel nicht als Befund verwendet. Ein unsigniertes Kongressabstract nennt Strahlendosen in Einheiten, die für die Gonadendosis nicht plausibel sind, und wurde nur zur Beschreibung angeführt [s211]. Auch einige Studien aus dem arabischen Raum messen keine Samenparameter, sondern Beratung und Praxis [s21, s92, s133].
Tierversuche
Die Tierstudien zur Wirkung der Erkrankung allein sind sehr selten: das Mausmodell der akuten myeloischen Leukämie [s148] und das Walker-256-Modell an Ratten ohne Samenanalyse [s121]. Die übrigen Tierarbeiten betreffen überwiegend Chemotherapeutika und Schutzstoffe (zum Beispiel Busulfan, Cisplatin, CHOP) [s28, s52, s56, s68, s69, s75, s97, s118, s129, s142, s175, s248]. Sie liefern Mechanismen, keine Aussagen über Patienten vor der Behandlung; Dosen und Zeitverläufe entsprechen nicht klinischen Schemata, und die Gruppen sind klein (zum Beispiel 18 Tiere [s69], je 2 bis 8 Ratten [s129]).
Die umgekehrte Richtung
Studien, in denen Subfertilität dem Krebs vorausgeht, deuten darauf hin, dass ein Teil der Auffälligkeiten bei Hodentumorpatienten schon vor der Erkrankung bestanden haben könnte. Hanson und Mitarbeiter fanden bei 20.433 Männern mit Samenanalyse ein erhöhtes Hodentumorrisiko (HR 3,3; Konfidenzintervalle im Abstract nicht genannt) [s193], die Metaanalyse von Behboudi-Gandevani fand eine gepoolte Odds Ratio von 1,91 (95-%-Konfidenzintervall 1,52 bis 2,42) für Hodentumor bei Männern mit Infertilitätsdiagnose [s111], während die EPSAM-Fall-Kontroll-Studie keinen Zusammenhang zwischen ärztlich gestellter Infertilitätsdiagnose oder einem Versuch zu empfangen über mindestens 12 Monate und dem Risiko fand [s192]. Diese Befunde machen es schwer, bei Hodentumorpatienten zwischen Tumoreffekt und vorbestehender Hodenfunktionsstörung zu unterscheiden; keine der Studien zur Samenqualität vor der Behandlung löst dieses Problem.