Die Frage, warum die Spermienqualität bei einem Teil der Krebspatienten schon vor jeder Behandlung eingeschränkt ist, lässt sich mit den vorliegenden Studien nur teilweise beantworten. Fast alle Befunde sind Assoziationen in Beobachtungsstudien; ein Nachweis der Ursache liegt für keinen der genannten Wege vor. Die folgende Einteilung entspricht den Stufen bewiesen, plausibel und spekulativ und unterscheidet: (1) beim Menschen als Zusammenhang gut belegt (hier die höchste erreichbare Stufe, da fast nur Assoziationen vorliegen), (2) biologisch plausibel, aber nur indirekt oder in kleinen Studien gestützt, (3) spekulativ. Die Einstufung ist eine Einordnung des Textes nach Art und Umfang der Belege, keine Aussage der Studien selbst.
Stufe 1: Beim Menschen belegte Zusammenhänge
Fieber, Allgemeinsymptome und Entzündungszeichen beim Hodgkin-Lymphom. Dies ist der am besten gestützte Zusammenhang. Marmor et al. fanden bei 19 von 57 Patienten ein auffälliges Spermiogramm, bei zwölf von ihnen mit aktuellem oder kürzlichem Fieber, und beobachteten bei Temperaturen unter 38,5 Grad Celsius nur eine Asthenozoospermie, bei höherer Temperatur schwerere Veränderungen [s301]. In den EORTC-GELA-Studien waren B-Symptome (Odds Ratio 2,77), Fieber (3,22), Nachtschweiß (3,78) und eine erhöhte Blutsenkung (2,35) mit schlechter Spermienqualität verbunden, nicht aber Alter, Stadium oder FSH [s251]. Bei Jungen mit Hodgkin-Lymphom hing eine niedrige Konzentration mit B-Symptomen zusammen (adjustierte Odds Ratio 2,3) [s49]; in einer weiteren Serie waren abnorme Formen bei erhöhter Blutsenkung und niedrigem Albumin häufiger [s96]. Die Kombination spricht dafür, dass der Zustand der Allgemeinerkrankung eine Rolle spielt und nicht eine hodenspezifische Wirkung des Tumors. Offen bleibt, welche Mechanismen im Einzelnen wirken (Temperatur, Entzündungsbotenstoffe, Gewichtsverlust, Ernährungszustand); die Studien messen sie nicht. Die Autoren von [s49] sprechen vom entzündlichen Milieu als möglichem Faktor.
Hodentumor: Beeinträchtigung schon im Hoden vor jeder Therapie. Alle sechs Studien einer systematischen Übersicht fanden Samenabnormitäten vor der Orchiektomie [s206]. Histologisch fand sich im nicht tumorösen Gewebe von 454 Präparaten nur bei 22,5 % normale Spermatogenese [s48]. In der CECOS-Serie waren Parameter bei Stadium III, bei Kryptorchismus in der Vorgeschichte und bei Alter unter 20 Jahren stärker beeinträchtigt [s235]; bei Hodentumorpatienten mit früherem Kryptorchismus fanden sich in einer kleinen Serie fünf Azoospermien bei neun Männern [s113]. Beim Hodentumor überlagern sich damit mehrere Effekte, die sich in Querschnittsstudien kaum trennen lassen: die Erkrankung selbst, eine möglicherweise vorbestehende Hodenfunktionsstörung und der Eingriff der Orchiektomie (siehe Stufe 2). In der Studie von Vicari et al. (24 Männer) war das Volumen des verbleibenden Hodens bei 4 von 5 azoospermen Patienten vermindert, und die Biopsie zeigte Sertoli-Zell-Syndrom bei vier und Reifungsstopp bei einem; die Autoren deuten dies als zufällige kontralaterale primäre Erkrankung [s266].
Tumorbezogene Marker und Tumorlast. Bei Hodentumoren hing in der Serie von Gandini et al. ein pathologisches beta-hCG (über 5 mIU/ml) mit einem signifikanten Unterschied in allen Samenvariablen zusammen [s271]. In der taiwanesischen Serie waren Alpha-Fetoprotein und Tumorvolumen mit Misserfolg der Kryokonservierung verbunden (multivariat Alpha-Fetoprotein p = 0,013, Tumorvolumen p = 0,047); ein Alpha-Fetoprotein über 1000 ng/ml hatte bei einer Sensitivität von 0,625 eine Spezifität von 1,0 für ein schlechtes Ergebnis, bei nur 50 Männern [s196]. Dies ist ein Zusammenhang zwischen Tumorbiologie und Samenqualität, aber noch keine Erklärung des Mechanismus.
Spermien-DNA-Fragmentierung: häufig erhöht, aber uneinheitlich. In mehreren Kohorten war die DNA-Fragmentierung vor der Behandlung höher als bei Kontrollen: bei Keimzelltumor und Hodgkin-Lymphom um 7,7 und 7,0 Prozentpunkte [s250], bei Lymphompatienten gegenüber Fertilen mit mehr Chromatinveränderungen [s204], bei Non-Hodgkin-Lymphom mit 40,5 % gegenüber 28 % [s51], in der Gruppe der Krebspatienten mit 22,50 % gegenüber 12,75 % bei normozoospermen subfertilen Männern und 8,50 % bei Spendern [s76], in einer koreanischen Kohorte mit 24,32 % gegenüber 19,11 % [s84] und in mehreren Chromatinstudien bei Hodgkin-Lymphom und fortgeschrittenem Hodenkrebs [s255, s243, s234]. Dem stehen Befunde ohne Unterschied gegenüber: In einer prospektiven Studie unterschied sich der Index bei Hodentumor, Hodgkin und gemischten Malignomen vor Behandlung nicht von Kontrollen und war nur bei Non-Hodgkin-Patienten erhöht [s245]; in [s84] war der Unterschied nach Ausschluss vorbehandelter Patienten nicht mehr signifikant (p = 0,069). Mehrere Ejakulate derselben Männer zeigten stabile Fragmentierungswerte (Intraklassen-Korrelationskoeffizient 0,68; 95-%-Konfidenzintervall 0,45 bis 0,84) [s95]. Der Gesamtbefund ist also: häufig erhöht, aber abhängig von Entität, Kontrollgruppe und Vorbehandlung. Eine Studie fand nach der Orchiektomie eine signifikant niedrigere DNA-Fragmentierung als davor, bei zugleich schlechterer Zahl und Beweglichkeit [s04]; die Autoren deuten dies als verbesserte Chromatinintegrität nach Tumorentfernung.
Stufe 2: Biologisch plausible Wege
Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse. Bei unbehandelten Hodgkin-Patienten fanden sich niedriges Testosteron und eine erniedrigte LH-Antwort auf GnRH [s302] sowie eine erhöhte LH-Pulszahl [s286]. Beide Arbeiten sind klein und alt (35 und 20 Patienten), und die Deutung als erkrankungsspezifische zentrale Störung ist durch die Fieberbefunde [s301] infrage gestellt. Bei Hodentumoren waren LH, FSH und Testosteron bei Nicht-Seminomen niedriger und Estradiol und Prolaktin höher als bei Seminomen (37 Patienten) [s213]. Eine russische Hormonstudie bei Lymphomen fand vor der Therapie bei der Mehrheit keine Abweichung, aber unter Chemo- und Strahlentherapie erhöhtes LH und FSH; sie misst keine Samenparameter, und der Schluss zum Zustand vor Therapie beruht auf rund zehn Männern [s246]. Tumorbedingtes hCG kann nach einer Übersicht eine verminderte Leydig-Zell-Reserve maskieren [s13].
Vorbestehende Hodenfunktionsstörung (testikuläre Dysgenesie) und Subfertilität. Die umgekehrte Richtung ist für den Hodentumor gut untersucht: Männer mit auffälliger Samenanalyse hatten ein erhöhtes Hodentumorrisiko (Hazard Ratio 3,3 in einer Kohorte mit 20.433 Männern; bei Oligozoospermie 11,9 nach Konzentration) [s193]; in einer Metaanalyse von acht Kohortenstudien lag die gepoolte Odds Ratio für Hodentumor nach Infertilitätsdiagnose bei 1,91 (1,52 bis 2,42) [s111]. In einer italienischen Fall-Kontroll-Studie waren eine ärztlich gestellte Infertilitätsdiagnose und assistierte Reproduktion nicht mit dem Risiko verbunden, wohl aber die Zahl der Geschwister (Odds Ratio 0,76 je Geschwister) und eine KITLG-Variante (1,83 je Allel) [s192]. Das stützt die Annahme, dass bei einem Teil der Hodentumorpatienten die eingeschränkte Spermatogenese schon vor dem Tumor bestand. Es erklärt aber nicht, warum auch Patienten mit anderen Krebsarten betroffen sind, und lässt sich mit den Querschnittsdaten der Samenbanken nicht gegen eine Wirkung des Tumors abgrenzen.
Lokale Tumoreffekte und Wirkung der Orchiektomie. Dass Seminome bevorzugt im tumortragenden Hoden die Spermienproduktion beeinträchtigen, ist eine Deutung der Autoren der CECOS-Studie [s235]; andere Serien fanden bei Seminomen bessere Werte [s271, s266, s196]. Nach der Orchiektomie nahmen Zahl und Beweglichkeit bei Nicht-Seminomen ab [s235] beziehungsweise insgesamt [s04]. Die widersprüchlichen Befunde sprechen dagegen, dass sich ein einheitlicher lokaler Effekt aus den vorhandenen Studien ableiten lässt.
Oxidativer Stress. In einer Florentiner Studie war der oxidative Stress in der vitalen Fraktion bei Krebspatienten höher (Median 36,60) als bei normozoospermen subfertilen Männern (11,10) und Spendern (9,60); die Korrelation zwischen Fragmentierung und oxidativem Stress betrug bei allen Personen r = 0,591, aber nur r = 0,200 bei Krebspatienten allein (nicht signifikant). Die Autoren vermuten zusätzliche Mechanismen neben oxidativem Angriff [s76]. Oxidativer Stress ist damit plausibel beteiligt, erklärt die Fragmentierung bei Krebspatienten aber nicht allein.
Stufe 3: Spekulative oder nur vorläufig gestützte Annahmen
Proteom. Bei 38 Hodgkin-Patienten gegen 42 Gesunde wurden in der Massenspektrometrie (je drei Proben) 1.169 Proteine identifiziert; Proteine für Kapazitation, Akrosomreaktion, Zona-Bindung, Beweglichkeit, DNA-Schadensregulation und Apoptose waren herunterreguliert, Peroxiredoxin 2 unterexprimiert (p = 0,015), Transferrin und SERPIN A5 überexprimiert [s137]. Bei Hodentumorpatienten zeigten gepoolte Proben mitochondriale Dysfunktion; zwischen normozoospermen Tumorpatienten und infertilen Männern ohne Krebs bestand kein signifikanter Unterschied fertilitätsassoziierter Proteine [s150]. Beide Arbeiten beruhen auf gepoolten oder sehr wenigen Proben; sie liefern Hypothesen, keine Mechanismen.
Epigenom und kleine RNA. Das Spermienmethylom unterschied vor Behandlung Hodentumor-, Hodgkin- und Kontrollproben anhand einer Teilmenge von 500 Sonden; bei Hodentumorpatienten waren doppelt so viele Stellen betroffen wie bei Hodgkin-Patienten, überwiegend hypomethyliert; die Methylierung geprägter Gene war nicht verändert, Fallzahlen nennt der Abstract nicht [s77]. In einer Pilotstudie mit 16 Hodentumorpatienten und 9 Kontrollen zeigte die primäre Analyse kleiner RNA keinen Unterschied; erst unter Berücksichtigung der Spermienparameter ließen sich 11 differenziell exprimierte kleine RNA nachweisen [s79]. Beide Befunde sind vorläufig.
Zytokine, Hyperthermie, Blut-Hoden-Schranke. Als Mechanismen der tumorbedingten Fertilitätsstörung werden in der Literatur parakrine Mediatoren (TNF, Interleukine), paraneoplastische Hyperthermie, Leydig-Zell-Schäden und eine Störung der Blut-Hoden-Schranke mit Antispermien-Antikörpern genannt; die Quelle ist ein unsigniertes Kongressabstract ohne Literaturangaben und ohne erkennbare Begutachtung [s211]. Auch russische Übersichten nennen Subfebrilität, Gewichtsverlust und hohe Tumorlast [s201] und führen initiale Störungen auf Zytokine des Tumors zurück [s225]; eine mechanistische Übersicht nennt bereits bestehende Keimzelldefekte, systemische Wirkungen sowie endokrine und immunologische Störungen als mögliche Ursachen [s264]. Eine Marseiller Literaturübersicht kommt zu dem Ergebnis, die Krebserkrankung beeinflusse die Gametenqualität, besonders Kerninhalt und Chromatinkondensation [s108]. Eine Übersicht aus Japan hält fest, mehrere Studien deuteten darauf hin, dass der Krebs selbst und nicht die Behandlung die Samenqualität verschlechtern könne [s147]. Eigene Messungen von Zytokinen im Ejakulat oder Serum von Patienten vor Therapie, die einen Zusammenhang mit der Spermienqualität zeigen würden, liegen in den abgerufenen Quellen nicht vor.
Folgen für die Nachkommen. Eine kleine japanische Serie fand nach ICSI mit Sperma von Hodentumorpatienten eine höhere Fehlgeburtenrate (43,8 % gegenüber 9,1 %; p < 0,05; 12 Hodentumor- und 25 andere Krebspatienten); die Autoren vermuten Chromosomenveränderungen oder DNA-Fragmentierung, gemessen wurde die Ursache nicht [s10]. Die Aussage stützt sich auf eine sehr kleine Gruppe. Die ASCO-Leitlinie weist auf möglicherweise höhere genetische Schädigungsrisiken in kurz nach Beginn und Ende der Therapie gewonnenen Spermien hin [s37]; diese Aussage betrifft nicht den Zustand vor der Behandlung.
Was die Tierversuche zeigen
Zwei Modelle untersuchen die Erkrankung selbst. Im Mausmodell der akuten myeloischen Leukämie verminderte die Leukämie allein Spermienkonzentration und Beweglichkeit, erhöhte abnorme Formen und spontane Akrosomreaktion und verminderte Fertilität und Zahl der Nachkommen [s148]. Im Rattenmodell mit Walker-256-Tumor fanden sich quantitative Veränderungen der Hodenkompartimente (Sertoli- und Leydig-Zellen, Blutgefäße), ohne Samenanalyse; das Modell ist ein Kachexiemodell, und Glutamin verhinderte einen Teil der Veränderungen [s121]. Beide Modelle sprechen für eine Wirkung des Tumors auf den Hoden, die unabhängig von einer Chemotherapie auftreten kann, sind aber je ein einzelnes Modell. Alle übrigen Tierarbeiten (Busulfan, Cisplatin, CHOP, BEP, Doxorubicin, Nilotinib [s28, s56, s52, s68, s142, s97, s75, s118, s69, s248, s129, s175]) untersuchen Chemotherapeutika und sagen nichts über den Zustand vor Behandlung.