Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Dieser Abschnitt ordnet die Befunde nach drei Fragen: Wie hängt das Ausmaß der Schädigung von Behandlungsschema und Dosis ab? Welche Untergruppen schneiden besser oder schlechter ab? Und wie vollständig und wie schnell erholt sich die Spermatogenese? Die Fragestellung des Kapitels ist die Spermienqualität vor der Behandlung; Dosis und Erholung betreffen die Zeit danach und werden hier aufgenommen, weil sie begründen, warum der Zeitpunkt der Probe (vor oder nach Behandlungsbeginn) in den Studien so großes Gewicht hat. Die Tabellen geben die Zahlen der jeweiligen Studien nebeneinander wieder; sie sind nicht gepoolt, nicht umgerechnet und nicht vergleichbar im Sinn einer Metaanalyse. Gemeint sind Konzentrationen in Millionen pro Milliliter (Mio/ml) beziehungsweise Prozentangaben, wie von den Studien berichtet.

Behandlungsschema, Dosis und Schädigung

Die Gonadotoxizität hängt in den Studien vom Schema, von alkylierenden Substanzen, von der kumulativen Dosis und von der Strahlendosis ab. Eine sehr gut belegte Linie betrifft das Hodgkin-Lymphom (Vergleich von ABVD, BEACOPP und älteren Schemata); für andere Entitäten beruhen die Aussagen auf kleineren Serien.

Strahlendosis. Zwei russische Übersichten und ein Kongressabstract enthalten Dosisangaben, die ohne Primärquelle übernommen sind und deshalb mit Vorsicht zu lesen sind. Korshunov et al. nennen für die paraaortale Bestrahlung eine Hodendosis von etwa 0,1 bis 0,2 Gy und für die Beckenbestrahlung von 0,5 bis 2,0 Gy; unter 0,8 Gy komme es zu Oligozoospermie, bei 0,8 bis 2 Gy zu vorübergehender, über 2 Gy möglicherweise zu irreversibler Azoospermie; die Erholung dauere 10 bis 24 Monate, und strukturelle Chromosomenschäden der Gameten könnten bis zu fünf Jahre nach Therapie auftreten [s185]. Eine Übersicht in der älteren Einheit rad nennt: unter 10 rad schwacher Effekt, 10 bis 50 rad mäßige Oligospermie mit Erholung nach 6 Monaten, 50 bis 75 rad schwere Oligozoospermie, 75 bis 100 rad Azoospermie für 6 Monate, 200 bis 300 rad Azoospermie für 1 bis 2,5 Jahre, über 300 rad etwa 5 Jahre oder keine Erholung; nach Ganzkörperbestrahlung vor Knochenmarktransplantation erhole sich die Fertilität bei weniger als 20 % [s258]. Das Kongressabstract des russischen Andrologenverbandes nennt „300 Gy“ als Schwelle potenziell reversibler Azoospermie und „1200 Gy“ für irreversible Störungen; diese Einheiten sind für die Gonadendosis nicht plausibel (verglichen mit [s258], „über 300 rad“) und werden nur wörtlich berichtet, bei geringem Beweiswert [s211]. Dasselbe Abstract nennt ohne Beleg, Schemata ohne Alkylanzien senkten die Rate irreversibler Spermienschäden von 60 % auf 8 % [s211]. Bei Hodentumorpatienten war der DNA-Fragmentierungsindex nach Strahlentherapie höher (16,9 %) als nach Chemotherapie allein (10,9 %; p = 0,037) [s245].

Gewebeschäden als Dosisanzeichen bei Überlebenden. Bei Überlebenden einer kindlichen ALL (33 Samenanalysen) waren 42,4 % abnorm und 24,2 % azoosperm; die Häufigkeit gonadaler Dysfunktion stieg von der Standard- zur Hochrisikogruppe, und eine FSH-Schwelle von 3,55 mIU/ml sagte abnorme Spermienparameter voraus (Fläche unter der Kurve 0,88) [s14]. Bei Überlebenden einer akuten Leukämie oder eines Lymphoms im Kindesalter waren infradiaphragmale Bestrahlung, Doxorubicin und kumulative Cyclophosphamiddosis die wichtigsten Prädiktoren; das Spermiogramm war bei 66 % abnorm [s272]. Diese Arbeiten betreffen die Zeit nach der Behandlung und sagen nichts über den Ausgangszustand.

Schwellenwerte in Leitlinien. Die französische Leitlinie legt für präpubertäre Jungen Äquivalentdosen von mindestens 7.500 mg/m² oder eine Bestrahlung beider Hoden mit mindestens 3 Gy als Empfehlungsschwelle für Hodengewebekryokonservierung fest und mindestens 5.000 mg/m² beziehungsweise mindestens 2 Gy als Schwelle für einen Vorschlag [s99]. Diese Schwellen sind Konsensaussagen eines Gremiums, keine Ergebnisse einer einzelnen Studie.

Subgruppen vor der Behandlung

Die Unterschiede zwischen Subgruppen sind teils konsistent, teils widersprüchlich. Die folgende Tabelle stellt die Befunde nach dem Merkmal zusammen; bei widersprüchlichen Merkmalen sind beide Richtungen aufgeführt.

Lesehinweis. Die Auflistung zeigt, dass sich in den vorhandenen Studien drei Gruppen von Merkmalen unterscheiden lassen. Gut und mehrfach gestützt ist der Zusammenhang mit Allgemeinsymptomen beim Hodgkin-Lymphom [s301, s251, s49], die niedrigere Konzentration bei Hodentumor in Studien mit Tumorvergleich und der Unterschied zwischen vor und nach Behandlungsbeginn eingelagerten Proben. Widersprüchlich sind Stadium und Seminom gegenüber Nicht-Seminom. Das Alter wirkt je nach Studie in unterschiedliche Richtung (stärkerer Rückgang bei Jüngeren in [s93] und [s235], aber auch eine niedrigere mittlere Gesamtzahl bei 11- bis 14-Jährigen als bei 18- bis 20-Jährigen [s199], wobei diese Zahlen nicht mit Gesunden verglichen wurden). Die Zusammenhänge sind adjustiert nur in wenigen Studien [s93, s251, s49]; die meisten Tabellenwerte sind unadjustierte Vergleiche.

Reversibilität und Erholung

Die Erholung der Spermatogenese nach Behandlung ist in mehreren Studien beschrieben. Sie betrifft die Zeit nach der Therapie; sie wird hier aufgenommen, weil sie bestimmt, wie lange eine vor Behandlung eingelagerte Probe die einzige Quelle bleibt. Die Zeitangaben stammen aus unterschiedlichen Schemata und Studienpopulationen.

Lesehinweis. Die Zahlen zeigen, dass das Schema die Erholung stark bestimmt: Nach ABVD erholte sich die Spermatogenese in den dafür vorliegenden Serien meist in Monaten bis zwei Jahren [s204, s195, s225], nach Schemata mit Alkylanzien in Jahren oder gar nicht [s195, s225, s256]. Bei vielen Männern bleibt die Frage der Reversibilität im Einzelfall offen; die Autoren von [s220] halten den Verlauf im Einzelfall für nicht vorhersagbar. Für die Frage dieses Kapitels, die Qualität vor Behandlung, ist zweierlei wichtig: Erstens ist die Erholung vom Ausgangswert vor Behandlung abhängig (nur die Gesamtspermienzahl vor Behandlung war in der multivariaten Analyse mit der Erholung verbunden [s204]); zweitens wird der Nutzen der Einlagerung für die spätere Vaterschaft unterschiedlich beschrieben: Bei Hodgkin-Überlebenden war die Vaterschaft nach Behandlung bei erfolgter Kryokonservierung häufiger (adjustierte Odds Ratio 2,03; 95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 3,73) [s214], während sich bei Hodentumorpatienten die Fertilität nach Behandlung bei Patienten mit und ohne Kryokonservierung in gleichem Maß zeigte [s296]. Beide Arbeiten betreffen unterschiedliche Erkrankungen und Zeiträume (1989 gegenüber 2014), und Fragebogenstudien sind durch Erinnerungs- und Antwortverzerrung begrenzt.

Gesamtbewertung der Belege

Aus den Studien lässt sich zusammengefasst festhalten: Beim Hodentumor ist eine eingeschränkte Spermienqualität vor jeder Behandlung am konsistentesten beschrieben [s206, s235, s189, s93, s267, s271]. Bei Leukämien berichten mehrere große Serien niedrigere Ausgangsqualität oder niedrigere Einlagerungserfolge [s189, s222, s116, s145, s169, s280], während eine Serie zur akuten Leukämie Mediane oberhalb der 25. Perzentile fand [s23]. Beim Hodgkin-Lymphom reicht der Anteil der Normozoospermie von 14 % bis 75 %; die Streuung hängt vermutlich zum Teil von Fieber und Allgemeinsymptomen ab [s301, s251, s49, s96, s256, s195]. Beim Non-Hodgkin-Lymphom ist die Ausgangsqualität nach den größten Serien eher günstiger als beim Hodentumor, die Daten sind aber spärlich [s120, s220, s209]. Für andere Tumorarten (Sarkome, Hirntumoren, gastrointestinale, Kopf-Hals-Tumoren) fehlen große Einzelserien [s19, s58]. Die Kryokonservierung vermindert die Beweglichkeit auch bei gesunden Spendern, aber Krebspatienten starten von einem niedrigeren Wert; die tatsächliche Nutzung eingelagerter Proben liegt in der Metaanalyse bei 9 % [s58, s191].

Die wesentlichen Schwächen der Literatur sind: retrospektive Samenbankserien ohne gesunde Parallelkontrolle; Selektion auf Männer, die eine Probe abgeben konnten; uneinheitliche Messzeitpunkte und WHO-Auflagen; fehlende große Serien für die selteneren Tumorarten; wenige Konfidenzintervalle in den Abstracts; und sehr wenige Tierversuche, die die Erkrankung selbst untersuchen (nur [s148] und [s121]). Die Literatur bleibt in diesem Sinn dünn für die Frage nach kausalen Mechanismen und für Subgruppen jenseits von Hodentumor, Hodgkin-Lymphom und Leukämie, und dies wird hier ausdrücklich so benannt. Die Auswertung beruht auf Abstracts und wenigen Volltexten; Cairn, SciELO, LILACS, Dialnet, CNKI, Wanfang, eLIBRARY.ru und arabischsprachige Plattformen waren nicht abrufbar, so dass die Literatur in diesen Sprachräumen unterrepräsentiert sein dürfte; arabischsprachige Primärstudien wurden nicht gefunden.