Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zur Spermienqualität vor der Behandlung ist nicht deshalb widersprüchlich, weil einzelne Studien fehlerhaft wären, sondern weil sie verschiedene Fragen mit verschiedenen Messzeitpunkten, Vergleichsgruppen und Definitionen beantworten. Die folgenden Abschnitte stellen die wichtigsten Widersprüche nebeneinander. Jeder Abschnitt nennt zuerst die Befunde, dann die Erklärungen, die sich aus den Studien selbst ableiten lassen, und zuletzt, was offen bleibt.

Wie viele Männer mit Hodgkin-Lymphom sind vor der Therapie normozoosperm?

Der Anteil normozoospermer Männer mit Hodgkin-Lymphom reicht in den Studien von 14 % bis 75 %. In der Samenbank Pordenone waren es im prospektiven Teil 14 % der Hodgkin-Patienten [s228]. In den Studien der German Hodgkin Study Group fanden Sieniawski und Mitarbeiter vor der Behandlung 20 % Normozoospermie, 11 % Azoospermie und 69 % andere Dyspermie bei 202 Patienten [s256]; in der Teilgruppe der BEACOPP-Studien waren es 6 von 26 (23 %) [s257]. Fitoussi und Mitarbeiter fanden bei 94 Männern in 53 % einen normalen oder subnormalen Befund [s278], Blackhall und Mitarbeiter bei 122 Männern in 66 % einen Befund im Normbereich [s275], und Paoli und Mitarbeiter bei 519 Patienten in 75 % Normozoospermie [s195]. In der EORTC-GELA-Auswertung von 474 Männern mit Hodgkin-Lymphom im Frühstadium hatten 41 % eine gute, 49 % eine intermediäre und 7 % eine schlechte Spermienqualität, 3 % waren azoosperm [s251]. Gandini und Mitarbeiter berichteten, dass nur 24,5 % der Hodgkin-Patienten eine Gesamtspermienzahl unter 40 × 10^6 pro Ejakulat hatten [s271]. Die Moskauer Kohorte berichtet über Störungen der Spermatogeneseparameter bei 48 % bis 69 % der vor der Therapie Untersuchten, abhängig von der Veröffentlichung [s225, s236, s238].

Mögliche Erklärungen, die sich aus den Studien ergeben:

• Definition und Referenzwerte. Die Studien nutzen unterschiedliche Auflagen der WHO-Referenzwerte (1992, 1999, 2010, 2021) und unterschiedliche Kategorien. „Normal oder subnormal“ [s278], „im Normbereich“ [s275], „Normozoospermie“ [s195, s256] und „gute Qualität“ nach Konzentration und Beweglichkeit [s251] sind verschiedene Endpunkte. Der Bericht zur Recherche hält ausdrücklich fest, dass Prozentangaben zur Normozoospermie zwischen Studien nicht ohne Weiteres vergleichbar sind.
• Selektion. Von 2.362 Männern der EORTC-Studien lagen nur für 474 (20 %) Daten vor [s251]; Fitoussi erfüllten 94 von 316 vorgeschlagenen Männern die Einschlusskriterien [s278]. Wer in eine Auswertung eingeht, ist bereits durch Beratung, Bereitschaft und Möglichkeit zur Probenabgabe vorsortiert.
• Stadium, Symptome und Fieber. Die Studien mischen Früh- und Spätstadien unterschiedlich (EORTC nur Frühstadien [s251]; GHSG-BEACOPP fortgeschrittene Stadien [s257]). Mehrere Studien verknüpfen die Qualität mit Fieber und B-Symptomen (siehe unten).
• Zeitraum. Blackhall untersuchte Männer von 1978 bis 1990 [s275], Paoli ein einzelnes Labor mit WHO 2010 [s195]. Labortechnik, Abstinenzzeiten und Beurteilungskriterien haben sich in dieser Zeit verändert; die Berichte sagen dazu im Einzelnen nichts.
• Bezug zur Fertilität. Auch der Befund „subnormal“ schließt nicht aus, dass eine Probe für eine assistierte Befruchtung ausreicht; mehrere Autorengruppen halten die Ausgangsqualität trotz Einschränkungen für ausreichend [s228, s251, s274].

Offen bleibt, ob die Streuung eher Messartefakte und Selektion abbildet oder echte Unterschiede zwischen Patientengruppen. Eine gemeinsame Auswertung mit einheitlicher Definition liegt nicht vor.

Hängt die Qualität vom Stadium und von Allgemeinsymptomen ab?

Hier widersprechen sich die Studien in beide Richtungen. Keine Korrelation mit dem Stadium fanden Fitoussi [s278], van der Kaaij [s251] und Hallak vor dem Einfrieren [s279]; auch Agarwal berichtet für Hodentumor und Hodgkin-Krankheit keinen Bezug des Stadiums zur Samenqualität [s276]. Eine Verschlechterung in den Stadien III und IV berichten dagegen Gandini [s271] und Laddaga (zusätzlich bei B-Symptomen) [s96]; Magnanti fand Geschwindigkeit und Linearität schon in den Stadien I und II beeinträchtigt, die Spermienzahl erst im Stadium III, symptomatische Patienten unabhängig vom Stadium schwer betroffen [s286].

Bei den Allgemeinsymptomen ist das Bild ebenfalls uneinheitlich. In der EORTC-GELA-Auswertung sagten B-Symptome (Odds Ratio 2,77; 95-%-Konfidenzintervall 1,50 bis 5,12), eine Blutsenkung von mindestens 50 mm/h (2,35; 1,24 bis 4,43), Fieber (3,22; 1,41 bis 7,33) und Nachtschweiß (3,78; 1,97 bis 7,26) eine schlechte Spermienqualität voraus [s251]. Bei Jungen mit Hodgkin-Lymphom kam eine niedrige Spermienkonzentration bei B-Symptomen häufiger vor (76 % gegenüber 26 %, adjustierte Odds Ratio 2,3) [s49]. Fitoussi dagegen fand keine Korrelation mit B-Symptomen, Alter oder Laborwerten [s278], und in der kleinen BEACOPP-Gruppe war in der univariaten Analyse kein Risikofaktor signifikant [s257].

Mögliche Erklärungen: Die Studien mit negativem Befund sind klein oder durch die Auswahl begrenzt (94 Männer [s278]; 38 Männer, davon rechnerisch 26 mit Vorbehandlungsbefund [s257]), sodass ein mittlerer Effekt unentdeckt bleiben kann; die große EORTC-Studie hatte die Aussagekraft, ein Konfidenzintervall anzugeben, und fand den Zusammenhang, aber nur bei den Allgemeinsymptomen und nicht beim Stadium. Das passt zu der Deutung, dass nicht die anatomische Ausbreitung, sondern die systemische Entzündung (Fieber, Nachtschweiß, Blutsenkung) das Ejakulat beeinflusst. Diese Deutung ist eine Hypothese; die Autoren von [s49] betonen den Gesamtzustand und das entzündliche Milieu, messen es aber nicht direkt.

Ist die Krankheit selbst, ist Fieber oder ist ein Messartefakt verantwortlich?

Die älteste Kontroverse der Literatur betrifft die Frage, ob eine verminderte Spermienqualität vor der Behandlung ein eigenes Krankheitszeichen ist. Ragni und Mitarbeiter fanden 1985 bei 35 unbehandelten Hodgkin-Patienten 65 % Asthenozoospermie, 46 % Teratozoospermie und 28 % Oligozoospermie, dazu niedrige Testosteronwerte und eine erniedrigte LH-Antwort auf GnRH, und sahen darin ein spezifisches Symptom infolge einer Funktionsstörung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse [s302]. Marmor und Mitarbeiter fanden 1986 bei 57 Patienten Mittelwerte im Normbereich; von 19 Patienten mit auffälligem Spermiogramm hatten zwölf kürzlich oder aktuell Fieber, und bei Temperaturen unter 38,5 Grad Celsius fand sich nur eine Asthenozoospermie, bei höherer Temperatur schwerere Veränderungen. Sie schlossen, die Auffälligkeiten seien wahrscheinlich nicht erkrankungsspezifisch, sondern fieberbedingt [s301]. Magnanti und Mitarbeiter fanden bei 20 unbehandelten Patienten eine erhöhte LH-Pulszahl gegenüber Kontrollen; die Pathogenese lassen die Autoren offen [s286].

Neuere Studien stützen weder die eine noch die andere Seite vollständig. Paoli und Mitarbeiter folgern aus ihren Daten, das Hodgkin-Lymphom selbst sei nicht die Hauptursache der Beeinträchtigung [s195]. Drechsel und Mitarbeiter sehen bei Jungen die niedrige Konzentration offenbar mit der Erkrankung selbst verbunden [s49]. Proteomdaten zeigen bei 38 Hodgkin-Patienten vor der Therapie herunterregulierte Proteine für Kapazitation, Akrosomreaktion, Beweglichkeit und DNA-Schadensregulation gegenüber 42 gesunden Spendern, allerdings an je drei Proben in der Massenspektrometrie [s137]. Im Mausmodell der akuten myeloischen Leukämie verschlechterte die Erkrankung allein die Spermienparameter und die Fertilität [s148]. Eine Übersicht nennt als mögliche Beiträge beim Hodentumor testikuläre Dysgenesie, kontralaterale Beeinträchtigung, Keimzellneoplasie in situ, lokale Tumoreffekte sowie oxidative und proteomische Veränderungen, wobei die Evidenz unterschiedlich sei [s13].

Die plausibelste Lesart, die sich aus den Daten ableiten lässt, ist keine Entweder-oder-Antwort: Fieber erklärt einen Teil der Auffälligkeiten beim Hodgkin-Lymphom, und der Anteil, der darüber hinausgeht, ist nicht sicher bestimmt. Ein unsigniertes Kongressabstract russischer Andrologen nennt paraneoplastische Hyperthermie, Zytokine und eine Störung der Blut-Hoden-Schranke als Mechanismen [s211]; es nennt keine Belege und gilt in den Berichten als Quelle mit niedrigem Beweiswert. Die Zahlen und Aussagen aus dieser Quelle werden deshalb hier nicht als Befund verwendet.

Verglichen womit? Die Wahl der Kontrollgruppe entscheidet über die Aussage

Fast alle Studien mit Kontrollgruppe finden bei Krebspatienten niedrigere Werte; zugleich liegen die Mediane häufig im Normbereich. Beides ist kein Widerspruch, sondern eine Folge der Vergleichsgruppen.

• Fan und Mitarbeiter verglichen 413 Patienten mit 798 gematchten Samenspendern aus 9.170 und fanden bei Krebs im Mittel eine Verminderung von 17,1 × 10^6/ml in der Konzentration, 67,6 × 10^6 in der Gesamtzahl, 9,8 % in der Gesamtbeweglichkeit und 6,4 % bei den Normalformen [s93]. Spender sind eine besonders fruchtbare Auswahl, was Unterschiede vergrößern kann.
• Shrem und Mitarbeiter verglichen 313 Patienten mit Männern einer Fertilitätsabklärung (Konzentration 65,6 % niedriger) und mit fertilen Männern aus einem Referenzdatensatz (alle Parameter signifikant niedriger); die Mediane lagen bei den meisten Parametern dennoch im WHO-Normbereich [s102].
• Cariati und Mitarbeiter nutzten als Kontrollen 63 Männer ohne Krebs aus einem IVF-Paarkollektiv; die Gesamtbeweglichkeit der Patienten lag unter der 5. Perzentile [s24].
• Tang und Mitarbeiter verglichen mit Männern, die aus anderen Gründen einfroren, zum Beispiel wegen Oligozoospermie [s104]; Song und Mitarbeiter mit Männern mit Kryokonservierung für assistierte Reproduktion, bei einem Altersunterschied von etwa vier Jahren [s84].
• Williams fand bei Hodentumor Dichte und Beweglichkeit im mittleren Bereich der Referenzkollektive und bei allen anderen Malignomen eine Dichte im fertilen Bereich [s252]; Caponecchia berichtete mediane Basiswerte oberhalb der 5. Perzentile der WHO-Referenz [s190]; Ordoqui nannte die Werte der Krebsgruppe überraschend fast normal [s165].

Aus den Studien folgt, dass die Aussage „vermindert“ und die Aussage „im Normbereich“ meist beide zutreffen: Die Verteilung der Patienten ist gegenüber Gesunden nach unten verschoben, aber ein großer Teil liegt weiterhin über den unteren Referenzgrenzen. Shrem und Mitarbeiter weisen zusätzlich darauf hin, dass die fünfte Perzentile Männern mit verlängerter Zeit bis zur Schwangerschaft entspreche [s102]. Das bedeutet für die Einzelperson: Aus einem Gruppenmittelwert lässt sich weder ein normaler noch ein auffälliger Befund ableiten. Die Bandbreite innerhalb einer Studie ist groß; in der EORTC-Auswertung reichte die Konzentration von 0 bis 345 × 10^6/ml [s251].

Hodentumor: Seminom oder Nicht-Seminom, und vor oder nach der Orchiektomie?

Beim Hodentumor widersprechen sich zwei Fragen. Die erste lautet, welche Histologie die Spermienproduktion stärker beeinträchtigt. Rives und Mitarbeiter fanden im französischen CECOS-Netz bei 1.158 Männern vor der Orchiektomie bei Seminomen eine signifikant niedrigere Konzentration und Gesamtzahl als bei Nicht-Seminomen (p < 0,001) und folgerten, Seminome beeinträchtigten die Spermienproduktion stärker, offenbar bevorzugt im tumortragenden Hoden [s235]. Gandini und Mitarbeiter [s271], Vicari und Mitarbeiter [s266] und Pong und Mitarbeiter [s196] fanden das Gegenteil: Seminompatienten hatten bessere Parameter; bei Pong lag die Konzentration bei Seminomen bei 21,5 gegenüber 11,8 × 10^6/ml bei Nicht-Seminomen (p < 0,027). Tovar-Rodríguez und Mitarbeiter sahen bei Nicht-Seminomen veränderte Hormonwerte und mehr Oligo- oder Azoospermie [s213]; eine Übersicht berichtet einen ausgeprägteren Effekt bei Nicht-Seminomen [s127]. Keinen signifikanten Unterschied fanden Badia [s74] und Hamano [s163]; Liu und Mitarbeiter fanden nach dem Auftauen bei Seminomen eine höhere Beweglichkeit [s115].

Mögliche Erklärungen aus den Studien: (1) Der Messzeitpunkt. Rives betont, dass nach der Orchiektomie die Parameter bei Nicht-Seminomen abnahmen, bei Seminomen nicht; die Proben der übrigen Studien wurden überwiegend nach der Orchiektomie gewonnen [s235, s266, s271]. (2) Tumormarker: Gandini fand einen signifikanten Unterschied aller Samenvariablen zwischen Männern mit erhöhtem und normalem beta-hCG [s271]; bei Pong waren ein hohes Alpha-Fetoprotein und ein großes Tumorvolumen mit schlechter Samenqualität und Misserfolg der Kryokonservierung verbunden (Alpha-Fetoprotein über 1.000 ng/ml: p = 0,010 in der multivariaten Analyse) [s196]. Sollten Nicht-Seminome häufiger mit hohen Markerwerten einhergehen, wäre die Histologie möglicherweise nur ein Stellvertreter; das ist eine Vermutung, die die Berichte nicht belegen. (3) Das verbleibende Gewebe: Vicari fand bei azoospermen Patienten ein vermindertes Volumen des verbleibenden Hodens und deutete dies als zufällige kontralaterale Erkrankung [s266]. (4) Kleine Gruppen: Vicari 24 Patienten, Tovar-Rodríguez 37, Pong 50. Auf Gewebeebene fanden Culpan und Mitarbeiter bei 454 Orchiektomiepräparaten nur in 22,5 % eine normale Spermatogenese im nicht tumorösen Gewebe, in 39,0 % eine Hypospermatogenese und in 38,5 % keine reifen Spermien [s48]; das beschreibt Gewebe, nicht das Ejakulat.

Die zweite Frage lautet, ob der Samen vor oder nach der Orchiektomie eingelagert werden sollte. Rives und Mitarbeiter sprechen sich für die Einlagerung vorzugsweise vor der Orchiektomie aus [s235]. Buonacquisto und Mitarbeiter fanden 2026 nach der Orchiektomie einen Rückgang von Gesamtspermienzahl und Progressivmotilität und mehr Morphologieauffälligkeiten, zugleich aber eine signifikant sinkende Spermien-DNA-Fragmentierung, und halten die Probe nach der Orchiektomie wegen der besseren DNA-Integrität für möglicherweise besser geeignet für assistierte Reproduktion [s04]. Höppner und Mitarbeiter sahen bei 19 Patienten vor und nach der Orchiektomie keinen offensichtlichen Unterschied [s300]. Hamada und Mitarbeiter berichteten bei sehr kleinen Gruppen (12 Hodentumor-Patienten, 25 mit anderen Tumoren) nach ICSI mit eingelagertem Samen eine höhere Fehlgeburtenrate beim Samen von Hodentumor-Patienten (43,8 gegenüber 9,1 %; p < 0,05) ohne Unterschied der Schwangerschaftsrate; sie führen dies auf Chromosomenveränderungen oder DNA-Fragmentierung zurück und erwägen, Samen nach der Behandlung könnte weniger betroffen sein, messen dies aber nicht [s10]. Die Aussagen sind nicht miteinander vereinbar und auch nicht direkt widerlegbar: Zahl und Beweglichkeit sprechen für den früheren Zeitpunkt, DNA-Integrität in einer einzelnen Studie für den späteren, und die klinische Bedeutung der DNA-Fragmentierung in diesem Zusammenhang ist unbewiesen.

Ist die Spermien-DNA schon vor der Behandlung geschädigt?

Die Befunde zur DNA-Fragmentierung vor der Behandlung sind nicht einheitlich. Erhöhte Werte berichten O'Flaherty und Mitarbeiter bei Hodentumor und Hodgkin-Lymphom [s234, s243, s255], Ståhl und Mitarbeiter bei Keimzelltumor (mittlere Differenz zu Kontrollen 7,7 Prozentpunkte) und Hodgkin-Lymphom (7,0) [s250], Bujan und Mitarbeiter bei Lymphomen im Vergleich zu 257 fertilen Männern [s204], Calamai und Mitarbeiter bei Krebspatienten (22,50 % gegenüber 12,75 % bei normozoospermen subfertilen Patienten und 8,50 % bei gesunden Spendern) [s76] sowie Farnetani und Mitarbeiter beim Non-Hodgkin-Lymphom (40,5 % gegenüber 28 % bei Kontrollen) [s51]. Smit und Mitarbeiter fanden dagegen bei Hodentumor, Hodgkin-Lymphom und gemischten Malignomen keinen signifikanten Unterschied zu Kontrollen, nur beim Non-Hodgkin-Lymphom [s245]. Song und Mitarbeiter sahen bei 65 Patienten einen höheren Index (24,32 % gegenüber 19,11 %; p = 0,033), der nach Ausschluss von acht Patienten mit Chemotherapie vor dem Einfrieren nicht mehr signifikant war (p = 0,069), während Konzentration und Beweglichkeit signifikant niedriger blieben [s84].

Erklärungsansätze: (1) Andere Verfahren und Einheiten (Sperm Chromatin Structure Assay, TUNEL mit Durchflusszytometrie, Halosperm) sowie frische oder aufgetaute Proben, die sich nicht direkt vergleichen lassen; die Studie von Ståhl untersuchte kryokonservierte Proben [s250], die von Farnetani frische [s51]. (2) Vorbehandlung: Das Beispiel von Song zeigt, dass schon eine kleine Zahl chemotherapeutisch vorbehandelter Männer ein Ergebnis kippen kann [s84]. (3) Fallzahl: Ståhl hatte nur 18 Hodgkin-Patienten [s250]. (4) Ausschlusskriterien: Farnetani schloss stark oligozoosperme Männer aus, weil TUNEL mindestens fünf Millionen Spermien benötigt [s51]. Nach der Behandlung widersprechen sich die Daten ebenfalls: Ståhl sah keinen Anstieg [s250], Smit eine Abnahme [s245], Farnetani bei Non-Hodgkin-Lymphom niedrigere Werte nach drei Jahren, aber bei 11,6 % beziehungsweise 13,3 % der Patienten mit Hodgkin- beziehungsweise Non-Hodgkin-Lymphom einen schweren Schaden zwei Jahre nach der Behandlung [s51]. Calamai fand die Korrelation von Fragmentierung und oxidativem Stress über alle Personen mit r = 0,591, bei Krebspatienten allein nur mit r = 0,200 [s76], was nach Ansicht der Autoren für zusätzliche Mechanismen neben oxidativem Angriff spricht. Für die Planung relevant: Kim und Mitarbeiter fanden bei drei aufeinanderfolgenden Ejakulaten von 81 Patienten für die DNA-Fragmentierung einen Intraklassen-Korrelationskoeffizienten von 0,68 (95-%-Konfidenzintervall 0,45 bis 0,84) [s95]; der Wert ist innerhalb einer Person relativ stabil, das Intervall wegen der kleinen Zahl aber breit.

Leukämie: schlechteste Ausgangsqualität oder nahezu normal?

Mehrere große Serien nennen für Leukämien die ungünstigsten Werte. Auger und Mitarbeiter fanden bei 4.480 Patienten nur 37 % der Leukämiepatienten normozoosperm und bei Hodentumor und Leukämie eine viermal niedrigere mediane Gesamtspermienzahl als bei Kontrollen [s189]. Hotaling und Mitarbeiter fanden die schlechteste Gesamtzahl beweglicher Spermien bei Leukämien (lymphatisch vor dem Einfrieren 26,8 × 10^6, myeloisch nach dem Auftauen 6,9 × 10^6) [s222]. Cariati und Mitarbeiter fanden die Gesamtbeweglichkeit bei Leukämie am stärksten vermindert [s24], Liu und Mitarbeiter in Chengdu bei 18 Leukämiepatienten eine mediane Konzentration von 18,5 × 10^6/ml und den höchsten Anteil von Männern ohne einfrierbare Spermien (46,2 %, bezogen auf hämatologische Neoplasien) [s116]; im japanischen Landesvergleich lag die Erfolgsrate der Kryokonservierung bei hämatologischen Neoplasien bei 82,5 % gegenüber 93,6 % bei Hodentumor [s169]. Dem stehen andere Befunde gegenüber: Buonacquisto und Mitarbeiter berichteten für akute Leukämie mediane Werte oberhalb der 25. Perzentile [s23], Meguro und Mitarbeiter bei vor Therapiebeginn eingefrorenen Proben fast aller 38 hämatologischen Patienten normale Konzentration und Beweglichkeit [s253], und Bahadur und Mitarbeiter fanden bei Jugendlichen über die Krankheitsgruppen ähnliche Spermienzahlen außer bei akuter myeloischer Leukämie [s274].

Die wichtigste Erklärung aus den Studien ist der Zeitpunkt der Probe. Saito und Mitarbeiter fanden, dass von 20 Leukämie- oder Lymphompatienten vor Chemotherapie 10 (50 %) die WHO-Referenzwerte erreichten, von 69 Patienten, die erst nach Beginn der Chemotherapie kamen, nur 9 (13 %), bei 42 % Azoospermie [s273]. Takeshima und Mitarbeiter fanden bei bereits Behandelten eine signifikant niedrigere Spermiendichte (p = 0,003); 63,9 % der gescheiterten Kryokonservierungen betrafen Männer, die erst nach Behandlungsbeginn überwiesen worden waren [s155]. Liu und Mitarbeiter führen eine Azoospermie bei 22,2 % der Leukämiepatienten auf den dringlichen Behandlungsbeginn vor der Kryokonservierung zurück [s60]; Chang und Mitarbeiter deuten eine niedrigere Spermienzahl bei chronischer myeloischer Leukämie als Hinweis auf eine Sammlung nach Therapiebeginn [s263]. Ob akute Erkrankung und Zeitdruck selbst eine Rolle spielen, ist in den Abstracts nicht gemessen. In den Serien mit überwiegend vorbehandelten Männern erscheint Leukämie daher möglicherweise „schlechter“, als es die Spermienproduktion vor jeder Therapie wäre. Ob die Leukämie darüber hinaus die Spermienqualität senkt, kann aus den Serien nicht getrennt werden; das einzige Modell, das Krankheit und Chemotherapie trennt, ist ein Mausversuch [s148].

Non-Hodgkin-Lymphom: günstig oder ungünstig?

Pallotti und Mitarbeiter berichteten bei 222 Männern mit Non-Hodgkin-Lymphom, die vor jeder Behandlung einlagerten, mehr als 80 % Normozoospermie [s120]. Dem stehen 25 % Normozoospermie in der Pordenone-Serie [s228], 11 von 24 Männern mit normalem Spermiogramm bei Naccache und Mitarbeitern [s288], ein erhöhter DNA-Fragmentierungsindex bei Non-Hodgkin-Patienten in der Studie von Smit [s245] und eine signifikante Verminderung der Gesamtbeweglichkeit bei Cariati (p = 0,004) [s24] gegenüber. Erklärungen: unterschiedliche Fallzahlen (222 gegenüber 24 und 25 Männern), unterschiedliche Definitionen und der Ausschluss von Komorbiditäten bei Pallotti, der die Gruppe bereinigt [s120]. Innerhalb der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome war die Qualität bei aggressiven Verläufen schlechter als bei indolenten (p < 0,05) [s120]. Die Datenlage ist hier deutlich dünner als beim Hodgkin-Lymphom, sodass die Frage nicht entschieden ist.

Hämatologische Patienten: bessere Samenqualität, aber geringere Schwangerschaftsraten?

Negoro und Mitarbeiter fanden bei Männern mit hämatologischen Erkrankungen eine höhere Konzentration als bei Keimzelltumoren (46,1 gegenüber 32,6 × 10^6/ml), aber niedrigere Schwangerschafts- und Geburtsraten nach Nutzung (3 von 9 gegenüber 12 von 16 erfolgreichen Verläufen) [s164]. Hier steht ein Befund gegen die Erwartung, dass bessere Ausgangsqualität zu besseren Ergebnissen führt. Weitere Studien finden eine schwache oder keine Verbindung zwischen Ausgangsqualität und Behandlungserfolg: Hamano fand keine Korrelation der Parameter vor der Therapie mit den ICSI-Ergebnissen [s163]; Pening und Mitarbeiter keinen Zusammenhang zwischen Konzentration und Erfolg [s98]; Chen und Mitarbeiter in Kanada ebenfalls keinen [s47]. Dagegen fanden Marchiani und Mitarbeiter, dass die Wiedergewinnung von Beweglichkeit und Vitalität nach dem Auftauen stark von der Ausgangsqualität abhängt und bei Proben unter 2 × 10^6 Spermien/ml gegen null geht [s81].

Die Studie von Negoro nennt selbst Faktoren, die nicht mit der Samenqualität zusammenhängen: Das Alter bei der Kryokonservierung unterschied sich zwischen erfolgreichen und nicht erfolgreichen Verläufen (30,0 gegenüber 35,3 Jahre; p < 0,05), und nur 59 % der hämatologischen Patienten kryokonservierten vor der Chemotherapie (Keimzelltumor 90 %) [s164]. Weitere denkbare Einflüsse, etwa das Alter der Partnerin oder die Zahl der Behandlungszyklen, werden in den Abstracts nicht berichtet. Zugleich unterscheiden sich die Endpunkte: Die Zahl der Spermien nach dem Auftauen, die Befruchtung unter ICSI und die Geburt sind drei verschiedene Ebenen. Auger und Mitarbeiter folgern, für die Mehrzahl der Patienten wäre ICSI nötig [s189]; die Metaanalyse von Li fand pro Zyklus eine klinische Schwangerschaftsrate von 34 % bei ICSI, 24 % bei IVF und 9 % bei IUI [s58]. Wenn überwiegend ICSI eingesetzt wird, ist es plausibel, dass die Ausgangskonzentration das Ergebnis weniger bestimmt als bei Inseminationen; die Studien prüfen dies nicht direkt.

Verliert die Kryokonservierung bei Krebspatienten mehr als bei Gesunden?

Agarwal fasste die Erfahrung der Cleveland Clinic so zusammen, der prozentuale Rückgang durch das Einfrieren sei ähnlich wie bei gesunden Spendern, nur der Ausgangswert sei niedriger [s276]; Agarwal und Mitarbeiter fanden 1996 keine Unterschiede im Einfriereffekt zwischen den Patientengruppen [s283]. Hallak und Mitarbeiter fanden dagegen 1999 bei Leukämiepatienten einen stärkeren prozentualen Rückgang von beweglicher Spermienzahl und Beweglichkeit gegenüber Spendern (p < 0,05) [s280]. Auger und Mitarbeiter fanden nach dem Auftauen eine Progressivmotilität von etwa der Hälfte der Spenderkandidaten und bei fast der Hälfte der Proben von Hodentumor- oder Leukämiepatienten weniger als 0,5 × 10^6 bewegliche Spermien je Paillette gegenüber 4,3 × 10^6 bei Spenderkandidaten [s189]. MacKenna und Mitarbeiter fanden bei 543 Hodentumorpatienten eine Verminderung der Gesamtzahl beweglicher Spermien um 32 % durch Einfrieren und Auftauen [s181]; bei Hotaling hatte nur die Hodentumorgruppe eine signifikant geringere Chance auf mehr als 5 × 10^6 bewegliche Spermien nach dem Auftauen [s222].

Der scheinbare Widerspruch löst sich teilweise auf, wenn relativer und absoluter Verlust unterschieden werden: Der relative Verlust kann ähnlich sein, der absolute Verlust bleibt bei niedriger Ausgangszahl für die Verwendbarkeit entscheidend. Ob die Leukämie darüber hinaus die Empfindlichkeit gegenüber dem Einfrieren erhöht, stützt sich auf die Studie von Hallak mit nur 25 Patienten [s280]; die Studien von Freour und Mitarbeitern [s229] und Marchiani [s81] sprechen allgemein für eine Abhängigkeit von Krebsart und Ausgangsqualität, die Abstracts nennen aber keine Zahlen dazu.

Wie oft werden eingelagerte Proben genutzt? Von 2 % bis 27 %

Die Nutzungsrate eingelagerter Proben reicht in den Einzelstudien von 2,2 % (Hodentumor, Chile [s181]) über 3,2 % (Kanada [s47]), 3,7 % (16 Regionen in China [s60]) und 4 % (Italien [s124], Südchina [s116]) bis 9,8 % (Japan [s179]), 21 % (EORTC-GELA, Hodgkin-Lymphom [s214]) und 27 % (aktuarielle 10-Jahres-Rate bei Hodgkin-Krankheit [s275]). Gepoolt liegt sie bei 8 % [s191] beziehungsweise 9 % (95-%-Konfidenzintervall 8 bis 10 %) [s58]. Ferrari und Mitarbeiter fanden eine Korrelation zwischen Nachbeobachtungsdauer und Nutzungsrate (R² = 0,46; p = 0,03) und halten die Rate wegen kurzer Nachbeobachtung für möglicherweise unterschätzt [s191].

Gründe für die Spannweite: (1) Nachbeobachtung: Die Rate wächst mit der Zeit; die mediane Zeit bis zur Nutzung betrug 18 Monate (Spanne 1 bis 131) in Kanada [s47], 51 Monate (1 bis 158) in Korea [s152]. (2) Bezugsgröße: Ping und Mitarbeiter fanden bei den vor der Behandlung kinderlosen Hodentumorpatienten, die Samen eingelagert hatten, 23,8 % Nutzung [s210]; bezogen auf alle eingelagerten Proben liegen die Zahlen niedriger. Pallotti fand, dass von 176 Männern mit Fertilitätsdaten nur 22 (12,5 %) Kinder wünschten [s120]. (3) Population: Hodgkin-Überlebende nutzen häufiger [s214, s275]; in Hongkong, Taiwan und China werden Raten von etwa 4 % bis 6 % berichtet [s104, s219, s263]. (4) Struktur: Jordanien zeigte, dass Ledige, Kinderlose und Hochgebildete häufiger Samen einlagern (53,4 %, 51,8 % und 47,6 % gegenüber 17,7 %, 14,3 % und 17,1 %) [s133]. (5) Sterblichkeit: Blackhall fand eine aktuarielle 10-Jahres-Rate von 13 % für Tod vor Nutzung [s275]; Saito fand unter 60 Patienten mit Nicht-Keimzelltumoren 13 (22 %) Todesfälle im Verlauf [s273].

Auch der Ertrag pro Nutzer wird unterschiedlich angegeben: 49 % der Nutzer wurden Eltern (gepoolt, 19 Arbeiten) [s191]; 37 % (34 von 92) in Stockholm [s64]; 60 % der Männer mit Kinderwunsch unter Einschluss natürlicher Konzeption bei Überlebenden hämatologischer Krebserkrankungen [s35]; 70,7 % pro Patient in einer japanischen Kohorte [s159]. Die Zahlen beziehen sich auf unterschiedliche Nenner (Nutzer, Paare, Männer mit Kinderwunsch) und sind nicht poolbar. Die Metaanalyse beschreibt zudem, dass die Raten in neueren Studien günstiger waren und asiatische Studien höhere Verwerfungs- und Schwangerschaftsraten berichteten [s58]. Daraus folgt, dass eine geringe Nutzungsrate nicht belegt, dass die Kryokonservierung entbehrlich wäre; sie kann auch Folge von Überleben ohne Fertilitätsverlust, fehlendem Kinderwunsch oder kurzer Nachbeobachtung sein, und die Studien trennen diese Ursachen nicht.

Zahlen, die sich innerhalb einer Quelle oder zwischen Fassungen widersprechen

Mehrere Berichte weisen auf interne Unstimmigkeiten hin. Vier davon wurden an den PubMed-Datensätzen nachgeprüft:

• Ståhl 2009 [s250]. Der Abstract nennt für Keimzelltumoren eine mittlere Differenz von 7,7 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 3,2 bis 8,8; der Punktschätzer liegt damit nahe der Obergrenze, nicht in der Mitte. Der Abstract wurde erneut abgerufen und ist wortgleich; der Widerspruch bleibt ungeklärt (ein Druck- oder Rundungsfehler ist eine Vermutung, kein Befund).
• Molnár 2014 [s209]. Der Abstract (ungarisch, mit englischer Fassung) nennt eine signifikant niedrigere Konzentration bei Hodentumor gegenüber Lymphomen, gibt aber 32,8 gegenüber 24,9 × 10^6/ml an; die Zahlen laufen entgegen der Aussage. Der erneut abgerufene Abstract bestätigt diese Angaben; der Widerspruch bleibt ungeklärt.
• Sieniawski 2008, BEACOPP [s257]. Der Abstract nennt 38 Männer; die Vorbehandlungsangaben (6 normozoosperm = 23 %, 20 dysperm = 77 %) entsprechen rechnerisch einer Basis von 26, die Zahl der vor der Behandlung Untersuchten wird nicht gesondert genannt (bestätigt).
• Topuz 2021 [s125]. Die Beweglichkeitskategorien A bis D (0,79 %, 39,10 %, 9,83 % und 22,69 %) ergeben zusammen 72,41 % und nicht 100 %; der Wert für Kategorie A ist ungewöhnlich niedrig; auch „hypervaskulär n = 47 (81 %)“ entspricht rechnerisch 88,7 % von 53 (der Abstract wurde erneut abgerufen und ist in dieser Form gedruckt).

Weitere Unstimmigkeiten wurden in den Berichten festgestellt, aber nicht gesondert überprüft, weil keine zugänglichen Primärdaten abgerufen wurden: Die Moskauer Hodgkin-Kohorte ist in drei überlappenden Veröffentlichungen enthalten [s225, s236, s238]; die Azoospermierate nach der Therapie wird in der Fassung von 2012 mit 42 % (25 von 63), in der Fassung von 2013 aus den Gruppenwerten mit 23 von 63 (36,5 %) angegeben; der Anteil mit initialen Störungen in der BEACOPP-14-Gruppe beträgt 6 von 12 (50 %) in der Fassung von 2011 und 9 von 13 (69 %) in der Fassung von 2013. Bei Prades und Mitarbeitern weichen die geschätzten Einlagerungsraten für Lymphome zwischen Artikel (Hodgkin 40 %, Non-Hodgkin 7 %, Männer von 15 bis 49 Jahren) und Kongressabstract (Hodgkin 51 %, Non-Hodgkin 15 %, Männer von 0 bis 59 Jahren) ab, vermutlich wegen des Altersfensters [s83, s91]. Zhou und Mitarbeiter geben für Blutkrebs 22,31 % mit n = 66 an, was rechnerisch nicht zu 251 Männern passt [s157]. Bei der Hochschulschrift aus Rouen nennt die Recherche zu den englisch- und europäischsprachigen Quellen 56 Patienten [s43], der Datensatz der Master-Quellenliste dagegen n = 86; ob es sich um unterschiedliche Teilgruppen handelt, wurde nicht geklärt, und die Fallzahl dieser Quelle wird in diesem Kapitel nicht verwendet. Bei Liu und Mitarbeitern in Chengdu summieren sich die Gruppenzahlen der Tabelle 1 zu 313 statt 339 [s116]. Solche Abweichungen entwerten keine einzelne Aussage, zeigen aber, wie vorsichtig Abstract-Zahlen zu behandeln sind.

Weitere Spannungen in kürzerer Form

• Hodentumor: Zahl und Beweglichkeit. Kobayashi und Mitarbeiter fanden bei Hodentumor die niedrigste Konzentration (30,5 × 10^6/ml), aber die höchste mittlere Beweglichkeit (59,6 %) [s179]. Bussen fand bei Hodentumor 18,7 gegenüber 35,6 × 10^6/ml bei anderen Malignomen und bei keinem der 16 Hodentumorpatienten Normozoospermie [s267]. MacKenna fand dagegen bei 44,3 % der Proben alle Parameter normal [s181]. Die Beweglichkeit scheint weniger betroffen als die Zahl; die Gruppen sind sehr verschieden groß (16 gegenüber 543 Patienten).
• Ejakulationsfunktion nach Lymphknotenausräumung. Nach retroperitonealer Lymphknotenausräumung wurde vollständiger oder teilweiser Ejakulationsverlust bei 71 % [s297], in einer Übersicht bei 23,5 bis 80 % der Fälle [s277] und bei rund 70 % der Männer in einer japanischen Befragung [s282] berichtet; bei einem modifizierten Verfahren trat in einer türkischen Preprint-Studie eine Ejakulationsstörung bei 14,8 % auf, bei der vollständigen bilateralen Schablone bei 67,9 % [s22]. Diese Zahlen betreffen die Zeit nach der Behandlung, nicht die Ausgangsqualität; sie werden hier genannt, weil sie in der Literatur als Argument für die frühe Einlagerung dienen, ohne es allein zu beweisen.
• Hodgkin-Behandlung. Die Azoospermierate nach Behandlung wird für BEACOPP-14 niedriger angegeben als in den GHSG-Daten (43 % [s225] gegenüber 87 % bis 93 % [s256, s257]); die Autoren der Moskauer Serie schließen daraus, BEACOPP-14 sei weniger gonadotoxisch [s238]. Die Gruppen sind nicht vergleichbar (30 gegenüber 38 Männern, mediane Nachbeobachtung in der Moskauer Serie 10 Monate [s238]). Diese Frage betrifft die Folgen der Behandlung und liegt außerhalb des Schwerpunkts „vor der Behandlung“.