Datengrundlage: überwiegend Abstracts

Die Befunde dieser Studie stützen sich weitgehend auf Zusammenfassungen (Abstracts), nicht auf Volltexte. Zahlen, Konfidenzintervalle und p-Werte stehen nur, wo der Abstract sie nennt; mehrere Abstracts brechen bei einem Kleiner-als-Zeichen ab, bei anderen fehlen Effektgrößen ganz. Volltexte wurden nur bei den Leitlinien der EAU und der AUA/ASRM sowie bei sechs russischsprachigen Arbeiten gelesen; bei 68 der 74 Quellen des russisch-türkisch-arabischen Berichts lag nur der Abstract vor. Für mehrere Aussagen fehlt deshalb die Angabe, die ein Urteil über die Stärke eines Effekts erst erlauben würde (zum Beispiel beim Urin-Biomonitoring in China, dessen Abstract keine Effektschätzer, Konfidenzintervalle oder p-Werte nennt [s43]).

Fehlende Übersichtsarbeiten zur eigentlichen Frage

Eine Metaanalyse oder Cochrane-Übersicht, die Antibiotika bei männlicher Subfertilität auf Spermienqualität oder Schwangerschaft prüft, wurde in keinem der drei Recherchestränge gefunden. Die einzige Cochrane-Übersicht im Themenfeld vergleicht Antibiotika bei urogenitaler Chlamydieninfektion (14 randomisierte Studien, 2715 Teilnehmende, 2147 Männer) mit mikrobiologischem Versagen als Zielgröße und misst keine Spermienparameter [s128]. Die Umbrella-Übersicht zu Risikofaktoren der männlichen Infertilität (43 Übersichten, 67 Risikofaktoren, 249 Effektgrößen) stufte nach GRADE 136 Effektgrößen (54,6 Prozent) als sehr niedrig, 59 (23,7 Prozent) als niedrig und 54 (21,7 Prozent) als moderat ein; Antibiotika, Antimykotika und Antimalariamittel erscheinen in ihrem Abstract nicht als eigene Faktoren [s19]. Die vorhandenen Übersichten zu Leukozytospermie und Infektion sind erzählend oder nennen keine Zahl eingeschlossener Studien [s27, s54, s157].

Krankheit und Arzneimittel lassen sich schwer trennen

Das wiederkehrende Kernproblem: Wer ein Antibiotikum nimmt, hat meist eine Infektion oder Entzündung, und diese beeinträchtigt Spermien oft selbst. Die Übersicht von Drobnis und Nangia nennt das als Grund, warum die Auswertung schwierig sei [s150]; eine russische Übersicht schreibt, der negative Antibiotikaeffekt sei vom Effekt der behandelten Krankheit schwer zu trennen und Versuche an gesunden Männern seien aus ethischen Gründen unwahrscheinlich [s119]. Die einzige größere Humanserie mit einheitlichem Protokoll an Männern ohne urogenitale Hauptdiagnose (243 Männer, 20 Antibiotika) hat keine unbehandelte Kontrollgruppe, keine p-Werte und keine Zahlen je Wirkstoff; ihr Autor nennt selbst, dass der Ausgangswert nur einmal und ohne Abstinenzzeit erhoben wurde und dass Arzneimittel teils auch lokal angewendet wurden [s229]. Ebenso lassen sich bei Antimalariamitteln, Antiretroviralia und Antituberkulotika Wirkstoff, Grunderkrankung und Begleitmedikation nicht trennen [s05, s12].

Studiendesign und Zielgrößen

Wenig Randomisierung, kleine Gruppen. Randomisierte Studien mit Antibiotika bei Männern sind selten und klein (zum Beispiel 13, 25, 36, 48, 54, 60, 70 Männer) [s225, s242, s246, s253, s254, s255, s258]. Mehrere sind nicht verblindet oder randomisieren nur die Behandlungsdauer [s72, s258].
Ersatzgrößen statt Fruchtbarkeit. Viele Studien messen Leukozytenzahl, Eradikationsrate, DNA-Fragmentierung, Zytokine oder Hormone. Die EAU-Leitlinie trennt Spermienqualität und Konzeptionswahrscheinlichkeit und bewertet die Evidenz für Letztere schwächer [s07]. Hormonbefunde (Testosteron im Hoden unter Ketoconazol [s182]) sind kein Fertilitätsmaß.
Zeitfenster. Nachbeobachtungen von zwei Wochen [s225] bis vier Wochen [s170] sind kurz; ob eine Besserung oder Verschlechterung anhält, bleibt offen. Die Wladiwostoker Serie misst nach drei Monaten, „unter Berücksichtigung des Spermatogenesezyklus“ [s229]; eine Übersicht rät, den DNA-Fragmentierungsindex erst vier bis sechs Monate nach der Behandlung zu bewerten [s65].
Mehrere Behandlungen gleichzeitig. Antibiotika werden mit Entzündungshemmern, Nahrungsergänzung, Kallikrein, Probiotika, Pflanzenpräparaten, häufigem Ejakulieren oder Immunmodulatoren kombiniert (zum Beispiel [s22, s72, s89, s177, s186, s254, s273]).
Zuteilung nach Ergebnis. In mehreren Studien werden Männer nach Erfolg der Behandlung verglichen [s140, s163, s250].
Historische oder fehlende Kontrollen [s38, s117, s192].

Tierstudien und Zellversuche

Der größte Teil der Literatur besteht aus Tierversuchen. Für ihre Aussagekraft gelten besondere Einschränkungen:

Dosis und Gabeweg. Die Dosen liegen häufig weit über Therapiedosen und werden oft intraperitoneal gegeben; die Abstracts rechnen sie nicht auf menschliche Äquivalente um. Mehrere Antimalaria-Studien geben ihre Dosen als klinisch äquivalent oder als doppelt so hoch an, ohne die Übertragbarkeit zu prüfen.
Schutzdesign. Ein sehr häufiges Muster: Ein Antibiotikum wird als „Schädigungsmodell“ in hoher Dosis eingesetzt, und ein Pflanzenstoff oder Nahrungsergänzungsmittel wird als Schutz geprüft (Gentamicin, Vancomycin, Colistin, Levofloxacin, Ciprofloxacin, Ornidazol). Dieses Design erzeugt vorhersehbar positive Berichte; die Aussage zum Antibiotikum stammt nur aus der Kontrollgruppe. Mit der Existenz eines Schutzeffekts wird die Existenz eines Schadens vorausgesetzt, nicht belegt.
Kleine Gruppen, selten Verblindung. Wo Gruppengrößen genannt sind, liegen sie meist bei 5 bis 18 Tieren je Gruppe; Verblindung und vorab festgelegte Endpunkte werden in fast allen Abstracts nicht genannt.
Nicht unabhängige Studien. Mehrere Arbeiten stammen aus derselben Arbeitsgruppe mit gleichem Design: Ciprofloxacin und Enrofloxacin [s32, s90], Amoxicillin und Azithromycin in der Trächtigkeit [s60, s76], die beiden Ureaplasma-Studien aus Nanjing [s94, s95], die beiden Studien mit Quinestrol [s56, s57], drei Colistin-Studien aus Erzurum [s58, s99, s134] sowie zwei Metronidazol-Studien mit denselben 105 männlichen und 50 weiblichen Ratten [s189, s190]. Sie zählen nicht als unabhängige Bestätigungen.
Gewebeverteilung. Eine japanische Studie fand bei Ratten in Nebenhoden und Hoden nur niedrige Konzentrationen (auch die relativ hohen Werte nur etwa 10 Prozent der Blutkonzentration) und deutet das als Ausdruck der Blut-Hoden-Schranke [s278]. Beim Menschen lag die Levofloxacin-Konzentration im Hodengewebe bei 4,73 µg/g (Gewebe-zu-Serum-Verhältnis 1,63) [s260]. Beide Befunde betreffen verschiedene Wirkstoffe und Arten und lassen sich nicht aufeinander übertragen.
In-vitro-Versuche. Konzentrationen in vitro werden im Samen in vivo nicht unbedingt erreicht [s243]; in-vitro-Befunde an Spermien in Verdünnern gelten für behandelte Proben, nicht für die Einnahme [s98].
Mikrobiomversuche. Sie prüfen die Folgen einer Darmentleerung, nicht die Wirkung eines einzelnen Antibiotikums auf die Hoden [s39, s49, s53, s142].

Beobachtung, Biomonitoring und Register

Querschnittsstudien können Ursache und Folge nicht ordnen. Beim Urin-Biomonitoring bildet eine einzelne Probe die Exposition über die Dauer der Spermatogenese schlecht ab, und die Quellen (Verordnung, Lebensmittel, Umwelt) sind nicht getrennt [s43]. In der nigerianischen Studie nennt der Abstract weder die Indikation noch Effektgrößen mit Konfidenzintervallen [s41]. Die große klinische Querschnittsstudie mit 7438 Männern stützt sich auf selbstberichtete Medikation und erlaubt keine Trennung von Medikation und Grunderkrankung; sie fand keine Antibiotika-Signale, bezeichnet sich aber selbst als hypothesenerzeugend [s31]. Die Registerstudien aus Dänemark und den USA betreffen Geburtsausgänge beziehungsweise Verordnungshäufigkeit, nicht Spermienwerte [s61, s116].

Fehler und Unstimmigkeiten in einzelnen Abstracts

Beim Lesen der Abstracts fielen mehrere interne Unstimmigkeiten auf, die die jeweiligen Zahlen unsicher machen:

Ein Abstract nennt für die Nicht-Responder „7 von 17 (6 Prozent)“; 7 von 17 wären rechnerisch 41 Prozent [s250].
Das Konfidenzintervall für die Makrolidresistenz bei Mycoplasma genitalium (91,99 bis 101,34 Prozent) überschreitet 100 Prozent [s114].
Der Abstract einer japanischen Pharmakokinetik-Studie enthält eine nicht verwertbare Spanne („313-3.6 micrograms/g“) [s260]; zwei japanische Abstracts sind abgeschnitten [s254, s274].
Der Abstract einer Studie zu Ornidazol enthält an einer Stelle „ORC“ statt „ORN“ [s201].
In der Arbeit zu Sertoli- und Leydig-Zellen unter Metronidazol nennt der Abstract im Ergebnisteil eine Zunahme, in der Schlussfolgerung eine Abnahme der Gesamtzahl [s190].
In der Neospora-Studie ist die Aussage zu Artemisinin im Abstract nicht stimmig (Beweglichkeit erhöht, zugleich „kein offensichtlicher therapeutischer Effekt“) [s21].
In einer Rattenstudie zu Gentamicin sollen Spermienzahl und abnorme Morphologie „zugenommen“ haben, ohne dass der Abstract das erklärt [s50].
Die nigerianische Urinstudie gibt einen „Abfall der Spermienzahl um mehr als 3 ml“ an, eine Einheit, die für eine Zahl nicht passt [s41].
Eine russische Übersicht nennt Dosen von 0,03 bis 0,08 mg/kg Levofloxacin bei Ratten, die „auffallend niedrig“ sind und sich ohne die Originalarbeit nicht prüfen lassen [s119].
Bei mehreren Quellen fehlen im Abstract Wirkstoff, Dosis oder Gruppengröße (zum Beispiel ein nicht benanntes Antimykotikum bei Ratten [s131], nicht benannte Antibiotika bei Mäusen [s234]).

Nicht begutachtete und aus zweiter Hand zitierte Quellen

Zwei Quellen sind Vorabveröffentlichungen ohne Begutachtung: die retrospektive Studie an 265 Paaren mit asymptomatischen Urogenitalinfektionen [s17] und die Beobachtungsstudie zu Bakteriospermie und Antibiogramm an 249 positiven Samenkulturen [s25]. Mehrere russische Übersichten geben Zahlen anderer Arbeiten wieder, die nicht anhand der Originale geprüft wurden [s65, s119, s171]. Die russischen Arbeiten, die Alternativen zu Antibiotika prüfen (Zytokin- und Peptidkomplexe, Bakterienlysat, Prostataextrakt), nennen in den Abstracts keine Interessenkonflikte; eine Bewertung ist anhand der Abstracts nicht möglich [s72, s109, s147, s167]. Die Studie zu OM-89 nennt weder Fallzahl noch Teststatistik und lässt offen, ob randomisiert wurde [s167].

Sprachliche und regionale Lücken, Zugangsgrenzen

Portugiesisch: Es wurde keine einschlägige portugiesischsprachige Studie gefunden; die Datenbanken SciELO und LILACS waren per Skript nicht erreichbar. Dass die Literatur dünn ist, lässt sich daraus nicht sicher schließen.
Koreanisch: Suchen mit koreanischen Begriffen ergaben keine einschlägige koreanischsprachige Arbeit; die koreanischen Datenbanken KCI, DBpia und KoreaMed waren nicht auswertbar. Aus Korea stammen vier abgerufene Quellen [s37, s45, s52, s157].
Arabisch: Alle acht Abfragen mit arabischen Begriffen in Europe PMC lieferten keinen Treffer; die arabischen Quellen sind ausschließlich englischsprachige Arbeiten aus Ägypten, Saudi-Arabien, Kuwait, Jordanien, den Vereinigten Arabischen Emiraten, dem Irak, Algerien und Marokko.
Russisch und Türkisch: Kyrillische Suchbegriffe fanden in Europe PMC nichts (12 Abfragen ohne Treffer); eLIBRARY.ru und DergiPark waren nicht erreichbar. Die türkischsprachige Literatur ist, soweit erreichbar, sehr dünn (nach Filterung drei aufgenommene türkischsprachige Datensätze).
Chinesisch und Japanisch: CNKI, Wanfang und CiNii waren nicht auswertbar; chinesische Zeitschriften, die nur dort erscheinen, sind nicht abgedeckt, was nach Einschätzung des Berichts vermutlich viele klinische Beobachtungsstudien aus Krankenhäusern betrifft.
Spanisch, Italienisch, Französisch: Dialnet, Cairn und das AWMF-Leitlinienregister lieferten keine auswertbaren Inhalte; die Seite der Società Italiana di Andrologia lieferte nur eine Startseite. Aus HAL ergaben sich keine begutachteten Studien. Ob eine deutsche Leitlinie existiert, lässt sich weder bejahen noch verneinen.
Europe PMC und PubMed: Ergebnislisten sind pro Abfrage auf 100 Treffer begrenzt; bei breiten Abfragen ist nur der obere Teil erfasst. Nicht aufgenommen wurden reine Fallberichte, Arbeiten aus der Tierzucht (Besamungsverdünner), Arbeiten, die ausschließlich Pflanzenextrakte als Schutzstoffe prüfen, und Arbeiten in anderen als den vorgegebenen Sprachen. Mehrere ältere Arbeiten ohne Abstract (zum Beispiel zu Nitrofurantoin 1957, Aciclovir 1988, Salazopyrin 1981 und 1996) konnten nicht ausgewertet werden.
Regionale Verzerrung. Die Tierstudien zu Antimalariamitteln, Antituberkulotika und Antiretroviralia stammen zu einem großen Teil aus Nigeria, Iran und Indien; die Resistenzdaten stammen aus einzelnen Zentren in China, Russland und Spanien [s108, s118, s129, s156, s164].

Verzerrung durch Veröffentlichung und Auswahl

Ob negative Ergebnisse seltener veröffentlicht werden, lässt sich mit dem vorliegenden Material nicht beurteilen; es gibt keine Übersicht, die dies prüft. Auffällig ist, dass die meisten berichteten Besserungen aus unkontrollierten Studien stammen, während die Studien mit Placebo- oder Nullarm kein einheitliches Bild zugunsten der Antibiotika ergeben [s225, s246, s253, s254, s255]. Zusammen mit dem Schutzdesign der Tierstudien (siehe oben) ist das mit einer Überschätzung von Wirkungen und von Schäden in den schwächeren Designs vereinbar; belegt ist es nicht.

Schwankende Häufigkeitsangaben

Auch Grundzahlen schwanken. Leukozytospermie kommt nach einer Übersicht bei 30 Prozent der infertilen und bis zu 20 Prozent der fertilen Männer vor [s54], nach einer russischen Übersicht bei 10 bis 20 Prozent infertiler Männer [s47] und nach einer französischen Übersicht in 20 Prozent der Fälle männlicher Infertilität [s221]. Als Anteil der Genitaltraktinfektionen an der männlichen Infertilität werden 15 Prozent [s18] und für die Abklärung 6 bis 10 Prozent infektiöse Ursachen [s160] genannt; in einer mexikanischen Aktenauswertung waren es 47 Prozent von 295 infertilen Männern mit Sameninfektion [s232]. Die Angaben beruhen auf verschiedenen Definitionen und Populationen und sind nicht gegeneinander verrechenbar.

Limitationen der Evidenz