Hintergrund

Dieses Kapitel legt die Grundlagen für die folgenden Kapitel. Es beschreibt zuerst, wie häufig Infektionen als Ursache männlicher Unfruchtbarkeit genannt werden, dann die Biologie, soweit sie für die Frage zählt: wo Spermien entstehen, wie Arzneimittel dorthin gelangen können und warum Zeit eine Rolle spielt. Danach folgen die Begriffe, die Messgrößen der Samenanalyse mit den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2021, und zuletzt die Geschichte der Forschungsfrage von den Nitrofuranen der 1970er-Jahre bis zu den Leitlinien und Übersichten von 2026. Ergebnisse der einzelnen Studien erscheinen hier nur als Meilensteine; die ausführliche Auswertung steht in den späteren Kapiteln. Das Kapitel enthält keine Therapieempfehlung.

Wie häufig sind Infektionen als Ursache männlicher Unfruchtbarkeit?

Eine Übersicht zur Leukozytospermie und Bakteriospermie beziffert Unfruchtbarkeit mit fast 190 Millionen betroffenen Menschen, etwa 17,5 Prozent im Lauf des Lebens, die Häufigkeit eines männlichen Faktors mit etwa 7 Prozent und die Häufigkeit von Infektionen des männlichen Genitaltrakts mit 10 bis 35 Prozent [s54]. Andere Quellen nennen kleinere Anteile der Infektion an den Ursachen: Genitaltraktinfektionen seien für 15 Prozent der Fälle männlicher Infertilität verantwortlich [s18], 6 bis 10 Prozent der Männer in der andrologischen Abklärung hätten eine infektiöse Ursache [s160]. Die Zahlen unterscheiden sich, weil sie verschiedene Bezugsgruppen und Diagnosekriterien verwenden; sie sind keine Messung derselben Größe. Wichtiger als die genaue Zahl ist für diese Studie der Hintergrund: Weil Infektionen als behandelbare Ursache gelten, sind Antibiotika seit Jahrzehnten ein Standardmittel der andrologischen Praxis, und die Frage, ob sie die Spermien dabei verbessern oder belasten, ist praktisch bedeutsam. Der Samenanalyse selbst wird dabei nur eingeschränkt zugetraut, die Fruchtbarkeit abzubilden (siehe unten, Surrogatendpunkt).

Wo Spermien entstehen und wie Arzneimittel dorthin gelangen

Spermien entstehen im Hoden in den Samenkanälchen, in einem Vorgang, den man Spermatogenese nennt. Er steht unter hormoneller Steuerung: Der Hirnanhang gibt das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende Hormon (FSH) ab, LH regt die Leydig-Zellen zur Bildung von Testosteron an, und FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen, die die Keimzellen im Kanälchen stützen. Die Übersicht zu häufigen Medikamenten fasst das als Angriffsorte zusammen: Ein Medikament kann die gonadotrope Achse verändern, die Spermatogenese stören, die Reifung der Spermien im Nebenhoden beeinflussen oder die Fruchtbarkeit auf anderem Weg verändern [s14]. Die Keimzellen liegen hinter der Blut-Hoden-Schranke. Dass sie auch pharmakologisch relevant ist, zeigt eine japanische Studie von 1983: Im Rattenversuch erreichte Nalidixinsäure im Prostatagewebe etwa das Vierfache des Serumspiegels, in Nebenhoden und Hoden lagen auch die relativ hohen Werte dagegen nur bei etwa zehn Prozent der Blutkonzentration, und Chloramphenicol und Gentamicin erreichten die männlichen Genitalorgane nur niedrig; die Autorin deutet die niedrigen Hodenspiegel als Ausdruck der Blut-Hoden-Schranke [s278]. Eine Schädigung der Keimzellen durch ein Antibiotikum setzt demnach nicht nur eine toxische Wirkung voraus, sondern auch, dass der Wirkstoff ankommt.

Was beim Menschen im Samen ankommt, ist für einzelne Wirkstoffe gemessen. Metronidazol erreichte bei Männern mit subklinischer Prostatitis im Samenplasma im Mittel 7,0 Mikrogramm pro ml bei 8,7 Mikrogramm pro ml im Blutplasma; nach den Fraktionsanalysen wird es aus Prostata, Samenblasen und Ampulle des Samenleiters ausgeschieden [s281]. Levofloxacin lag im Samen gesunder Männer um das 1,12- bis 1,26-Fache über dem Serumspiegel, im Hodengewebe von Patienten bei 4,73 Mikrogramm pro g [s260]. Bei acht Patienten mit chronischer bakterieller Prostatitis lagen die mittleren Samenspiegel von Levofloxacin zwischen 0,33 und 8,30 mg/l, die von Doxycyclin bei 1,05 mg/l, jeweils über der minimalen Hemmkonzentration der Erreger [s151]. Ketoconazol erreichte im Samenplasma von sieben Männern im Mittel nur 150 Nanogramm pro g [s277]. Bei Widdern lag Ivermectin im Samenplasma bei etwa 3,9 Prozent der Plasmakonzentration, in den Spermien selbst fanden sich bis zu 5,33 Nanogramm pro g [s15]. Unterschiedliche Wirkstoffe verteilen sich also unterschiedlich; eine Aussage über „Antibiotika“ als Klasse trägt wenig.

Zum Ejakulat tragen neben dem Hoden und dem Nebenhoden die Prostata und die Samenblasen bei. Die Fachliteratur fasst Prostata, Samenblasen und Nebenhoden als akzessorische Geschlechtsdrüsen oder Adnexdrüsen zusammen; bei einer Infektion spricht man von Adnexdrüseninfektion (englisch male accessory gland infection, MAGI). In einer Vergleichsstudie war bei Männern mit nachgewiesener Infektion die Sekretionsleistung von Nebenhoden, Samenblasen und Prostata beeinträchtigt, und der pH-Wert des Samens war erhöht [s198]. Dass eine Infektion die Spermien auch ohne Wirkstoff verändert, ist der Grund, warum die Frage „Schaden oder Nutzen durch Antibiotika“ so schwer zu beantworten ist: Wer ein Antibiotikum wegen einer Infektion einnimmt, hat die Infektion und das Antibiotikum gleichzeitig [s150].

Zeit ist ein zweiter Faktor. Eine Studie zur Luftbelastung setzte das Fenster der Spermatogenese vor einer Insemination mit 74 Tagen an (Europe PMC, PMID 42551848, Abstract abgerufen); eine Auswertung von Arzneimittel-Meldungen gibt als medianen Beginn von Ereignissen 132 Tage an und nennt das mit dem Spermatogenesezyklus vereinbar (Europe PMC, PMID 41693779, Abstract abgerufen). Die russische Beobachtungsreihe zu 20 Antibiotika bestimmte die Samenwerte deshalb vor der Gabe, drei Tage nach Absetzen und drei Monate nach Therapieende, „unter Berücksichtigung des Spermatogenesezyklus“ [s229]. Eine Übersicht zum Einfluss bakterieller Infektionen auf die DNA-Fragmentierung rät, den Fragmentierungsindex erst vier bis sechs Monate nach der Behandlung zu bewerten [s65]. Studien, die einen Monat nach Therapie nachmessen [s117, s170], betrachten dagegen ein Zeitfenster, das kürzer ist als ein Spermatogenesezyklus. In Tierversuchen ist das Zeitfenster eigens ausgewiesen: Bei Mäusen waren nach einem Metronidazol-Kurs 42 Tage nach dem Absetzen die Werte wieder normal [s179], bei Aciclovir nach 70 Tagen alle Effekte bis auf Spermienzahl und einen Enzymwert [s210].

Wie Antiinfektiva die Spermien beeinflussen könnten: Mechanismen aus der Literatur

Die Quellen beschreiben mehrere Wege. Die Aufzählung sagt nichts darüber, welche beim Menschen tatsächlich zählen; sie benennt, was in Tier- und Zellversuchen beschrieben wurde.

Direkte Wirkung auf Spermien. In vitro hemmte Tetracyclin die Beweglichkeit menschlicher Spermien ab 2,5 Mikrogramm pro ml und führte bei 50 Mikrogramm pro ml zum Stillstand [s243]; Miconazol und Clotrimazol verringerten dosis- und zeitabhängig die Vitalität, begleitet von einem Anstieg des Kalziums in den Zellen [s218]; Ketoconazol führte bei Ratten bei einer sehr hohen oralen Einzeldosis zu einer reversiblen Immobilisierung der Nebenhodenspermien [s261].

Hormonbildung. Ketoconazol hemmt Enzyme der Steroidsynthese im Hodengewebe, darunter die 17-alpha-Hydroxylase und die C17,20-Lyase [s271] sowie weitere Oxidoreduktasen [s270]; beim Menschen senkte es das Testosteron im Hoden [s182]. Ciprofloxacin störte bei Mäusen die Testosteronbildung über eine verminderte Bildung des Steroidogenic-acute-regulatory-Proteins (StAR) [s32], Doxycyclin in der frühen Lebensphase über mitochondriale Funktionsstörung in Leydig-Zellen [s126].

Oxidativer Stress, Apoptose, Entzündung. Für Gentamicin, Vancomycin, Colistin, Fluorchinolone und viele weitere Antibiotika beschreiben Rattenstudien erhöhten oxidativen Stress, Zelltod der Keimzellen und Entzündungsmarker im Hoden [s135, s92, s134, s20]. Bei Metronidazol wird ein Thiaminmangel als möglicher Zusammenhang diskutiert [s113].

Blut-Hoden-Schranke und Zellteilung. Mebendazol zerstörte vorübergehend die Blut-Hoden-Schranke von Mäusen [s91]; Amodiaquin störte sie ebenfalls und verursachte vermehrte Keimzellapoptose [s159]. Mehrere Studien betreffen die Meiose: Nitrofurantoin verminderte bei Mäusen die Chiasmen in Spermatozyten [s283], Antibiotika aus drei Klassen veränderten synaptonemale Komplexe [s234].

Reifung im Nebenhoden. Sulfasalazin senkte bei Ratten Beweglichkeit und Akrosomreaktion, vermutlich über verminderte Bildung von Membranproteinen im Nebenhoden (CD59, DAF) [s220, s213].

Darmmikrobiom. Breite Antibiotikagaben verändern die Darmflora; bei Mäusen veränderten sie die Samenflüssigkeit [s142], die Spermien-RNA [s39] und die Gesundheit der Nachkommen [s49]. Diese Versuche prüfen die Folgen einer Darmentleerung, nicht die direkte Wirkung eines einzelnen Wirkstoffs auf den Hoden [s53].

Pränatale Wirkung. Bei Mäusen störten Amoxicillin und Azithromycin in der Trächtigkeit die Entwicklung der fetalen Hoden [s76, s60]. Das betrifft die spätere Fruchtbarkeit der Nachkommen, nicht die Spermien des behandelten Vaters.

Wirkung der Infektion. Die Entzündung selbst kann die Spermien schädigen. Als Wege nennt die Übersicht die direkte Wechselwirkung von Bakterien mit den Keimzellen, die Freisetzung spermientoxischer Substanzen und entzündungsfördernde Zytokine, bei denen Leukozyten reaktive Sauerstoffspezies bilden und oxidativer Stress entsteht [s54]; die französische Übersicht beschreibt, dass die seminale Abwehr gegen oxidativen Stress bei sehr starker oder sehr langer Bildung überfordert werden kann und dann Akrosomreaktion und Fusionsfähigkeit abnehmen und die DNA-Fragmentierung zunimmt [s221]. Für Ureaplasma urealyticum wurde in einer Beobachtungsstudie ein Anstieg der Elastase der neutrophilen Granulozyten mit schlechterer Beweglichkeit beschrieben [s94].

Begriffe

Antiinfektiva ist der Oberbegriff für Arzneimittel gegen Krankheitserreger: Antibiotika (gegen Bakterien), Antimykotika (gegen Pilze), Antimalariamittel (gegen Plasmodien), Antiparasitika, Antituberkulotika und antivirale Mittel.

Leukozytospermie bedeutet vermehrte weiße Blutkörperchen im Samen. Als Grenzwert gilt mehr als 1 Million peroxidasepositive Zellen pro ml [s54]; die EAU definiert sie ebenfalls als mehr als 10⁶ Leukozyten pro ml und weist darauf hin, sie sei nicht notwendigerweise mit bakteriellen oder viralen Infektionen verbunden und kein verlässlicher Indikator [s07]. Sie kommt nach einer Übersicht bei 30 Prozent der infertilen und bis zu 20 Prozent der fertilen Männer vor [s54]; andere Quellen nennen 10 bis 20 Prozent der infertilen Männer [s47] und 20 Prozent der Fälle männlicher Infertilität [s221]. Die AUA/ASRM-Leitlinie verlangt bei vermehrten Rundzellen (über 1 Million pro ml), Leukozyten (Pyospermie) von Keimzellen zu unterscheiden [s105]. Solís (Argentinien) fand keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Rundzellen und Leukozytospermie [s238].

Bakteriospermie bedeutet Bakterien im Samen; mehrere Studien nehmen sie ab 1000 Kolonie-bildenden Einheiten pro ml an [s54]. Sie ist von der Adnexdrüseninfektion zu unterscheiden, bei der Schwellenwerte, ab denen behandelt werden muss, nach Literatur, Fachgesellschaft und Praxis verschieden festgelegt sind [s185]. Die Nachweisrate hängt vom Probentransport ab: Enterokokken und gramnegative Stäbchen wurden bei längerer Transportzeit zum Labor häufiger isoliert [s249].

Prostatitis und Nebenhodenentzündung. Die EAU unterscheidet die chronische bakterielle Prostatitis (NIH-Kategorie II) und sieht nur für sie belegt, dass die Antibiotikatherapie Symptome, Erregerbeseitigung und Entzündungsmarker verbessert [s07]. Die abakterielle Form (CPPS IIIa) und die asymptomatische Form (Kategorie IV) kommen in einzelnen Studien vor [s153, s109]. Die Epididymoorchitis ist die Entzündung von Nebenhoden und Hoden; die britische Leitlinie behandelt sie getrennt nach sexuell erworbener und nicht-gonokokkenbedingter Form [s100].

Samenparameter. Oligozoospermie bezeichnet eine zu geringe Spermienkonzentration, Asthenozoospermie eine verminderte Beweglichkeit, Teratozoospermie einen hohen Anteil fehlgeformter Spermien, Azoospermie das Fehlen von Spermien im Ejakulat; die Kombination heißt Oligoasthenoteratozoospermie (OAT). Die sechste Auflage des WHO-Handbuchs verwendet diese Begriffe nicht mehr (siehe unten), viele Studien dieser Auswertung aber schon. Die Form der Spermien umfasst den Kopf, das Mittelstück und das Flagellum; in einer Mausstudie zu Metronidazol waren Fehler an Flagellum und Kopf die Folge, während die Stadienzusammensetzung der Keimzellen unverändert blieb [s216].

Erweiterte Messungen. Die Fragmentierung der Spermien-DNA (DFI, englisch sperm DNA fragmentation) wird mit verschiedenen Tests gemessen, darunter ein dynamischer Fragmentierungstest [s98] und der Comet-Test [s106]. Computerunterstützte Analysen (CASA) liefern Geschwindigkeitswerte wie VCL, VSL, VAP, LIN, STR und WOB [s95]. In Tierversuchen kommen der Johnsen-Score der Hodenhistologie [s80], Hoden- und Nebenhodenindizes, die tägliche Spermienproduktion und Enzymwerte wie das testikuläre LDH-X [s236] hinzu.

Eradikation und Therapieversagen. Eradikation heißt, dass der Erreger nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar ist (mikrobiologische Heilung); Therapieversagen heißt, dass er es bleibt. Beides ist nicht dasselbe wie eine Besserung der Spermienwerte: In der Studie zu Prulifloxacin bei Chlamydieninfektion blieben die Spermienwerte nach sechs Monaten bei alleiniger Gabe des Antibiotikums niedriger als mit einem Zusatzpräparat; die Autoren folgern, die Eradikation führe nicht immer zur Erholung der Samenqualität [s186]. Das Bild unterscheidet sich je Studie, und die Cochrane-Übersicht zu Chlamydien misst ausdrücklich nur mikrobiologisches und klinisches Versagen sowie Nebenwirkungen, keine Spermienwerte [s128].

Surrogatendpunkt. Fast alle Studien messen Samenwerte, selten Schwangerschaften oder Geburten. Das Spermiogramm gilt als Ersatzmaß der Fruchtbarkeit (Cooper et al. 2010, Human Reproduction Update, PMID 19934213, Abstract abgerufen). Die EAU-Leitlinie trennt deshalb zwischen verbesserter Samenqualität und erhöhter Konzeptionswahrscheinlichkeit [s07]; ein Beleg für das eine ist keiner für das andere.

Messgrößen und die WHO-Referenzwerte von 2021

Alle Studien dieser Auswertung beschreiben die Spermienqualität mit denselben Grundgrößen: Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Millionen pro ml), Gesamtzahl pro Ejakulat, Beweglichkeit (progressiv und gesamt), Vitalität und Morphologie, also der Anteil normal geformter Spermien. Die Referenzgrenzen der WHO sind keine „Normalwerte“, sondern die 5. Perzentile einer Referenzpopulation fruchtbarer Männer, also Werte, die 5 Prozent dieser Männer unterschreiten. Die fünfte Auflage des WHO-Handbuchs erschien 2010. Cooper und Kollegen werteten Proben von mehr als 4500 Männern in 14 Ländern auf vier Kontinenten aus; als Referenz dienten Männer, deren Partnerin innerhalb von zwölf Monaten schwanger wurde (Cooper et al. 2010, PMID 19934213, Abstract abgerufen). Boitrelle und Kollegen beziffern diese Referenzgruppe der fünften Auflage mit 1953 Männern aus acht Ländern (an anderer Stelle desselben Textes mit 1959); die beiden Zahlen, die Gesamtprobe von mehr als 4500 und die Referenzgruppe von etwa 1950 Männern, beschreiben also nicht dieselbe Menge.

Die sechste Auflage erschien im Juli 2021. Ihre Referenzdaten beruhen nach der kritischen Übersicht von Boitrelle und Kollegen auf 3589 fertilen Männern (1800 Männer der fünften Auflage und 1789 neue; Zeit bis zur Schwangerschaft höchstens zwölf Monate) aus 13 Ländern auf sechs Kontinenten (Boitrelle et al. 2021, Life, PMID 34947899, Volltext abgerufen). Die zugrunde liegende Auswertung veröffentlichten Campbell und Kollegen: Sie analysierten Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten und nennen als 5. Perzentile 16 × 10⁶ pro ml Konzentration, 30 Prozent progressive Beweglichkeit (42 Prozent Gesamtbeweglichkeit) und 4 Prozent normale Formen; sie betonen, diese Werte seien keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern, und die Stichprobe von unter 4000 Männern sei noch relativ klein (Campbell et al. 2021, Andrology, PMID 33528873, Abstract abgerufen). Die Zahl der Länder (zwölf im Abstract, 13 bei Boitrelle) weicht zwischen den beiden Quellen ab; sie wird hier wie berichtet wiedergegeben.

Quelle: untere 5. Perzentile mit 95-%-Konfidenzintervall bei Männern mit Zeit bis zur Schwangerschaft von höchstens zwölf Monaten; Werte 2010 und 2021 für Volumen, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie nach Boitrelle et al. 2021, Tabelle 2; Konzentration 2010 nach Cooper et al. 2010, Konzentration 2021 nach Campbell et al. 2021 (Abstracts).

Die Zahlen unterscheiden sich zwischen den Auflagen nur geringfügig; nach Boitrelle und Kollegen sind die 5. Perzentile nicht signifikant verschieden von 2010. Für das Lesen der Studien in dieser Auswertung sind drei Punkte wichtig. Erstens verzichtet die sechste Auflage auf den Begriff der Referenzgrenzen und schlägt „Entscheidungsgrenzen“ vor, benennt aber weder für die Basisparameter noch für erweiterte Parameter solche Grenzen; die 5. Perzentile seien nur ein Weg, Ergebnisse zu deuten, und reichten allein zur Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit nicht aus. Zweitens kommen die Begriffe Normozoospermie, Asthenozoospermie, Nekrozoospermie und Teratozoospermie in den rund 280 Seiten der aktuellen Auflage nicht mehr vor. Drittens sind Südamerika und Subsahara-Afrika in der Referenzpopulation weiterhin unterrepräsentiert (alle drei nach Boitrelle et al. 2021). Dazu gilt: Die Tests auf DNA-Fragmentierung und oxidativen Stress sind im Handbuch beschrieben, aber ohne Schwellenwerte (Boitrelle et al. 2021). Studien, die vor 2021 erschienen, benutzen meist die Kategorien der älteren Auflagen; viele Arbeiten nennen nicht einmal, welche Auflage sie meinen. Auch die Definition einer Besserung ist uneinheitlich: Eine Studie wertet den Anteil beweglicher Spermien der Klasse (a+b) [s170], eine andere die „Wirksamkeitsrate“ ohne Definition im Abstract [s177], eine dritte das Verschwinden der Leukozytospermie [s254]. Und ein Wert unter der Referenzgrenze beweist keine Unfruchtbarkeit: Definitionsgemäß liegen 5 Prozent der fruchtbaren Männer darunter.

Geschichte der Forschungsfrage

1970er-Jahre: Nitrofurane, erste Beobachtungen. Die älteste Quelle dieser Auswertung stammt von 1975. Albert und Mitarbeiter untersuchten Nitrofurane als Mittel, die Spermien immobilisieren, und prüften die Spülung des Samenleiters bei der Vasektomie [s285]. Im selben Jahr beschrieb eine sowjetische Beobachtung an 50 Patienten, Nitrofurane und Neomycin hätten die Hodenfunktion negativ beeinflusst [s286]. Fonatsch fand 1977 bei Mäusen unter Nitrofurantoin Veränderungen der Meiose [s283]. Aus Deutschland stammt eine Verlaufsstudie an 46 Patienten nach akuter Nebenhodenentzündung: Nach acht Tagen zeigte sich bei mehr als zwei Dritteln eine Oligoasthenospermie, und bei etwa 20 Prozent blieb eine so schwere Fertilitätsstörung, dass Sterilität resultierte [s284]; die Frage, wie die Entzündung und nicht das Medikament die Fruchtbarkeit verändert, ist also so alt wie die Forschung selbst. Eine spanische Fallserie von 1979 behandelte Männer mit positiver Samenkultur und beschrieb bei 5 von 13 Männern mit bekanntem Ergebnis ein normalisiertes Spermiogramm [s282].

1980er-Jahre: Pharmakokinetik und erste Warnungen. Eliasson und Dornbusch zeigten 1980, dass Metronidazol in den Samen übertritt [s281]. Hudson fand 1982, dass Sulfasalazin die Größe der Spermienköpfe verändert [s280], und Pholpramool 1983 die reversible Fertilitätsminderung bei Ratten [s279]. Schramm maß 1984 Ketoconazol im Samenplasma [s277]. Der deutsche Übersichtsartikel von 1985 führt Antibiotika bereits unter den Substanzen auf, die die Spermatogenese oder die Beweglichkeit beeinträchtigen können [s276]. Ein randomisierter Vergleich von 1988 prüfte Antibiotika mit und ohne Kallikrein bei 120 Männern mit Genitalinfektion; in beiden Gruppen stiegen Zahl und Beweglichkeit der Spermien, ein Nullarm fehlte [s273]. 1987 erschien eine Studie zu Cephalosporinen bei jungen Ratten [s275], 1989 das Programm des amerikanischen National Toxicology Program zu Nitrofurantoin [s272].

1990er-Jahre: Azole, erste randomisierte Studien, In-vitro-Daten. Japanische Arbeitsgruppen klärten mit Enzymstudien, dass Ketoconazol und andere Imidazole die Testosteronsynthese hemmen [s270, s271, s265], eine chinesische Gruppe beschrieb 1992 die Pharmakokinetik von Ketoconazol im männlichen Genitaltrakt der Ratte [s261]. Zugleich begann die klinische Prüfung der Frage, ob Antibiotika bei Leukozytospermie helfen: Minocyclin 1992 [s258], Antibiotika mit häufigem Ejakulieren 1994 und 1995 [s256, s254], Doxycyclin gegen Trimethoprim/Sulfamethoxazol gegen keine Behandlung 1995 [s255], Trimethoprim/Sulfamethoxazol gegen Ciprofloxacin gegen Placebo bei positiver Samenkultur 1995 [s253] und Doxycyclin gegen Placebo 1997 [s246]. Die Ergebnisse waren uneinheitlich. 1996 argumentierten Liversedge und Mitarbeiter, Screening und Behandlung asymptomatischer Männer vor einer künstlichen Befruchtung sei unnötig und möglicherweise schädlich [s249]. In-vitro-Arbeiten prüften menschliche Spermien mit Antibiotika [s247, s243].

2000er-Jahre: Behandlungsstudien mit Endpunkten und die Tierversuche der Schutzstoffe. Vicari untersuchte 2000 die intermittierende antimikrobielle Therapie nach dem Sitz der Infektion [s239]. 2003 erschien die randomisierte Studie mit Levofloxacin ohne Nutzen [s225], im selben Jahr die russische Beobachtungsreihe zu 20 Antibiotika [s229]. Gallegos berichtete 2008 über sinkende DNA-Fragmentierung nach Antibiotika [s207], Moskovtsev 2009 über Besserung der DNA-Schädigung bei Bakteriospermie [s199], Yaşar 2009 über keine Veränderung der Samenwerte bei antibiotisch behandelter Leukozytospermie [s202]. In derselben Zeit entstand das Tierversuchsmuster, das später dominiert: ein Antibiotikum wie Gentamicin als Schädigungsmodell und ein Schutzstoff als Gegenmittel [s211, s209].

2010er-Jahre: Mykoplasmen, Resistenz, Zusammenfassungen. Hamada berichtete 2011 über Doxycyclin bei niedriger Leukozytospermie [s192], Cai 2012 über Prulifloxacin bei Chlamydien [s186], Roth 2013 über die randomisierte Studie zu Ketoconazol [s182]. Ab 2016 erschienen große chinesische Laborauswertungen zu Ureaplasma und Mykoplasmen mit 19.098, 7374, 5016 und 74.376 Männern [s156, s164, s146, s144]. 2017 fasste das Kapitel von Drobnis und Nangia die Lage zusammen: erstaunlich wenige Daten, bei vielen Wirkstoffen kein Beleg beim Menschen [s150]. 2019 erschien die Cochrane-Übersicht zu Chlamydien, die Spermienwerte nicht misst [s128]. In Tierversuchen kam der Blick auf die Darmflora hinzu [s126, s142].

2020er-Jahre: Biomonitoring, Mikrobiom, Leitlinien. Zwei Studien an Männern messen seit 2025 Antibiotika im Urin und verbinden sie mit Samenwerten [s41, s43]. Die Befunde zur väterlichen Darmflora bei Mäusen und ihr Einfluss auf die Nachkommen kamen 2024 und 2025 [s49, s39]. Registerstudien zeigen, wie häufig Väter in den 90 Tagen vor der Konzeption Antibiotika erhalten (7,21 Prozent der Väter in US-Versicherungsdaten) [s61]. Die Leitlinienarbeit der WHO 2025 wurde in Vergleichen und Übersichten dargestellt [s01, s10]; die australische Leitlinie erschien 2025 [s34], die EAU-Leitlinie liegt als Webfassung von 2026 vor [s07], die AUA/ASRM-Leitlinie wurde 2024 ergänzt [s51]. 2026 liegen eine aktualisierte systematische Übersicht zu häufigen Medikamenten [s14], ein Umbrella-Review zu Risikofaktoren der männlichen Infertilität [s19], ein Preprint mit 265 Paaren zur Behandlung asymptomatischer Infektionen [s17] und die Phase-2-Studie zu einem Pretomanid-Regime [s12] vor. Mit 171 von 286 Quellen stammen rund 60 Prozent der Literatur dieser Studie aus den Jahren seit 2015; wichtiger als die Menge ist, dass sich in den ausgewerteten Quellen keine große kontrollierte Studie findet, die die Grundfrage beantwortet, ob Antibiotika bei männlicher Subfertilität zu besseren Spermien oder zu mehr Schwangerschaften führen.

Warum die Frage schwer zu beantworten ist

Drei Gründe ziehen sich durch die Geschichte. Erstens fehlt die saubere Gegenüberstellung: Die Autoren der russischen Übersicht halten fest, dass Versuche an gesunden Männern aus ethischen Gründen unwahrscheinlich seien, und dass der negative Antibiotikaeffekt vom Effekt der behandelten Krankheit schwer zu trennen sei [s119]. Zweitens sind die Studien klein und kurz; die randomisierten Studien haben meist weniger als 100 Teilnehmer und messen meist Laborwerte statt Schwangerschaften [s225, s254, s246]. Drittens sind Tierversuch und Humantherapie schwer vergleichbar: Dosis, Dauer, Verabreichungsweg und Entwicklungsphase unterscheiden sich, und die Abstracts rechnen die Dosen selten auf Humanäquivalente um. Die folgenden Kapitel stellen die Befunde nach diesem Raster dar, damit ein Leser jeweils erkennt, welche Frage eine Studie beantwortet.