Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Antiinfektiva und Spermienqualität ist an vielen Stellen uneinheitlich. Dieser Abschnitt stellt gegenüber, wo Studien zum selben Wirkstoff oder zur selben Frage in verschiedene Richtungen weisen, und nennt zu jedem Widerspruch die Erklärungen, die sich aus den Quellen selbst oder aus ihrem Studiendesign ergeben. Ein Teil dieser Erklärungen stammt von den Autoren der jeweiligen Arbeiten. Ein anderer Teil ist ein Schluss aus dem Design und steht deshalb als Möglichkeit, nicht als Nachweis. Keiner der Widersprüche lässt sich mit den vorliegenden Daten endgültig auflösen.

Antibiotika bei Leukozytospermie: Auflösung der Leukozyten, Spermienwerte und Schwangerschaft

Der deutlichste Widerspruch betrifft Männer mit erhöhter Leukozytenzahl im Samen. Eine randomisierte Studie aus Nagoya mit 48 Männern fand nach einem Monat eine Auflösung der Leukozytospermie bei 76 Prozent unter Trimethoprim-Sulfamethoxazol plus häufigem Ejakulieren, bei 56 Prozent unter dem Antibiotikum allein und bei 6,7 Prozent ohne Behandlung; beide Behandlungsgruppen lagen signifikant über der unbehandelten [s254]. Eine randomisierte Studie aus Boston, in der 54 Männer zugeteilt wurden und 41 die Studie beendeten, fand dagegen bei Doxycyclin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol über 14 Tage vier Wochen später keine signifikant höhere Auflösungsrate als ohne Therapie; die Autoren verweisen auf eine hohe spontane Auflösung nach einem einmalig positiven Test [s255]. In der Marburger Studie mit 36 Männern fiel die Leukozytenzahl unter Levofloxacin im Mittel um 45,8 ± 72,2 Prozent, ohne Behandlung um 3 ± 109,2 Prozent; der Unterschied war nicht signifikant, und auch bei Spermienzahl und weiteren Spermienmerkmalen zeigte sich kein Unterschied [s225]. Die türkische placebokontrollierte Studie mit 70 Männern sah unter Doxycyclin oder Doxycyclin plus Ceftriaxon signifikant sinkende Leukozytenzahlen gegenüber Placebo (p < 0,05); die Zeit bis zur Auflösung war aber in allen Gruppen ähnlich (etwa vier Wochen), und keines der Schemata brachte die Leukozyten unter 1 Million pro ml [s246]. Eine Placebostudie an 60 Männern mit positiver Samenkultur (Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Ciprofloxacin gegen Placebo) fand zwischen Antibiotika und Placebo keinen Unterschied der Spermienqualität [s253]. Eine türkische Beobachtungsstudie mit 71 behandelten Männern mit Leukozytospermie fand vor und nach vier bis sechs Wochen Antibiotika keine signifikante Änderung von Volumen, Spermienzahl und Beweglichkeit [s202].

Dem stehen Studien gegenüber, die Vorteile berichten. Branigan und Muller fanden nach einem Monat in allen Behandlungsgruppen eine deutlich bessere Leukozytospermie als ohne Behandlung, nach zwei und drei Monaten aber nur noch bei Antibiotika plus häufiger Ejakulation [s256]. Eine retrospektive Studie aus Cleveland zu niedriger Leukozytospermie verglich 34 mit Doxycyclin behandelte Männer mit 27 historischen Kontrollen: Die Spermienparameter änderten sich nicht signifikant, die natürliche Schwangerschaftsrate lag aber bei 15 von 32 (47 Prozent) gegenüber 5 von 25 (20 Prozent), Odds Ratio 3,7 (95-%-Konfidenzintervall 1,1 bis 11,7) [s192]. In einer ägyptischen Studie erzielten Männer, deren Leukozytospermie nach Antibiotika verschwand, signifikant höhere Schwangerschaftsraten als Männer mit anhaltender Leukozytospermie [s140]; in einer Kohorte von 53 Männern wurden 19 der 36 Partnerinnen von Männern, die auf Antibiotika ansprachen, innerhalb von sechs Monaten schwanger (53 Prozent) [s250].

Mögliche Erklärungen, die sich aus den Studien ergeben:

• Verschiedene Zielgrößen. Die positiven Randomisierungen messen das Verschwinden der Leukozyten, die negativen häufiger die Spermienwerte. Beides ist nicht dasselbe; bei den randomisierten Studien dieses Abschnitts nennen die Abstracts als Zielgröße die Leukozytenzahl oder Spermienwerte, keine Schwangerschaftsrate.
• Spontanverlauf. Die Boston-Studie beschreibt eine hohe spontane Auflösung; auch die historische Kontrollgruppe in Cleveland löste sich in 25 Prozent von selbst auf [s192, s255]. Die Nagoya-Studie fand in der unbehandelten Gruppe nur 6,7 Prozent [s254]. Warum die Spontanverläufe so verschieden ausfallen, ist aus den Abstracts nicht erkennbar.
• Gruppenbildung nach dem Ergebnis. In [s250] und [s140] werden Männer nach Erfolg der Behandlung verglichen, nicht nach Zuteilung. Männer, deren Entzündung abklingt, können sich auch in anderen Merkmalen von Männern mit anhaltender Entzündung unterscheiden.
• Begleitmaßnahmen. Die Studien aus Nagoya und von Branigan kombinieren das Antibiotikum mit häufigem Ejakulieren [s254, s256]; der Beitrag des Antibiotikums allein ist dort nur eingeschränkt abgrenzbar.
• Fallzahlen. Die Boston-Studie verteilte 41 Männer auf drei Gruppen (13, 11 und 17 Männer) [s255]; die Nagoya-Studie 48 Männer auf drei Gruppen [s254]. Solche Gruppen sind zu klein, um Unterschiede von mittlerer Größe sicher zu erkennen.
• Leukozytospermie ist nicht gleich Infektion. Die EAU-Leitlinie hält fest, dass Leukozytospermie nicht notwendigerweise mit bakteriellen oder viralen Infektionen verbunden und kein verlässlicher Indikator sei [s07].

Auf der Ebene der Zusammenfassungen setzt sich der Widerspruch fort. Die EAU-Leitlinie schreibt, Antibiotika könnten die Spermienqualität verbessern, erhöhten aber nicht die Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis (Evidenzgrad 2a), und die Daten reichten nicht aus, um zu beurteilen, ob Antibiotika und Antioxidantien bei Leukozytospermie die Fertilität verbessern (Grad 3) [s07]. Eine Übersicht zu Leitlinien stellt fest, diese widersprächen sich: Manche sähen keinen Zusammenhang mit Infertilität, andere eine Besserung durch Behandlung einschließlich der Schwangerschaftsrate [s124]. Die koreanische systematische Übersicht kommt zu dem Schluss, die Daten reichten nicht aus, um zu entscheiden, ob Antibiotika oder Antioxidantien bei Leukozytospermie wirksam seien [s157].

Verbesserung nach Behandlung bei Infektionsnachweis gegen fehlenden Vorteil in kontrollierten Studien

Eine große Zahl unkontrollierter Studien berichtet bessere Werte nach Antibiotika bei nachgewiesener Infektion. In einer Kohorte mit 3464 Samenproben stiegen bei 124 Männern mit dokumentierter Eradikation von Ureaplasma parvum unter Doxycyclin die Spermienkonzentration von 4,01 ± 4,69 auf 9,20 ± 15,63 Millionen pro ml (p = 0,01) und die Motilität von 18,97 ± 16,04 auf 29,66 ± 22,18 Prozent (p = 0,002); bei Männern mit normalen Ausgangswerten änderte sich nichts [s38]. Bei Chlamydien- und Mykoplasmeninfektion fiel der Anteil von Spermien mit fragmentierter DNA nach 3,8 ± 2,2 Monaten Therapie von 37,7 auf 24,2 Prozent, während Konzentration und Motilität sich nicht signifikant besserten [s207]. Bei Männern mit Bakteriospermie sank der Fragmentierungsindex von 50,4 auf 38,6 Prozent [s199]. Nach Ciprofloxacin, Doxycyclin und Meloxicam sank er von 28,24 auf 16,2 Prozent, die progressive Motilität blieb unverändert [s22]. Eine nicht begutachtete Vorabveröffentlichung an 265 Paaren berichtet signifikante Verbesserungen mehrerer Parameter und bezeichnet ihre Befunde selbst als hypothesenerzeugend [s17].

Dem stehen die kontrollierten Studien aus dem vorigen Abschnitt gegenüber, dazu die Aussage der EAU, Antibiotika beseitigten häufig nur die Erreger, ohne entzündliche Veränderungen oder funktionelle und anatomische Defizite umzukehren (Grad 2a) [s07]. Die Prulifloxacin-Studie an 206 Männern mit Chlamydieninfektion zeigt, dass die Erregerbeseitigung nicht zwingend die Spermienwerte wiederherstellt: Nach sechs Monaten lag die Konzentration unter Prulifloxacin allein bei 11,5, mit Nahrungsergänzung bei 21,3 Millionen pro ml, die Beweglichkeit bei 29,3 beziehungsweise 42,4 Prozent [s186]. Die Studie vergleicht damit nicht Antibiotikum gegen kein Antibiotikum.

Erklärungsmöglichkeiten:

• Fehlende Kontrollgruppe. Bei Vorher-Nachher-Vergleichen sind Wirkung des Antibiotikums, Rückbildung der Entzündung, Zufallsschwankung und Regression zur Mitte nicht trennbar. Der Bericht zu [s38] nennt die Regression zur Mitte bei schlechten Ausgangswerten ausdrücklich als Schwäche; dazu passt, dass sich bei Männern mit normalen Ausgangswerten nichts änderte. Die Autoren selbst folgern, der bloße Nachweis des Erregers rechtfertige keine Routinebehandlung [s38].
• Auswahl der Erfolgreichen. In [s117] stützt sich die Verbesserungsanalyse auf die 70 geheilten von 81 behandelten Männern, in [s163] werden Responder und Nicht-Responder getrennt ausgewertet; bei schlechtem Ansprechen verschlechterten sich dort alle Größen. Solche Einteilungen nach Ergebnis verzerren den Vergleich.
• Kombinierte Behandlungen. Antibiotika wurden zusammen mit Meloxicam [s22], Nahrungsergänzung [s186], einem Pflanzenpräparat [s177], Kallikrein [s273] oder Probiotika [s89] gegeben. Der Anteil des Antibiotikums bleibt dann offen.
• Unterschiedliche Zielgrößen. Die DNA-Fragmentierung sank in mehreren Studien, ohne dass sich die Motilität besserte [s22, s207]; in [s38] besserten sich dagegen Konzentration und Motilität. Welche Größe nach Behandlung zuerst reagiert, ist nicht geklärt.

Ureaplasma, Mykoplasmen und Chlamydien: Ursache, Begleiter oder Zufall

Eine Metaanalyse, die die EAU-Leitlinie zitiert, fand für Ureaplasma urealyticum einen Zusammenhang mit männlicher Infertilität (Odds Ratio 3,03; 95-%-Konfidenzintervall 1,02 bis 8,99), für Mycoplasma hominis keinen signifikanten (2,8; 0,93 bis 3,64) [s07]. In der chinesischen Auswertung von 19.098 infertilen Männern war Ureaplasma urealyticum mit niedrigerer Beweglichkeit und weniger normalen Formen verbunden, Mycoplasma hominis nicht [s156]. Eine Auswertung von 131.183 Patienten fand Zusammenhänge von Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis und Gonokokken mit schlechterer Spermienqualität und höherem Infertilitätsrisiko [s06]. Eine Übersichtsarbeit nennt Ureaplasmen „keine unschuldigen Zuschauer“ [s64].

Gegenbefunde: In der Kohorte mit 3464 Proben hatten Ureaplasma-parvum-positive Männer (12,4 Prozent) nur ein niedrigeres Samenvolumen, während Konzentration, Motilität, Morphologie und Entzündungsmarker sich nicht unterschieden [s38]. In der Auswertung von 74.376 Samenkulturen war die Rate positiver Kulturen bei normalem Sperma (1,41 Prozent) kaum anders als bei Asthenozoospermie (1,55 Prozent), Oligozoospermie (1,18 Prozent) und Oligo-Asthenozoospermie (1,57 Prozent) [s144]. Gleichzeitig fanden sich in drei chinesischen Studien an Spermaproben genitale Mykoplasmen oder Ureaplasmen bei 30,6 bis 43,7 Prozent der Untersuchten [s95, s118, s164]; so hohe Nachweisraten sprechen dafür, dass der Nachweis allein keine Krankheitsursache anzeigt, ohne dass die Studien das selbst prüfen.

Erklärungsmöglichkeiten: Die Arten sind verschieden (Ureaplasma urealyticum und Ureaplasma parvum werden in den Studien unterschiedlich untersucht), die Vergleichsgruppen sind verschieden (Samenbankspender gegenüber Patienten einer Infertilitätsklinik [s156]), Probenart und Nachweisverfahren unterscheiden sich (Kultur, PCR, Prostatasekret statt Samen [s215]), und Kolonisation und Infektion werden nicht getrennt. Fast alle Studien sind Querschnitte, die Ursache und Folge nicht ordnen können.

Tetrazykline: gegenläufige Richtungen beim Menschen und im Tier

Beim Menschen weisen die Studien zu Tetrazyklinen in verschiedene Richtungen. Im Urin gemessenes Tetracyclin war in einer nigerianischen Fall-Kontroll-Studie bei infertilen Männern mit höherer Motilität verbunden, bei fertilen Männern mit nichts [s41]; im Urin gemessenes Doxycyclin (in 80,1 Prozent der 986 Proben nachweisbar) war in einer chinesischen Querschnittsstudie mit niedrigerer Konzentration sowie niedrigerer Gesamt- und progressiver Motilität verbunden [s43]. In der Beobachtungsserie an 243 Männern aus Wladiwostok zählte Doxycyclin zu den Wirkstoffen mit einer Störung, die drei Monate nach Therapieende noch vorhanden war, und senkte zusätzlich das Testosteron [s229]. Minocyclin 200 mg täglich über ein oder zwei Wochen verbesserte dagegen bei 25 Männern mit hoher Eiterzellzahl Spermienzahl und Anteil beweglicher Spermien (p < 0,01), ohne Kontrollarm [s258]. In einer alten Beobachtung hatte Tetracyclin keinen signifikanten Einfluss auf die Spermienzahl [s286]. Die Behandlungsstudien zu Ureaplasma unter Doxycyclin berichten verbesserte Werte [s38, s117, s153], und eine russische Übersicht trägt den Titel „Positiver Einfluss von Doxycyclin auf Parameter der männlichen Fertilität“ [s171].

In vitro hemmte Tetracyclin die Beweglichkeit menschlicher Spermien schon bei 2,5 Mikrogramm pro ml und führte bei 50 Mikrogramm pro ml zum Stillstand [s243]; Doxycyclin in hoher Konzentration steigerte die DNA-Fragmentierung [s98]. Die russische Übersicht wendet ein, die in vitro verwendete Konzentration (mindestens 2,6 Mikrogramm pro ml) habe über der im Samen gemessenen mittleren Konzentration (0,89 Mikrogramm pro ml) gelegen [s171]; diese Aussage ist eine Zweitangabe. Im Tierversuch zeigten Tetracyclin und Doxycyclin in der Pubertät bei Mäusen langanhaltende Wirkungen auf Keimepithel und Spermien [s176], Tetracyclin bei der Ratte weniger Spermien und mehr Anomalien [s206], Doxycyclin früh im Leben bei der Maus Testosteronmangel [s126]. Minocyclin dagegen verbesserte bei Ratten Spermienparameter [s80] und verminderte bei Ratten mit Varikozele die Hodenapoptose [s96], und Doxycyclin schützte Mäusehoden vor Doxorubicin [s217].

Mögliche Erklärungen:

• Verschiedene Bevölkerungen. In den Behandlungsstudien handelt es sich um Männer mit entzündetem Ejakulat, in der Wladiwostoker Serie um Männer, die wegen leichter, überwiegend nicht urogenitaler Erkrankungen behandelt wurden [s229], und im Biomonitoring um Männer mit einer einzelnen Urinmessung. Das Antibiotikum mischt in Behandlungsstudien die Wirkung auf die Erkrankung mit der auf die Spermien; auf diese Vermischung weisen die Autoren der Übersicht [s119] ausdrücklich hin.
• Herkunft der Exposition. Urinwerte können aus Verordnung, Lebensmitteln und Umwelt stammen; der Abstract der chinesischen Studie trennt die Quellen nicht, und Florfenicol, das zu den häufig gemessenen Stoffen zählt, ist ein Tierarzneimittel [s43].
• Dosis und Konzentration. In vitro werden Konzentrationen eingesetzt, die im Samen nicht unbedingt erreicht werden [s243].
• Antioxidative Wirkung. Die Autoren der Minocyclin-Studien führen die Verbesserung auf antioxidative Eigenschaften zurück, nicht auf die antibakterielle Wirkung [s96]. Ein Tetrazyklin kann demnach im verletzten Gewebe (Hitze, Zytostatika, Varikozele) schützen und im gesunden Gewebe in hoher Dosis oder in der Entwicklung schaden [s176, s217, s226].
• Alter und Entwicklungsphase. Die Schäden in [s176] und [s126] betreffen Tiere in Pubertät und früher Lebensphase.

Fluorchinolone: Hodenschäden bei Nagern, uneinheitliche Befunde bei denselben Wirkstoffen, kaum Spermienschäden beim Menschen berichtet

Bei Nagern zeigen mehrere Arbeiten Schäden: Ciprofloxacin über 60 Tage führte bei Ratten zu Keimzellverlust, Apoptose und weniger Testosteron [s33]; Ciprofloxacin 80 mg/kg, Levofloxacin 40 mg/kg und Moxifloxacin 40 mg/kg verursachten in unterschiedlichem Maß Hodendegeneration [s20]; bei jugendlichen Mäusen senkte schon 1 mg/kg Ciprofloxacin über 30 Tage das Serumtestosteron [s32]; Ofloxacin, Ciprofloxacin und Pefloxacin senkten die Aktivität des Hodenenzyms LDH-X um 39,8, 62,7 und 60,7 Prozent [s236]. Dagegen fand eine Herstellerstudie bis 360 mg/kg Levofloxacin keine Nebenwirkung auf die Fruchtbarkeit von Ratten [s262], und in einer Durchflusszytometrie-Studie am Hodenaspirat der Ratte zeigten Ciprofloxacin, Norfloxacin und Lomefloxacin keinen Unterschied, während Ofloxacin, Doxycyclin, Nitrofurantoin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol signifikante Veränderungen auslösten [s251]. Das Rattenmodell von Demir trennt Infektion und Medikament: Ciprofloxacin 150 mg/kg über 10 Tage führte bei gesunden Ratten zu erkennbaren histologischen Schäden mit leichter Abnahme von Hodenvolumen und Spermienkonzentration, und in infizierten Hoden war die Atrophie stärker, wenn zusätzlich Ciprofloxacin gegeben wurde [s212].

Beim Menschen berichten kleine Studien dagegen keine Verschlechterung. Bei Männern mit chronischer bakterieller Prostatitis stiegen bei erfolgreicher Eradikation unter Levofloxacin die progressive Motilität, und die Werte unterschieden sich dann nicht von fertilen Kontrollen [s163]. Levofloxacin 750 mg über 15 Tage steigerte bei 34 Männern den Anteil beweglicher Spermien von 14,1 auf 21,1 Prozent (p < 0,001) und die normale Morphologie von 6,2 auf 7,7 Prozent (p = 0,005), ohne Kontrollgruppe [s170]. In einer japanischen Studie wurde unter Levofloxacin bei gesunden Männern „keine Wirkung auf die Spermien“ beobachtet; der Abstract nennt die geprüften Merkmale nicht [s260]. In der kleinen randomisierten Studie an 13 Männern sank dagegen der Anteil morphologisch normaler Spermien in der Ciprofloxacin-Gruppe signifikant [s242]. Die Wladiwostoker Serie ordnet Ciprofloxacin den kurzzeitigen Störungen zu, Pefloxacin den anhaltenden [s229]. In vitro erhöhte Ciprofloxacin die DNA-Fragmentierung menschlicher Spermien [s98], während physiologische Konzentrationen von Ciprofloxacin oder Ofloxacin die Befruchtungsfähigkeit kryokonservierter Spenderspermien steigerten [s247].

Erklärungsmöglichkeiten: Die Tierstudien arbeiten mit Dosen in Milligramm pro Kilogramm, die die Abstracts nicht auf menschliche Therapiedosen umrechnen, und geben häufig intraperitoneal. Die Wirkstoffe der Klasse unterscheiden sich untereinander [s251]. Die Endpunkte sind verschieden: Genexpression und Histologie reagieren empfindlicher als Hodengewicht oder Testosteron (Gatifloxacin bei Mäusen [s103]), Fruchtbarkeit ist ein gröberes Maß [s262]. Die Humanstudien betreffen entzündete Samenwege, bei denen die Eradikation selbst die Werte bessern kann, und sie haben keine unbehandelten Vergleichsgruppen. Das Modell mit infizierten Rattenhoden [s212] ist der einzige abgerufene Versuch, der beide Faktoren gleichzeitig prüft, und er spricht für einen Zusatzschaden des Antibiotikums im infizierten Organ.

Derselbe Wirkstoff als Schadstoff und als Schutzstoff

Mehrere Wirkstoffe erscheinen in der Literatur in beiden Rollen. Minocyclin und Doxycyclin schützten in Hitze-, Zytostatika- und Varikozelemodellen [s96, s217, s226]. Artemisinin stellte in einem Zellmodell mit Cisplatin-geschädigten Spermatogonien die Proliferation wieder her [s37], und Artesunat in 0,2 mM verbesserte die Beweglichkeit kryokonservierter Yak-Spermien [s28], während Artemisinin-Derivate bei Meerschweinchen, Mäusen und Ratten Spermienzahl und Beweglichkeit senkten (siehe den Abschnitt zu Antimalariamitteln). Chloroquin verbesserte in einem Rattenmodell mit chronischer Hypoxie alle geprüften Parameter [s85], während Chloroquin in niedriger therapeutischer Dosierung bei Ratten über bis zu drei Monate die Testosteronsekretion progressiv senkte und die Veränderungen sich nach einem Monat ohne Medikament nicht normalisierten [s248]. Sulfasalazin verhinderte im Torsionsmodell die Keimzellapoptose [s219] und verbesserte in vitro Funktionsparameter von Rattenspermien, schädigte bei 60-tägiger Gabe von 150, 300 und 600 mg/kg aber Hoden und Spermienparameter [s141]. Gentamicin erhielt die Beweglichkeit von Krötenspermien bei kalter Lagerung in 0,05 bis 0,4 mg/ml besser als die Kontrolle, bei 1 mg/ml wirkte es negativ [s59]; bei Ratten schädigten 60 bis 100 mg/kg Hoden und Spermien [s135]. Rifampicin wurde in einem Rattenversuch als Induktor von Effluxtransportern eingesetzt, um die Aflatoxinmenge im Hoden zu senken [s35].

Erklärungsmöglichkeiten: Die Wirkung hängt von Dosis, Gewebe und Ausgangszustand ab. Die Gentamicin-Daten zeigen, dass dieselbe Substanz je nach Dosis und Umgebung erhalten oder schädigen kann [s59, s135]. Ein Wirkstoff mit antioxidativer oder entzündungshemmender Nebenwirkung kann in einem durch Oxidation oder Entzündung geschädigten Hoden günstig wirken und im gesunden Hoden nicht. Schutzstudien sind außerdem so gebaut, dass sie vorhersehbar „positive“ Berichte erzeugen: Der Schadstoff wird in einer Dosis gewählt, die verlässlich schädigt (siehe den Abschnitt zu den Limitationen). Die Befunde in der Schutzrolle sagen daher wenig über die Wirkung auf gesunde Hoden aus, und die Befunde in der Schadrolle wenig über die Wirkung in kranken.

Antimalariamittel: Schäden im Tier, keine Humandaten zu Spermienparametern

Zu Antimalariamitteln in ihrer Malaria-Indikation gibt es keine abgerufene Humanstudie mit Spermienparametern; die einzige menschliche Beobachtung betrifft Hydroxychloroquin zusammen mit Favipiravir bei 29 von COVID-19 genesenen Männern, bei der sich die beiden Mittel nicht trennen lassen [s102]. Im Tier fallen Schadensbefunde auf: Bei Meerschweinchen senkten drei Artemisinin-Kombinationen (Artesunat-Amodiaquin, Artesunat-Sulfadoxin-Pyrimethamin, Artemether-Lumefantrin) die Spermienzahl um 17,7, 37,7 und 33,8 Prozent und die Beweglichkeit um 48,6, 50 und 51,4 Prozent, in den Erholungsgruppen war dies umgekehrt [s137]. Eine zweite Meerschweinchenstudie fand für Artesunat, Amodiaquin und ihre Kombination eine Abnahme der Spermienzahl um 54, 28 und 84 Prozent, die bei subklinischen Dosen am stärksten und in der Kombination synergistisch war [s200]. Bei Ratten zeigte Artemisinin in therapeutischer Dosis keine Veränderung des Antioxidanzienstatus, bei der Überdosis (35 mg/kg) dagegen Nebenhodendegeneration und weniger und schlechtere Spermien [s173]. Amodiaquin führte bei Ratten dosisabhängig zu Störungen der Spermatogenese, die sich im Verlauf erholten [s159]. Hydroxychloroquin in therapeutisch äquivalenten Dosen verursachte bei Ratten Degeneration der Spermatozyten und Ablösung von Keimzellen [s66]. Die Schäden waren in einigen Arbeiten reversibel [s137, s159], in der Chloroquin-Studie nicht innerhalb des beobachteten Monats [s248].

Beim Menschen gibt es nur indirekte Hinweise, und diese weisen eher in die andere Richtung: 29 genesene COVID-19-Patienten, von denen 17 Favipiravir plus Hydroxychloroquin erhielten, hatten nach 4,52 ± 1,36 Monaten unveränderte Hormon- und Samenwerte [s102]; in dänischen Registerdaten fand sich bei etwa 900 Nachkommen von Männern mit Chloroquin-Rezept keine signifikante Assoziation mit Fehlbildungen [s116]; zwei Übersichten fanden keinen Hinweis auf Schaden durch Hydroxychloroquin bei väterlicher Exposition [s111, s127]. Eine Scoping-Übersicht schreibt dagegen, Antimalariamittel (Chloroquin, Chinin, Quinacrin, Pyrimethamin) verursachten männliche Infertilität, und trennt nach dem Abstract nicht zwischen der Wirkung der Krankheit und der Medikamente [s05].

Erklärungsmöglichkeiten: Die Wirkstoffe sind nicht dieselben (Artemisinine bei Tieren, Hydroxychloroquin beim Menschen). Ein großer Teil der Tierstudien zu Antimalariamitteln stammt aus Nigeria, Iran und Indien, was auf einzelne Arbeitsgruppen und Fragestellungen hinweist. Mehrere Autoren geben ihre Dosen als klinisch äquivalent oder als doppelt so hoch an, ohne dass die Abstracts die Übertragbarkeit auf die kurze Behandlung beim Menschen prüfen. Die Humankohorte ist mit 29 Männern klein, und die Endpunkte der Registerstudie (Fehlbildungen, Frühgeburt) sind keine Spermienmerkmale. Schließlich ist die Malaria selbst mit verminderter Samenqualität in Verbindung gebracht worden [s05], sodass eine Studie an Erkrankten das Mittel nicht von der Krankheit trennt.

Antimykotika: Hormonhemmung belegt, Spermienwirkung offen

Gut belegt ist, dass Ketoconazol die Androgensynthese im Hoden hemmt. In einer randomisierten placebokontrollierten Studie an 40 gesunden Männern, deren LH zuvor mit einem GnRH-Antagonisten unterdrückt worden war, lag das mediane intratestikuläre Testosteron nach sieben Tagen bei 14 ng/ml unter Placebo, bei 3,7 unter 400 mg und bei 1,7 ng/ml unter 800 mg Ketoconazol (je acht Männer pro Gruppe) [s182]. Enzymstudien an Hodengewebe, Hodenmikrosomen und Rattenhoden bestätigen die Hemmung (Ki-Werte von 2,9 und 0,9 µM an menschlichem Gewebe [s270]). Ob das die Spermien oder die Fruchtbarkeit schädigt, ist offen: Die Studie von Roth wollte die für die Spermatogenese nötige Testosteronkonzentration bestimmen, nicht die Fertilität [s182]; die Übersicht von Drobnis und Nangia hält fest, dass Daten zu Samenqualität oder Fertilität fehlten [s150].

Widersprüchlich sind die Befunde zur direkten Wirkung auf reife Spermien. Beim Menschen lag die mittlere Konzentration im Samenplasma bei sieben Männern bei 150 ng/g, und eine 50-fach höhere Konzentration störte die Beweglichkeit der Spermien von 24 Männern nicht [s277]. Bei der Ratte verursachte dagegen 300 mg/kg eine reversible Immobilisierung der Nebenhodenspermien bei Flüssigkeitskonzentrationen von 18,0 µg/ml im Nebenhoden und 13,5 µg/ml im Seminalplasma; das Testosteron fiel auch nach 100 mg/kg, einer Dosis ohne Beweglichkeitswirkung [s261]. Ketoconazol 100 mg/kg über fünf oder sieben Tage verursachte bei Ratten Degeneration der Hodenkanälchen und Keimzellverlust [s174, s203], bei Mäusen führte es in 30 bis 70 mg/kg subkutan zu Leber- und Hodenschäden [s104]. Fluconazol 50 mg/kg senkte beim Kaninchen Testosteron, Samenvolumen, Spermienzahl und Beweglichkeit, mit Erholung im zweiten Monat nach Absetzen bei unauffälligen Hodenbiopsien [s230]. In einem Versuch mit Hunden wirkte Fluconazol am stärksten auf die Hoden, Griseofulvin aber stärker auf die Spermatogenese; alle Wirkungen waren reversibel [s237]. Auch die Rangfolge der Azole hängt vom Modell ab: In Hodenmikrosomen hemmte Ketoconazol am stärksten, vor Miconazol [s271]; in der Enzymstudie am Schwein hatten Clotrimazol, Econazol und Miconazol halbmaximale Hemmkonzentrationen von 0,29, 0,36 und 1,25 µM [s265].

Erklärungsmöglichkeiten: Der menschliche Samenplasmaspiegel ist niedrig [s277], die Tierdosen liegen weit über Humandosen (das halten die Autoren der Rattenstudie selbst fest [s261]), und Hormonwirkung und Spermienwirkung sind verschiedene Endpunkte. Die Modelle (Mikrosomen, Gewebeschnitte, intakte Tiere, Hund, Kaninchen) messen verschiedene Schritte. Nach den Autoren der Rattenstudie erreicht Ketoconazol die Organe hinter dem Hoden und beeinflusst reife Spermien leichter als die testikuläre Spermatogenese [s261]; in der Humanstudie wurde dagegen nur das Hormon gemessen.

Nitrofurantoin und Metronidazol: Humanbelege bei Nitrofurantoin sehr alt, bei Metronidazol Tierdosen weit über Therapiedosen

Zu Nitrofurantoin liegt beim Menschen nur eine alte Beobachtung vor (1975, nur als Abstract): Nitrofurane und Neomycin senkten Spermienzahl und Beweglichkeit, Zahlen fehlen [s286]. Die Wladiwostoker Serie führt Nitrofurantoin unter den Wirkstoffen mit einer Störung, die nach drei Monaten noch bestand, und mit gesenktem Testosteron auf [s229]. Die Übersicht von Drobnis und Nangia spricht von minimalen Humandaten zu verminderter Samenqualität für Nitrofurantoin, Ciprofloxacin, Ofloxacin und Sulfamethoxazol [s150]. Die Rechercheberichte fanden keine Studie mit gemessenen Spermienparametern bei Männern, die Nitrofurantoin als Tabletten einnehmen; die EAU-Leitlinie enthält in dem abgerufenen Text keine Aussage zu Nitrofurantoin [s07]. Im Tier fand das National Toxicology Program in 13-Wochen-Studien Degeneration des Keimepithels der Hodenkanälchen bei männlichen Ratten ab 2500 ppm und bei Mäusen ab 1300 ppm im Futter [s272]; eine weitere Studie sah bei der höchsten Dosis (81 mg/kg täglich bei Männchen) vermehrte Hodendegeneration [s267]. In vitro stoppte Nitrofurantoin bei pharmakologischen Konzentrationen die Beweglichkeit kryokonservierter Spenderspermien [s247]. Aus der örtlichen Anwendung bei der Vasektomie (Spülung des Samenleiters) lässt sich für Tabletten nichts ableiten [s285].

Bei Metronidazol erreicht das Mittel im Samenplasma therapeutische Konzentrationen (7,0 gegenüber 8,7 Mikrogramm pro ml im Blut bei Männern mit subklinischer Prostatitis) [s281]. Bei 25 Männern mit Trichomonaden im Samen besserten sich die Samenwerte nach einem Behandlungskurs, ohne Kontrollgruppe [s269]; in vitro hatte es bis 10 mg/ml wenig Einfluss auf die Spermien [s231]. Keine abgerufene Humanstudie belegt einen Spermienschaden. Im Tier schwanken die Befunde mit der Dosis: Bei Mäusen änderte 250 mg/kg über 28 Tage nichts, 500 mg/kg minderte Organgewichte, Beweglichkeit, Vitalität, Spermienzahl und Fruchtbarkeit, und 42 Tage nach Absetzen war alles wieder normal [s179]; bei Ratten zeigten 15 mg/kg keine signifikante negative Wirkung, 200 und 400 mg/kg senkten Testosteron und FSH [s189]; 40 mg/kg intraperitoneal lösten bei Ratten eine reversible Infertilität aus [s148]; 400 mg/kg über 60 Tage senkten Spermienzahl, Gesamtbeweglichkeit und freies Testosteron [s113]. Das Rattenmodell mit Amöbiasis zeigt, dass die Infektion allein Hoden und Spermien schädigt und Metronidazol nach Beseitigung des Parasiten die Hodenarchitektur teilweise wiederherstellte [s40]. Mehrere Rattenstudien aus China nutzen das verwandte Ornidazol (400 bis 800 mg/kg) als Modell, um eine Oligo-Asthenozoospermie zu erzeugen; die Ergebnisse lassen sich nicht auf Metronidazol übertragen [s16, s83, s145, s201].

Erklärungsmöglichkeiten: Die tierexperimentelle Schwelle liegt bei Metronidazol je nach Tierart und Dosis zwischen den genannten Werten; in der Mäusestudie mit 500 mg/kg entsprach die Dosis nach Angabe der Autoren etwa dem Dreifachen der therapeutischen Dosis der Maus [s222]. Beim Menschen sind die Studien entweder alt (1975, 1980, 1990) oder behandeln Infektionen, bei denen die Besserung durch Beseitigung des Erregers einen möglichen Wirkstoffeffekt überdecken kann.

Antibiotikaresistenz: regional und artspezifisch uneinheitliche Ranglisten

Die Wirksamkeitsranglisten gegenüber Ureaplasma-Isolaten aus dem Samen widersprechen sich zwischen Regionen. Aus Changsha, Nanjing und Leqing werden Doxycyclin, Tetrazykline und Josamycin als am wirksamsten berichtet; die Resistenz gegen Doxycyclin und Josamycin lag unter 6 Prozent, gegen Ciprofloxacin war sie hoch [s156, s164, s215]. In Tai'an in China lag die Resistenz gegen Erythromycin bei nur 3,75 Prozent, gegen Levofloxacin bei 47,5, gegen Moxifloxacin bei 39,38 und gegen Tetracyclin bei 19,69 Prozent [s118]. Eine russische Querschnittsstudie mit 4752 Männern fand dagegen Erythromycin mit 88,2, Azithromycin mit 47,0, Tetracyclin mit 41,7, Doxycyclin mit 7,7 und Josamycin mit 5,9 Prozent Resistenz [s108]. Bei Mycoplasma genitalium wurde nach Therapieversagen eine Makrolidresistenz in 58 von 60 Proben (96,67 Prozent) und eine Tetrazyklinresistenz in 27 von 60 (45,00 Prozent) gefunden [s114]. In einer spanischen Beobachtung misslang die Eradikation genitaler Mykoplasmen mit Azithromycin in 50 Prozent, mit Doxycyclin in 10,2 Prozent [s129]. In Shanghai sank die Resistenz gegen Fluorchinolone (außer Norfloxacin) in den letzten zwei Jahren der Erhebung [s146].

Gründe für die Unterschiede, soweit aus den Abstracts erkennbar: Region und Zeitraum, Erregerart (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium), Untersuchungsmaterial und Methode sowie die Auswahl der Patienten (zum Beispiel Männer mit Therapieversagen in [s114]). Die Studien erheben Resistenz, nicht die Wirkung der Antibiotika auf Spermien; sie zeigen aber, dass der Erfolg einer erregergerichteten Behandlung von Wirkstoff und Region abhängt.

Darmflora und Vererbung bei Mäusen, Registerdaten beim Menschen

Mausversuche, in denen die Darmflora der Väter durch Antibiotika gestört wurde, berichten Folgen für die Nachkommen: Eine Studie in Nature fand mehr Nachkommen mit niedrigem Geburtsgewicht, schwerer Wachstumsrestriktion und vorzeitiger Sterblichkeit, über die Keimbahn übertragen und durch Wiederherstellung der väterlichen Mikrobiota vor der Konzeption aufgehoben [s49]. Weitere Arbeiten fanden veränderte Spermien-piRNAs [s39], weniger Nebenhodenspermien und gestörte Meiose [s53] und ein verändertes Metabolom der Samenblasensekrete bei ungestörter Spermatogenese [s142]. Dem stehen Registerdaten gegenüber: Bei mehr als 1800 Nachkommen von Männern mit Azithromycin-Rezept in Dänemark zeigte sich keine Assoziation mit Frühgeburt oder schweren Fehlbildungen [s116], und in den US-Versicherungsdaten hatten 7,21 Prozent der Väter in den 90 Tagen vor der Konzeption ein Antibiotikarezept; diese Arbeit untersucht keine Wirkung auf die Spermien [s61].

Erklärungsmöglichkeiten: Die Mausversuche setzen Antibiotika als Werkzeug zur Entleerung der Darmflora ein (kombinierte Antibiotika im Trinkwasser) und prüfen nicht die Wirkung eines einzelnen Mittels; sie messen Geburtsgewicht und Überleben, die Registerstudie Frühgeburt und schwere Fehlbildungen. Beim Menschen ist die Darmflora nach Antibiotikatherapie in kleinen Studien verändert (Dysbiose bei 75 Prozent von 20 Männern mit anhaltender Adnexdrüseninfektion [s30]); ein Zusammenhang mit der Gesundheit der Nachkommen ist dort nicht untersucht. Die Übertragung der Mausbefunde auf den Menschen bleibt eine Hypothese.

Weitere Einzelwidersprüche

• HIV-Therapie. Efavirenz war in zwei Kohorten mit verminderter Motilität verbunden (in der größeren mit 378 Männern lag der mediane Anteil schneller Spermien bei 5 gegenüber 20 Prozent) [s152, s165]. Unter Dolutegravir-basierter Therapie stiegen bei 11 Männern progressive und Gesamtmotilität deutlich, zugleich stieg die DNA-Fragmentierung signifikant (p < 0,01) [s84]. Bessere Beweglichkeit und höhere Fragmentierung traten also in derselben Kohorte auf; die Studie hat keine Kontrollgruppe.
• Pretomanid-haltige Tuberkulose-Regime. Nagerbefunde hatten den Hoden als Zielorgan gezeigt; bei 26 Männern stieg die mittlere Gesamtspermienzahl von 48,8 auf 68,8 Millionen pro Ejakulat [s12], und in einer Hormonauswertung bei über 800 Männern stiegen Testosteron und Inhibin B gegenüber dem Ausgangswert [s87]. Die Autoren der Hormonauswertung deuten das als Besserung eines vor der Therapie oft grenzwertigen Hypogonadismus, nicht als Hodentoxizität; in der Studie an 26 Männern fehlt ein Kontrollarm.
• Gentamicin in niedriger Dosis. Bei Ratten zeigten schon 3 und 5 mg/kg über zehn Tage Wirkungen auf Spermienzahl, Beweglichkeit und Hodengewicht [s211], während die meisten anderen Arbeiten 60 bis 100 mg/kg einsetzen [s135]; die Dosis erklärt die Befunde also nicht vollständig.
• Zweitangaben, die sich nicht bestätigen lassen. Eine russische Übersicht gibt an, nach dem systematischen Review von Semet senke Nitrofurantoin Spermienzahl und Beweglichkeit [s119]. Der Abstract der Arbeit von Semet nennt Nitrofurantoin nicht, sondern führt Testosteron, Sulfasalazin, anabole Steroide, Cyproteronacetat, Opioide, Tramadol, GnRH-Analoga und Sartane als Arzneimittel mit guter oder sehr guter Evidenz auf [s154]. Die Aussage kann im Volltext stehen; sie wurde für dieses Kapitel nicht geprüft. Dieselbe Übersicht zitiert eine Arbeit „Ahmadi et al.“ zu Levofloxacin bei Ratten [s119]; sie ist nicht identisch mit der Arbeit Ahmadi et al. 2018 zu Chlamydia trachomatis in dieser Studie [s133].