Dieses Kapitel fasst zusammen, wo sich die ausgewerteten Arbeiten widersprechen, warum das so sein könnte und wie belastbar die Aussagen insgesamt sind. Es enthält keine Therapieempfehlung und ersetzt keine zahnärztliche, urologische oder andrologische Beurteilung. Alle Erklärungen für Widersprüche sind Hypothesen, die sich aus den Studiendesigns ergeben. Wo sie von den Autorinnen und Autoren der Originalarbeiten stammen, ist das vermerkt; wo sie Einschätzungen der Recherche sind, steht das ebenfalls dabei. Zahlen stammen aus den Abstracts und, bei wenigen Arbeiten, aus den Volltexten; Angaben, die nur über eine Übersichtsarbeit bekannt sind, stehen als „laut" dieser Übersicht.
Parodontalstatus und Spermiogramm: positive Befunde gegen Nullbefunde
Der zentrale Widerspruch betrifft die Kernfrage selbst. Die systematische Übersichtsarbeit von Mortazavi und Kollegen fasst neun Beobachtungsstudien mit zusammen 1.386 Männern zusammen und beschreibt einen Zusammenhang zwischen Parodontitis und verminderter Beweglichkeit, auffälliger Morphologie und erhöhter DNA-Fragmentierung, bei Konzentration und Gesamtzahl dagegen ein uneinheitliches Bild [s24]. Auf der positiven Seite stehen die Fall-Kontroll-Studie aus Shanghai (mäßige oder schwere Parodontitis bei 33,3 % der Männer mit Samenanomalie gegenüber 17,8 % bei Normozoospermie, bereinigtes Odds Ratio 3,377, kein Konfidenzintervall im Abstract) [s54], die indische Querschnittsstudie mit 85 Männern [s61], die israelische Studie mit 75 Männern [s96], die nigerianische Studie [s87] und die iranische Studie mit 229 Männern [s40]. Auf der anderen Seite findet die Beobachtungsstudie aus Szeged an 95 Männern mit idiopathischer Infertilität keinerlei Zusammenhang zwischen Parodontalstatus und Spermienpathologie; die Blutung auf Sondieren war bei Asthenozoospermie sogar signifikant niedriger als bei Normozoospermie [s79]. Die größere Folgestudie derselben Region mit 199 Männern findet nur in der kleinen Untergruppe mit kombinierter Oligo-Asthenozoospermie Zusammenhänge mit Zahnstein und Blutung (adjustierte Odds Ratios 1,04, 1,13 und 4,92 laut Abstract, ohne Konfidenzintervalle und Einheiten), und als einzige weitere Prädiktoren im logistischen Modell bleiben Zahnfleischbluten in der Vorgeschichte und städtischer Wohnort [s78].
Mögliche Erklärungen, die sich aus den Arbeiten ergeben:
- Unterschiedliche Messung der Exposition. Die Studien definieren „Parodontitis" über Sondierungstiefe, Attachmentverlust, Blutung auf Sondieren, Parodontalindizes oder, in der größten Einzelstudie, über Neutrophile in einer Mundspülprobe [s40]. Eine Gruppe, die als „schlechter Parodontalstatus" zählt, ist in einer Studie anders zusammengesetzt als in der nächsten. Der Anteil schlechten Parodontalstatus lag in Szeged bei etwa 50 % in beiden Gruppen [s79] und bei 45,7 % in der Gesamtgruppe der Folgestudie [s78], in der indischen Studie bei 75,3 % Parodontitis, wobei dort gar keine parodontal gesunden Männer vorkamen [s61]. Ohne gesunde Vergleichsgruppe kann diese Studie über ein erhöhtes Risiko nichts aussagen.
- Unterschiedliche Messung des Ergebnisses. Die Studien wurden nach WHO-Standards von 1999 und 2010 ausgewertet; Beweglichkeit, Morphologie, Konzentration und DNA-Fragmentierung werden nicht überall gleichzeitig erhoben [s24]. Eine Studie, die nur Konzentration und Zahl betrachtet, kann einen Zusammenhang mit der Beweglichkeit nicht finden.
- Populationen mit hoher Ausgangsbelastung. Fast alle Männer stammen aus Kinderwunsch- und Andrologie-Ambulanzen. Die Szegeder Studie schloss „sonst gesunde" Männer mit idiopathischer Infertilität ein und hatte nur 15 % Normozoosperme, also sehr wenige Männer als Referenz [s79]. Ein Nullbefund bei dieser Stichprobengröße schließt einen kleinen Effekt nicht aus.
- Störgrößen außerhalb der Mundhöhle. Dass in der Szegeder Folgestudie der städtische Wohnort als Prädiktor übrig blieb [s78], deutet auf Einflüsse hin, die mit Mundgesundheit und Samenqualität zugleich zusammenhängen könnten (Einschätzung dieser Recherche). Rauchen, Alkohol, Adipositas, Abstinenzzeit und Varikozele sind in den Arbeiten nur teilweise kontrolliert [s24, s52].
- Zufall und Mehrfachtests. Mehrere Studien prüfen viele Parodontal- und Spermienparameter gleichzeitig, ohne dass im Abstract eine Korrektur für Mehrfachtests erwähnt wird [s61, s96].
Wie dicht die Übersichtsarbeiten an den Originalen bleiben
Die Übersichtsarbeiten widersprechen sich im Ausmaß. Kellesarian und Kollegen schlossen sieben Studien ein und fanden in allen einen positiven Zusammenhang zwischen männlicher Infertilität und Zahngesundheit, sechsmal mit chronischer Parodontitis [s67]. Lecaplain und Kollegen werteten 19 Studien zu Sexualgesundheit insgesamt aus und fanden bei der Samenqualität nur in zwei von fünf Studien einen signifikanten Zusammenhang mit Parodontitis; die Zusammenhänge zwischen Sexualhormonen, Samenqualität und Parodontitis seien noch nicht belegt [s52]. Beide Zählweisen sind nicht identisch, denn Lecaplain schließt nur Studien mit Parodontitis als Exposition ein, und die Suchzeiträume sind verschieden (Kellesarian: bis März 2016, Lecaplain: bis Oktober 2020). Dass „alle sieben" Studien in dieselbe Richtung weisen, kann auf Publikationsverzerrung hindeuten; geprüft wurde sie in dieser Übersicht nicht (Hinweis der Recherche) [s67]. Auch Mortazavi und Kollegen sagen nichts über eine Prüfung der Publikationsverzerrung und liefern keinen gepoolten Effektschätzer [s24].
Hinzu kommt eine Abweichung zwischen Übersicht und Original, die selbst ein Befund ist. Mortazavi führt die Studie aus Indien als Beleg für einen Zusammenhang mit Spermienzahl und Konzentration [s24]. Die Korrelationstabelle des Volltextes der Originalarbeit zeigt für den Attachmentverlust dagegen ein Spearman-rho von −0,1507 mit der Konzentration (P = 0,1685, nicht signifikant); signifikant waren Beweglichkeit (rho −0,3841; P = 0,0003), Morphologie (−0,3020; P = 0,0050) und Ejakulatvolumen (−0,3429; P = 0,0013) [s61]. Der Plaqueindex korrelierte in derselben Studie positiv mit Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie (rho 0,2271, 0,2241 und 0,3076), also in der Gegenrichtung, und der Fließtext widerspricht der eigenen Tabelle bei der Konzentration [s61]. Ähnlich gibt Mortazavi für die Gesamtbeweglichkeit bei Pourabbas ein Konfidenzintervall von −0,819 bis −0,329 an, die Originalarbeit −0,817 bis −0,329 [s24, s40]. Solche Abweichungen sind klein, zeigen aber, dass Zusammenfassungen von Zusammenfassungen Fehler fortschreiben können. Der Volltext von Mortazavi enthält außerdem interne Unstimmigkeiten („acht Studien" bei neun eingeschlossenen; Tao einmal 2020, einmal 2021) [s24]. Die Studien von Nwhator [s87] und Pásztor [s79] enthalten Prozentsummen und Gruppengrößen, die sich nicht zusammenrechnen lassen (im Abstract von Nwhator 55 subnormale Männer, aber 10 + 41 = 51 aufgeschlüsselt, und 55 + 25 = 80 statt der 76 ausgewerteten) [s87].
Die größte Studie misst keine Parodontitis
Die Studie mit den meisten Männern und den einzigen Konfidenzintervallen in der Kernliteratur, Pourabbas und Kollegen mit 229 Männern, verwendet als Maß der „oralen Entzündungslast" die Zahl peroxidasepositiver Neutrophiler in einer 30-Sekunden-Mundspülung [s40]. Je Einheit stiegen die DNA-Fragmentierung um 0,733 Prozentpunkte (95-%-KI 0,651 bis 0,814), und es sanken Gesamtbeweglichkeit um 0,573 (−0,817 bis −0,329), progressive Beweglichkeit um 0,367 (−0,536 bis −0,198) und normale Morphologie um 0,407 Prozentpunkte (−0,463 bis −0,351); für Gesamtzahl (P = 0,235) und Konzentration (P = 0,406) fand sich kein Zusammenhang [s40]. Dieselben Neutrophilenwerte hängen aber auch vom Rauchen ab: Nichtraucher hatten im Mittel 8,1 Einheiten niedrigere Werte als Raucher, und Rauchen beeinflusst nach Angabe der Studie auch das Spermiogramm [s40]. Außerdem ist die Korrelation von rho = 0,826 zwischen Neutrophilen und DNA-Fragmentierung für zwei biologisch verschiedene Messgrößen ungewöhnlich hoch; ob eine echte Beziehung, eine gemeinsame Ursache oder ein Artefakt vorliegt, klärt die Arbeit nicht (Einschätzung der Recherche) [s40]. Dass der stärkste Befund zugleich der ist, der am weitesten von einer klinischen Parodontitisdiagnose entfernt ist, erschwert jede Zusammenfassung des Gesamtbildes.
Erektile Dysfunktion: starke Beobachtungsbefunde, genetisch nicht bestätigt
Beim besser untersuchten Nachbarendpunkt zeigt sich der Widerspruch zwischen Beobachtung und Kausalanalyse am deutlichsten. Die Metaanalyse von Farook und Kollegen ergibt ein Odds Ratio von 2,56 (95-%-KI 1,70 bis 3,85) für Parodontitis und erektile Dysfunktion, bei einer Heterogenität I² von 98 % [s48]. Weitere Metaanalysen berichten 3,07 (1,87 bis 5,05; I² 98 %) [s80], 2,28 (1,50 bis 3,48; I² 97,8 %) [s76] und 2,85 (1,83 bis 4,46) [s66], wobei Letztere selbst einräumen, die Evidenz sei wegen hoher Heterogenität und Instabilität in der Sensitivitätsanalyse nicht robust [s66]. Die einzelnen Fall-Kontroll-Studien reichen von Odds Ratios um 1,5 (nicht signifikant, 0,55 bis 4,16) in der Fall-Kontroll-Studie aus einer subsaharischen Bevölkerung [s39] über 2,17 (1,06 bis 4,43) [s69] und 1,79 (1,64 bis 1,96) [s84] bis 3,35 (3,25 bis 3,45) in den großen taiwanesischen Versicherungsdaten [s93]. Die zweiseitige Mendelsche Randomisierung von Yu und Kollegen mit 12.289 Parodontitis-Fällen und 6.175 ED-Fällen findet dagegen weder einen ursächlichen Effekt der Parodontitis auf ED (OR 1,07; 0,96 bis 1,20; p = 0,22) noch den umgekehrten (OR 0,98; 0,90 bis 1,08; p = 0,74) [s43]. Eine japanische Querschnittsstudie mit 400 Männern findet in der multivariablen Analyse weder für Zahnzahl noch für den Parodontalindex einen unabhängigen Zusammenhang, wohl aber für die okklusale Abstützung (OR 3,490; p = 0,042) [s31].
Mögliche Erklärungen: Erstens können Rauchen, Diabetes, Einkommen oder Zugang zur Versorgung beide Diagnosen gleichzeitig begünstigen. Die taiwanesischen und koreanischen Daten sind Abrechnungsdaten ohne Schweregrad der Parodontitis [s93, s84, s75]; die koreanische Studie zeigt mit höherem Einkommen eine höhere Prävalenz, was auf Inanspruchnahme-Verzerrung hindeutet [s75]. Zweitens überlappen die Metaanalysen stark, weil sie auf einem kleinen gemeinsamen Bestand von vier bis sechs Studien beruhen und die großen taiwanesischen Datensätze dominieren; die genannten Zahlen sind damit Wiederholungen derselben Datenbasis und keine unabhängigen Bestätigungen (Einschätzung der Recherche) [s80, s76, s66, s48]. Drittens ist die Mendelsche Randomisierung auf europäische Genomdaten gestützt, und die Stärke der genetischen Instrumente nennt der Abstract nicht; sie beweist daher keine Abwesenheit eines Effekts, zeigt aber, dass die starke Beobachtungsassoziation genetisch nicht bestätigt wurde [s43]. Viertens kann der Effekt klein sein. Die Studie kann diese Möglichkeiten nicht voneinander trennen. Für Spermienparameter existiert keine Mendelsche Randomisierung.
Eine randomisierte Studie mit 120 Patienten (je 60 mit und ohne Parodontalbehandlung) fand nach drei Monaten einen höheren Anstieg des IIEF-Wertes in der Behandlungsgruppe (p < 0,05), nach einem Monat nicht [s89]. Das ist ein Fragebogenendpunkt bei kurzer Nachbeobachtung, ohne Effektzahl im Abstract, und er betrifft nicht die Samenqualität.
Prostata: dasselbe Muster
Auch bei der Prostata stehen konsistente Beobachtungsdaten (Parodontitis und benigne Prostatahyperplasie OR 1,55 [1,41 bis 1,70], Prostatakrebs HR 1,23 [1,16 bis 1,29] in einer Metaanalyse von 16 Studien) [s05] einer bidirektionalen Mendelschen Randomisierung gegenüber, die keine kausale Beziehung fand, ohne gemeinsame Mechanismen auszuschließen [s27]. Die Einzelstudien reichen von einem Odds Ratio von 1,34 (1,31 bis 1,37) in koreanischen Versicherungsdaten [s21] bis 4,18 (2,75 bis 6,35) für Parodontitis und BPH in einer Wuhaner Gesundheitsuntersuchung [s65]. Die Prostatitis-Kohorte aus Taiwan hat bei kleinen absoluten Fallzahlen (68 und 70 gegenüber 34) ein bereinigtes Hazard Ratio von 4,611 bis 4,798 nach Ausschluss der BPH-Fälle [s49]. Für die Samenqualität ist wichtig: In keiner dieser Studien wurden Spermienparameter gemessen. Der einzige Hinweis auf Mundkeime im männlichen Genitaltrakt, Porphyromonas gingivalis in Prostataflüssigkeit und subgingivaler Plaque (bei 62,5 % der Patienten in beiden Proben), stammt aus einer Studie an Patienten mit BPH und gleichzeitiger Parodontitis, deren Patientenzahl im Abstract nicht genannt wird [s37]. Dass Keime in der Prostata vorkommen können, zeigt nicht, dass sie ins Ejakulat gelangen oder dort Spermien schädigen.
Testosteron: Richtung offen
Die Beziehung zwischen Testosteron und Parodontitis ist widersprüchlich. In den NHANES-III-Daten (755 Männer) waren hohes Gesamt- und bioverfügbares Testosteron mit häufigerer und schwererer Parodontitis verbunden, als kontinuierliche Variablen aber nicht signifikant [s83]. Eine kleine Vergleichsstudie fand eine negative Korrelation des Gingivaindex mit dem freien Testosteron bei hypogonadalen Männern (r = −0,794; P < 0,05) und deutete das als hemmende Wirkung von Testosteron auf die Entzündung [s105]. Die Übersichtsarbeit zu acht Studien nennt die Beziehung „umstritten", wobei vier Studien eine negative Assoziation fanden und die Richtungsangaben im Abstract nicht widerspruchsfrei formuliert sind [s73]. Lecaplain berichtet für zwei von drei Studien bei Parodontitis höhere Testosteronwerte [s52]. Im Tiermodell sinken dagegen bei Ligaturparodontitis die Testosteronwerte, bei Mäusen [s57] und bei Ratten [s29]. Bei Männern mit Parodontitis und benigner Prostatahyperplasie in Seoul unterschied sich das Serumtestosteron nicht zwischen den Gruppen (Median 4,7 gegenüber 4,3 ng/ml; p = 0,979) [s51]. Mögliche Erklärungen: verschiedene Messorte (Serum, Speichel, Zahnfleisch), verschiedene Populationen (hypogonadale Männer gegen Bevölkerungsstichproben), Umkehrung der Wirkrichtung (Testosteron als Einflussgröße der Entzündung statt umgekehrt) und die grundsätzliche Schwierigkeit, aus Querschnittsdaten eine Richtung abzulesen.
Quecksilber: Nullbefunde, positive und negative Zusammenhänge
Die Studien zu Quecksilber und Spermienparametern widersprechen sich auch untereinander. Bei 195 schwedischen Fischern fand sich kein Zusammenhang von Methylquecksilber im Blut (0,11 bis 16,59 µg/l) mit Beweglichkeit, Konzentration, Gesamtzahl oder Chromatinintegrität [s103]. In 529 Männern aus Grönland, Polen und der Ukraine bestand nur ein positiver Zusammenhang mit Inhibin B (alle Regionen β = 0,067; 0,024 bis 0,110), sonst keiner mit Samenparametern [s90]. In Hongkong waren bei 59 Männern aus infertilen Paaren alle gemessenen Ejakulatparameter bei erhöhtem Blutquecksilber niedriger, aber nicht signifikant [s111]. In der EARTH-Studie war höheres Haarquecksilber mit höherer Konzentration, Gesamtzahl und progressiver Beweglichkeit verbunden (oberstes gegenüber unterstem Quartil 50 %, 46 % und 31 % höher), nach Adjustierung für die Fischzufuhr abgeschwächt [s70]. Dagegen fanden Studien aus Taiwan [s59], die Haarproben-Studie [s04] und die Hongkonger Studie [s10] Zusammenhänge mit schlechterer Morphologie, Beweglichkeit oder Defekten am Flagellum. Besonders aufschlussreich ist die Studie aus Hongkong mit 250 Männern: Bezogen auf die Konzentration im Vollejakulat war höheres Gesamt- und Methylquecksilber mit besserer Samenqualität verbunden (OR 0,350 und 0,439), auf die Spermienzahl bezogen kehrte sich das Bild um (normale Morphologie, β je Verdopplung −0,218 für Gesamtquecksilber im Hauptmodell, 95-%-KI −0,303 bis −0,132) [s10]. Die Autoren erklären das Gegenteil des Schutzeffekts mit dem hohen Fischkonsum, denn Fisch liefert Methylquecksilber und zugleich Omega-3-Fettsäuren [s10]. Aus Sicht dieser Recherche kommt hinzu, dass die Normalisierung auf die Spermienzahl das Maß mechanisch an die Zahl im Nenner koppelt (Einschätzung dieser Recherche, die von den Autoren mit Zerlegungsmodellen aufgefangen wird) [s10].
Der Fischverzehr ist damit der wichtigste Störfaktor der Quecksilberstudien; er verknüpft Quecksilberbelastung mit günstigen Nährstoffen und mit anderen Schadstoffen [s70, s110, s10]. Dazu kommt eine zweite Verzerrung: Alle diese Studien messen Quecksilber aus Fisch, Beruf oder Umwelt, nicht aus Amalgamfüllungen. Die einzige Studie, die Füllungszahl, Quecksilber in Urin und Ejakulat sowie ein Spermiogramm bei 80 Männern verband, fand keine Korrelation [s117]; 75 % der Ejakulatproben lagen dort unter der Nachweisgrenze von 5 µg/l, sodass die Spanne der Belastung schmal war [s117]. Die Berufsstudien betreffen überwiegend Frauen: Zahnarzthelferinnen mit hoher Exposition hatten 63 % der Fekundabilität Unexponierter (42 bis 96 %) und niedrig Exponierte eine höhere (U-förmiger Verlauf) [s119], während bei Zahnärztinnen kein Fertilitätsunterschied bestand [s114] und das Odds Ratio für Fehlgeburten bei hoher Amalgamexposition (1,3; 0,6 bis 2,5) niedriger lag als bei mäßiger (2,0; 1,0 bis 4,1), also ohne klare Dosis-Wirkung [s102]. Norwegische Registerdaten zeigten bei zahnmedizinischem Personal keine erhöhten Raten von Fehlbildungen, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Totgeburt oder perinatalem Tod [s95]. Alle diese Arbeiten betreffen Frauen oder Partnerinnen; sie können über Samenqualität bei Amalgamträgern nichts sagen.
Zwischen Tierversuchen und Beobachtung am Menschen klafft ebenfalls eine Lücke. Bei Ratten führte niedrig dosiertes Quecksilberchlorid über 30 Tage zu einem Blutwert von 6,8 ± 0,3 ng/ml mit Ablagerung in Hoden und Nebenhoden, gestörter Spermienmembran und weniger reifen Spermien [s77], zu geringerer Spermienzahl und Beweglichkeit sowie mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien [s85]; in Zellversuchen hemmte Quecksilber an menschlichen Spermien die Kreatinkinase und erhöhte die Lipidperoxidation [s94, s101]. Dosen, Applikationswege und Konzentrationen sind mit Amalgamfüllungen nicht gleichzusetzen; die Arbeiten belegen biologische Plausibilität, aber keine Wirkung bei Füllungsträgern.
Seminalmikrobiom: Muster ohne Konsens
Die Sequenzierungsstudien des Samens liefern ein ähnlich uneinheitliches Bild. Lactobacillus wird in mehreren Arbeiten mit besserer, Prevotella mit schlechterer Samenqualität verbunden: In 96 Proben waren Lactobacillus und Gardnerella in normalen Proben häufiger und Prevotella in Proben niedriger Qualität [s88]; die Metaanalyse mit 55 Studien und 51.299 Probanden beschreibt dasselbe Muster, nennt die Evidenz zur Wirkung auf die Fertilität aber „nicht schlüssig" [s47]; eine systematische Übersicht bestätigt es [s01]. Die größte primäre Sequenzierungsstudie mit 223 Männern findet dagegen keinen Zusammenhang der Gesamtzusammensetzung oder -last mit Samenanalyse, reaktiven Sauerstoffspezies oder DNA-Fragmentierung [s25]. Eine Studie aus Guangzhou fand Lactobacillus iners bei hohem DNA-Fragmentierungsindex angereichert, nicht als Marker normaler Proben [s32]. Die Erklärungen liegen vermutlich in kleinen Stichproben, uneinheitlicher Methodik (Sequenzierung, Kultur, PCR), unterschiedlichen Kontaminationskontrollen bei Proben mit geringer Biomasse und in der Frage, wie Besiedelung von Kontamination unterschieden wird; das nennt der Abstract der Metaanalyse nicht [s47]. Dass keine einzige dieser Studien die Mundhöhle beprobt, ist kein Widerspruch, sondern die entscheidende Lücke (siehe unten).
Gesamteinschätzung der Widersprüche
Die Widersprüche folgen einem wiederkehrenden Muster. Je weiter ein Endpunkt von einer klinischen Parodontitisdiagnose entfernt ist (Neutrophile in der Spülprobe, Abrechnungscodes), desto größer die Effektschätzer; je stärker eine Studie Störgrößen kontrolliert oder genetische Instrumente einsetzt, desto kleiner oder verschwindend der Effekt [s40, s93, s43, s27]. Das ist kein Beweis, dass es keinen Effekt gibt, aber es ist der Grund, warum die Arbeiten zusammengenommen keine Kausalaussage tragen.