Mechanismen und biologische Plausibilität

Wie die Einstufung hier gemeint ist

Die Einstufung „bewiesen, plausibel, spekulativ“ bezieht sich auf einzelne Glieder möglicher Wirkketten, nicht auf die Gesamtkette. Als bewiesen gilt hier nur, was in den ausgewerteten Quellen direkt gemessen wurde und mit Daten belegt ist, auch wenn dies nur im Tiermodell, im Labor oder als Korrelation geschah; „bewiesen“ heißt damit nicht „am Menschen kausal belegt“. Als plausibel gilt ein Glied, wenn es biologisch naheliegt und teilweise gemessen wurde, aber die Verbindung zur Spermienqualität des Menschen offen ist. Als spekulativ gilt, was Autoren vermuten, ohne dass eine Messung es stützt. Für keine der in diesem Kapitel besprochenen Fragen gibt es am Menschen eine vollständig belegte Kette von der Exposition (Parodontitis, Amalgam, Mundflora) über einen Mechanismus bis zu einer veränderten Samenqualität.

1. Parodontitis: systemische Entzündung und Hodenfunktion

Bewiesen (im Tiermodell und als Korrelation).

• Parodontitis hebt systemische Entzündungsmarker an. In zwei Rattenmodellen waren Serum-CRP und TNF-α bei Parodontitis erhöht, bei Xia et al. zusätzlich IL-6 [s26, s97]; im Mausmodell war die mRNA von IL-1β, IL-6 und TNF-α im Zahnfleisch der ligierten Tiere höher [s57]. Beim Menschen stützen sich die ausgewerteten Quellen für diese Aussage auf Übersichtsarbeiten, nicht auf eigene Messungen [s09, s24].
• Parodontitis ging im Ligaturmodell mit Hodenveränderungen einher. Bei Zeffa et al. waren in der Parodontitisgruppe Sertoli- und Leydig-Zellen vermindert, das Testosteron niedriger und das Flagellum der Spermien morphologisch verändert; die Tiere hatten zugleich ein geringeres Endgewicht, das als unspezifischer Störfaktor in Frage kommt [s29]. Die Zahlen fehlen im Abstract, es ist ein einziger Versuch.
• Orale Bakterien können in der Prostata vorkommen. P. gingivalis, Streptococcus oralis und Capnocytophaga ochracea wurden in Prostataflüssigkeit und subgingivaler Plaque derselben Patienten nachgewiesen (P. gingivalis bei 62,5 % in beiden Proben), und in der Ratte löste P. gingivalis in der Prostata Entzündung, Epithelverdickung und Fibrose über IL-6/IL-6Rα/gp130 aus [s37]. Dass die Keime ins Ejakulat gelangen, wurde nicht gezeigt.
• Parodontitis und Endothelschaden im Schwellkörper (Ratte). Glykokalyxabbau, verminderte eNOS-Aktivierung und Stickstoffmonoxid, verminderter Erektionsdruck [s26, s97]. Das betrifft die Erektion, nicht die Spermien.
• Orale Entzündungslast und seminale Entzündungszellen korrelieren. Neutrophile in der Mundspülung korrelierten mit seminalen Neutrophilen (rho = 0,669) und mit der DNA-Fragmentierung (rho = 0,826) [s40]. Das ist eine Korrelation im Querschnitt und kein Nachweis eines Übertragungsweges; Rauchen und Alkohol erhöhen die oralen Neutrophilen ebenfalls (Nichtraucher B = −8,1) [s40].

Plausibel.

• Zytokine und Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse sowie Blut-Hoden-Schranke. Die Autoren der Übersichten nennen Interleukin 6, Interleukin 1β und TNF-α als mögliche Vermittler [s24, s09, s61]. Das Tiermodell [s29] und die erniedrigten Testosteronwerte im Mausmodell [s57] sind kompatibel damit. Beim Menschen ist die Hormonlage widersprüchlich: höhere Testosteronwerte bei Parodontitis in zwei von drei Studien [s52], hohes Testosteron mit häufigerer Parodontitis [s83], negative Korrelation von Gingivaindex und freiem Testosteron [s105], insgesamt „umstritten“ [s73]. Ein einheitlicher hormoneller Weg ist deshalb nicht belegt.
• Oxidativer Stress mit Schädigung von Spermienmembran, Mitochondrien und DNA. Als gemeinsamer Mechanismus genannt [s24, s35, s09]. Die Befunde zur DNA-Fragmentierung [s40] und zur Chromosomeninstabilität [s13] passen dazu, sind aber Querschnittsbefunde ohne Messung oxidativer Marker.
• Insulinresistenz und niedriggradige Entzündung als gemeinsame Ursache. [s35] nennt sie als Mechanismus, der Parodontitis und Fertilitätsstörung gleichzeitig begünstigen kann; das ist zugleich die wichtigste nicht kausale Erklärung der Assoziation (Abschnitt „Alternative Erklärungen“).
• Mikrobielle Translokation. Parodontale Keime oder ihre Produkte gelangen über Blut in andere Organe [s09]. Für die Prostata gibt es einen Keimnachweis [s37]; für Hoden und Nebenhoden nicht. Eine Studie ohne Parodontalbefund fand im Samen Fusobacterium und vermutet eine orale Herkunft [s14].
• Seminalmikrobiom und Samenqualität. Bakteriospermie war mit niedrigerer Konzentration und Beweglichkeit und höherem DNA-Fragmentierungsindex verbunden (mittlere Differenz 3,518; 95-%-KI 0,907 bis 6,129) [s47]; Lactobacillus wird mit besserer, Prevotella mit schlechterer Qualität verknüpft [s88, s47, s01]; die größte Primärstudie fand keinen Zusammenhang der Gesamtzusammensetzung [s25]. Dass Mundkeime daran beteiligt sind, ist offen.

Spekulativ.

• Orale Herkunft der Seminalkeime. Die Aachener Autoren sehen die „Fernwirkung“ dentaler Herde als ursächlich [s120, s125, s127]; die Methoden des Keimvergleichs, die Zahlen und die Ausgangsfragen sind im Abstract nicht beschrieben, die Linie wurde nicht repliziert. Für einen oral-seminalen Übertragungsweg liegt in den ausgewerteten Arbeiten kein Beleg vor.
• Hitzeschockprotein-Kreuzreaktivität gegen P. gingivalis und Antispermien-Antikörper. Nur als Literaturbezug in der Diskussion von [s61] genannt, ohne eigene Messung.
• Epigenetische Veränderungen und chromosomale Instabilität als Brücke. Genannt in [s09] und beobachtet in einer kleinen gemischten Studie [s13], deren Autoren sie selbst als hypothesengenerierend bezeichnen.
• Zahnextraktion mildere die Endothelschädigung. Deutung von Tsao et al. ohne Zahlen im Abstract [s84].
• Mundflora von Vaginose-Erregern beim Partner. In [s58] wurden Atopobium vaginae und Gardnerella vaginalis in der Mundhöhle beider Partner nachgewiesen; ein Bezug zu Spermien wurde nicht untersucht.

2. Amalgam und Quecksilber: Wirkwege

Bewiesen (Labor, Tier, Einzelfall, Messung).

• Quecksilber ist im Ejakulat messbar. Bei 80 Männern lagen 75 % der Ejakulatwerte unter der Nachweisgrenze von 5 µg/l, bei sieben beruflich Exponierten 10 bis 65 µg/l [s117]; in einer Hongkonger Studie wurde Gesamtquecksilber im Vollejakulat mit 0,35 ± 0,23 µg/l bestimmt, davon etwa 65 % anorganisch [s10]; im Samenplasma 1,05 bis 1,26 µg/l in der Studie von Ai et al. [s59].
• Quecksilber lagert sich in Fortpflanzungsorganen ab. Ratte: Hoden, Nebenhoden, Prostata [s77]; Mensch: im Einzelfall Granula vor allem in Leydig-Zellen bei einem Chloralkali-Arbeiter [s121].
• Direkte Spermientoxizität in vitro. Menschliche Spermien: mehr Lipidperoxidation (r = −0,941 zur Vitalität), DNA-Brüche und veränderte Akrosomreaktion bei 50 bis 800 µmol [s101]; 70 % Hemmung der Kreatinkinaseaktivität bei 60 µg/ml [s94].
• Tierversuche mit Samenwirkung. Weniger Spermien, geringere Beweglichkeit, mehr Kopf- und Flagellum-Anomalien, oxidativer Stress bei niedriger Dosierung [s85, s77]; Hodenatrophie und Verlust von Keimzellen und Sertoli-Zellen bei Quecksilberdampf [s81].

Plausibel.

• Oxidativer Stress und Glutathionperoxidase. Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies und von GPx1/GPx4 in Rattenhoden [s77]; Übersichten nennen oxidativen Stress und Leydig-Zell-Schäden [s20, s60, s45].
• Störung von Sertoli-Zellen und Samenbläschen. Niedrigere Transferrin- und Fruktosewerte im Samenplasma exponierter Arbeiter [s118].
• Endokrine Wirkung. Tierbefunde für Hoden werden als ausreichend, Humanstudien als nicht schlüssig bewertet [s113]; Hormonstudien bei Arbeitern ergaben keine Veränderungen der Achse [s126, s124].
• Epigenetische Wirkung. Negative Korrelation von Urin-Quecksilber und H19-Methylierung der Spermien-DNA (rs = −0,346), auch nach Adjustierung [s68]; ob sich daraus eine Wirkung auf Fertilität ergibt, ist offen.
• Spermiengebundenes Quecksilber als relevante Größe. Bezogen auf die Spermienzahl waren Gesamt- und Methylquecksilber mit geringerer Beweglichkeit und Morphologie verbunden [s10]; wegen der rechnerischen Kopplung an die Zahl im Nenner mit Vorsicht zu lesen.

Spekulativ.

• Dass Amalgamfüllungen beim Menschen eine für die Spermien relevante Quecksilberdosis liefern. Die einzige direkte Messung bei Füllungsträgern fand keinen Zusammenhang zwischen Füllungszahl und Fertilitätsindex [s117]. Das Zahnamalgam erscheint in [s10] nur als nicht erhobene Störgröße; die Autoren der Übersicht [s45] nennen Amalgam als Quelle und halten die Debatte über niedrige chronische Exposition für unentschieden.
• Immunologische Wege über Antispermien-Antikörper. [s116] fand bei beruflich Exponierten hohe Anteile ohne Kontrollwert; [s108] fand Metallreaktivität im MELISA-Test ohne bewiesenen Zusammenhang mit Antikörpern.
• Wirkung von Quecksilber auf die Mundflora mit Folgen für Spermien. Dazu liegt in den ausgewerteten Quellen nichts vor.

3. Andere Stoffe aus der Zahnmedizin

• Bisphenol A aus Komposit. Bei 18 Männern war die BPA-Freisetzung im Speichel und Serum nicht signifikant erhöht, die Serumhormone veränderten sich nicht signifikant [s50]; ein Wirkweg ist damit für Kompositfüllungen nicht belegt. BPA und Triclosan sind in Samenproben nachweisbar und unterscheiden sich zwischen Normo- und Pathozoospermie, die Herkunft bleibt offen [s72].
• Methylmethacrylat. Atrophie der Bläschendrüse in 7 von 10 Ratten der Gruppe mit der höchsten Dosis; Hormonbefunde unplausibel verteilt und von den Autoren als vorläufig bezeichnet [s100, s99].
• Auswaschstoffe aus Komposit. Bei der Maus niedrigere Beweglichkeit und Vitalität bei unveränderter Spermienzahl [s92]; Übertragbarkeit auf den Menschen offen.
• Fluorid. In hohen Dosen (Fluorosen) im Tier und in Übersichten schädlich für Spermien; nicht auf zahnärztliche Anwendung beziehbar [s36].

4. Alternative, nicht kausale Erklärungen der Assoziationen

Die beobachteten Zusammenhänge lassen sich ohne jede Wirkung der Mundhöhle auf die Spermien erklären, und die Literatur gibt dafür konkrete Hinweise:

• Gemeinsame Ursachen. Rauchen, Alkohol, Adipositas, Diabetes und Insulinresistenz beeinflussen sowohl Parodontitis als auch Samenqualität [s35, s40]. In [s40] hängt der oPMN-Wert direkt vom Rauchen ab; die Autoren schlossen starkes Rauchen und Trinken aus, ließen aber leichtes bis mäßiges Rauchen (65,5 %) zu. Die Studien aus Kinderwunschkliniken kontrollieren diese Faktoren nur teilweise [s24].
• Selektion. Fast alle Männer sind Patienten von Kinderwunsch- oder Andrologiekliniken; Kontrollen sind dort ebenfalls Paare mit Kinderwunsch [s54, s61, s79]. In [s61] hat kein Mann einen gesunden Parodontalstatus.
• Inanspruchnahme- und Detektionsverzerrung. Bei den Versicherungsdaten zu ED und Prostata kann häufigerer Arztkontakt beide Diagnosen begünstigen [s93, s84, s21, s49]; bei Amalgam nennt [s104] „negatives Confounding“ durch besseren Zahnarztzugang höherer sozialer Schichten.
• Umgekehrte Richtung. Testosteron beeinflusst Entzündung und Knochenabbau (Maus [s57]), ein niedriger Hormonstatus oder Allgemeinerkrankungen könnten beide Befunde begleiten [s105].
• Genetische Gegenprobe. Bei den Nachbarendpunkten ED und Prostata, bei denen die Beobachtungsdaten am stärksten sind (OR bis 4,84 bei Keller et al. [s93], 4,83 bei Wu et al. [s65]), fanden die Mendelschen Randomisierungen keinen kausalen Effekt [s43, s27]. Das beweist nicht, dass es keinen gibt, ist aber ein Warnsignal für die Interpretation der Querschnittsstudien zu Spermien, für die es keine genetische Prüfung gibt.
• Methodische Artefakte. Mehrfachtests ohne Korrektur [s61, s14], Zahlen in Abstracts, die sich widersprechen [s87, s79, s99], Normalisierung auf die Spermienzahl [s10], Publikationsverzerrung bei „alle sieben positiv“ [s67].

5. Zusammenfassende Tabelle