Hintergrund

Die Forschungsfrage und ihre Teilfragen

Infertilität wird als „Unfähigkeit, innerhalb eines Jahres bei regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr eine spontane Schwangerschaft zu erreichen" definiert; nach Schätzungen sind weltweit zwischen 48 Millionen Paaren und 186 Millionen Einzelpersonen betroffen, bei etwa einem von acht Paaren im reproduktiven Alter, wobei der männliche Faktor in 20 % allein verantwortlich und in weiteren 30 % beteiligt ist (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Analyse des Ejakulats (Spermiogramm) ist der Grundstein der Abklärung beim Mann (ebd.). Ein erheblicher Teil der Fälle bleibt ohne erkennbare Ursache; in der Literatur dieser Studie heißt das „idiopathische" oder „unerklärte" Infertilität [s79, s78].

Aus dieser Ausgangslage entstehen vier Teilfragen, die in den folgenden Kapiteln getrennt behandelt werden:

1. Parodontitis und Zahnstatus. Hängt eine Entzündung des Zahnhalteapparats (oder Karies, tote Zähne, Entzündungsherde an der Wurzelspitze) mit schlechterer Samenqualität zusammen?
2. Amalgam und Quecksilber. Verändert Quecksilber aus Amalgamfüllungen, aus dem Beruf oder aus der Nahrung die Spermien?
3. Mundflora. Spielt das Mundhöhlenmikrobiom eine Rolle, entweder über das Samenmikrobiom oder über Entzündung?
4. Sonstige Zahnmaterialien. Hat der Kunststoffbestandteil Bisphenol A aus Kompositfüllungen, das Prothesenkunststoff-Monomer Methylmethacrylat oder Fluorid einen Einfluss?

Jede Teilfrage kann auf drei Ebenen beantwortet werden: als Assoziation (kommen beide Merkmale gemeinsam vor), als Kausalität (verursacht das eine das andere) und als Intervention (ändert sich die Samenqualität, wenn die Mundsituation verändert wird). Die Literatur dieser Studie liefert fast ausschließlich Antworten auf der ersten Ebene.

Biologie: Was gemessen wird und wo ein Einfluss ansetzen könnte

Spermien entstehen in den Hodenkanälchen. In deren Keimepithel liegen die Sertoli-Zellen, zwischen den Kanälchen die Leydig-Zellen, die Testosteron bilden; beide Zelltypen tauchen in den Tier- und Humanbefunden der Studie auf [s29, s121, s118]. Das Ejakulat besteht aus den Spermien und dem Samenplasma, das aus mehreren Drüsen stammt. Studien dieser Literatur betrachten Prostataflüssigkeit [s37], die Bläschendrüse (Vesicula seminalis) [s100] und Bestandteile des Samenplasmas wie Fruktose, Transferrin, Zitronensäure, Zink und Kupfer [s118]. Die Hormonachse von Hypothalamus und Hypophyse zum Hoden (FSH, LH, Testosteron, Inhibin B, Sexualhormon-bindendes Globulin) wird in mehreren Quecksilberstudien als Zielgröße verwendet [s126, s124, s90, s64]. Die Morphologie der Spermien umfasst Kopf, Mittelstück und das Hauptstück des Flagellums; Defekte am Flagellum werden in Tier- und Humanstudien beschrieben [s29, s85, s04].

Die Autorinnen und Autoren der Quellen nennen für eine Wirkung der Mundgesundheit auf die Spermien mehrere denkbare Wege, alle als Hypothesen:

• Entzündungsmediatoren. Zytokine wie Interleukin 6, Interleukin 1β und Tumornekrosefaktor α aus dem entzündeten Zahnfleisch könnten die Hormonachse und die Blut-Hoden-Schranke stören [s24, s09]. Im Tierversuch waren bei Parodontitis Serum-CRP, TNF-alpha und IL-6 erhöht [s26].
• Oxidativer Stress. Reaktive Sauerstoffspezies könnten Spermienmembran, Mitochondrien und Erbgut schädigen [s24, s09, s35].
• Mikrobielle Translokation. Keime oder ihre Bestandteile könnten aus der Mundhöhle über Blut oder Lymphe in den Genitaltrakt gelangen [s09, s14]. Bei Männern mit Prostatahyperplasie und Parodontitis wurden Mundkeime (zum Beispiel Porphyromonas gingivalis) sowohl in subgingivaler Plaque als auch in Prostataflüssigkeit nachgewiesen [s37].
• Immunologische und epigenetische Wege. Immundysregulation, epigenetische Veränderungen, Kreuzreaktivität von Hitzeschockproteinen von P. gingivalis und Antispermien-Antikörper werden genannt [s09, s61]. Antispermien-Antikörper wurden bei metallexponierten Arbeitern [s116] und bei Paaren mit immunologischer Metallunverträglichkeit [s108] untersucht.
• Gemeinsame Stoffwechselgrundlage. Insulinresistenz, chronische niedriggradige Entzündung und oxidativer Stress werden von den Autoren als mögliche gemeinsame Mechanismen von Parodontitis und Fruchtbarkeitsstörungen genannt, die Kausalität sei offen [s35].

Direkte Messungen dieser Wege bei Männern mit Parodontitis (Zytokine im Samenplasma, orale Bakterien im Samen) wurden in den abgerufenen Abstracts nicht vorgelegt. Dem stehen drei Gegenerklärungen gegenüber, die jede Assoziation beeinflussen können: erstens gemeinsame Ursachen wie Rauchen, Alkohol, Adipositas und Diabetes (in der Studie mit der Mundspülprobe lag die orale Entzündungslast bei Nichtrauchern im Mittel um 8,1 Einheiten niedriger als bei Rauchern [s40]); zweitens eine umgekehrte Wirkungsrichtung (der Hormonstatus könnte den Parodontalbefund beeinflussen statt umgekehrt [s57, s105, s83, s73]); drittens Selektion und ungleicher Zugang zur Zahnmedizin, der in der Quecksilber-Epidemiologie als „negatives Confounding" durch besseren Zahnarztzugang höherer Sozialschichten beschrieben ist [s104] und sich bei großen Versicherungsdaten in einer Abhängigkeit der Befunde vom Einkommen zeigt [s75, s21].

Parodontitis: Definition, Häufigkeit, Messgrößen

Parodontitis ist die Entzündung des Zahnhalteapparats mit Abbau von Gewebe und Kieferknochen. Seit dem Weltworkshop 2017 werden die früher getrennten Formen „chronische" und „aggressive" Parodontitis in einer einzigen Kategorie „Parodontitis" geführt und durch ein System aus Stadium (Schweregrad und Komplexität der Behandlung) und Grad (Fortschreitungsrate, Risiko, mögliche Wirkung auf die Allgemeingesundheit) beschrieben; nekrotisierende Formen bleiben eine eigene Kategorie, endodontisch-parodontale Läsionen werden gesondert klassifiziert (Papapanou et al. 2018, PMID 29926490). Fast alle Studien dieser Literatur sind älter oder verwenden den früheren Begriff, zum Beispiel „chronic periodontitis" in den Titeln der Studien zu Erektion und Prostata [s93, s84, s76, s80, s21]. Das erschwert den Vergleich mit Studien, die dem neuen System folgen.

Nach der Analyse der weltweiten Krankheitslast (Global Burden of Disease 2021) waren 2021 mehr als eine Milliarde Menschen von schwerer Parodontitis betroffen (1.066,95 Millionen; 95-%-Unsicherheitsintervall 896,55 bis 1.234,84), die altersstandardisierte Prävalenz betrug 12,50 % (10,53 bis 14,49); in Südasien lag sie am höchsten (17,57 %) (Nascimento et al. 2024, PMID 39192495). Parodontitis ist also häufig, sodass in jeder größeren Männergruppe mit Parodontitis zu rechnen ist. Das ist für die Auslegung der Studien wichtig: Eine hohe Häufigkeit in Kinderwunschkliniken (zum Beispiel 48 % mit Parodontitis in einer israelischen Klinikstudie [s96], 75,3 % in einer indischen Klinikstudie ohne parodontal gesunde Männer [s61]) sagt ohne passende Vergleichsgruppe nichts über ein erhöhtes Risiko.

Die Studien messen den Parodontalstatus sehr unterschiedlich:

• Klinische Parameter: Sondierungstiefe, Attachmentverlust (klinischer Verlust des Zahnhalts), Blutung auf Sondieren, Plaque- und Gingivaindex, Zahnstein [s61, s96, s78]. Die Definition „chronische Parodontitis" als mindestens 30 % der sondierten Stellen mit Attachmentverlust von 4 mm und mehr [s51], die Einteilung „mäßig oder schwer" [s54] und der Community Periodontal Index [s65, s31] sind nicht ineinander umrechenbar.
• Biochemische Marker: ein Schnelltest auf aktive Matrix-Metalloproteinase-8 in der Mundflüssigkeit [s87].
• Entzündungslast der Mundspülung: Zahl von Neutrophilen in 10 ml Kochsalzlösung nach 30 Sekunden Spülen, ausdrücklich keine Parodontaldiagnose [s40].
• Weitere Zahnbefunde: Karies (DMFT-Index) [s78], Zahnzahl und okklusale Abstützung [s31], odontogene Infektionen wie nekrotische Pulpa, apikale Ostitis und radikuläre Zysten [s67].
• Indirekte Endpunkte: Chromosomenbruchindex nach Mitomycin-C-Test [s13] und Antikörpertiter gegen Porphyromonas gingivalis (bei Frauen) [s17].

Messgrößen der Samenqualität und die WHO-Referenzwerte 2021

Das Spermiogramm umfasst Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Gesamtzahl je Ejakulat, Beweglichkeit (gesamt und progressiv), Morphologie (Anteil normal geformter Spermien, bestimmt nach strengen Kriterien) und Vitalität. Die Studien dieser Literatur ergänzen es um die DNA-Fragmentierung (mit dem Chromatin-Dispersionstest [s40] oder dem TUNEL-Verfahren [s14]), um Entzündungszellen im Ejakulat [s40, s46], um den Nachweis von Bakterien im Ejakulat (Bakteriospermie) [s127, s47], um Antispermien-Antikörper [s116, s108] und um epigenetische Marker wie die H19-Methylierung der Spermien-DNA [s68]. Das WHO-Handbuch beschreibt in seiner sechsten Ausgabe solche erweiterten Untersuchungen, vor allem die mehrteilige Bewertung von Formfehlern, die DNA-Fragmentierung und die computergestützte Analyse (Baldi et al. 2022, PMID 34986981).

Die WHO hat ihr Handbuch zuerst 1980 veröffentlicht; die sechste Ausgabe erschien im Juli 2021 (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Referenzwerte der fünften (2010) und sechsten Ausgabe (2021) sind die jeweils unteren fünften Perzentile von Männern, deren Partnerin innerhalb von zwölf Monaten auf natürlichem Weg schwanger wurde. Sie sind also keine Grenze zwischen „fruchtbar" und „unfruchtbar", sondern markieren, welche Werte nur fünf von hundert Männern dieser fruchtbaren Referenzgruppe unterschreiten. Die Referenzgruppe 2010 umfasste 1.959 Männer aus acht Ländern, die von 2021 3.589 Männer aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten aus zehn Studien (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899; Paffoni et al. 2022, PMID 35849333).

Angaben in Klammern: 95-%-Konfidenzintervall. Quellen: Boitrelle et al. 2021 (PMID 34947899) für alle Zeilen außer der Konzentration; Wang et al. 2022 (PMID 34996596) für die Konzentration (Konfidenzintervall in den abgerufenen Quellen nicht angegeben); Paffoni et al. 2022 (PMID 35849333) bestätigt für 2021: 16 Mio./ml, 39 Mio./Ejakulat, 42 % Gesamtbeweglichkeit, 4 % normale Formen.

Zwei Einschränkungen gehören dazu. Erstens verzichtet die sechste Ausgabe auf den Begriff „Referenzgrenze" zugunsten sogenannter „decision limits"; die Begriffe Normozoospermie, Asthenozoospermie, Nekrozoospermie und Teratozoospermie werden in den 280 Seiten nicht mehr benutzt, und für die Basis- wie die erweiterten Parameter werden keine solchen Entscheidungsgrenzen vorgeschlagen (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Nach derselben Übersichtsarbeit ist die fünfte Perzentile nur eine von mehreren Interpretationsmöglichkeiten und reicht allein nicht aus, um männliche Infertilität zu diagnostizieren (ebd.). Zweitens hat eine statistische Prüfung gezeigt, dass die meisten Voraussetzungen für gemeinsame Referenzintervalle aus mehreren Studien nicht erfüllt waren und keine der zehn Teilpopulationen vollständig durch die Referenzperzentile beschrieben wurde (Paffoni et al. 2022, PMID 35849333). Die Studien dieser Literatur arbeiten, soweit aus den Abstracts erkennbar, mit den WHO-Kriterien von 1999 oder 2010 [s24, s40] und verwenden die älteren Begriffe (Oligozoospermie, Asthenozoospermie, Normozoospermie). Der Anteil „normaler" Männer in solchen Gruppen ist deshalb nach 2021 nicht eins zu eins vergleichbar.

Ein Zahlenbeispiel macht deutlich, wie die Kollektive zusammengesetzt sind: In der Tabriz-Studie lagen die Gesamtbeweglichkeit im Mittel bei 35,26 ± 18,22 % und die normale Morphologie im Median bei 4 % [s40]. Der Mittelwert der Beweglichkeit liegt damit unterhalb der fünften Perzentile der fruchtbaren Referenzgruppe 2021 (42 %; eigener Vergleich, nicht Aussage der Studie). Das ist bei einer Stichprobe aus einer Kinderwunschklinik zu erwarten und zeigt, dass diese Männer keine Allgemeinbevölkerung abbilden.

Amalgam, Quecksilber und andere Dentalstoffe

Zahnamalgam enthält etwa 50 % Quecksilber, wird seit fast 200 Jahren verwendet und ist fast ebenso lange umstritten; neuere Befunde zeigen, dass aus Füllungen laufend kleine Mengen Quecksilber freigesetzt werden [s104]. Zur Frage möglicher Fortpflanzungsrisiken gibt es nach einer epidemiologischen Übersicht nur wenig direkte Evidenz; häufige Schwächen der Bevölkerungsstudien seien unzureichende Erfassung der Exposition über die Zeit und „negatives Confounding" durch besseren Zahnarztzugang höherer sozialer Schichten [s104]. Ein früherer Standpunkt der Zahnmedizin ist, dass sich die Quecksilberbelastung zahnärztlichen Personals bei guter Quecksilberhygiene unter den üblichen toxikologischen Grenzen halten lasse und Fortpflanzungswirkungen dann nicht bewiesen seien [s107].

Für die Auswertung der Quecksilberstudien ist entscheidend, welche Form und Quelle gemessen wird. Elementares Quecksilber (Dampf) trifft Arbeiter in der Chloralkali-Elektrolyse und das zahnärztliche Personal [s128, s118, s121, s122]. Methylquecksilber stammt vor allem aus Fisch und Meeresfrüchten [s103, s110, s90, s70, s59]. Anorganisches Quecksilber machte in einer Hongkonger Studie 65 bis 70 % des Quecksilbers in Vollejakulat und Samenplasma aus; die Herkunft bleibt dort offen, Amalgam wurde nicht erfasst [s10]. Die Biomarker unterscheiden sich ebenfalls: Urin [s117, s68, s122], Vollblut [s111, s110, s90, s59], Haar [s70, s04] und Samenplasma [s59, s10]. Typische Größenordnungen aus den Studien zeigen, dass die Werte nicht vergleichbar sind: mediane Vollblutwerte von 9,2 ng/ml in Grönland gegenüber 1,0 ng/ml in Polen und der Ukraine [s90], ein medianer Urinwert von 9,14 µg/l bei Männern in Shanxi [s68], ein medianes Haarquecksilber von 0,72 ppm [s70], im Ejakulat von 80 Männern infertiler Paare bei 75 % der Proben unter der Nachweisgrenze von 5 µg/l, bei sieben beruflich Exponierten dagegen 10 bis 65 µg/l [s117]. Fischverzehr verflicht die Quecksilberbelastung mit Nährstoffen wie mehrfach ungesättigten Fettsäuren; die Autoren mehrerer Studien führen gegenläufige Befunde darauf zurück [s10, s90, s70].

Neben Amalgam werden andere Dentalstoffe untersucht: Bisphenol A aus Kompositfüllungen und männliche Hormone [s50], das Prothesenkunststoff-Monomer Methylmethacrylat bei Ratten [s99, s100], Auswaschstoffe aus Zahnkompositen bei Mäusen [s92] und Fluorid [s36]. Sie werden in einem eigenen Kapitel behandelt; in dieser Studie ist nur wichtig, dass es sich bei Tieren und Laborversuchen um andere Dosen und Expositionswege handelt als beim Füllungsträger.

Mundflora und Samenmikrobiom

Das Mundhöhlenmikrobiom umfasst nach einer Übersicht mehr als 700 Bakterienarten; ein Ungleichgewicht gilt als Risiko für Gingivitis, Parodontitis und systemische Erkrankungen [s30]. Das Samenmikrobiom wurde mit Sequenzierung, Kultur und PCR untersucht. Eine Metaanalyse von 55 Beobachtungsstudien mit 51.299 Teilnehmern fand bei Fertilen wie Infertilen ein reiches und vielfältiges Samenmikrobiom; Bakteriospermie war mit niedrigerer Konzentration und Beweglichkeit sowie höherem DNA-Fragmentierungsindex verbunden (mittlere Differenz 3,518; 95-%-KI 0,907 bis 6,129), Ureaplasma urealyticum mit höherer Häufigkeit bei Infertilen (OR 2,25; 1,47 bis 3,46) [s47]. In einzelnen Sequenzierungsstudien dominierten Lactobacillus (mit besseren Parametern assoziiert), Prevotella (mit schlechteren), Pseudomonas oder Gardnerella [s88, s47]; die größte primäre Sequenzierungsstudie (223 Männer) fand drei Cluster (Streptococcus, Prevotella, Lactobacillus plus Gardnerella) ohne Zusammenhang der Gesamtzusammensetzung mit der Samenanalyse [s25]. Ob im Ejakulat gefundene Bakterien aus der Mundhöhle stammen, prüft keine dieser Studien; Haut, Harnröhre, Partnerin, Sexualpraktiken und Kontamination bei der Probengewinnung bleiben als Herkunft ungeprüft. Eine Paarstudie fand, dass die Keimbefunde zwischen Partnern (Gebärmutterhalskanal, Harnröhre, Ejakulat) höchstens zu 34 % übereinstimmten [s38], eine kleine ukrainische Studie wies bei beiden Partnern von 28 Paaren Vaginose-Erreger in der Mundhöhle nach [s58].

Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage hat zwei getrennte Wurzeln, die erst spät zusammenfinden.

Berufsmedizin des Quecksilbers (1985 bis 2007). Die älteste Quelle ist eine Fragebogenstudie zur Fruchtbarkeit quecksilberdampf- und manganexponierter Arbeiter: Bei Quecksilber (Urin 5,1 bis 272,1 µg/g Kreatinin) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen beobachteter und erwarteter Kinderzahl, bei Mangan ein signifikantes Defizit [s128]. Es folgten Hormonstudien ohne Befund [s126, s124], eine Untersuchung zu Fehlgeburten bei Partnerinnen exponierter Arbeiter (OR 2,26; 0,99 bis 5,23 bei Urin-Quecksilber über 50 µg/l) [s122], ein Fallbericht mit Quecksilbernachweis im Hodengewebe [s121], die Studie zu Zahnarzthelferinnen [s119], die Analyse des Samenplasmas Exponierter [s118] und 1996 die einzige Studie mit Amalgamzahl und Spermiogramm [s117]. Übersichten der Zahnmedizin stellen 1999 bis 2006 fest, dass Fortpflanzungswirkungen unbewiesen oder die Evidenz begrenzt sei, Studien zur männlichen Belastung selten seien [s115] und evidenzbasierte Forschung nötig sei [s112, s107, s106, s104]; eine arbeitsmedizinische Übersicht nennt dagegen Blei und Quecksilber unter den Metallen mit signifikanten Zusammenhängen zu Samenparametern [s109]. Nebenher entstanden Biomonitoring-Studien mit Fisch als Hauptquelle [s111, s110, s103] und Laborversuche an Spermien [s101, s94].

Fokalinfektion und Parodontitis (1989 bis heute). Parallel beschrieb eine Gruppe in Aachen 1989 bis 1993, dass die zahnärztliche Sanierung von Entzündungsherden bei 36 Männern mit therapieresistenter Bakteriospermie das Keimspektrum und das Spermiogramm gebessert habe; die Arbeiten knüpfen nach dem Bericht der Recherche an das Konzept der Fokalinfektion an [s127, s125, s120]. Nach 1993 fand die Recherche keine deutschsprachige Weiterführung; eine indische Studie von 2019 zitiert sie als frühen Hinweis [s61]. Zwischen 1993 und 2010 enthält der Quellenbestand keine Studie, die Parodontalbefund oder dentale Entzündungsherde und Spermiogramm verbindet.

Klinische Parodontalstudien (2010 bis 2017). Zu Beginn stehen eine chinesische Studie von 2010 (Zhu, 360 Männer), die nur über die Übersicht [s24] bekannt ist, und die israelische Querschnittsstudie von 2011 (75 Männer) [s96]. Es folgen die nigerianische Studie [s87] und eine Umfrage unter nigerianischen Fachärzten, die zeigt, dass Zahnanamnese und zahnärztliche Überweisung nicht Teil der Subfertilitätsabklärung waren [s91], die ungarischen Studien 2016 und 2017 [s79, s78] und die ersten Übersichten [s73, s67]. In denselben Jahren entstehen Studien zu Erektion und Prostata, die weit größere Datenmengen nutzen: taiwanesische Versicherungsdaten mit 32.856 Fällen und 162.480 Kontrollen [s93] und eine randomisierte Studie mit 120 Patienten zur Parodontalbehandlung bei erektiler Dysfunktion [s89], aber ohne Spermienendpunkt.

Konsolidierung und Kritik (2018 bis 2023). Indische, chinesische und iranische Studien erweitern die Kerndaten [s61, s54, s40]; Übersichten fassen sie zusammen [s52] oder nehmen die Nachbarfrage erektile Dysfunktion in den Blick [s48]; Mendelsche Randomisierungen prüfen die Kausalität der Nachbarfragen [s43]; Quecksilberstudien wenden sich der Biomarker-Messung in Blut, Haar und Urin zu [s70, s59, s68].

Gegenwart (2024 bis 2026). Die aktuellsten Beiträge sind ein systematischer Review in englischer und spanischer Ausgabe [s35, s23], der Hauptreview mit neun Studien [s24], ein Tierversuch, der Parodontitis, Hoden und Nachkommen verbindet [s29], eine Studie zu chromosomaler Instabilität [s13], Sequenzierungsstudien zum Samenmikrobiom [s25, s01] und die narrative Übersicht „Infertility and Periodontitis: Are We Connecting the Right Dots?" (deutsch: Infertilität und Parodontitis: Verbinden wir die richtigen Punkte?) mit dem Befund, die Studienlage sei weitgehend assoziativ und durch Heterogenität, mangelnde Kontrolle von Störgrößen und fehlende standardisierte Zielgrößen begrenzt [s09]. Ein japanisches Förderprojekt kündigt eigene Mausdaten zu verminderter Spermienkonzentration und Beweglichkeit bei Parodontitis an, ohne Ergebnisse zu nennen [s12]. Die EAU-Leitlinie 2026 enthält zum Thema fast nichts [s03].

Zwei Beobachtungen aus diesem Verlauf prägen die folgenden Kapitel. Erstens ist die Parodontitis-Linie nach dem Rückgang der deutschen Arbeiten erst ab 2010 wieder aufgenommen worden, und die Zahl der Studien blieb klein; die große Zahl der Beobachtungsstudien zu Erektion und Prostata in Taiwan, Korea und China zeigt, dass die Fragestellung dort vor allem über Nachbarendpunkte bearbeitet wird. Zweitens sind die Linien Quecksilber und Parodontitis nicht zusammengeführt: Keine abgerufene Studie vergleicht bei denselben Männern Amalgamlast, Parodontalstatus und Spermiogramm.

Lesehilfe zu den Maßzahlen

Das Odds Ratio (OR) gibt an, um wie viel höher die Chance für ein Merkmal in der einen Gruppe ist als in der anderen; ein Wert von 1 bedeutet keinen Unterschied. Das Hazard Ratio (HR) vergleicht Erkrankungsraten über die Zeit. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) gibt den Bereich an, in dem der wahre Wert bei wiederholter Messung in 95 von 100 Fällen läge; schließt es die 1 (beziehungsweise bei Differenzen die 0) ein, gilt der Unterschied als nicht statistisch gesichert. rho ist der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman (−1 bis +1); B ist der Koeffizient einer linearen Regression, also die Änderung der Zielgröße je Einheit der Einflussgröße. I² misst die Uneinheitlichkeit der Einzelstudien einer Metaanalyse; Werte um 98 % bedeuten, dass der gepoolte Mittelwert kaum interpretierbar ist [s48, s80, s76]. Eine Mendelsche Randomisierung nutzt zufällig verteilte Genvarianten als Stellvertreter einer Exposition, um Verzerrungen durch Störgrößen zu verringern. Die Newcastle-Ottawa-Skala bewertet die Qualität von Beobachtungsstudien (maximal 9 Punkte) [s24].