Offene Forschungsfragen

Aus den Lücken der Literatur ergeben sich Fragen, die in den ausgewerteten Quellen nicht beantwortet sind. Sie sind hier als offene Fragen formuliert, nicht als Vorschlag für eine Behandlung.

Metformin.

• Gibt es eine placebokontrollierte Studie mit Samenparametern (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung) bei Männern mit Typ-2-Diabetes oder Insulinresistenz, die Metformin von der Grunderkrankung trennt? Die vorhandenen Studien sind klein und unkontrolliert [s209, s189, s170], die Metaanalyse hat nur zwei Studien [s19].
• Wie ist das taiwanische Register-Signal für die Diagnose Infertilität (Hazard Ratio 1,368) [s122] und das erhöhte Risiko erektiler Dysfunktion in der Per-Protocol-Analyse (1,350) zu erklären, wenn die Tierdaten und die Fehlbildungs-Metaanalysen in andere Richtung zeigen?
• Welche Rolle spielt die Konzentration im Samenplasma gegenüber den µM- bis mM-Konzentrationen der Zellversuche [s163, s165, s13]? Hierzu fehlen Messungen der tatsächlichen Konzentration im Ejakulat unter Therapie in den ausgewerteten Quellen.
• Vermittelt die väterliche Metformin-Einnahme über Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Effekte auf Nachkommen? Das Rattenmodell zeigt reversible Veränderungen nach einer Auswaschphase [s18]; ob dies beim Menschen eine Rolle spielt, ist offen, ebenso, welcher Anteil des Fehlbildungssignals der Registerstudien Folge der Grunderkrankung ist [s124, s80, s50].
• Trägt Metformin bei adipösen Tieren unabhängig vom Gewichtsverlust bei [s158], und gilt dies für den Menschen?

Statine.

• Löst sich der Widerspruch zwischen der placebokontrollierten Studie bei Hypercholesterinämie [s225] und der kleinen Studie an Gesunden unter Atorvastatin [s201] durch eine Replikation mit Kontrollgruppe, mehr Teilnehmern, Messwiederholung und Nachbeobachtung? Dies betrifft Atorvastatin, das in den randomisierten Studien mit Samenanalyse nicht geprüft wurde.
• Wie verhält sich die Samenqualität bei hochdosierter Statintherapie und bei Typ-2-Diabetes, wo Hormonstudien Abnahmen des Testosterons zeigen [s59, s187]? Die geplante TRISTAN-Studie (Pitavastatin gegen Rosuvastatin, 150 Männer) hat als Zielgrößen Androgenstatus, Erektionsfunktion und Gefäßsteifigkeit, ausdrücklich keine Samenanalyse und keinen Placebo- oder Nichtbehandlungsarm [s55].
• Ist die in einzelnen Studien beobachtete Abnahme des Testosterons nach dem Absetzen reversibel [s187]? Und ist der Fallbericht einer reversiblen Azoospermie [s193] ein seltenes Einzelereignis oder Ausdruck eines unterschätzten Effekts bei Männern mit vorbestehender Oligoasthenozoospermie?
• Wirken Statine bei Männern mit bereits eingeschränkter Samenqualität anders als bei Gesunden? Die größte randomisierte Studie schloss Männer mit normalen Ausgangswerten der Hodenfunktion ein [s225].

Allopurinol, Febuxostat und Harnsäure.

• Eine kontrollierte Studie mit Samenanalyse unter Allopurinol und Febuxostat über mindestens einen vollen Spermatogenesezyklus fehlt; die einzige vorhandene Studie hat 49 Männer in drei Gruppen, dauerte drei Monate und war offen [s69].
• Ist die Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat ein Zufallsbefund oder ein Wirkstoffeffekt? Und wie ist der Anstieg der Spermienkonzentration unter Benzbromaron zu deuten, dessen Zeitzuordnung im Abstract offen bleibt?
• Wie erklärt sich der Widerspruch zwischen den Querschnittsstudien an infertilen Männern [s118, s180] und der Mendelschen Randomisierung [s71, s83], wenn man Übergewicht, Diabetes und metabolisches Syndrom als Störgrößen berücksichtigt?

Colchicin.

• Eine kontrollierte Studie mit Samenanalyse bei Männern mit FMF, Morbus Behçet oder Gicht, die Männer mit und ohne Colchicin bei vergleichbarer Krankheitsaktivität vergleicht, fehlt; Otón et al. fordern selbst bessere Studien zur männlichen Fertilität [s46].
• Gibt es eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Menschen? Die Korrelation zwischen höherer Colchicindosis und niedriger Beweglichkeit bei 19 Jugendlichen [s168] ist nicht kontrolliert und von Krankheitsaktivität nicht getrennt.
• Wie sind die deutlichen Effekte im Rattenversuch bei 0,6 mg/kg [s56] in menschliche Dosen zu übersetzen?
• Erklärt die funktionelle Spermienstörung bei normalem Spermiogramm (Penetrationstest) [s239] einen Teil der Befunde, die in der Standardanalyse unsichtbar bleiben? Ob moderne Funktionstests dies bestätigen, ist in den Quellen nicht untersucht.

GLP-1-Rezeptoragonisten und weitere Wirkstoffe.

• Wie viel des Samenbefunds unter GLP-1-Rezeptoragonisten geht auf Gewichtsverlust zurück und wie viel auf den Wirkstoff? Die S-LITE-Teilstudie zeigt den Effekt der Diät, nicht des Wirkstoffs [s110]; die Metaanalyse hält einen direkten Hodeneffekt für nicht belegt [s49]; die größeren Übersichten sprechen von sehr niedriger Evidenz [s22, s06].
• Sind die Signale einzelner Fallberichte (Azoospermie unter Liraglutid [s199], ungewöhnlicher Effekt unter Sitagliptin [s208]) und das Warnsignal zur erektilen Dysfunktion unter Semaglutid [s10] reproduzierbar? Die zugehörigen Quellen fordern prospektive Studien mit urologischen Endpunkten.
• Trifft die Hypothese zu, dass nicht der Wirkstoff, sondern anhaltende Hypoglykämie den Hoden schädigt [s140, s139, s138], und gilt sie für den Menschen?

Querschnittsfragen.

• Wie gut bilden Hormone, Diagnosecodes und Kindesbefunde die Samenqualität ab (Ersatzendpunkte)?
• Wie ändert sich die Samenqualität nach dem Absetzen (Reversibilität) und über welchen Zeitraum, mit Messungen nach mindestens einem Spermatogenesezyklus?
• Wie wirken Kombinationen mehrerer Stoffwechselmedikamente, wie sie bei Menschen mit Diabetes, Fettstoffwechselstörung und Gicht häufig vorkommen? Die Registerstudie zu Metformin deutet bei Kombinationstherapie ein höheres Risiko an (Odds Ratio 1,36; 1,00 bis 1,85), die Auswertung bleibt aber unsicher [s80].
• Welche Befunde enthalten die nicht erreichten Datenbanken (CNKI, Wanfang, KCI, eLIBRARY.ru, DergiPark, Mandumah, Cairn, LILACS), und ändern sie das Bild?
• Wie lassen sich die DNA-Fragmentierung und andere Funktionsmaße, die in Studien selten gemessen werden, in künftige Designs einbeziehen? Sie wurden nur in wenigen Studien erhoben [s170, s69].