Metformin: Beobachtungsstudien zur Samenqualität und zur Fruchtbarkeit bis Colchicin: Beobachtungsstudien

Abgrenzung. Dieser Abschnitt führt Beobachtungsstudien am Menschen auf: Registerkohorten zu Nachkommen und Fruchtbarkeitsdiagnosen, Querschnittsstudien an Kinderwunschpatienten, Befragungs- und Aktenstudien, Fall-Kontroll-Studien und Hormonstudien mit Beobachtungscharakter. In Grenzfällen gilt: Eine Studie, in der die Prüfenden die Behandlung zuteilten und Veränderungen im selben Mann maßen, gehört zu den Interventionsstudien (zum Beispiel [s97], [s59]). Die Studien sind nach Wirkstoff geordnet. Der Grundsatz bei jeder Beobachtungsstudie lautet: Sie zeigt Zusammenhänge, die auch durch die Grunderkrankung (Diabetes, Fettstoffwechselstörung, Gicht, Mittelmeerfieber) oder durch andere Medikamente zustande kommen können.

Metformin: Beobachtungsstudien zur Samenqualität und zur Fruchtbarkeit

Horst und Mitarbeitende 2025 [s35]: „Medication, age and abstinence days associated with low semen quality“ (Kinderwunschzentrum Isala, Zwolle, Niederlande). Retrospektive, explorative Querschnittsstudie an Männern über 18 Jahren mit dokumentierter Samenanalyse. Ausgeschlossen waren unvollständige Analyse, Azoospermie, Analyse nach Vasektomie und eine Karenzzeit unter zwei oder über sieben Tagen. Eingeschlossen wurden 7.438 Männer, davon 722 mit und 6.716 ohne selbst berichtete Medikamenteneinnahme. Primärer Endpunkt war „niedrige Samenqualität“ (LSQ) als Sammelmaß nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation. Auf der Ebene einzelner Wirkstoffe (ATC-7) fanden sich bei einem großzügigen Schwellenwert von p < 0,100 für Metformin (A10BA02), Metoprolol (C07AB02) und Lisinopril (C09AA03) Zusammenhänge, die nach Adjustierung für Alter und Karenztage bestehen blieben. Aus der Volltexttabelle: Für Metformin lagen nur 11 Anwender vor; der Chi-Quadrat-Test ergab p = 0,0536; die Prävalenzdifferenz betrug 29,1 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall 6,3 bis 51,9), das Prävalenzverhältnis 1,551 (1,173 bis 2,051) und das Prävalenz-Odds-Ratio 4,032 (0,871 bis 18,676). Die Autoren bezeichnen die Studie ausdrücklich als hypothesengenerierend; Medikament und Grunderkrankung seien nicht zu trennen (Metformin diente faktisch als Stellvertreter für Typ-2-Diabetes). Stärken: große Gesamtzahl, Einheitszentrum, Ausschlusskriterien für Karenz und Vasektomie. Schwächen: Selbstauskunft zur Einnahme, keine Dosis- und Dauerangaben, keine Zeitfolge zwischen Medikament und Samenqualität, Selbstgewinnung der Probe, sehr kleine Anwenderzahl für Metformin (11 Männer), mehrfaches Testen vieler Wirkstoffe bei großzügigem Schwellenwert, das Konfidenzintervall des Odds-Ratio schließt die 1 ein (0,871 bis 18,676). Einordnung: ein Signal, das Folgestudien prüfen sollten, aber kein Beleg für eine Wirkung von Metformin auf den Samen.

Esaulenko, Rozhivanov und Shishkina 2022 [s126]: „Качество эякулята у мужчин с сахарным диабетом 2 типа“ (Qualität des Ejakulats bei Männern mit Diabetes mellitus Typ 2; Zeitschrift „Эндокринология: новости, мнения, обучение“; Voronezh und Moskau). Einmalige vergleichende Querschnittsstudie mit 100 Männern mit Typ-2-Diabetes (Alter 53 Jahre, Interquartilbereich 47 bis 62) und 50 Männern ohne Diabetes (51 Jahre, 45 bis 61), paarweise nach Alter und Begleittherapie gebildet. Ausgeschlossen waren Hodenvolumen unter 15 ml, Kryptorchismus, Varikozele, Hodentumor, Trauma und Medikamente mit nachgewiesenem negativem Einfluss auf die Spermatogenese. Samenanalyse nach WHO 2010. Ergebnis: Normozoospermie bei 9 gegen 24 % (p = 0,022), Oligoasthenoteratozoospermie bei 19 gegen 4 % (p = 0,012), Bakteriospermie bei 35 gegen 18 % (p = 0,036), Antispermien-Antikörper bei 14 gegen 2 % (p = 0,021). Mediane (Interquartilbereich) bei Diabetes gegen ohne Diabetes: Spermienkonzentration 23 (15; 36) gegen 44 (39; 68) Mio./ml (p < 0,001), lebende Spermien 82 gegen 94 %, Beweglichkeit A+B 19 gegen 34 %, normale Formen 1 gegen 3 %, Gesamttestosteron 13,3 gegen 15,8 nmol/l (p < 0,001), Hypogonadismus bei 38 gegen 18 % (p = 0,015). In der Diabetesgruppe war das HbA1c bei Pathozoospermie (n = 91) höher als bei Normozoospermie (n = 9): 8,5 gegen 7,2 % (p < 0,001). Metformin nahmen 55 % der Männer mit Normozoospermie und 49 % derer mit Pathozoospermie (p = 1,0). Das ist kein Wirkungsnachweis für oder gegen Metformin, sondern zeigt nur, dass sich die Medikation zwischen den Untergruppen nicht unterschied. Stärken: Vergleichsgruppe ohne Diabetes mit Paarbildung, Ausschluss bekannter Störursachen, WHO-Methodik. Schwächen: Querschnitt, nur 9 Männer mit Normozoospermie, Auswahl aus einem regionalen Zentrum (Autorenangabe), keine Dosis- oder Dauerangaben, Medikamente nicht als Expositionsvariable ausgewertet. Einordnung: Die Studie ist vor allem ein Beleg für den Einfluss der Grunderkrankung und der Stoffwechsellage (HbA1c) und damit für das Störgrößenproblem aller Medikamentenstudien bei Diabetes.

Tseng 2022 [s122]: „Metformin's effects on varicocele, erectile dysfunction, infertility and prostate-related diseases: A retrospective cohort study“ (Taiwan, Nationale Krankenversicherung). Retrospektive Registerkohorte mit 261.838 Männern (mittleres Alter 52,39 Jahre, SD 11,39) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes in den Jahren 1999 bis 2009; 175.171 begannen mit Metformin, 86.667 nicht (jeweils nach den ersten zwölf Monaten der Antidiabetika-Verordnung bestimmt). Die Nachbeobachtung begann nach diesen zwölf Monaten und lief bis 31. Dezember 2011. Analysen: Intention-to-treat und Per-protocol, Cox-Regression mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung nach Propensity-Score. Mediane Nachbeobachtung in der ITT-Analyse 5,55 bis 6,82 Jahre (ohne Metformin) und 4,36 bis 5,17 Jahre (mit Metformin); in der PP-Analyse 2,20 bis 2,61 beziehungsweise 3,99 bis 4,65 Jahre. Inzidenzen je 100.000 Personenjahre (ITT, ohne gegen mit Metformin): Varikozele 26,42 gegen 25,65; erektile Dysfunktion 455,89 gegen 488,10; Infertilität 22,82 gegen 32,60; Prostatitis 590,23 gegen 510,30; benigne Prostatahyperplasie 4.226,19 gegen 3.685,66; Prostatakrebs 141,69 gegen 116,57. Hazard Ratios (Metformin gegen keines, ITT; PP in Klammern): Varikozele 0,960 (0,784 bis 1,174; PP 0,845, 0,662 bis 1,078), erektile Dysfunktion 1,077 (1,026 bis 1,130; PP 1,350, 1,264 bis 1,441), Infertilität 1,368 (1,116 bis 1,676; PP 1,396, 1,078 bis 1,808), Prostatitis 0,887 (0,849 bis 0,927; PP 0,800, 0,756 bis 0,846), benigne Prostatahyperplasie 0,883 (0,868 bis 0,899; PP 0,875, 0,855 bis 0,895), Prostatakrebs 0,878 (0,802 bis 0,961; PP 0,613, 0,548 bis 0,686). Der Autor schließt, Metformin gehe mit neutraler Wirkung auf die Varikozele, einem höheren Risiko sexueller Funktionsstörung (erektile Dysfunktion und Infertilität) und einem geringeren Risiko prostatabezogener Erkrankungen einher. Stärken: sehr große landesweite Stichprobe, zwei Analysearten, Gewichtung nach Propensity-Score, Konfidenzintervalle. Schwächen: „Infertilität“ ist eine Diagnosecodierung der Krankenversicherung und kein Samenbefund; Confounding by Indication (wer Metformin erhält, unterscheidet sich im Diabetesverlauf); die absoluten Raten sind niedrig (22,82 gegen 32,60 je 100.000 Personenjahre, also ein Unterschied von rund 10 Fällen je 100.000 Personenjahre); die Nachbeobachtungszeit der Metformin-Gruppe war kürzer; Angaben zu Schwere und Einstellung des Diabetes stehen im Abstract nicht. Einordnung: Der Befund steht quer zu den Tierdaten; er zeigt ein Signal für die Diagnose „Infertilität“, nicht für eine veränderte Samenqualität, und lässt sich nicht von der Schwere des Diabetes trennen.

Wensink und Mitarbeitende 2022 [s124]: „Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring: A Nationwide Cohort Study“ (Annals of Internal Medicine; Dänemark 1997 bis 2016). Landesweite, registerbasierte prospektive Kohortenstudie. Eingeschlossen waren alle lebend geborenen Einlinge von Müttern ohne Diabetes oder essenzielle Hypertonie in der Vorgeschichte. Kinder galten als exponiert, wenn der Vater während der Entwicklung des befruchtenden Spermiums mindestens ein Rezept für ein Diabetesmedikament einlöste. Von 1.116.779 Kindern hatten 3,3 % mindestens einen schweren Geburtsfehler (Referenz). Insulin-exponierte Kinder (n = 5.298): adjustierte Odds Ratio 0,98 (95-%-Konfidenzintervall 0,85 bis 1,14). Metformin-exponierte Kinder (n = 1.451): aOR 1,40 (1,08 bis 1,82). Sulfonylharnstoff-exponierte Kinder (n = 647): aOR 1,34 (0,94 bis 1,92). Kinder, deren Väter im Jahr vor (n = 1.751) beziehungsweise nach (n = 2.484) der Spermienentwicklung ein Metformin-Rezept einlösten, hatten Referenzhäufigkeiten (aOR 0,88; 0,59 bis 1,31 und 0,92; 0,68 bis 1,26), ebenso nicht exponierte Geschwister exponierter Kinder (3,2 %; exponiert gegen nicht exponiert OR 1,54; 0,94 bis 2,53). Unter den Metformin-exponierten Kindern waren genitale Fehlbildungen, alle bei Jungen, häufiger (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30), und der Anteil männlicher Kinder war niedriger (49,4 gegen 51,4 %; p = 0,073). Als Einschränkung nennen die Autoren die begrenzte Information zur Grunderkrankung; sie fordern Replikation und Klärung der Ursächlichkeit. Stärken: vollständige landesweite Erfassung, zeitliche Kontrollen (Exposition im Jahr vor und nach der Spermienentwicklung), Geschwistervergleich. Schwächen: kaum Information zu Schwere und Einstellung des Diabetes; die Metformin-Gruppe ist klein (1.451 Kinder); das Intervall der Geschwistervergleich-OR schließt 1 ein (0,94 bis 2,53); die Zahl der genitalen Fehlbildungen ist im Abstract nicht angegeben (nur das Odds Ratio); viele Vergleiche ohne Korrektur für Mehrfachtests. Einordnung: Dass in den Zeitfenstern vor und nach der Spermienentwicklung keine Erhöhung bestand, spricht eher für einen Bezug zur Spermienbildungsphase als für ein dauerhaftes Merkmal der Väter (Deutung dieses Kapitels); die späteren Studien [s80, s73] und die Metaanalyse [s05] konnten das Signal nach besserer Kontrolle von Störgrößen nicht bestätigen.

Nørgård und Mitarbeitende 2022 [s119]: „Adverse Birth and Child Outcomes in Children Fathered by Men Treated with Antidiabetics Prior to Conception: A Nationwide Cohort Study“ (Dänemark 1997 bis 2018). Landesweite Kohortenstudie auf Basis der dänischen Gesundheitsregister. Alle lebend geborenen Einlinge 1997 bis 2018 (1.318.684 Kinder) wurden nach den Rezepten der Väter für Antidiabetika in den drei Monaten vor der Zeugung eingeteilt: 5.527 Kinder nach väterlichem Insulin, 2.121 nach nicht insulinhaltigen Antidiabetika, 1.311.036 nicht exponiert. Endpunkte: Frühgeburt, zu geringes Gewicht für das Gestationsalter (SGA), schwere angeborene Fehlbildungen und Krankenhausinfektionen im ersten Lebensjahr. Nach väterlichem Insulin fanden sich keine erhöhten Risiken. Nach väterlichem Metformin: adjustierte Odds Ratio für schwere Fehlbildungen 1,40 (95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 1,76). Nach väterlichen Sulfonylharnstoffen: aOR für SGA 1,80 (1,11 bis 2,93) und adjustierte Hazard Ratio für Magen-Darm-Infektionen des Kindes 1,76 (1,04 bis 2,99). Die Autoren schätzen zusätzliche 14 schwere Fehlbildungen je 1.000 exponierte Väter und halten die Befunde mangels überzeugender biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig. Schwächen: wie bei [s124] kaum Daten zur Grunderkrankung; viele Endpunkte und Vergleiche; die Sulfonylharnstoff-Befunde beruhen auf kleinen Fallzahlen (breites Intervall bei SGA, 1,11 bis 2,93). Beide dänischen Studien beruhen auf demselben Land und überlappenden Zeiträumen und sind vermutlich nicht unabhängig (Schlussfolgerung dieses Kapitels). Einordnung (Deutung dieses Kapitels): Der fehlende Befund bei Insulin spricht dagegen, dass allein das Vorliegen eines Diabetes das Signal erzeugt; er schließt eine Verzerrung durch Krankheitsschwere und Polytherapie nicht aus, weil mit Insulin behandelte Väter eine andere Patientengruppe sind.

Rotem und Mitarbeitende 2024 [s80]: „Paternal Use of Metformin During the Sperm Development Period Preceding Conception and Risk for Major Congenital Malformations in Newborns“ (Annals of Internal Medicine; Israel). Landesweit repräsentative Kohortenstudie in einer großen israelischen Krankenkasse. 383.851 Lebendgeburten von 1999 bis 2020, verknüpft mit Vätern und Müttern; schwere angeborene Fehlbildungen und kardiometabolische Erkrankungen der Eltern wurden aus Diagnosen, Medikamentenabgaben und Laborwerten bestimmt. Auswertung mit verallgemeinerten Schätzgleichungen unter Berücksichtigung gleichzeitiger anderer Antidiabetika und der kardiometabolischen Erkrankungen der Eltern. Ergebnisse: Verglichen mit nicht exponierten Vätern war die Häufigkeit kardiometabolischer Erkrankungen bei Vätern mit Metformin in der Spermienbildungsphase und bei ihren Partnerinnen deutlich höher. Die rohe Odds Ratio für Metformin in allen Formen betrug 1,28 (95-%-Konfidenzintervall 1,01 bis 1,64), die adjustierte 1,00 (0,76 bis 1,31). Bei Metformin als Monotherapie lag die adjustierte OR bei 0,86 (0,60 bis 1,23), bei Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika bei 1,36 (1,00 bis 1,85); die Kombinationstherapie war bei Patienten mit schlechter eingestelltem Diabetes häufiger. Die Autoren schließen, väterliches Metformin als Monotherapie erhöhe das Risiko schwerer Fehlbildungen nicht, und der Zusammenhang bei Kombinationstherapie lasse sich möglicherweise durch ein ungünstigeres kardiometabolisches Risikoprofil erklären. Einschränkung (Autorenangabe): HbA1c-Werte standen nur für einen Teil der Kohorte zur Verfügung. Keine Förderung. Stärken: Kontrolle der kardiometabolischen Erkrankung beider Eltern, Trennung von Mono- und Polytherapie. Schwächen: HbA1c nur teilweise verfügbar; das Intervall bei Kombinationstherapie reicht bis genau 1,00 (1,00 bis 1,85); keine Angaben zu Dosis und Dauer im Abstract. Einordnung: Das rohe Signal verschwindet nach Adjustierung; das ist das Muster der klassischen Verzerrung durch die Indikation.

Meng und Mitarbeitende 2024 [s73]: „Paternal metformin use and risk of congenital malformations in offspring in Norway and Taiwan: population based, cross national cohort study“ (BMJ). Bevölkerungsbasierte, länderübergreifende Kohortenstudie mit 619.389 Nachkommen in Norwegen (2010 bis 2021) und 2.563.812 in Taiwan (2004 bis 2018), jeweils mit väterlichen Daten für die Zeit der Spermienentwicklung (drei Monate vor der Schwangerschaft). Primärer Endpunkt war jede angeborene Fehlbildung, sekundär organspezifische Fehlbildungen nach den Leitlinien der europäischen Überwachung (EUROCAT). Die relativen Risiken wurden unadjustiert, eingeschränkt auf Väter mit Typ-2-Diabetes und mit Overlap-Propensity-Score-Gewichtung (zur Kontrolle von Diabetesschwere und anderen Störgrößen) berechnet, zusätzlich Geschwistervergleiche; die Schätzer beider Länder wurden mit einem Modell mit zufälligen Effekten zusammengefasst. Exposition bei 2.075 (0,3 %) Nachkommen in Norwegen und 15.276 (0,6 %) in Taiwan; Fehlbildungen bei 104 (5,0 %) in Norwegen und 512 (3,4 %) in Taiwan. Relative Risiken für irgendeine Fehlbildung bei väterlichem Metformin: unadjustiert 1,29 (95-%-Konfidenzintervall 1,07 bis 1,55) in Norwegen und 1,08 (0,99 bis 1,17) in Taiwan; eingeschränkt auf Väter mit Typ-2-Diabetes 1,20 (0,94 bis 1,53) und 0,93 (0,80 bis 1,07); mit Overlap-Gewichtung 0,98 (0,72 bis 1,33) und 0,87 (0,74 bis 1,02), gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03). Zu organspezifischen Fehlbildungen fanden sich keine Zusammenhänge; die Geschwistervergleiche und die Sensitivitätsanalysen stimmten damit überein. Die Autoren schließen, Metformin könne weiterhin als geeignetes Erstmedikament zur Blutzuckersenkung bei Männern mit Typ-2-Diabetes und Kinderwunsch betrachtet werden (so ihre Aussage). Stärken: sehr große Kohorten in zwei Ländern, abgestufte Kontrolle von Störgrößen, Geschwistervergleich. Schwächen: Exposition der Väter selten, Exposition über Verordnungs- beziehungsweise Abgabedaten, Diabetesschwere nur indirekt kontrolliert, Endpunkt Fehlbildungen und nicht Samenparameter. Einordnung: Die schrittweise Abschwächung (1,29 auf 0,98 in Norwegen) zeigt, wie stark das rohe Signal von der Grunderkrankung abhängt.

Metformin und Hormonachse: Beobachtungsstudien

Islam und Mitarbeitende 2025 [s36]: „Effect of metformin on free testosterone level in male diabetic patients: A comparative study“ (Bangladesch). Vergleichende Beobachtungsstudie an 150 neu diagnostizierten, bisher unbehandelten Männern mit Typ-2-Diabetes (mittleres Alter 40 bis 46 Jahre, SD 1,2). Das freie Testosteron wurde zu Beginn und nach 30 Tagen gemessen; 75 Männer erhielten Metformin, 75 andere Antidiabetika. Die Ausgangswerte unterschieden sich nicht (7,9, SD 2,2, gegen 8,1, SD 1,9; p = 0,264). Nach 30 Tagen war das freie Testosteron in beiden Gruppen gestiegen (Mittelwert Metformin 9,75, andere 10,77). Der Anstieg war unter Metformin mit 1,82 (SD 0,99) geringer als unter den anderen Antidiabetika mit 2,63 (SD 1,07); Differenz 0,80; t = 4,76; p < 0,001. Die Autoren schließen, Metformin sei anderen Antidiabetika beim Anheben des freien Testosterons unterlegen, und fordern größere multizentrische Studien. Stärken: Ausgangswerte vergleichbar, nur neu diagnostizierte, unbehandelte Männer. Schwächen: Beobachtungsdesign, nur 30 Tage, Angaben zur Zuteilung der Therapie fehlen, Einheit des Hormons im Abstract nicht genannt, kein Samenparameter. Einordnung: Der Befund passt zu den Berichten über niedrigere Testosteronwerte unter Metformin in kurzen Studien [s133], betrifft aber nicht die Samenqualität.

Cai und Mitarbeitende 2021 [s133]: „Effect of Metformin on Testosterone Levels in Male Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Treated With Insulin“ (Frontiers in Endocrinology; Nanjing). Sekundäranalyse einer pragmatischen Real-World-Studie zu vorgemischtem Insulin mit dreimonatiger intermittierender Glukosemessung (Registrierung NCT04847219). Eingeschlossen waren Männer von 18 bis 60 Jahren, die in den drei Monaten Metformin einnahmen; die Kontrollgruppe ohne Metformin wurde per Propensity-Score-Matching mit dem Alter als Kovariate gebildet. Die Stichprobengröße nennt der Abstract nicht. Ergebnis: In der Kontrollgruppe stiegen Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,05). Die Veränderung des Gesamttestosterons betrug unter Metformin −0,82 ± 0,59 nmol/l gegen 0,99 ± 0,59 nmol/l in der Kontrolle (p = 0,036), des bioverfügbaren Testosterons −0,13 ± 0,16 gegen 0,36 ± 0,16 nmol/l (p = 0,029). In der Teilgruppe ohne Verbesserung des glykierten Albumins war die Veränderung des Gesamttestosterons unter Metformin geringer (p = 0,040). Die Autoren schließen, Metformin senke das Testosteron und wirke dem Anstieg bei verbessertem Blutzucker entgegen. Stärken: Matching, Registrierung, Aufschlüsselung nach Glukoseverbesserung. Schwächen: Sekundäranalyse, nicht randomisiert, Stichprobengröße im Abstract fehlend, Insulin als Begleitmedikation, Anwender nicht zufällig bestimmt, kein Spermienendpunkt. Grenzfall zwischen Beobachtungs- und Interventionsstudie; hier wegen der Einteilung nach tatsächlicher Einnahme geführt. Eine kurze randomisierte Studie derselben Arbeitsgruppe an 70 Männern mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes [s136] gehört zu den Interventionsstudien.

Tertti und Mitarbeitende 2016 [s188]: „Metformin Treatment Does Not Affect Testicular Size in Offspring Born to Mothers with Gestational Diabetes“ (Review of Diabetic Studies). Nachuntersuchung von Jungen aus einer randomisierten Studie (Metformin gegen Insulin bei Gestationsdiabetes), hier als Beobachtungsstudie zur Hodenentwicklung geführt. Von den Eingeladenen nahmen 25 (42,4 %) Jungen aus der Metformin- und 27 (52,9 %) aus der Insulingruppe teil. Die Hodengröße wurde mit Lineal, Orchidometer und Ultraschall im Alter von 33 bis 85 Monaten gemessen (mittleres Alter 60 Monate, kein Gruppenunterschied, p = 0,88). Es gab keinen Unterschied der Hodengröße (p stets ≥ 0,40) und keine signifikanten Unterschiede bei Größe, Gewicht, Body-Mass-Index, BMI-z-Wert oder Taille-Hüft-Verhältnis. Hintergrund waren nach den Autoren Studien an Nagern, wonach Metformin in der Schwangerschaft die Hodenentwicklung beeinträchtigen kann. Schwächen: geringe Teilnahmequoten (unter 53 %), kleine Gruppen, Messung nur der Hodengröße vor der Pubertät, nicht der Spermienqualität. Einordnung: ein beruhigender Befund zur Hodenentwicklung im Vorschulalter, aber keiner zur Spermatogenese im Erwachsenenalter.

Statine: Beobachtungsstudien

Keihani und Mitarbeitende 2018 [s181]: „Semen parameters are unaffected by statin use in men evaluated for infertility“ (Andrologia; Kinderwunschklinik, USA). Retrospektive Analyse der Daten von 10.140 Patienten einer Kinderwunschklinik aus den Jahren 2002 bis 2013. Als Fälle galten Männer, die mehr als drei Monate vor der Samenabgabe Statine eingenommen hatten: 118 Männer (126 Proben). Als Kontrollen dienten 7.698 Männer (8.760 Proben), die keine Medikamente nahmen. Erfasst wurden Alter, Medikation und konventionelle Samenparameter. In altersadjustierten Regressionsmodellen war die Statineinnahme mit keiner statistisch signifikanten Änderung der Samenparameter verbunden. In Kombination mit anderen nicht spermatotoxischen Medikamenten war sie mit einem um 0,3 ml niedrigeren Ejakulatvolumen verbunden (95-%-Konfidenzintervall 0,02 bis 0,58 ml; p = 0,04). Die Autoren schließen, es gebe keine klinisch relevanten schädlichen Wirkungen auf konventionelle Samenparameter. Stärken: große Kontrollgruppe, Altersadjustierung, Kinderwunschpopulation (erstmals bei subfertilen Männern untersucht). Schwächen: Querschnittscharakter; nur 118 Anwender; keine Angaben zu Wirkstoff, Dosis und Dauer jenseits der drei Monate; Auswahl von Männern, die ohnehin wegen Subfertilität vorstellig wurden; Männer ohne Medikamente als Vergleich unterscheiden sich in Alter und Gesundheitszustand; mehrere Samenparameter wurden getestet, eine Korrektur für Mehrfachtests wird im Abstract nicht erwähnt. Einordnung: Das Ergebnis ist mit den randomisierten Studien an Hypercholesterinämikern vereinbar [s129] und widerspricht dem kleinen prospektiven Gegenbefund bei Gesunden [s201] nicht eindeutig, weil Wirkstoff, Population und Design verschieden sind.

Davis und Mitarbeitende 2015 [s190]: „Statins and male sexual health: a retrospective cohort analysis“ (Journal of Sexual Medicine; San Antonio, USA). Retrospektive Kohortenstudie an allen männlichen Versicherten (30 bis 85 Jahre) der Tricare-Versicherung im Raum San Antonio. Aus 20.731 Männern wurde mit 79 Ausgangsmerkmalen eine nach Propensity-Score gematchte Kohorte gebildet: 3.302 Statinanwender gegen 3.302 Nichtanwender. Als Statinanwender galten Männer, denen vom 1. Oktober 2004 bis 30. September 2005 mindestens drei Monate lang ein Statin verordnet wurde; die Nachbeobachtung lief vom 1. Oktober 2005 bis 1. März 2012 (Basiszeitraum Oktober 2003 bis September 2005). Endpunkte waren Diagnosen (ICD-9-CM-Codes) für gutartige Prostatavergrößerung, erektile Dysfunktion, Infertilität, Hodenfunktionsstörung und psychosexuelle Störung. Ergebnis (Odds Ratios, 95-%-Konfidenzintervall): gutartige Prostatavergrößerung 1,08 (0,97 bis 1,19), erektile Dysfunktion 1,01 (0,90 bis 1,13), Infertilität 1,22 (0,66 bis 2,29), Hodenfunktionsstörung 0,91 (0,73 bis 1,14), psychosexuelle Störung 1,03 (0,94 bis 1,14). Die Autoren schließen, die Statineinnahme sei nicht mit einem erhöhten Risiko einer gonadalen oder sexuellen Dysfunktion verbunden, und wünschen größere Stichproben. Stärken: einheitliches Versicherungssystem, ausgiebiges Matching, lange Nachbeobachtung. Schwächen: Diagnosecodes als Endpunkt (keine Samenanalyse); das Konfidenzintervall für Infertilität ist breit (0,66 bis 2,29), die Studie hätte nur große Unterschiede entdecken können; die Altersgruppe 30 bis 85 Jahre ist weit gefasst und nicht auf Männer im zeugungsfähigen Alter beschränkt; Verordnung statt tatsächlicher Einnahme. Einordnung: Sie ist keine Studie zur Spermienqualität, sondern zu Diagnosen; der Befund „kein Zusammenhang“ gilt für die Diagnose der Infertilität bei geringer Fallzahl.

Chou und Mitarbeitende 2016 [s186]: „Statin use and incident erectile dysfunction: A nationwide propensity-matched cohort study in Taiwan“ (Randbefund). Landesweite Kohortenstudie an Männern von 40 bis 79 Jahren, neue Statinanwender 2000 bis 2010 gegen Nichtanwender im Verhältnis 1 zu 3, nach Alter, Propensity-Score und Indexjahr abgestimmt; Endpunkt war jede neue Diagnose einer erektilen Dysfunktion; Cox-Modell mit Adjustierung für Alter, Propensity-Score, sozioökonomischen Status, Begleiterkrankungen und Medikamente. Statinanwender hatten ein geringeres Risiko für eine neu auftretende erektile Dysfunktion (Hazard Ratio 0,75; 95-%-Konfidenzintervall 0,63 bis 0,90; p = 0,002); in der Gruppe der 40- bis 49-Jährigen und bei hochpotenten Statinen (Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin) war die Hazard Ratio niedriger, bei hochpotenten Statinen dosis- und dauerabhängig. Schwächen: Diagnosecodes als Endpunkt; Störgrößen, die nicht erfasst sind, bleiben bei jedem Kohortendesign möglich (allgemeine Einschränkung). Einordnung: Randbefund zur Erektionsfunktion, nicht zur Spermienqualität.

Hormonstudien mit Beobachtungscharakter. Zwei Arbeiten betreffen die Testosteronachse unter Statinen; sie sind Grenzfälle zwischen Beobachtung und Intervention und messen keine Samenparameter.

• Hsieh und Huang 2016 [s187] (Kaohsiung, Taiwan; Diabetes Research and Clinical Practice): prospektiv erhobene Fallserie mit Messungen vor Statin, nach sechs Monaten Rosuvastatin und sechs Monate nach dem Absetzen, bei 151 Männern mit Typ-2-Diabetes und Hypercholesterinämie. Gesamtcholesterin 198,1 ± 28,1 mg/dl vor, 147,1 ± 22,8 unter und 205,2 ± 25,6 nach Absetzen (p < 0,001); LDL-Cholesterin 121,3 ± 20,6, 75,4 ± 20,4 und 124,9 ± 20 mg/dl (p < 0,001). Das aus Gesamttestosteron und SHBG berechnete freie Testosteron lag bei 22,4 ± 3,1 ng/ml vor, 20,9 ± 2,8 unter und 22,6 ± 2,6 nach dem Absetzen (p = 0,006). Der Sexualfunktionsfragebogen SHIM blieb unverändert (16,3 ± 4,8; 16,0 ± 4,9; 16,3 ± 5,0; p = 0,944). Nach Altersadjustierung korrelierte das freie Testosteron mit dem SHIM (r = 0,39; p < 0,001) und dem LDL-Cholesterin (r = 0,26; p = 0,02). Stärken: Messung auch nach dem Absetzen (Reversibilität), jeder Mann als eigene Kontrolle. Schwächen: keine Kontrollgruppe, das freie Testosteron ist berechnet, nur Rosuvastatin, keine Samenanalyse. Einordnung: Der Rückgang betrifft 1,5 ng/ml im Mittel und ist nach dem Absetzen umkehrbar.
• Nakayama und Mitarbeitende 2021 [s143] (Tokio; Heart and Vessels): Subanalyse der randomisierten EMPATHY-Studie (intensive gegen Standard-Statintherapie bei Hypercholesterinämie mit diabetischer Retinopathie; UMIN 000003486) nach prognostischem Score-Matching, hier als Beobachtungsauswertung geführt. Es wurden 200 Männer ausgewertet (100 mit und 100 ohne kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von vier Jahren). Das Testosteron war in der Gruppe mit Ereignis bei der Aufnahme niedriger (5,2 ± 2,2 gegen 7,6 ± 4,1 ng/ml; p < 0,001). Unter Statin sank das Testosteron im Mittel auf 5,1 ng/ml proportional zur LDL-Senkung, und die Änderung korrelierte über ein Jahr mit der LDL-Änderung; Cortisol war nicht mit LDL korreliert; das Testosteron nach einem Jahr war nicht mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden. Schwächen: Subanalyse mit Matching, Männer mit Diabetes und Retinopathie, milde Statindosierung, keine Samenparameter. Einordnung: Er zeigt eine Beziehung zwischen LDL-Senkung und Testosteronabnahme, keinen Befund zur Fruchtbarkeit.

Interventionsstudien mit Samenanalyse unter Statinen (Dobs, Farnsworth, Purvis, Pons-Rejraji [s225, s235, s238, s236, s201]) sind in einem anderen Kapitel behandelt.

Allopurinol, Febuxostat und Harnsäure: Beobachtungsstudien

Li und Mitarbeitende 2024 [s69]: „Urate-lowering agents do not have clinically relevant negative effects on sperm quality and reproductive hormones in men with gout“ (Rheumatology International; Peking Universitätsklinikum). Prospektive offene Kohortenstudie (Registrierung NCT04213534) an 49 Männern von 18 bis 45 Jahren mit Gicht, die drei Monate lang Allopurinol, Febuxostat oder Benzbromaron erhielten; 40 (81,6 %) beendeten die Nachbeobachtung. Samenparameter, Reproduktionshormone und Biochemie wurden zu Beginn und nach einem und drei Monaten gemessen. Ergebnis: Unter Allopurinol gab es keine signifikanten Änderungen der Samenparameter zwischen Beginn und Monat 3. Unter Febuxostat blieben die meisten Parameter unverändert, die Beweglichkeit sank aber in Monat 3 (33,6 % [Interquartilbereich 22,9 bis 54,3] gegenüber 48,4 % [27,4 bis 67,6]; p = 0,033); die Gesamtzahl beweglicher Spermien unterschied sich nicht signifikant. Unter Benzbromaron stieg die Spermienkonzentration (im Abstract „37,19 M/ml [29,6 bis 69,92] versus 58,5 M/ml [49,8 bis 116,6]; p = 0,001“; die Zuordnung der beiden Werte zu den Zeitpunkten ist im Abstract nicht ausdrücklich genannt und steht in Spannung zur Beweglichkeitsangabe, bei der der erstgenannte Wert den Monat 3 betrifft; die Autoren sprechen von einer Verbesserung). Spermien-DNA-Integrität und Fortpflanzungshormone blieben in allen drei Gruppen unverändert, unerwünschte Ereignisse waren gleich häufig. Die Klammerangaben sind Interquartilbereiche, keine Konfidenzintervalle. Die Autoren schließen, Allopurinol und Febuxostat hätten keine klinisch relevanten negativen Wirkungen auf Spermienqualität und Hormone. Stärken: prospektiv, drei Wirkstoffe, Messung zu drei Zeitpunkten, DNA-Integrität erfasst, Registrierung. Schwächen: offen und ohne Randomisierung; keine unbehandelte Kontrollgruppe; sehr kleine Gruppen (49 Männer, nach Abbruch 40, die Gruppengrößen nennt der Abstract nicht, im Mittel unter 14 je Gruppe); Gicht selbst als Störgröße; eine Korrektur für Mehrfachvergleiche wird nicht erwähnt; Beobachtung nur drei Monate (der Zyklus der Spermienbildung dauert nach [s19] rund 64 Tage, die Studie umfasst also nur etwa anderthalb Zyklen). Einordnung: Das ist die einzige klinische Samenstudie zu Allopurinol im gesamten erfassten Material und zugleich zu Febuxostat; ihre Aussage „keine klinisch relevanten negativen Wirkungen“ beruht auf wenigen Männern und fehlender Kontrolle. Die Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat ist ein Einzelbefund bei vielen Tests.

Ma und Mitarbeitende 2022 [s118]: „Effects of high serum uric acid levels on oxidative stress levels and semen parameters in male infertile patients“ (Medicine; Shijiazhuang, China). Kohortenstudie (im Wesentlichen Querschnittsvergleich) an 654 Männern von 20 bis 45 Jahren mit unerfülltem Kinderwunsch. Serum- und Samenplasmaparameter: Harnsäure, Blutzucker, Blutfette und Hormone im Serum (Chemilumineszenz); Entzündungsfaktoren, oxidativer Stress, Adipokine und biochemische Kennwerte im Samenplasma (ELISA); organische Säuren im Samenplasma (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie). Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren Samenvolumen und Gesamtspermienzahl in der Hyperurikämiegruppe signifikant niedriger (p < 0,05) und nahmen mit steigender Serumharnsäure weiter ab. LH war höher, Testosteron niedriger; die Superoxiddismutase war niedriger, Endothelin höher; α-Glukosidase und alkalische Phosphatase im Samenplasma waren niedriger (p < 0,05); Ascorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure und Harnsäure im Samenplasma waren in der Hyperurikämiegruppe erniedrigt (p < 0,05). Die Autoren sehen die Serumharnsäure als möglichen neuen Risikoprädiktor für die Samenqualität bei infertilen Männern. Stärken: breite Messbatterie, 654 Männer. Schwächen: nur infertile Männer (Auswahl), Querschnitt, im Abstract keine Zahlen und keine Angabe zur Einnahme von Harnsäuresenkern, Störgrößen wie Gewicht und metabolisches Syndrom nicht erwähnt. Einordnung: Der Zusammenhang gilt für Männer mit Hyperurikämie, nicht für die Medikamente; ob Harnsäure oder die Begleitumstände die Ursache sind, bleibt offen.

Han und Mitarbeitende 2018 [s180]: [Hyperuricemia reduces semen parameters in infertile men] (Zhonghua Nan Ke Xue; Hebei, China). Der chinesische Originaltitel wurde nicht abgerufen; der Titel laut Datenbank lautet englisch „Hyperuricemia reduces semen parameters in infertile men“, deutsch: Hyperurikämie vermindert die Samenparameter bei infertilen Männern; das Abstract liegt auf Englisch vor. Vergleichsstudie an 402 infertilen Männern, eingeteilt nach der Nüchtern-Serumharnsäure (Hyperurikämie ab 420 µmol/l): 304 mit normaler Harnsäure, 98 mit Hyperurikämie; zusätzlich vier Altersgruppen (20 bis 24, 25 bis 29, 30 bis 34, 35 bis 44 Jahre). Mittleres Samenvolumen 2,40 gegen 2,80 ml und Gesamtspermienzahl 120,51 gegen 187,21 × 10⁶ (jeweils p < 0,05). In den Altersgruppen 25 bis 29 und 30 bis 34 Jahre war das Volumen niedriger (2,40 und 2,55 gegen 2,85 und 2,90 ml), die Gesamtspermienzahl in der Gruppe 30 bis 34 Jahre (109,69 gegen 192,91 × 10⁶). Die Harnsäure korrelierte negativ mit dem Samenvolumen (r = −0,193; p < 0,05) und der Gesamtspermienzahl (r = −0,163; p < 0,05). Stärken: computergestützte Samenanalyse, Altersstratifizierung. Schwächen: nur infertile Männer, Querschnitt, schwache Korrelationen (Betrag unter 0,2), unausgeglichene Gruppen (304 gegen 98), keine Angaben zu Medikamenten. Einordnung: Die Befunde stimmen in der Richtung mit [s118] überein; eine genetische Analyse fand dagegen keinen ursächlichen Zusammenhang [s71].

Peng und Mitarbeitende 2025 [s48]: „Density gradient centrifugation specifically improves sperm motility in hyperuricemia: evidence from intrauterine insemination cycles“ (Basic and Clinical Andrology; Putian, China). Retrospektive Kohortenstudie an 490 Paaren bei erster intrauteriner Insemination; nach der männlichen Serumharnsäure wurden 200 Zyklen der Hyperurikämiegruppe und 290 Kontrollzyklen verglichen. Der Anteil progressiv beweglicher Spermien vor der Aufbereitung war in der Hyperurikämiegruppe niedriger (39,55 ± 11,29 % gegen 41,76 ± 11,89 %; p = 0,040). Nach Dichtegradientenzentrifugation lag er in beiden Gruppen über 90 % ohne Gruppenunterschied; der Zuwachs war in der Hyperurikämiegruppe größer (52,34 ± 10,62 gegen 50,29 ± 11,02 %; p = 0,040). Die klinische Schwangerschaftsrate unterschied sich nicht (11,0 gegen 13,4 %; p = 0,230). Die Autoren halten fest, Mechanismen seien nicht direkt gemessen worden, und die Verbesserung der Beweglichkeit allein genüge nicht für höhere Schwangerschaftsraten. Stärken: Endpunkt Schwangerschaft. Schwächen: retrospektiv; Unterschied von rund 2 Prozentpunkten Beweglichkeit; mechanistische Marker nicht gemessen; keine Angaben zur Einnahme von Medikamenten; Zyklen und Paare sind im Abstract nicht klar getrennt (200 und 290 Zyklen bei 490 Paaren), ob Paare mehrfach eingehen, ist nicht erläutert. Einordnung: Ein kleiner Unterschied der Beweglichkeit, der durch die Aufbereitung ausgeglichen wird.

Karimian und Mitarbeitende 2025 [s38]: „Association of Functional Genetic Variations in Uric Acid Transporters with the Risk of Idiopathic Male Infertility“ (Biochemical Genetics; Fall-Kontroll-Studie). 193 infertile Männer und 154 gesunde Kontrollen. Nach der Samenabgabe wurde die Harnsäure im Samenplasma mit einem handelsüblichen Test gemessen; die Genotypisierung der Varianten rs16890979 und rs3733591 (SLC2A9) sowie rs2231142 und rs2231137 (ABCG2) erfolgte aus Spermien-DNA mit PCR-RFLP, ergänzt durch bioinformatische Analysen. Alle vier Varianten waren mit einem erhöhten Infertilitätsrisiko verbunden, außerdem mit Oligozoospermie und Teratozoospermie, zum Teil mit Asthenozoospermie, und bei Teratozoospermie und Asthenozoospermie mit niedrigerer Harnsäure im Samenplasma. Die Autoren sprechen von einer vorläufigen Studie. Schwächen: kleine Fallzahl für eine genetische Assoziationsstudie, Odds Ratios im Abstract nicht genannt, Kontrollauswahl nicht beschrieben, Frage der Mehrfachprüfung offen. Einordnung: Sie betrifft Harnsäuretransporter, nicht Allopurinol.

Colchicin: Beobachtungsstudien

Die Literatur zu Colchicin und männlicher Fruchtbarkeit ist alt, klein und durch die Grunderkrankungen verzerrt: Colchicin wird bei familiärem Mittelmeerfieber (FMF), Morbus Behçet und Gicht gegeben, und alle drei können selbst Hoden oder Samenqualität beeinflussen (FMF über Amyloidablagerungen, Morbus Behçet über Nebenhodenentzündung). Mechanistisch ist Colchicin ein Hemmstoff der Mikrotubuli [s228]. Eine kontrollierte Studie mit Samenanalyse unter Colchicin gibt es im erfassten Material nicht.

Levy und Yaffe 1978 [s241]: „Testicular function in patients with familial Mediterranean fever on long-term colchicine treatment“ (Fertility and Sterility; Israel). Kleine klinische Studie mit sechs FMF-Patienten unter Langzeit-Colchicin (sieben bis 31 Monate). Spermiogramme, Testosteron, FSH, LH und Prolaktin lagen bei allen im Normbereich. Schwächen: nur sechs Männer, keine Vergleichsgruppe, Methoden von 1978. Einordnung: ein früher Hinweis auf Unbedenklichkeit in einer winzigen Gruppe.

Fukutani und Mitarbeitende 1981 [s240]: „Suppression of spermatogenesis in patients with Behçet's disease treated with cyclophosphamide and colchicine“ (Fertility and Sterility; Japan). Klinische Beobachtungsstudie an 31 erwachsenen Männern mit Morbus Behçet, die ein bis 64 Monate Cyclophosphamid und/oder Colchicin erhielten; von 27 lagen Samenproben vor. Azoospermie oder schwere Oligozoospermie fand sich bei 13 von 17 Patienten unter Cyclophosphamid mit oder ohne Colchicin, dagegen eine nahezu normale Spermienzahl bei sechs Patienten unter Colchicin allein und bei vier Patienten ohne beide Mittel (Kontrollen). Der mittlere FSH-Spiegel der zwölf Patienten unter Cyclophosphamid war signifikant höher als bei sechs Patienten unter Colchicin und sechs Kontrollen. Die Autoren schließen, Cyclophosphamid beeinträchtige die Spermatogenese, Colchicin nicht. Stärken: Vergleich dreier Gruppen, FSH als Gegenprobe. Schwächen: sehr kleine Gruppen (sechs und vier), nicht randomisiert, nur die Spermienzahl berichtet, Dosen im Abstract nicht genannt, Methoden von 1981. Einordnung: Der Wert liegt in der Trennung von Cyclophosphamid und Colchicin; als Beleg für Unbedenklichkeit von Colchicin sind sechs Männer wenig.

Ehrenfeld und Mitarbeitende 1986 [s239]: „The effects of long-term colchicine therapy on male fertility in patients with familial Mediterranean fever“ (Andrologia; Israel). Von 19 männlichen FMF-Patienten hatten vier unter Colchicin (0,5 bis 2,0 mg täglich, bis zu elf Jahre) Fruchtbarkeitsprobleme. Drei hatten Kinder gezeugt, solange sie das Mittel nicht nahmen; unter Therapie blieb die Partnerin kinderlos. Bei einem Patienten bestand die primäre Sterilität ein Jahr nach dem Absetzen fort; bei ihm und zwei weiteren war das Spermiogramm normal, der Spermienpenetrationstest jedoch pathologisch; der vierte Patient hatte eine Azoospermie. Die Autoren raten, Patienten über das mögliche Risiko aufzuklären, und halten den Nutzen insgesamt für größer als die Gefahr (ihre Aussage). Schwächen: kleine Fallserie mit Auswahl (berichtet werden die vier Patienten mit Fruchtbarkeitsproblemen), keine Kontrollgruppe, Annahme der Ursache unsicher. Einordnung: Sie beschreibt Einzelfälle mit funktionell gestörten Spermien trotz normalem Spermiogramm; der Anteil von vier betroffenen unter 19 Männern ist wegen der Auswahl nicht als Häufigkeit zu lesen.

Sarica und Mitarbeitende 1995 [s231]: „Urological evaluation of Behçet patients and the effect of colchicine on fertility“ (European Urology; Ankara). Prospektive Beobachtungsstudie an 62 männlichen Behçet-Patienten unter Colchicin mit vollständiger urogenitaler Untersuchung. 33 (53,2 %) hatten keine urologischen Beschwerden. Genitale aphthöse Ulzera zeigten 42 Patienten (67,7 %), eine Nebenhodenentzündung fünf (8,1 %), Proteinurie fand sich bei 54,8 %, Hämaturie bei 30,6 %. Samenanalyse: Oligonekrospermie bei 23 Patienten (37,1 %), Azoospermie bei zwei (3,2 %). Die farbkodierte Doppler-Sonographie des Penis zeigte bei 17 Patienten (27,4 %) eine arterielle Insuffizienz. Die Autoren verlangen, mögliche Nebenwirkungen von Colchicin auf das Reproduktionspotenzial sorgfältig zu überwachen. Schwächen: keine Kontrollgruppe ohne Colchicin, daher bleibt offen, wie viel auf die Erkrankung und wie viel auf das Medikament entfällt; Mittelwerte der Spermienparameter und Dosis stehen nicht im Abstract. Einordnung: Die Häufigkeit von 37,1 % Oligonekrospermie und 3,2 % Azoospermie ist ohne Vergleichsgruppe nicht deutbar.

Kaya Aksoy und Mitarbeitende 2019 [s168]: „Semen analysis in adolescents with familial Mediterranean fever“ (Journal of Pediatric Urology; Antalya, Türkei). Retrospektive Auswertung von Spermiogrammen männlicher Jugendlicher über 14 Jahren mit FMF (Diagnose nach Tel-Hashomer- und pädiatrischen FMF-Kriterien); eingeschlossen waren Patienten mit vorhandener Samenanalyse. Es wurden 19 Patienten ausgewertet; das mittlere Alter bei Diagnose betrug 11,13 ± 3,82 Jahre, bei der Studie 14,50 ± 0,70 Jahre. Mittlere Spermienkonzentration 66,26 ± 41,02 Mio./ml (Norm über 15), mittlere Gesamtspermienzahl 113,42 ± 132,39 Mio. (Norm über 39), mittlere Beweglichkeit 51,78 ± 23,70 % (Norm über 40). Nur 8 von 19 (42,1 %) hatten normale Parameter: Die Konzentration war bei zwei, die Gesamtzahl bei vier und die Beweglichkeit bei neun Patienten vermindert. In der multivariaten Regression war das Auftreten von FMF-Attacken unter Behandlung ein Risikofaktor für verminderte Beweglichkeit (Odds Ratio 0,076; 95-%-Konfidenzintervall 0,005 bis 0,648; p = 0,031; die Richtung der Odds Ratio, ein Wert unter 1, wird im Abstract nicht erläutert und hier nicht gedeutet). Die Blutsenkungsgeschwindigkeit bei Diagnose war bei niedriger Spermienzahl höher als bei normaler (56,00 ± 8,51 gegen 24,35 ± 6,32; p = 0,03). Die mittlere Colchicin-Dosis zum Zeitpunkt der Samenanalyse war bei niedriger Beweglichkeit höher als bei normaler (1,72 ± 0,18 gegen 1,25 ± 0,08; p = 0,02). Die Autoren schließen, Spermienauffälligkeiten seien bei männlichen FMF-Patienten nicht selten und mit der Entzündung der nicht kontrollierten Erkrankung wie auch mit der Colchicin-Therapie verbunden. Stärken: Samenanalyse in der Altersgruppe, in der Colchicin über Jahre genommen wurde, multivariate Auswertung. Schwächen: nur 19 Patienten, retrospektiv, keine unbehandelte Vergleichsgruppe, sehr weites Konfidenzintervall, Dosis und Krankheitsaktivität nicht sauber zu trennen, die Studiengruppe war im Mittel 14,5 Jahre alt und damit noch in der Pubertätsentwicklung, was die Anwendung der Normwerte (Konzentration über 15, Gesamtzahl über 39) erschwert (Bewertung dieses Kapitels). Einordnung: der einzige neuere Befund mit Hinweis auf einen Dosiszusammenhang; er bleibt eine Korrelation in 19 Jugendlichen ohne Kontrollgruppe.

Parlar und Mitarbeitende 2025 [s47]: „Fertility in male patients with familial Mediterranean fever and paternal effect of FMF on pregnancy outcomes and complications“ (Internal and Emergency Medicine; Türkei). Befragungs- und Aktenstudie an 282 erwachsenen männlichen FMF-Patienten; 102 wurden ausgeschlossen, weil sie nie eine Schwangerschaft angestrebt hatten. Von den 180 Männern, die eine Schwangerschaft versuchten, erreichten 177 (98,3 %) eine Schwangerschaft; drei (1,7 %) blieben infertil. Es kam zu 452 Schwangerschaften mit 85,0 % Lebendgeburten, 11,9 % Fehlgeburten, 0,9 % Totgeburten und 0,9 % Eileiterschwangerschaften; häufigste Komplikation war die Frühgeburt (4,2 %), dann Gestationsdiabetes (2,1 %). Elf Patienten mit Amyloidose erzielten 39 Schwangerschaften ohne Infertilität. Datenerhebung durch Interviews und Akten (inklusive MEFV-Mutationsstatus und Behandlungsverlauf), Auswertung mit dem exakten Test nach Fisher. Die Autoren schließen, FMF vermindere die männliche Fruchtbarkeit nicht und Colchicin sei bei der Zeugung sicher anwendbar; die Männer und ihre Partnerinnen bräuchten keine zusätzlichen Vorkehrungen (ihre Aussage). Stärken: ungewöhnlich große Fallzahl für FMF, Endpunkt Schwangerschaft statt Surrogat. Schwächen: Befragung und Akten, Erinnerungsfehler möglich; kein Vergleich mit Männern ohne Colchicin; keine Samenanalyse; nur Männer, die eine Schwangerschaft versucht haben (Auswahl: Infertile ohne Versuch fehlen); Fruchtbarkeit nach Interview und Akten beurteilt. Einordnung: die größte Studie zum Thema und beruhigend für die Fruchtbarkeit insgesamt; über die Samenqualität und über Einzelfälle mit Auffälligkeiten sagt sie nichts.

Etem und Mitarbeitende 2010 [s212]: „Mediterranean fever gene mutation analysis in infertile Turkish males“ (Genetics and Molecular Research; Elazığ, Türkei). Genetische Fall-Kontroll-Studie ohne Medikamentenvergleich, für die Störgrößenfrage von Bedeutung. Bei 74 infertilen Männern, 155 Männern mit FMF und 55 gesunden fertilen Männern wurden sechs häufige MEFV-Mutationen untersucht (M680I, M694V, M694I, V726A, P369S, A744S). Allelfrequenzen bei den infertilen Männern: M694V 2,7 %, V726A 1,35 %; bei gesunden Männern M694V 1,8 %, V726A 1,8 %; andere Mutationen wurden nicht gefunden. Die Mutationshäufigkeit war bei infertilen Männern nicht signifikant höher als bei gesunden fertilen Kontrollen. Nach Angabe der Autoren ist es die erste Arbeit zur Häufigkeit dieser Mutationen bei infertilen Männern und zur Infertilitätsrate männlicher FMF-Patienten; Zahlen zur Infertilitätsrate nennt der abgerufene Abstract nicht. Schwächen: kleine Gruppen, nur sechs Mutationen. Einordnung: Sie stützt, dass die Grunderkrankung selbst nicht ohne Weiteres mit Infertilität verbunden ist.