Die Literatur zu den untersuchten Wirkstoffen ist nicht einheitlich. Bei fast jedem Wirkstoff stehen Befunde in unterschiedliche Richtungen nebeneinander. Die folgenden Abschnitte ordnen die wichtigsten Widersprüche nach Wirkstoff und nennen für jeden mögliche Erklärungen. Wo die Erklärung eine Deutung dieses Kapitels oder der Recherche ist und nicht von den Studienautoren stammt, steht das dabei. Gemeinsam ist den Erklärungen, dass sie meist Hypothesen bleiben: Keiner der Widersprüche ist durch eine eigens darauf angelegte Studie aufgelöst.
Metformin im Zellversuch: Konzentration und Medium
Bei menschlichen Spermien in vitro finden sich gegensätzliche Ergebnisse. Yang et al. inkubierten Spermien mit 0,25 bis 80 µM Metformin. Vitalität, Beweglichkeit und intrazelluläres Kalzium blieben unverändert; bei 40 und 80 µM stiegen aber die Anteile kapazitierter, akrosomreagierter und hyperaktivierter Spermien sowie die Penetrationsfähigkeit, begleitet von mehr AMPK- und Tyrosinphosphorylierung [s163]. Calle-Guisado et al. setzten dagegen 10 mM Metformin über 8 und 20 Stunden ein und fanden weniger bewegliche, progressiv bewegliche und schnelle Spermien, eine Hemmung des Proteinkinase-A-Wegs und der Tyrosinphosphorylierung, bei unveränderter Vitalität und Mitochondrienfunktion [s165].
Zwei Erklärungen sind in den Quellen belegt. Erstens die Konzentration: Die Versuche unterscheiden sich um mehr als das Hundertfache (µM gegenüber mM). Peel et al. weisen darauf hin und schreiben, niedrige Konzentrationen zeigten Vorteile für Kapazitation und Funktion, rund hundertfach höhere dagegen eine Funktionsstörung [s19]. Zweitens das Medium: Liu et al. verwendeten dieselben Konzentrationen wie Yang et al. (40 und 80 µM), fanden aber entgegengesetzt eine Abschwächung der durch Kapazitationsmedium induzierten Verbesserung von Beweglichkeit, Penetration, Kapazitation, Akrosomreaktion und Hyperaktivierung, verbunden mit einer Hemmung der AMPK-Aktivierung und der Tyrosinphosphorylierung [s13]. Der Unterschied liegt nach Lesart des Recherchenberichts im Medium (nicht kapazitierend gegenüber kapazitierend); der Abstract klärt das nicht abschließend. Bei Mäusespermien fördern Metformin und der AMPK-Aktivator AICAR die Akrosomreaktion und erhöhen den ATP-Gehalt, Metformin schwächt aber die Beweglichkeit [s135]. Bei Eber-, Schafs- und Fischspermien dagegen verbessert Metformin in Konservierungsmedien Beweglichkeits- und Membranparameter [s156, s106, s98]. Die Richtung hängt damit von Tierart, Konzentration, Medium und Fragestellung ab. Ein weiterer Zellbefund läuft gegen die meisten übrigen: Metformin hemmte die Proliferation von Sertoli-Zellen des Huhns, Östradiol schwächte diese Hemmung ab [s149]. Farooqui et al. fanden in Samenplasma infertiler Männer nach Zugabe von Metformin nur eine positive, nicht signifikante Korrelation der antioxidativen Kapazität mit Spermienmerkmalen, bei einer Versuchskonzentration von 100 mmol/l, die ein Vielfaches therapeutischer Spiegel darstellt [s62].
Daraus folgt: Zellversuche mit Konzentrationen weit über den therapeutischen Spiegeln können nicht als Beleg für eine Wirkung im Körper dienen, und selbst bei vergleichbaren Konzentrationen hängt das Ergebnis vom Versuchsaufbau ab. Die AMPK, über die Rahman et al. in ihrer Übersicht die uneinheitlichen Metformin-Befunde verbinden, ist ein gemeinsames mechanistisches Thema, erklärt die Richtungsunterschiede aber nicht [s20].
Metformin und Fehlbildungen bei Kindern: das Signal und seine Abschwächung
Die umfangreichsten Zahlen zu Metformin betreffen nicht den Samen, sondern die Kinder von Vätern, die in der Zeit der Spermienreifung Metformin erhielten. Zwei dänische Registerstudien fanden ein erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen: Wensink et al. (1.116.779 Lebendgeborene) eine bereinigte Odds Ratio von 1,40 (95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,82), bei genitalen Fehlbildungen, alle bei Jungen, von 3,39 (1,82 bis 6,30) [s124]; Nørgård et al. (1.318.684 Kinder) 1,40 (1,11 bis 1,76) [s119]. Dem stehen Arbeiten gegenüber, die das Signal nicht bestätigen: Rotem et al. (383.851 Geburten, Israel) fanden eine rohe Odds Ratio von 1,28 (1,01 bis 1,64), bereinigt 1,00 (0,76 bis 1,31), bei Metformin als Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23) und in Kombination mit anderen Antidiabetika 1,36 (1,00 bis 1,85) [s80]. Meng et al. (Norwegen und Taiwan) berichteten ein rohes relatives Risiko von 1,29 (1,07 bis 1,55) in Norwegen und 1,08 (0,99 bis 1,17) in Taiwan, mit Overlap-Gewichtung bei Vätern mit Typ-2-Diabetes gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03), ohne Zusammenhang auch im Geschwistervergleich [s73]. Die Metaanalyse von Simonsen et al. ergab im gemeinsamen Modell mit festem Effekt eine Odds Ratio von 1,05 (0,95 bis 1,17) bei hoher Heterogenität (I² = 76,9 %) und sprach von nicht durchgängigem Zusammenhang bei niedriger Evidenzsicherheit [s50]. Die Metaanalyse von Damkier et al. mit mehr als 11.000 Lebendgeborenen exponierter Väter fand ein gepooltes Risikoverhältnis von 1,03 (0,88 bis 1,21) und schloss, väterliche Exposition bringe kein bedeutsam erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen [s05].
Als Erklärung bieten die Quellen vor allem die Störgrößen an. In allen Studien zeigt sich dasselbe Muster: Das rohe Signal schwächt sich ab, wenn die Grunderkrankung und die Begleitbehandlung besser berücksichtigt werden. Rotem et al. deuten die Befunde unter Kombinationstherapie als möglichen Ausdruck schlechter eingestellter Grunderkrankung [s80]. Bei den dänischen Studien ist die Information zur Grunderkrankung begrenzt [s124]; Nørgård et al. halten die Befunde mangels biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig [s119]. Zu beachten ist außerdem, dass beide dänischen Studien Daten desselben Landes mit überlappenden Zeiträumen (1997 bis 2016 beziehungsweise 2018) nutzen und deshalb vermutlich nicht unabhängig sind; diese Einschätzung stammt aus der Recherche, nicht aus den Studien. Wensink et al. fanden zudem bei Verschreibung im Jahr vor beziehungsweise nach der Spermienentwicklung Odds Ratios von 0,88 (0,59 bis 1,31) und 0,92 (0,68 bis 1,26), also kein Signal außerhalb des fraglichen Zeitfensters [s124].
Ob das Signal über die Samenzellen vermittelt wird oder Folge der Grunderkrankung ist, lässt sich aus den Registerdaten nicht entscheiden. Das Tiermodell von Pan et al. liefert eine mögliche biologische Brücke: Bei Rattenvätern, die 21 Tage Metformin 200 mg/kg erhielten, waren Wurfgröße, Geschlechterverhältnis und Geburtsgewicht unverändert, aber die Nachkommen zeigten zu Woche 15 Übergewicht bei 50,0 % der männlichen und 45,8 % der weiblichen Tiere (Kontrollen 4,2 % und 0,0 %); nach einer dreiwöchigen Auswaschphase vor der Verpaarung verschwanden die Auffälligkeiten, und in der F2-Generation fanden sich keine Unterschiede [s18]. Das ist ein Befund zur Stoffwechselprogrammierung, nicht zu Fehlbildungen, und er stammt von der Ratte bei hoher Dosis. Faure et al. beschrieben bei der Maus nach Exposition in utero 30 % kleinere Würfe der erwachsenen Männchen mit mehr Kopfanomalien der Spermien und DNA-Schäden [s134]; das betrifft eine andere Expositionsphase als die väterliche Einnahme beim Erwachsenen. Der Hypothesenartikel von Tavlo et al. nennt Metformin einen möglichen Reproduktionstoxikanten, enthält aber keine eigenen Daten [s121].
Metformin im Tierversuch: Krankheitsmodell gegen gesundes Tier
Die Tierversuche zu Metformin zeigen ein sehr einheitliches Bild, solange ein Krankheitsmodell vorliegt: Bei Hochfettdiät, Diabetes oder toxischer Hodenschädigung bessert Metformin Spermien- und Hodenparameter. Beispiele sind Ratten und Mäuse mit diätinduzierter Adipositas [s206, s195, s177, s157, s61, s158], Ratten mit Typ-2-Diabetes aus dem Sechenov-Institut [s107, s112, s131, s153, s154] und viele Modelle mit Chemotherapeutika, Schwermetallen oder Strahlung [s100, s108, s114, s31, s148]. Dem steht der Befund von Ursavaş et al. gegenüber: Bei erwachsenen Ratten ohne Krankheitsmodell zeigten beide Metformin-Dosisgruppen nach 30 Tagen degenerative Veränderungen der Samenkanälchen, dosisabhängig, in der Hochdosisgruppe nahmen Durchmesser und Höhe des Keimepithels signifikant ab [s51]. Der Abstract nennt keine Dosen und Zahlen.
Naheliegende Erklärung ist, dass Metformin in einem gestörten Stoffwechsel Glukosehaushalt und oxidativen Stress normalisiert, bei gesunden Tieren aber keinen solchen Angriffspunkt hat. Tavares et al. fassen für die Antidiabetika zusammen, die Studienlage sei sehr widersprüchlich, was die Autoren mit unterschiedlichen Versuchsansätzen erklären [s175, s183]. Hinzu kommt, dass in mehreren Versuchen der Beitrag der Gewichtsabnahme nicht von dem des Wirkstoffs zu trennen ist. In der Studie von Fang et al. war auch die Gruppe mit verbesserter Ernährung allein verbessert [s206]; Yan et al. führen den Effekt teilweise auf Gewichtsverlust zurück [s195]; McPherson und Lane fanden dagegen, dass Metformin bei fettreich gefütterten Mäusen Spermienfunktion und fetales Wachstum ohne Änderung von Körpergewicht oder Fettanteil verbesserte [s158]. Dieser Befund stützt eine Wirkung unabhängig vom Gewicht, bleibt aber ein einzelnes Mausmodell mit acht bis neun Tieren je Gruppe.
Zur Dosis: Die Nagerdosen von 100 bis 300 mg/kg lassen sich nicht ohne Umrechnung auf den Menschen übertragen. Die Abstracts der Studien vergleichen sie in der Regel nicht mit therapeutischen Dosen; eine Arbeit nennt Dosen entsprechend der menschlichen Behandlung [s108]. Derkach et al. sehen bei Ratten sowohl eine systemische als auch eine direkte Hodenwirkung [s153]. Die Tierversuche aus dem Sechenov-Institut verwenden dasselbe Diabetesmodell und ähnliche Dosen (120 mg/kg), sind also nicht unabhängig voneinander.
Metformin und Testosteron beim Menschen
Auch die Hormondaten beim Menschen sind uneinheitlich. In kurzen Studien bei Typ-2-Diabetes lag das Testosteron unter Metformin niedriger: Hu et al. fanden in einer randomisierten Kurzstudie mit 70 Männern nach einem Monat unter Insulin plus Metformin ein niedrigeres Gesamttestosteron (12,7 gegenüber 15,3 nmol/l), freies (0,20 gegenüber 0,24 nmol/l) und bioverfügbares Testosteron (4,56 gegenüber 5,31 nmol/l) als unter Insulin allein [s136]; Cai et al. fanden in einer Sekundäranalyse mit Propensity-Matching eine Veränderung des Gesamttestosterons von -0,82 ± 0,59 nmol/l unter Metformin gegenüber 0,99 ± 0,59 nmol/l in der Kontrolle [s133]. Islam et al. beobachteten bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes in beiden Gruppen einen Anstieg des freien Testosterons nach 30 Tagen, unter Metformin jedoch geringer (1,82 gegenüber 2,63; die Einheit nennt der Abstract nicht) [s36]. Dagegen berichteten Morgante et al. bei Männern mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom nach sechs Monaten Metformin einen Anstieg der Androgene [s209], und eine russische Übersicht der Gruppe um Tyuzikov und Kalinchenko vertritt eine befürwortende Linie [s197], während andere russische Übersichten zum Testosteron skeptisch sind [s86, s85].
Mögliche Erklärungen sind Unterschiede in der Population (metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz gegenüber frisch diagnostiziertem, stark erhöhtem Blutzucker), in der Dauer (30 Tage bis ein Monat gegenüber sechs Monaten) und im Design (randomisiert gegenüber unkontrolliert). Bei schlecht eingestelltem Diabetes steigt das Testosteron unter Insulin rasch an [s136]; Metformin wirkt diesem Anstieg offenbar entgegen, ob dies auf Dauer anhält, ist offen (die Autoren von Hu et al. nennen die Langzeiteffekte unklar). Die unkontrollierte Studie von Morgante et al. kann den Verlauf nicht von Zeit, Lebensstil und Regression zur Mitte trennen. Die Hormonstudien der Gruppe um Krysiak zeigen Einflüsse auf die Hypophysen-Hoden-Achse (etwa sinkende FSH- und LH-Werte unter Metformin) nur in Untergruppen und ohne Samenparameter [s142, s117, s141]. Wichtig ist, dass keine dieser Studien Samenparameter erhebt; sie betreffen den Mittler Testosteron, nicht die Spermienqualität selbst.
Metformin und Samenqualität: wenige, schwache Humandaten
Am Menschen gibt es nur kleine Studien mit Samenanalyse. Bosman et al. fanden bei 34 hyperinsulinämischen Männern nach drei Monaten einen Anstieg normal geformter Spermien von 3,9 auf 5,5 % (Metformin allein) beziehungsweise von 4,2 auf 5,5 % (mit Nahrungsergänzung) [s189]; La Vignera et al. berichteten bei insulinresistenten Männern mit idiopathischer Infertilität unter FSH plus Metformin höhere Anteile mit normalisierter DNA-Fragmentierung (45 gegenüber 33 %, p = 0,03) als unter FSH allein [s170]. Die Metaanalyse von Peel et al. mit zwei Metformin-Studien (63 Männer) fand keinen signifikanten Effekt auf die Spermienkonzentration (mittlere Differenz 1,28 Mio./ml; -5,07 bis 7,62), aber einen Anstieg der normalen Morphologie um 4,40 (1,94 bis 6,86) [s19]. Dem steht die Querschnittsauswertung eines Kinderwunschzentrums gegenüber: Bei nur 11 Metformin-Anwendern fanden sich ein Prävalenzverhältnis niedriger Samenqualität von 1,551 (1,173 bis 2,051) und ein Prävalenz-Odds-Ratio von 4,032 (0,871 bis 18,676) [s35]. Die Autoren bezeichnen die Studie ausdrücklich als hypothesengenerierend und betonen, dass Medikament und Grunderkrankung nicht zu trennen seien; Metformin diente als Stellvertreter für Typ-2-Diabetes [s35].
Der scheinbare Widerspruch zwischen verbessernden Befunden in Vorher-Nachher-Studien und dem negativen Querschnittsbefund löst sich teilweise auf, weil beide verschiedene Fragen beantworten. Die Vorher-Nachher-Studien vergleichen Männer mit sich selbst, ohne Kontrollgruppe, und sind für Zeitverlauf und Zufall anfällig. Die Querschnittsstudie vergleicht Anwender mit Nichtanwendern, und Anwender sind häufiger Männer mit Diabetes, einer Erkrankung, die selbst mit schlechterer Samenqualität einhergeht. Das zeigt etwa die russische Querschnittsstudie, in der Normozoospermie bei 9 gegenüber 24 % der Männer mit beziehungsweise ohne Typ-2-Diabetes vorlag und die Konzentration im Median 23 gegenüber 44 Mio./ml betrug; die Metformin-Einnahme unterschied sich dabei zwischen Männern mit und ohne auffälliges Spermiogramm nicht (55 gegenüber 49 %) [s126]. Diese letzte Zahl ist kein Wirkungsnachweis, sondern zeigt nur, dass die Medikation sich zwischen den Untergruppen nicht unterschied.
Statine: die Studie an Gesunden gegen die placebokontrollierte Studie
Der zentrale Widerspruch in der klinischen Statinliteratur liegt zwischen zwei Studien. Dobs et al. randomisierten 159 Männer mit Hypercholesterinämie auf Simvastatin 20 oder 40 mg, Pravastatin 40 mg oder Placebo über 24 Wochen und fanden keinen signifikanten Unterschied bei Testosteron, Gonadotropinen, Spermienkonzentration, Ejakulatvolumen und Beweglichkeit [s225]. Pons-Rejraji et al. untersuchten dagegen 17 gesunde, normocholesterinämische, normozoosperme Männer unter Atorvastatin 10 mg über fünf Monate und fanden während oder nach der Einnahme zahlreiche Änderungen: Gesamtzahl der Spermien -31 %, Vitalität -9,5 %, Gesamtbeweglichkeit +7,5 %, mehr Abnormitäten an Kopf, Hals und Mittelstück sowie eine veränderte Kinetik der Akrosomreaktion; mindestens ein auffälliger Parameter bei 35 % der Teilnehmer unter Behandlung und 65 % nach dem Absetzen [s201].
Unterschiede bestehen im Wirkstoff (Simvastatin und Pravastatin gegenüber Atorvastatin), in der Population (Hypercholesterinämie gegenüber Gesunden mit normalem Cholesterin), in der Größe (159 gegenüber 17), im Design (placebokontrolliert gegenüber unkontrolliert) und in der Beobachtungsdauer (24 Wochen gegenüber fünf Monaten mit Nachbeobachtung). Die Studie von Pons-Rejraji et al. ist in sich nicht einheitlich: Die Beweglichkeit stieg, die Zahl fiel; ob die Veränderungen außerhalb der biologischen Schwankung der Einzelwerte liegen, ist ohne Kontrollgruppe nicht zu beurteilen. Die systematische Übersicht von Anagnostis et al. mit vier Studien und 161 Teilnehmenden fand unveränderte Ejakulatvolumina und Spermienkonzentrationen bei uneinheitlichen Befunden für Beweglichkeit und Morphologie und sah keinen Beleg für eine schädliche Wirkung; die Studie [s201] fiel wahrscheinlich aus den Einschlusskriterien (Männer mit Hypercholesterinämie), was eine Schlussfolgerung aus den Angaben ist [s129]. Keihani et al. fanden in einer Kinderwunschklinik bei 118 Statinanwendern altersadjustiert keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter; nur in Kombination mit anderen, nicht spermatotoxischen Medikamenten war das Ejakulatvolumen um 0,3 ml niedriger [s181]. Davis et al. fanden bei 3.302 Statinanwendern keine erhöhten Odds Ratios für Hodenfunktionsstörung (0,91; 0,73 bis 1,14) und Infertilität (1,22; 0,66 bis 2,29), bei breitem Intervall für Letztere [s190].
Ein Einzelfallbericht beschreibt eine reversible Azoospermie unter Rosuvastatin: Nach vierwöchiger Gabe fanden sich keine beweglichen Spermien, nach zwei Wochen Absetzen erschienen wieder Spermien [s193]. Der zeitliche Verlauf spricht für einen Zusammenhang, der Fall belegt aber keine Häufigkeit, und der Mann hatte bereits eine Oligoasthenozoospermie.
Statine im Tierversuch: Krankheitsmodell, Dosis und Wirkstoff
Die systematische Übersicht von Nagerstudien von Araújo Leite et al. trennt nach dem Zustand der Tiere: Gesunde, normolipidämische Nager zeigten unter Statinen verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung und verzögerte Pubertät; bei Nagern mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost besserten sich dagegen Erektionsfähigkeit und Spermienqualität, und das Testosteron blieb gleich oder stieg [s27]. Das passt zu Einzelstudien: Atorvastatin schützt bei Hochfettdiät und Entzündung, Rosuvastatin bei Hodentorsion [s28, s45, s30, s53], während bei gesunden Ratten Rosuvastatin 50 mg/kg die Spermienkonzentration senkte (24,7 ± 9,11 gegenüber 9,36 ± 3,87 × 10⁶/ml laut Volltext, p = 0,004), Simvastatin 50 mg/kg dagegen nicht [s101]. Bei Mäusen verzögerte Rosuvastatin ab der Pubertät den Pubertätsbeginn und verminderte die Spermienqualität [s60]. Hunde unter Atorvastatin bis 120 mg/kg über bis zu 104 Wochen und Ratten bis 175 mg/kg zeigten dagegen keine Wirkung auf Samenparameter und Fruchtbarkeit [s224, s230].
Die Tierdaten stützen damit kein einheitliches Bild; Dosierung, Art, Alter beim Beginn, Stoffwechselzustand und Wirkstoff scheinen entscheidend. Die Dosis der Rattenstudie mit negativem Befund (50 mg/kg) liegt weit über therapeutischen Dosen; aus den Abstracts ist die Übertragbarkeit nicht zu beurteilen. Beim Wirkstoff fällt auf, dass Rosuvastatin und Simvastatin bei gleicher Dosis unterschiedlich wirkten [s101] und dass bei Hodentorsion nur Simvastatin, nicht Atorvastatin oder Pravastatin den Johnsen-Score besserte [s207]. Kinder und Jugendliche zeigten in zwei randomisierten Studien keine Auffälligkeiten des Hodenvolumens oder der Pubertätsentwicklung [s226, s221]; das widerspricht dem Mausbefund der verzögerten Pubertät nicht zwingend, denn die Studien dauerten nur 24 bis 48 Wochen beziehungsweise zwei Jahre und messen andere Endpunkte, es ist aber auch kein Beleg für Übertragbarkeit.
Statine und Testosteron: mehrere Metaanalysen, uneinheitliche Aussagen
Für das Testosteron kommen die Metaanalysen zu unterschiedlichen Aussagen. Glina et al. (22 Studien) fanden in sechs Querschnittsstudien eine Reduktion des Gesamttestosterons um 55,02 ng/dl (39,40 bis 70,64; I² = 91 %), in fünf randomisierten Studien um 13,12 ng/dl (1,16 bis 25,08; I² = 0 %) und in allen 15 prospektiven Studien um 9,11 ng/dl (0,16 bis 18,06); die Autoren halten fest, die Abnahme reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen [s63]. Die Cochrane-Übersicht von Shawish et al. fand bei Männern (zwei Studien, n = 140, mittleres Alter 68 Jahre) keinen signifikanten Unterschied zwischen Atorvastatin und Placebo: mittlere Differenz -0,20 nmol/l (-0,77 bis 0,37); die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz lag zwischen niedrig und sehr niedrig [s145]. Schooling et al. fanden früher in fünf Studien mit 501 Männern eine Senkung um -0,66 nmol/l (-1,18 bis -0,14) [s204]; die Grenzen sind im Abstract umgekehrt gedruckt und hier geordnet.
Der Unterschied erklärt sich nach den Abstracts durch die Einschlusskriterien (alle Statine und alle Studiendesigns gegenüber nur Atorvastatin in randomisierten Studien), die Population (im Cochrane-Review zwei Studien mit im Mittel 68-jährigen Männern) und die Studienzahl. Die Größenordnungen sind klein. Bei hoher Dosis und bei Männern mit Typ-2-Diabetes fanden einzelne unkontrollierte Studien dagegen deutlichere Abnahmen: Chihaoui et al. berichteten unter Atorvastatin 40 mg über sechs Monate bei 60 Männern ein Gesamttestosteron von 15,1 auf 12,7 nmol/l, eine Abnahme der Libido von 22 auf 47 % und Hypogonadismus bei drei Männern [s59]; Hsieh und Huang fanden unter Rosuvastatin ein berechnetes freies Testosteron von 22,4 ± 3,1 vor, 20,9 ± 2,8 unter und 22,6 ± 2,6 ng/ml nach dem Absetzen, bei unverändertem Erektionsscore [s187]. Die Umkehr nach dem Absetzen spricht für Reversibilität; sie gilt aber für diese eine Kohorte ohne Kontrollgruppe.
Die genetischen Analysen verstärken die Uneinheitlichkeit. Eine genetisch approximierte HMGCR-Hemmung ging mit niedrigerem Gesamttestosteron einher (Effekt -0,20; -0,25 bis -0,15 je Standardabweichung LDL-Cholesterin) [s105], und eine weitere Analyse sah für HMGCR eine genetisch bedingte Senkung von Gesamt- und bioverfügbarem Testosteron [s82]; in der Analyse zur männlichen Infertilität zeigte der HMGCR-Hemmer eine Odds Ratio von 0,38 (0,17 bis 0,83), die nach Korrektur für multiples Testen nicht signifikant war (FDR 0,39) [s70]. Die Autoren nannten HMGCR dennoch ein vielversprechendes Wirkstoffziel; diese Schlussfolgerung geht über den korrigierten Befund hinaus. Die Befunde betreffen lebenslange genetische Unterschiede, nicht die Einnahme eines Statins.
Harnsäure, Allopurinol und Febuxostat
Zwei Widersprüche sind zu unterscheiden. Der erste betrifft den Zustand Hyperurikämie. In Querschnittsstudien an infertilen Männern waren erhöhte Harnsäurespiegel mit niedrigeren Samenvolumina und Spermienzahlen verbunden: Ma et al. (654 Männer) fanden in der Hyperurikämiegruppe niedrigere Ejakulatvolumen und Gesamtspermienzahl (jeweils p < 0,05) [s118]; Han et al. (402 infertile Männer) 2,40 gegenüber 2,80 ml und 120,51 gegenüber 187,21 × 10⁶ [s180]. Dagegen fand die Mendelsche Randomisierung keinen kausalen Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und männlicher Infertilität (Odds Ratio 0,92; 0,614 bis 1,390; Rückrichtung 1,000; 0,997 bis 1,003) [s71], und eine weitere Mendelsche Randomisierung fand für Harnsäure ebenfalls keinen kausalen Effekt auf abnorme Spermien, wohl aber für Körperfettanteil (Odds Ratio 1,49; 1,01 bis 2,20) und Resistin (1,55; 1,11 bis 2,19) [s83]. Der Befund der Querschnittsstudien könnte durch Störgrößen wie Übergewicht und metabolisches Syndrom entstehen. Das ist die Deutung des Recherchenberichts; die Autoren von [s71] schließen nur, Harnsäure sei in der Allgemeinbevölkerung kein Risikofaktor. Beide Studiengruppen untersuchen zudem unterschiedliche Populationen (nur infertile Männer gegenüber Allgemeinbevölkerung) und unterschiedliche Endpunkte (Samenparameter gegenüber der Diagnose Infertilität). Die Übersichten dazu halten die Kontroverse ausdrücklich fest: Harnsäure wirke als Antioxidans schützend, hohe Spiegel könnten aber schaden [s178, s72]. Peng et al. fanden bei 490 Paaren in IUI-Zyklen einen geringfügig niedrigeren Anteil progressiv beweglicher Spermien bei Hyperurikämie (39,55 gegenüber 41,76 %), aber keinen Unterschied der klinischen Schwangerschaftsrate (11,0 gegenüber 13,4 %; p = 0,230) [s48].
Der zweite Widerspruch betrifft die Wirkstoffe selbst und lässt sich nur mit Daten unter Allopurinol beantworten. Die einzige klinische Samenstudie dazu, die prospektive offene Kohorte von Li et al. mit 49 Männern, fand unter Allopurinol keine signifikanten Änderungen, unter Febuxostat eine Abnahme der Beweglichkeit nach drei Monaten (33,6 gegenüber 48,4 %; p = 0,033) bei unveränderter Gesamtzahl beweglicher Spermien und unter Benzbromaron einen Anstieg der Spermienkonzentration (Abstract: 37,19 und 58,5 Mio./ml; p = 0,001; die Zuordnung der Zeitpunkte ist im Abstract nicht eindeutig, die Autoren sprechen von Verbesserung) [s69]. Ob die Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat ein Zufallsbefund bei vielen Vergleichen ist (eine Korrektur für multiples Testen erwähnt der Abstract nicht) oder ein Wirkstoffeffekt, lässt sich bei Gruppen von im Mittel unter 14 Männern nach dem Studienabbruch einzelner Teilnehmer nicht klären.
Im Tiermodell der Hodentorsion zeigen sich selbst gegenläufige Ergebnisse. Kehinde et al. fanden beim Kaninchen nach drei Monaten bei Allopurinol-behandelten Tieren signifikant weniger Malondialdehyd und einen Johnsen-Score über 7,6 und folgerten einen langfristig günstigen Effekt [s218]; Anim et al. aus derselben Arbeitsgruppe und mit demselben Modell sahen dagegen keinen wesentlichen langfristigen Schutz durch Antioxidanzien einschließlich Allopurinol [s217]. Die Abstracts erklären den Unterschied nicht; denkbar ist der Unterschied der Endpunkte (Biochemie gegenüber Gesamthistologie), was eine Vermutung des Recherchenberichts ist. Auch bei der Ratte besserte Allopurinol in einer Studie nur biochemische, nicht histologische Endpunkte [s220], in einer anderen Morphologie und Apoptoseindex nur leicht [s161]; bei 80 Ratten schützte es nach Hodentorsion nicht vor dem Reperfusionsschaden [s219], bei Kaninchen mit leichter bis mäßiger Ischämie dagegen die Spermatogenese, nicht bei schwerer [s213]. Das alles sind akute Verletzungsmodelle, meist mit hohen Dosen (200 mg/kg), die sich nicht auf die Dauergabe bei Gicht übertragen lassen.
Colchicin: Einzelfälle und Fallserien gegen Übersichten
Die Humanbefunde zu Colchicin reichen von normalen Spermiogrammen bis zu Einzelfällen mit Azoospermie. Levy und Yaffe fanden bei sechs FMF-Patienten unter Langzeit-Colchicin normale Spermiogramme und Hormone [s241]; Fukutani et al. fanden bei Morbus Behçet nahezu normale Spermienzahlen bei sechs Patienten unter Colchicin allein, während Cyclophosphamid die Spermatogenese beeinträchtigte [s240]. Ehrenfeld et al. beschrieben dagegen vier von 19 FMF-Patienten mit Fruchtbarkeitsproblemen unter Colchicin, darunter einen mit Azoospermie und drei mit normalem Spermiogramm, aber pathologischem Spermienpenetrationstest [s239]. Sarica et al. fanden bei 62 Behçet-Patienten unter Colchicin eine Oligonekrospermie bei 23 (37,1 %) und eine Azoospermie bei 2 (3,2 %), ohne Kontrollgruppe [s231]. Kaya Aksoy et al. berichteten bei 19 Jugendlichen mit FMF, dass nur 8 von 19 normale Parameter hatten, und sahen in der multivariaten Analyse FMF-Attacken unter Behandlung als Risikofaktor für verminderte Beweglichkeit; die mittlere Colchicindosis war bei niedriger Beweglichkeit höher (1,72 ± 0,18 gegenüber 1,25 ± 0,08; p = 0,02) [s168]. Parlar et al. fanden dagegen bei 180 männlichen FMF-Patienten mit Kinderwunsch bei 177 (98,3 %) eine Schwangerschaft, wobei Befragung und Akten die Datengrundlage bilden, ohne Samenanalyse und ohne Vergleichsgruppe [s47]. Die Übersichten kommen zu überwiegend beruhigenden Schlüssen: Colchicin allein habe vermutlich keine wesentliche direkte schädliche Wirkung [s228]; die systematische Übersicht von Both et al. fand keinen statistisch signifikanten Effekt auf Samenqualität oder Hormonspiegel [s205]; Otón et al. fanden in der Metaanalyse für die EULAR/PReS-Empfehlungen keine erkennbaren Unterschiede der Fertilität zwischen exponierten und nicht exponierten Gruppen, auch bei Männern (Samenuntersuchung), und fordern bessere Studien, vor allem zur männlichen Fertilität [s46]. Perez-Garcia et al. stuften in ihrer Übersicht zu väterlichen Immunsuppressiva den Effekt von Colchicin auf die Spermienqualität als zweifelhaft ein [s159].
Die wichtigste Erklärung ist die Grunderkrankung. FMF und Morbus Behçet können selbst Hoden und Nebenhoden betreffen (Amyloidablagerungen beziehungsweise Nebenhodenentzündung), und die Entzündung unkontrollierter Erkrankung ist mit Spermienauffälligkeiten verbunden: Bei Kaya Aksoy et al. war die Blutsenkungsgeschwindigkeit bei Diagnose bei niedriger Spermienzahl höher (56,00 ± 8,51 gegenüber 24,35 ± 6,32) [s168]. Behandelte Patienten haben nach Both et al. bessere Aussichten, die Fruchtbarkeit zu erhalten, als unbehandelte [s205]. Ein Colchicin-Effekt ist ohne Vergleichsgruppe also nicht isolierbar. Ein weiterer Faktor ist die Konzentration: In Zellversuchen minderten 10 und 20 µg/ml Colchicin die Vorwärtsbeweglichkeit menschlicher Spermien erst nach mindestens etwa 18 Stunden, 2 µg/ml nicht; nach 24 Stunden waren noch 90 bis 95 % der Spermien vital, was die Autoren als direkte Wirkung auf die Mikrotubuli bei verhältnismäßig hohen Konzentrationen deuten [s234].
Im Rattenversuch sind die Effekte dagegen deutlich: Bei 0,6 mg/kg über 60 Tage sanken Spermienbeweglichkeit um 19 %, Spermienkonzentration um 38 % und Testosteron um 37 %, abnorme Spermien stiegen um 156 % [s56]. Die Übertragbarkeit der Dosis auf die FMF-Therapie ist aus dem Abstract nicht zu beurteilen. Die Diskrepanz zwischen dem deutlichen Tierbefund und den überwiegend unauffälligen Humanbefunden kann Dosis- und Speziesunterschiede, aber auch die Grenzen der unkontrollierten Humanstudien widerspiegeln; die vorliegenden Daten erlauben keine Entscheidung. Russische Übersichten geben Leitlinienaussagen wieder, etwa dass Oligo- oder Azoospermie unter Colchicin selten sei [s150] und dass bei Männern das Absetzen vor der Zeugung in der Regel nicht nötig sei, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie [s184]; das ist die Wiedergabe der Leitlinie in der Quelle, keine Aussage dieses Kapitels.
GLP-1-Rezeptoragonisten und weitere Wirkstoffe
Bei den GLP-1-Rezeptoragonisten widersprechen sich Tierversuche zur Wirkung auf die Spermien. Bei adipösen Mäusen verbesserten Exenatid und Liraglutid die Spermienqualität [s196, s78], bei diabetischen und gealterten Mäusen verbesserte Liraglutid die Spermienparameter dagegen nicht, schadete aber auch nicht, und Liraglutid und Semaglutid hatten in vitro keinen Effekt auf Zahl und Beweglichkeit [s52]. Mögliche Erklärungen sind die Unterschiede der Modelle (Hochfettdiät gegenüber diabetischen Mäusen) und der Wirkstoffe; bei Adipositas ist die Wirkung zudem nicht vom Gewichtsverlust abgrenzbar. Beim Menschen betrifft die wichtigste Differenzierung dasselbe: In der S-LITE-Teilstudie stieg die Spermienkonzentration nach diätinduzierter Gewichtsabnahme um das 1,49-fache, und der Anstieg blieb bei Männern, die das Gewicht hielten, über 52 Wochen bestehen; dies betrifft die Diät und nicht Liraglutid allein [s110]. Gregorič et al. berichteten bei 25 Männern mit Typ-2-Diabetes und funktionellem Hypogonadismus unter Semaglutid einen Anstieg normal geformter Spermien von 2 auf 4 % (p = 0,012), unter Testosteron sanken dagegen Konzentration und Gesamtzahl [s32]. Beides sind kleine Studien. Die Peel-Metaanalyse fand für Liraglutid (zwei Datensätze, n = 55) keinen Unterschied der Spermienkonzentration (0,58 Mio./ml; -24,76 bis 25,91) [s19]. Die systematischen Übersichten sehen Testosteronanstiege bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus und keinen Effekt bei gesunden Männern, mit sehr niedriger Evidenz für Samenparameter [s22, s06]; die Metaanalyse von Salvio et al. fand eine negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und prozentualer Änderung von Gewicht und BMI und hält einen direkten Hodeneffekt nach der Literaturlage für nicht belegbar [s49]. Als gegenläufiges Signal wird ein Fallbericht einer Azoospermie unter Liraglutid mit teilweiser Erholung nach dem Absetzen angeführt [s199, s19], und die deutsche Übersicht von Klotz nennt ein 4,5-fach erhöhtes Risiko neu aufgetretener erektiler Dysfunktion bei nicht diabetischen adipösen Männern unter Semaglutid [s10]. Beides betrifft sehr kleine Datengrundlagen beziehungsweise ein anderes Endpunktthema als die Samenqualität.
Bei den DPP-4-Hemmern widerspricht sich dieselbe Arbeitsgruppe: Sitagliptin senkte bei diabetischen Ratten Apoptoseindizes und besserte Hodenparameter (Streptozotocin 60 mg/kg) [s137], ließ in einem anderen Rattenmodell (Streptozotocin 35 mg/kg nach fettreicher Vordiät) Hormone und Hodenhistologie dagegen unverändert [s09]. Die Abstracts erklären den Unterschied nicht; verschieden waren die Streptozotocin-Dosis und die Vordiät. Dazu kommt ein Fallbericht, wonach nach Sitagliptin ein ungewöhnlicher Effekt auf die Samenqualität auftrat, ohne dass der Abstract ihn beschreibt [s208]. Bei den SGLT2-Hemmern verbesserte Dapagliflozin bei diabetischen Mäusen Spermien- und Hodenparameter [s99, s89], während Saxagliptin (ein DPP-4-Hemmer) bei diabetischen Mäusen die Abnahme von Zahl und Beweglichkeit verstärkte [s92]; die Autoren folgern daraus, Saxagliptin solle bei jungen männlichen Diabetikern vermieden werden. Das ist ein Schluss der Autoren aus Mausdaten und keine Aussage dieses Kapitels. Bei Ratten mit Diabetes glichen unter Dapagliflozin die Befunde bis auf die Spermienmorphologie der Kontrolle, und die Autoren vermuten einen vom antioxidativen Effekt unabhängigen Mechanismus der erhöhten Zahl abnormer Spermien [s116]. Beim Menschen änderte Empagliflozin 10 mg bei 26 gesunden Männern über vier Wochen Androgene, Gonadotropine und Inhibin B nicht erkennbar; Samenparameter wurden nicht untersucht [s68]. Bei Glitazonen ist der einzige gegenläufige Befund eine Studie mit db/db-Mäusen, in der die PPAR-γ-Hemmung Hodengewicht und Spermienzahl verbesserte und die Aktivierung diabetesbedingte Effekte verstärkte [s109].
Hypoglykämie als möglicher gemeinsamer Mechanismus
Aus der japanischen Toxikologie stammt ein Befund, der über einzelne Wirkstoffe hinausgeht. Bei normalen Ratten verursachte der Glukokinase-Aktivator TMG-123 eine anhaltende Hypoglykämie und schädigte die Spermatogenese irreversibel [s140]; bei diabetischen Goto-Kakizaki-Ratten, die bei gleicher Exposition keine Hypoglykämie entwickelten, blieben die Hoden unverändert [s139]. Eine Dissertation derselben Gruppe fand Ähnliches für sehr hohe Insulindosen (bis 400 E/kg) und leitet daraus ab, die Hodentoxizität sei sekundär durch langanhaltende Hypoglykämie bedingt [s138]. Das wäre eine Erklärung, warum ein Wirkstoff in einem Modell schadet und im anderen nicht: Nicht der Wirkstoff, sondern der erreichte Blutzucker entscheidet. Für den Menschen ist das eine Hypothese; die Autoren selbst sprechen von einer Möglichkeit, die Prüfsubstanz ist kein eingeführtes Medikament, und die Insulindosen liegen weit über therapeutischen Dosen.
Übergreifende Erklärungsmuster
Aus den einzelnen Widersprüchen ergeben sich wiederkehrende Muster. Erstens die Grunderkrankung: Fast alle Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst die Samenqualität beeinflussen. Typ-2-Diabetes, Adipositas und metabolisches Syndrom gehen mit leicht verminderter Fruchtbarkeit einher [s103, s81]; Gicht ist mit metabolischem Syndrom verbunden [s72]; FMF und Morbus Behçet betreffen Hoden und Nebenhoden [s240, s205]. Vergleiche von Anwendern mit Nichtanwendern sind deshalb für Verzerrung durch die Erkrankung anfällig. Zweitens das Tiermodell: Wo der Stoffwechsel gestört ist, bessern Metformin, Statine und andere Wirkstoffe Hoden- und Spermienmerkmale; bei gesunden Tieren und hohen Dosen sind Nachteile beschrieben. Drittens Dosis und Konzentration in vitro. Viertens die Auswahl der Endpunkte: Hormone, Diagnosecodes und Kindesbefunde stehen für die Samenanalyse, ohne dass die Quellen zeigen, wie gut sie diese ersetzen. Fünftens die Frage der Unabhängigkeit: Mehrere Befundreihen stammen aus einzelnen Laboren oder Registern (siehe Limitationen). Und sechstens die Vorauswahl der Veröffentlichungen: In den Tierstudien überwiegen Schutzbefunde; ob das eine Verzerrung der Veröffentlichung widerspiegelt, lässt sich aus den Abstracts nicht beurteilen.