# Metformin, Statine, Allopurinol, Colchicin und weitere Stoffwechselmedikamente und die Spermienqualität Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/stoffwechselmedikamente.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 64.391 Wörter, 242 Quellen > Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung. ## Kurzantwort Die Studienlage zu Metformin, Statinen, Allopurinol, Colchicin und weiteren Stoffwechselmedikamenten ist umfangreich, aber am Menschen dünn. Von 242 Quellen sind rund 110 Tierversuche. Kontrollierte Studien mit Samenanalyse sind selten, klein und überwiegend alt. Für Statine zeigte die einzige placebokontrollierte Studie keine Wirkung auf Konzentration, Volumen und Beweglichkeit. Die Grunderkrankung lässt sich kaum von der Medikation trennen. Die Evidenz rechtfertigt weder Entwarnung noch Alarm. ## Häufige Fragen ### Beeinträchtigt Metformin die Spermienqualität? Beim Menschen gibt es nur kleine, unkontrollierte Studien mit Samenanalyse. Sie berichten teils Verbesserungen von Morphologie und DNA-Fragmentierung. Eine placebokontrollierte Studie fehlt. Zellversuche sind widersprüchlich und hängen von Konzentration und Medium ab. Kurze Hormonstudien fanden ein sinkendes Testosteron, ohne Samenwerte zu messen. Eine sichere Aussage ist deshalb nicht möglich. ### Senken Statine die Spermienzahl? Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 159 Männern über 24 Wochen fand keine Wirkung auf Konzentration, Volumen und Beweglichkeit. Auch eine Auswertung von 7.816 Männern einer Kinderwunschklinik zeigte keine klinisch relevanten Nachteile. Dagegen sank in einer Pilotstudie mit 17 gesunden Männern unter Atorvastatin die Gesamtzahl der Spermien um 31 Prozent. Die Gewissheit ist niedrig. ### Senken Statine das Testosteron? Im Mittel offenbar leicht. Eine Metaanalyse fand bei fünf randomisierten Studien eine Senkung um 13,12 ng/dl, die Autoren halten das nicht für ausreichend, um unter den Normbereich zu fallen. Die Cochrane-Übersicht fand bei Männern keinen signifikanten Unterschied und stufte die Evidenz als niedrig bis sehr niedrig ein. Ein sinkender Testosteronwert ist zudem keine schlechtere Samenqualität. ### Beeinflusst Allopurinol die Spermien? Dazu gibt es genau eine prospektive Studie mit Samenanalyse: 49 Männer mit Gicht, drei Monate, offen. Unter Allopurinol änderte sich nichts Signifikantes. Unter Febuxostat sank die Beweglichkeit (33,6 gegenüber 48,4 Prozent), die Gesamtzahl beweglicher Spermien nicht. Die Gruppen waren sehr klein. Ob erhöhte Harnsäure selbst schadet, ist widersprüchlich. ### Kann Colchicin die Fruchtbarkeit des Mannes mindern? Die Befunde reichen von normalen Spermiogrammen bis zu Auffälligkeiten, meist aus alten, kleinen Studien ohne Kontrollgruppe. Bei 19 Jugendlichen mit familiärem Mittelmeerfieber hatten nur 8 normale Samenwerte. Dagegen erreichten 177 von 180 befragten Männern mit Kinderwunsch eine Schwangerschaft. Die Metaanalyse sieht keine erkennbaren Unterschiede, hält die Datenlage aber selbst für schwach. ### Verbessern GLP-1-Rezeptoragonisten die Samenwerte? Bei adipösen oder hypogonadalen Männern stiegen das Testosteron und teils die Samenwerte, bei gesunden Männern nicht. Der Effekt lässt sich kaum vom Gewichtsverlust trennen. Eine Metaanalyse sieht keinen belegbaren direkten Hodeneffekt. Die Evidenz zu Samenparametern wird als sehr niedrig eingestuft. Ein Fallbericht beschreibt eine Azoospermie unter Liraglutid. ### Erhöht väterliches Metformin das Fehlbildungsrisiko beim Kind? Zwei dänische Registerstudien fanden ein um 40 Prozent erhöhtes Odds Ratio für schwere Fehlbildungen. Studien aus Israel, Norwegen und Taiwan fanden nach Anpassung an die Grunderkrankung keinen Zusammenhang, und die gepoolten Analysen sind nicht signifikant. Das Signal schwächt sich bei besserer Berücksichtigung der Grunderkrankung ab. Es betrifft die Kinder, nicht die Samenwerte. ### Lassen sich Tierversuche auf den Menschen übertragen? Das ist unsicher. Rund 110 der 242 Quellen sind Tierversuche. In Modellen mit Diabetes, Adipositas oder toxischer Hodenschädigung bessern die meisten Wirkstoffe Hoden- und Spermienmerkmale. Bei gesunden Tieren, hohen Dosen und Exposition im Mutterleib sind dagegen Nachteile beschrieben. Dosis und Modell sind nur schwer auf den Menschen umzurechnen. *Stand 4. Oktober 2026* ## Kurzfassung Diese Studie fragt, was die wissenschaftliche Literatur über die Wirkung von Metformin, Statinen, Allopurinol, Colchicin und weiteren Stoffwechselmedikamenten (GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2-Hemmer, DPP-4-Hemmer, Sulfonylharnstoffe, Glitazone, Fibrate) auf die Spermienqualität des Mannes aussagt. Ausgewertet wurden 242 Quellen aus den Jahren 1978 bis 2026, gesucht wurde in zwölf Sprachräumen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch). Die Studie berichtet Befunde und spricht keine Therapieempfehlung aus. Das Gesamtbild lässt sich in einem Satz fassen: Die Literatur ist umfangreich, aber für die eigentliche Frage am Menschen dünn. Rund 110 der 242 Quellen sind Tierversuche, weitere sind Zellversuche, Übersichten, Leitlinien und genetische Analysen. Kontrollierte Studien am Mann, in denen eine Samenanalyse als Zielgröße gemessen wurde, sind selten, klein und überwiegend alt. Für Metformin, Allopurinol, Febuxostat und Colchicin enthält die gesamte Sammlung keine placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse. Für Statine gibt es eine (159 Männer, 24 Wochen), die keine Wirkung auf Konzentration, Volumen und Beweglichkeit zeigte [s225]. Die Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst die Samenqualität beeinflussen: Typ-2-Diabetes, Adipositas, Fettstoffwechselstörung, Gicht, familiäres Mittelmeerfieber. In einer russischen Vergleichsstudie hatten Männer mit Typ-2-Diabetes eine mediane Spermienkonzentration von 23 gegenüber 44 Millionen pro Milliliter bei Männern ohne Diabetes [s126]. Wer Anwender mit Nichtanwendern vergleicht, misst deshalb zuerst die Krankheit. Wer vorher mit nachher vergleicht, misst auch Zeitverlauf, Gewichtsänderung und Zufall. Bei Metformin stehen drei kleine, unkontrollierte oder unverblindete Studien mit Verbesserungen von Morphologie und DNA-Fragmentierung [s209, s189, s170] einem sehr widersprüchlichen Bild aus Zellversuchen [s163, s165, s13], kurzen Hormonstudien mit sinkendem Testosteron [s133, s136] und einer Reihe großer Registerstudien zu Fehlbildungen bei Kindern gegenüber. Diese Registerstudien zeigen in Dänemark ein um 40 Prozent erhöhtes Odds Ratio [s124, s119]; Studien aus Israel, Norwegen und Taiwan finden nach Anpassung an die Grunderkrankung keinen Zusammenhang [s80, s73], und die gepoolten Analysen sind nicht signifikant [s50, s05]. Bei Statinen sprechen die älteren randomisierten Studien und eine große Auswertung aus einer Kinderwunschklinik gegen eine klinisch relevante Wirkung auf konventionelle Samenwerte [s225, s181, s129]; dem steht eine Pilotstudie mit 17 gesunden Männern gegenüber, in der unter Atorvastatin die Gesamtzahl der Spermien um 31 Prozent sank [s201], dazu ein Fallbericht einer vorübergehenden Azoospermie [s193]. Das Gesamttestosteron sinkt unter Statinen im Mittel leicht [s63]. Zu Allopurinol gibt es genau eine prospektive Studie mit Samenanalyse (49 Männer mit Gicht, drei Monate, offen): Unter Allopurinol änderte sich nichts Signifikantes [s69]. Bei Colchicin reicht die Spanne von normalen Spermiogrammen bei kleinen Gruppen [s241, s240] über häufige Auffälligkeiten ohne Kontrollgruppe [s231, s168] bis zu einer neueren Befragungsstudie, in der 177 von 180 Männern mit Kinderwunsch eine Schwangerschaft erreichten [s47]; die Metaanalyse findet keine erkennbaren Unterschiede, hält die Datenlage zur männlichen Fruchtbarkeit aber selbst für schwach [s46]. Bei GLP-1-Rezeptoragonisten bessern sich bei adipösen oder hypogonadalen Männern Testosteron und teils Samenwerte, vor allem im Gleichklang mit dem Gewichtsverlust [s06, s49, s110, s32]; für SGLT2-Hemmer fehlen Samenanalysen am Menschen [s68]. In Tiermodellen mit Diabetes, Adipositas oder toxischer Hodenschädigung verbessern die meisten dieser Wirkstoffe Hoden- und Spermienmerkmale. Bei gesunden Tieren, bei hohen Dosen und bei Exposition im Mutterleib sind dagegen Nachteile beschrieben [s27, s51, s101, s134]. Die Übertragung auf den Menschen ist unsicher, und die Abstracts nennen oft keine Zahlen. Die Leitlinien der AUA/ASRM (2024) und der EAU (2026) führen keines der fünf Kernmedikamente als Risikofaktor der männlichen Unfruchtbarkeit auf [s81, s21]. Das ist als „nicht behandelt“ zu lesen, nicht als „unbedenklich“. Die Evidenzlage rechtfertigt weder Entwarnung noch Alarm; sie rechtfertigt vor allem bessere Studien. ## Das Wichtigste in Kürze Die Einstufung folgt einem einfachen Raster, das im Abschnitt „Aufbau und Methodik“ erklärt ist. **Evidenzstärke** beschreibt die Art der verfügbaren Studien (hoch, mittel, niedrig, sehr niedrig). **Gewissheit** beschreibt, wie sicher die Aussage selbst ist. Beides sind Einschätzungen der Autorenschaft dieser Studie nach dem Prinzip der GRADE-Methodik, keine formalen GRADE-Bewertungen. Wo eine Quelle selbst eine Einstufung nennt, ist das angegeben. 1. **Die Literatur ist breit, aber am Menschen dünn.** Von 242 Quellen sind rund 110 Tierversuche, 14 reine Zell- oder In-vitro-Studien, 6 Mendelsche Randomisierungen, 4 Fallberichte und 2 Leitlinien; etwa 20 sind systematische Übersichten oder Metaanalysen. Studien am Mann mit gemessenen Samenwerten sind überwiegend klein. *Evidenzstärke für die Frage am Menschen: niedrig. Gewissheit: hoch, dass die Datenlage dünn ist.* 2. **Es gibt keine placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse für Metformin, Allopurinol, Febuxostat oder Colchicin.** Für Statine gibt es eine einzige [s225], für GLP-1-Rezeptoragonisten eine Placebogruppe in einer Diätstudie, deren Effekt die vorgeschaltete Gewichtsabnahme überlagert [s110]. *Evidenzstärke: sehr niedrig bis niedrig. Gewissheit der Lücke: hoch, soweit die durchsuchten Datenbanken reichen.* 3. **Metformin und Samenwerte beim Menschen: Hinweise auf Besserung, aber nur aus kleinen, unkontrollierten Studien.** Morgante (45 Männer, ohne Kontrollgruppe), Bosman (34 Männer, mit Nahrungsergänzung) und La Vignera (79 Männer, Metformin zusätzlich zu FSH) berichten Verbesserungen [s209, s189, s170]. Die Metaanalyse von Peel fasst nur zwei Studien mit zusammen 63 Männern zusammen: Die Spermienkonzentration unterschied sich nicht (mittlere Differenz 1,28 Millionen pro Milliliter; 95-%-Konfidenzintervall −5,07 bis 7,62; I² = 74,2 %), die normale Morphologie lag um 4,40 Prozentpunkte höher (1,94 bis 6,86) [s19]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.* 4. **Metformin in Zellversuchen: gegensätzliche Befunde, teils ein Dosiseffekt.** Menschliche Spermien wurden bei 40 und 80 µM aktiviert [s163], bei 10 mM dagegen in der Beweglichkeit gehemmt [s165]; in kapazitierendem Medium wirkten 40 und 80 µM hemmend [s13]. *Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.* 5. **Metformin und Testosteron: in kurzen Studien am Mann sinkt das Testosteron.** Nach einem Monat lag das Gesamttestosteron unter Insulin plus Metformin bei 12,7 gegenüber 15,3 nmol/l unter Insulin allein (70 Männer, randomisiert) [s136]; eine zweite Analyse fand dasselbe Muster [s133]. Samenwerte wurden nicht erhoben. *Evidenzstärke: niedrig bis mittel. Gewissheit: niedrig.* 6. **Väterliches Metformin und Fehlbildungen beim Kind: ein Signal, das bei besserer Anpassung verschwindet.** Dänische Registerstudien fanden ein angepasstes Odds Ratio von je 1,40 [s124, s119]; Israel 1,00 (0,76 bis 1,31) [s80]; Norwegen und Taiwan gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03) [s73]; die Metaanalyse von vier Studien 1,05 (0,95 bis 1,17; I² = 76,9 %) [s50] beziehungsweise ein Risikoverhältnis von 1,03 (0,88 bis 1,21) [s05]. Dies betrifft die Kinder, nicht die Samenwerte. *Evidenzstärke: mittel. Gewissheit: niedrig.* 7. **Statine und konventionelle Samenwerte: überwiegend unauffällig, mit einem Gegenbefund.** Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie (159 Männer, Simvastatin oder Pravastatin, 24 Wochen) [s225], eine systematische Übersicht über vier Studien mit 161 Männern [s129] und eine Auswertung von 7.816 Männern einer Kinderwunschklinik [s181] fanden keine klinisch relevanten Nachteile. Dagegen sank in einer Pilotstudie mit 17 gesunden Männern unter Atorvastatin die Gesamtspermienzahl um 31 % [s201]; ein Fallbericht beschreibt eine vorübergehende Azoospermie unter Rosuvastatin [s193]. *Evidenzstärke: mittel. Gewissheit: niedrig bis moderat für „keine große Wirkung bei Männern mit Hypercholesterinämie“; sehr niedrig für Gesunde und für Männer mit bereits eingeschränkter Samenqualität.* 8. **Statine und Testosteron: eine kleine Senkung, deren Bedeutung offen ist.** Die Metaanalyse von Glina fand bei fünf randomisierten Studien eine Senkung um 13,12 ng/dl (1,16 bis 25,08), bei allen 15 prospektiven Studien um 9,11 ng/dl; die Cochrane-Übersicht fand bei Männern keinen signifikanten Unterschied (−0,20 nmol/l; −0,77 bis 0,37) und stufte die Evidenz als niedrig bis sehr niedrig ein [s63, s145]. *Evidenzstärke: mittel. Gewissheit: niedrig.* 9. **Allopurinol und Febuxostat: eine einzige kleine prospektive Studie.** Von 49 Männern mit Gicht beendeten 40 die dreimonatige offene Beobachtung. Unter Allopurinol blieben die Samenwerte unverändert, unter Febuxostat sank die Beweglichkeit (33,6 gegenüber 48,4 %; p = 0,033), die Gesamtzahl beweglicher Spermien nicht; die DNA-Integrität und die Hormone blieben in allen Gruppen unverändert [s69]. Ob erhöhte Harnsäure selbst schadet, ist widersprüchlich: Querschnittsstudien sind auffällig [s118, s180], die Mendelsche Randomisierung nicht [s71]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.* 10. **Colchicin: alte, kleine Studien ohne Kontrollgruppe, aber ein beruhigender neuer Befund.** Unter 19 Jugendlichen mit familiärem Mittelmeerfieber hatten nur 8 (42,1 %) normale Samenwerte, die Beweglichkeit war bei höherer Colchicin-Dosis niedriger [s168]; bei Morbus Behçet fanden sich Oligonekrospermie bei 37,1 % und Azoospermie bei 3,2 % [s231]. Dagegen erreichten in einer Befragung von 282 Männern mit familiärem Mittelmeerfieber 177 von 180 mit Kinderwunsch (98,3 %) eine Schwangerschaft [s47], und die Metaanalyse der EULAR-Empfehlungen fand keine erkennbaren Unterschiede bei der männlichen Fruchtbarkeit, mahnt aber bessere Studien an [s46]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.* 11. **GLP-1-Rezeptoragonisten: Besserung bei adipösen oder hypogonadalen Männern, kaum trennbar vom Gewichtsverlust.** Eine systematische Übersicht (10 Studien, 639 Männer) fand durchgängig höheres Gesamttestosteron und bei adipösen oder hypogonadalen Männern teils bessere Samenwerte, bei Gesunden keine [s06]; die Metaanalyse von sieben Studien mit 680 Männern bestätigt den Testosteronanstieg und sieht keinen belegbaren direkten Hodeneffekt [s49]; die Übersicht von Zafrani stuft die Evidenz zu Samenparametern als sehr niedrig ein [s22]. Ein Fallbericht beschreibt eine Azoospermie unter Liraglutid [s199]. *Evidenzstärke: niedrig bis mittel. Gewissheit: sehr niedrig für Samenwerte, niedrig für Testosteron.* 12. **Tierversuche: Schutz im Krankheitsmodell, Nachteile bei Gesunden, hohen Dosen und pränataler Exposition.** In Mäusen und Ratten mit Diabetes, Adipositas oder Vergiftung bessern Metformin, Atorvastatin, GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2- und DPP-4-Hemmer meist Hoden- und Spermienmerkmale. Gegenbefunde: Metformin bei gesunden Ratten [s51], Rosuvastatin bei gesunden Ratten und Mäusen [s101, s60], Colchicin bei Ratten [s56], Metformin im Mutterleib [s134]. *Evidenzstärke für den Menschen: sehr niedrig. Gewissheit: niedrig; die Übertragbarkeit von Dosis und Modell ist ungeklärt.* 13. **Die Grunderkrankung ist von der Medikation kaum zu trennen.** Männer mit Typ-2-Diabetes hatten eine niedrigere Normozoospermierate (9 gegenüber 24 %), niedrigere Konzentration und niedrigeres Testosteron als Männer ohne Diabetes; der Metformin-Anteil unterschied sich zwischen Männern mit normalen und mit auffälligen Samenwerten nicht (55 gegenüber 49 %) [s126]. Das Signal der Registerstudien schwächt sich bei besserer Anpassung ab [s73, s80]. *Evidenzstärke: mittel. Gewissheit: moderat.* 14. **Hypoglykämie als eigener Mechanismus.** Japanische Rattenstudien führen die Hodendegeneration unter einem Glukokinase-Aktivator und unter hohen Insulindosen auf anhaltend niedrigen Blutzucker zurück; in diabetischen Ratten ohne Hypoglykämie blieb der Hoden unauffällig [s140, s139, s138]. Für den Menschen ist das eine Hypothese. *Evidenzstärke: sehr niedrig. Gewissheit: sehr niedrig.* 15. **Die Leitlinien äußern sich zu den fünf Kernmedikamenten nicht.** Die AUA/ASRM-Leitlinie (Fassung 2024) nennt Medikamente nur mit niedriger Evidenzqualität und hebt Finasterid hervor; die EAU-Leitlinie (begrenzte Aktualisierung März 2026) behandelt Statine nur im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion [s81, s21]. *Evidenzstärke: nicht anwendbar. Gewissheit: hoch, dass die Medikamente nicht behandelt werden.* Eine Konsequenz für die Lektüre: Wo diese Studie „keine Wirkung“ schreibt, heißt das „in den vorliegenden, meist kleinen Studien kein Unterschied nachweisbar“ und nicht „bewiesen unschädlich“. Wo sie „Verbesserung“ schreibt, heißt das „in dieser Studie beobachtet“ und nicht „belegter Nutzen“. ## Aufbau und Methodik dieser Studie ### Fragestellung und Umfang Die Leitfrage lautet: Was ist über den Einfluss von Metformin, Statinen, Allopurinol (mit Febuxostat und Benzbromaron als Verwandten), Colchicin und weiteren Stoffwechselmedikamenten auf die Spermienqualität belegt? Als „weitere Stoffwechselmedikamente“ gelten GLP-1-Rezeptoragonisten (einschließlich Tirzepatid), SGLT2-Hemmer, DPP-4-Hemmer, Sulfonylharnstoffe, Glitazone, Fibrate, Insulin und, wo es um Vergleichsmodelle ging, Schilddrüsenmedikamente. Zielgrößen sind die Samenwerte selbst (Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie, Vitalität, DNA-Fragmentierung) sowie Hodenhistologie und Hodenhormone, soweit sie als Stellvertreter dienen. Als Randbefunde sind Testosteron, erektile Dysfunktion und Fehlbildungen bei den Kindern behandelter Väter mit aufgenommen, weil sie in der Literatur eng mit der Frage verknüpft sind. Sie werden an jeder Stelle als Randbefunde gekennzeichnet, denn ein sinkender Testosteronwert ist keine schlechtere Samenqualität, und ein Fehlbildungssignal bei Kindern ist kein Samenparameter. ### Wie recherchiert wurde Die Recherche lief am 4. Oktober 2026 in drei Sprachgruppen parallel, jede mit einem eigenen Rechercheprotokoll. Gruppe A deckt Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch ab, Gruppe B Chinesisch, Japanisch und Koreanisch, Gruppe C Russisch, Arabisch und Türkisch. Die drei Gruppen lieferten zusammen 277 Treffer, die nach dem Zusammenführen doppelt gefundener Arbeiten 242 eigenständige Quellen ergaben; 30 Arbeiten wurden in mehr als einer Gruppe gefunden und je nur einmal gezählt. Die Quellen tragen die Kennungen s01 bis s242 und sind nach Erscheinungsjahr absteigend geordnet; jede Zahl in dieser Studie ist über diese Kennungen auf eine Quelle zurückführbar. Als Hauptquelle diente die REST-Schnittstelle von Europe PMC, die MEDLINE-Datensätze mit Abstract und frei zugängliche Volltexte liefert; in Gruppe B kamen die E-utilities der NCBI hinzu, um vollständige Abstracts zu laden. Die Webseite von PubMed war für diesen Auftrag nicht vorgesehen und wurde nicht verwendet. Zusätzlich wurden abgefragt: HAL (französische Hochschulschriften), CiNii Research und J-STAGE (Japan), KoreaMed (Korea), CyberLeninka (Russland), TR Dizin (Türkei) und OpenAlex mit Sprachfilter. Für die Leitlinien wurden die Volltext-PDF der AUA/ASRM-Leitlinie und der EAU-Leitlinie durchsucht. Die Suchbegriffe wurden in den Landessprachen angelegt (zum Beispiel metformina, estatinas, alopurinol, colchicina, metformine, statines, allopurinolo, 二甲双胍 精子, メトホルミン 精子, 메트포르민 정자). Jede aufgenommene Quelle wurde tatsächlich abgerufen, mindestens im Abstract. ### Was nicht erreichbar war Mehrere wichtige Datenbanken ließen sich nicht auswerten, und das begrenzt die Aussage über einzelne Sprachräume: - **Chinesisch und Koreanisch:** CNKI und Wanfang lieferten keine auswertbaren Treffer, ebenso KCI und DBpia. Ob dort Originalarbeiten liegen, bleibt offen; es lässt sich nur sagen, im Erreichbaren sei keine gefunden worden. Die chinesische Literatur ist trotzdem teilweise über zwei Übersichten vertreten, die CNKI und Wanfang selbst durchsucht haben [s15, s41]. - **Russisch und Türkisch:** eLIBRARY.ru antwortete mit einer Sperre, DergiPark nur mit einer Prüfseite; erreichbar waren CyberLeninka (nur frei zugängliche Arbeiten) und TR Dizin, das unter 252 Datensätzen nur 5 einschlägige lieferte. - **Arabisch:** Mandumah und Arab World Research Source waren nicht erreichbar. Eine arabischsprachige Primärquelle wurde nicht gefunden; der arabische Raum ist ausschließlich durch englischsprachige Arbeiten arabischer Einrichtungen vertreten. - **Romanische Sprachen:** Cairn, SciELO und LILACS meldeten Sperren, Dialnet sperrte nach einer ersten Anfrage. Es wurde keine italienische und keine spanische Primärstudie gefunden. Teilweise ausgeglichen wird das durch zwei brasilianische Übersichten, die LILACS und SciELO selbst durchsucht haben [s27, s58]. - **Leitlinien:** Eine AWMF-Leitlinie zur männlichen Infertilität konnte nicht abgerufen werden; die Seiten von ESHRE und der Società Italiana di Andrologia waren erreichbar, enthielten aber keinen auswertbaren Leitlinientext. ### Welche Sprachen tatsächlich vorkommen Die Zuordnung zu Sprachräumen beschreibt, in welchem Sprachraum eine Quelle gesucht und gefunden wurde, und ist nicht gleichbedeutend mit der Sprache des Artikels. Eine Quelle kann mehreren Räumen angehören. Nach den Zuordnungen in der Quellendatei entfallen auf den englischen Raum 209 Quellen, auf den chinesischen einschließlich Taiwan 63, auf den arabischen 39, auf den türkischen 23, auf den russischen 20, auf den japanischen 11 und auf den koreanischen 3; deutsch sind 3, französisch 3, portugiesisch 1 und niederländisch 1. Die große Mehrheit der Arbeiten aus Asien, der Türkei und den arabischen Ländern erschien selbst auf Englisch. Echte fremdsprachige Originale sind die Ausnahme: vier chinesische Artikel [s206, s180, s213, s41], drei japanische Dokumente [s135, s242, s138], etwa 15 russischsprachige Beiträge, zwei türkischsprachige TR-Dizin-Einträge [s207, s169] sowie die französischen, deutschen, portugiesischen und niederländischen Arbeiten. Für Titel in Sprachen außer Englisch und Deutsch steht in dieser Studie die deutsche Übersetzung in Klammern hinter dem Originaltitel, wo ein Titel genannt wird. ### Zeitliche und methodische Zusammensetzung 163 der 242 Quellen (67 %) sind ab 2020 erschienen, 62 zwischen 2000 und 2019, 16 vor dem Jahr 2000; die älteste stammt von 1978 [s241]. Das ist kein Zufall: Die klassischen klinischen Studien zu Statinen und Colchicin stammen aus den 1980er und 1990er Jahren, als Sicherheitsfragen bei der Zulassung geprüft wurden, während die Tierversuche, Mendelschen Randomisierungen und Übersichten vor allem der letzten Jahre das Bild prägen. Der Anteil der Tierversuche liegt bei rund 45 Prozent. ### Grenzen: überwiegend Abstracts Der wichtigste methodische Vorbehalt ist die Tiefe der Lektüre. Für die meisten Quellen lag nur das Abstract vor; für eine niedrige zweistellige Zahl standen Volltexte zur Verfügung (frei zugängliche Arbeiten aus PubMed Central, Seiten von CyberLeninka, die beiden Leitlinien). Abstracts kürzen Zahlen ab oder lassen sie aus, bei den meisten Tierversuchen stehen im Abstract gar keine Zahlen. Aussagen zu Stärken und Schwächen einer Studie beruhen auf dem, was das Abstract nennt; fehlende Angaben zu Verblindung oder Randomisierung belegen nicht, dass sie in der Originalarbeit fehlen. Zahlen wurden aus den Rechercheberichten nur übernommen, wenn die Studie in der Quellenliste steht; Volltext-Stichproben zu [s32] (Anteil normaler Formen unter Semaglutid von 2 auf 4 %), [s35] (Definition der niedrigen Samenqualität) und [s19] (Dauer der Spermatogenese) stimmten mit den Berichten überein. Die Leitlinien- und Referenzwerte der WHO im Abschnitt Hintergrund stammen aus zusätzlichen, eigens abgerufenen Quellen, die nicht in der Quellenliste stehen und dort mit ihrer PMID genannt sind. Weitere Grenzen: Mehrere Tiergruppen sind nicht unabhängig, etwa die Rattenversuche eines Labors am Sechenov-Institut in St. Petersburg [s107, s154, s153, s131, s112] oder mehrere Arbeiten aus Zagazig und Taif. Die beiden dänischen Registerstudien stützen sich auf Daten desselben Landes mit überlappenden Zeiträumen [s124, s119]. Eine Arbeit ist in Europe PMC als zurückgezogen gekennzeichnet [s88]; ihre Zahlen werden nicht verwendet. Ob Studien mit Schutzbefunden häufiger veröffentlicht werden als solche mit Schaden, lässt sich aus den Abstracts nicht beurteilen, die Verteilung (Schutz überwiegt) ist aber auffällig. Es wurde keine eigene Metaanalyse gerechnet, weil Modelle, Dosen, Dauer und Zielgrößen zu verschieden sind; alle Konfidenzintervalle stammen aus den Quellen. ### Das Raster für Evidenzstärke und Gewissheit Die **Evidenzstärke** richtet sich nach dem Studientyp für die Frage am Menschen. *Hoch* wäre eine Metaanalyse mehrerer randomisierter, kontrollierter Studien mit Samenwerten als Zielgröße; sie liegt für keine der Kernfragen vor. *Mittel* sind einzelne randomisierte Studien, große kontrollierte Kohorten und Metaanalysen randomisierter Studien zu Stellvertretergrößen. *Niedrig* sind kleine, unkontrollierte oder offene Studien, Querschnittsstudien und Fallserien. *Sehr niedrig* sind Tierversuche, Zellversuche, Fallberichte und rein genetische Schätzungen. Die **Gewissheit** gibt an, wie sicher die jeweilige Aussage ist; sie wird durch Studiengröße, Widersprüche zwischen Studien, Störgrößen (vor allem die Grunderkrankung), Übertragbarkeit und Ungenauigkeit der Schätzung gesenkt. Die Einstufungen sind die Einschätzung dieser Studie, nicht die der Originalautoren; wo Originalquellen eine eigene Einstufung vornehmen (etwa Cochrane [s145] oder die Übersicht von Zafrani [s22]), ist das vermerkt. ### Was diese Studie nicht leistet Sie gibt keine Therapieempfehlung und ersetzt keine ärztliche Beratung. Wo Autoren der Quellen selbst Empfehlungen formulieren (etwa die russische Linie „Metformin sei bei Insulinresistenz bis zur Zeugung zu verordnen“ [s197] oder die Warnung vor Saxagliptin bei jungen Diabetikern [s92]), wird das als deren Aussage wiedergegeben. Sie bewertet auch nicht, ob ein Medikament im Einzelfall genommen, abgesetzt oder gewechselt werden sollte; diese Entscheidung hängt vom Nutzen für die Grunderkrankung ab und gehört in die ärztliche Hand. ## Hintergrund ### Biologie: wo ein Medikament an der Samenbildung angreifen kann Die Bildung reifer Spermien ist ein langer, mehrstufiger Vorgang. Die Dauer der Spermatogenese wird in der Literatur mit etwa 64 Tagen angegeben; eine neue Metaanalyse verweist darauf, um zu begründen, dass der größte Nutzen einer Intervention womöglich erst in Studien von längerer Dauer messbar wäre (Heller und Clermont 1963, zitiert nach [s19]). Das hat für unsere Frage eine unmittelbare Folge: Eine Behandlung von nur einem oder zwei Monaten erfasst höchstens einen Teil der Keimzellen, die im Ejakulat am Ende der Studie gemessen werden. Die Allopurinol-Studie mit drei Monaten Dauer [s69] umfasst rund anderthalb Zyklen, die Metformin-Studien mit drei bis sechs Monaten [s189, s209] knapp zwei bis knapp drei Zyklen, die Hormonstudie unter Metformin mit einem Monat [s136] keinen vollständigen. Drei Zelltypen und eine Schranke tauchen in den Quellen immer wieder auf. Die Leydig-Zellen im Zwischengewebe des Hodens bilden das Testosteron, die Sertoli-Zellen in den Samenkanälchen stützen und ernähren die Keimzellen und bilden das Inhibin B [s68]. Die Blut-Hoden-Schranke, aufgebaut aus Verbindungsproteinen zwischen den Sertoli-Zellen, schirmt die reifenden Keimzellen ab; ihre Störung durch fettreiche Kost und ihre Wiederherstellung durch Metformin [s177] oder Atorvastatin [s28, s45] sind Gegenstand mehrerer Mausstudien. Im Nebenhoden reifen die Spermien weiter; auch dort sind Schrankenproteine und Wasserkanäle beschrieben [s54]. Gesteuert wird das System über die Hypophysen-Hoden-Achse mit dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem follikelstimulierenden Hormon (FSH) [s32, s141]; das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) bestimmt mit, wie viel Testosteron frei verfügbar ist [s209, s36]. Die Medikamente setzen an verschiedenen Stellen an, und genau das erklärt, warum die Befunde so verschieden ausfallen: - **Metformin** aktiviert die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), einen Energiesensor, der nach einer aktuellen Übersicht Spermatogenese, den Stoffwechsel der Sertoli-Zellen, die Steroidbildung der Leydig-Zellen, die Beweglichkeit, die Kapazitation und die Akrosomreaktion der Spermien steuert [s20]. Ein Wirkstoff, der diesen Schalter betätigt, kann je nach Zelltyp, Konzentration und Kulturmedium entgegengesetzt wirken [s163, s165, s13]. - **Statine** hemmen die HMG-CoA-Reduktase und damit die Cholesterinbildung. Cholesterin ist die Vorstufe der Steroidhormone; das ist der Grund, warum die frühen Studien Testosteron, Gonadotropine und Hodengröße gemessen haben [s238, s235, s225]. In menschlichem Hodengewebe hemmte Simvastatin in vitro die Bildung von Androstendiol und Testosteron über die 17-Ketosteroid-Oxidoreduktase, nach Angaben der Autoren in Konzentrationen, die wahrscheinlich über den therapeutisch erreichten lagen [s237]. Statin-Aufnahmetransporter (SLCO1B1, SLCO1B3) wurden in Sertoli- und Leydig-Zellen der Ratte nachgewiesen [s101]. - **Allopurinol** hemmt die Xanthinoxidase und senkt die Harnsäure [s223]. Harnsäure ist im Samen ein Antioxidans; hohe Spiegel können schaden, niedrige Spiegel den Schutz schwächen, und genau diese Zweischneidigkeit wird in Übersichten beschrieben [s178, s72]. - **Colchicin** hemmt die Mikrotubuli [s228]. Diese Zellskelettstrukturen sind für die Zellteilung der Keimzellen und für die Beweglichkeit der Spermien wichtig; in vitro verringerte Colchicin die Vorwärtsbeweglichkeit menschlicher Spermien erst nach etwa 18 Stunden und bei Konzentrationen von 10 und 20 µg/ml, nicht bei 2 µg/ml [s234]. - **GLP-1-Rezeptoragonisten** wirken zum Teil indirekt über Gewichtsverlust und Insulinsensitivität, zum Teil womöglich direkt: Der GLP-1-Rezeptor wurde im Mäusehoden und in Hodenzelllinien nachgewiesen, am stärksten in Leydig-Zellen [s52, s65]. Die Metaanalyse von Salvio fand eine negative Korrelation zwischen der Testosteronänderung und der Gewichtsänderung und hält einen direkten Hodeneffekt für nicht belegbar [s49]. - **SGLT2-Hemmer** zeigten bei gesunden Männern über vier Wochen keine erkennbare Wirkung auf Androgene, Gonadotropine und Inhibin B [s68]; Samenwerte wurden dabei nicht gemessen. Als gemeinsame Endstrecke taucht in nahezu allen Tierstudien oxidativer Stress mit Apoptose der Keimzellen auf; die Substanzen werden danach beurteilt, ob sie Malondialdehyd senken und antioxidative Enzyme anheben. Das ist biologisch plausibel, aber unspezifisch: Fast jeder Schaden und fast jede Schutzmaßnahme lässt sich über diesen Weg beschreiben. ### Definitionen und Messgrößen Die Samenanalyse beschreibt eine Probe, nicht die Fruchtbarkeit des Mannes. Folgende Begriffe kommen in der Literatur vor, und die Zusatzabrufe dieser Studie (siehe unten) legen die Schwellen der aktuellen Auflage der WHO zugrunde: **Normozoospermie** (alle Werte im Referenzbereich), **Hypospermie** (Volumen unter 1,4 ml), **Oligozoospermie** (Konzentration unter 16 Millionen pro Milliliter), **Asthenozoospermie** (Gesamtbeweglichkeit unter 42 %), **Teratozoospermie** (weniger als 4 % normal geformte Spermien) und **Azoospermie** (keine Spermien im Ejakulat). Kombinationen wie die Oligo-Astheno-Terato-Zoospermie kommen vor [s126, s209]. Einzelne Studien nennen weitere Befundkategorien, etwa die Oligonekrospermie [s231]. Die wichtigsten Messgrößen und ihre Tücken: - **Konzentration und Gesamtzahl:** Millionen Spermien pro Milliliter beziehungsweise pro Ejakulat. Die Gesamtzahl berücksichtigt das Volumen. Die Karenzzeit (Tage ohne Ejakulation) ist eine Störgröße; die Kinderwunschklinik-Auswertung schloss Männer mit Karenzzeiten unter 2 oder über 7 Tagen aus [s35]. - **Beweglichkeit:** Gesamtbeweglichkeit und progressive (vorwärtsgerichtete) Beweglichkeit in Prozent; gemessen wird unter festgelegten Bedingungen, in [s110] etwa bei Raumtemperatur (22 °C). - **Vitalität:** Anteil lebender Spermien. - **Morphologie:** Anteil normal geformter Spermien. Die Beurteilung ist subjektiv; Veränderungen von einem bis zwei Prozentpunkten, wie in [s189], liegen im Bereich der Beurteilungsunterschiede (Einordnung dieser Studie). Defekte betreffen Kopf, Hals, Mittelstück und das Flagellum [s201, s107, s39]. - **DNA-Fragmentierung und Chromatinverpackung:** Maße für die Unversehrtheit des Erbguts der Spermien, etwa der Anteil normalisierter Fragmentierung in [s170] oder der CMA3-Wert in [s189]. Sie sind für die Frage der Medikamentenwirkung attraktiv, weil sie über die Keimbahn auf Nachkommen zielen, werden aber selten erhoben. - **Funktionsproben:** Kapazitation, Akrosomreaktion, Penetrationstest. Der Penetrationstest war in einer älteren Fallserie unter Colchicin auffällig, obwohl das Spermiogramm normal war [s239]. - **Hormone:** Gesamttestosteron, freies und bioverfügbares Testosteron, LH, FSH, SHBG, Inhibin B. Sie dienen in vielen Studien als Ersatz für die Samenanalyse [s36, s142, s117, s200, s192, s187, s59, s63, s145], sagen aber nur indirekt etwas über die Spermien. - **Hodenhistologie:** In Tierversuchen der Johnsen-Score, der die Vollständigkeit der Samenbildung im Gewebe bewertet [s160, s161]. Er lässt sich nur am entnommenen Hoden bestimmen. - **Klinische Endpunkte:** Schwangerschaft und Lebendgeburt. Nur wenige Studien berichten sie, und keine prüft ein Medikament allein gegen Placebo [s170, s48, s47]. ### Die Referenzwerte der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Die WHO arbeitet seit 1980 an einem Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulats; inzwischen liegen sechs Auflagen vor, die jüngste erschien im Juli 2021 (Übersichtsarbeit von 2024, PMID 39081428, Zusatzabruf). Der Wechsel der Auflagen ist für die Literatur dieser Studie wichtig: Viele Arbeiten verwenden die fünfte Auflage von 2010 (so die Kinderwunschklinik-Auswertung [s35], die Studie bei Typ-2-Diabetes [s126] und die Diätstudie [s110]), jüngere die sechste, und die älteren Statin- und Colchicin-Studien aus den 1980er und 1990er Jahren noch frühere. Grenzwerte sind deshalb nicht überall dieselben. Die Referenzwerte sind die unteren Grenzen („5. Perzentil“) in einer Gruppe fruchtbarer Männer, nicht Schwellen zwischen fruchtbar und unfruchtbar. Für die sechste Auflage wurden Daten von mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten ausgewertet; das 5. Perzentil liegt bei 16 Millionen pro Milliliter für die Konzentration, 30 % für die progressive Beweglichkeit (42 % für die Gesamtbeweglichkeit) und 4 % für normale Formen, und die Autoren betonen, die Werte stellten keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern dar (Campbell et al. 2021, PMID 33528873, Zusatzabruf). Die übrigen Werte der sechsten Auflage ließen sich in mehreren frei zugänglichen klinischen Arbeiten übereinstimmend nachlesen (zum Beispiel PMC12104619 und PMC13623316, Zusatzabruf). Die fünfte Auflage, wie sie in [s35] verwendet wurde, nennt als Grenzen ein Volumen unter 1,5 ml, eine Konzentration unter 15 Millionen pro Milliliter, eine Gesamtzahl unter 39 Millionen und eine progressive Beweglichkeit unter 32 %. | Messgröße | 5. Auflage (2010), untere Grenze | 6. Auflage (2021), untere Grenze | |---|---|---| | Ejakulatvolumen | 1,5 ml | 1,4 ml | | Spermienkonzentration | 15 Mio./ml | 16 Mio./ml | | Gesamtzahl pro Ejakulat | 39 Mio. | 39 Mio. | | Progressive Beweglichkeit | 32 % | 30 % | | Gesamtbeweglichkeit | nicht in [s35] genannt | 42 % | | Vitalität | nicht in [s35] genannt | 54 % | | Normale Formen | nicht in [s35] genannt | 4 % | Zwei Vorbehalte gehören dazu. Erstens bleiben die Werte umstritten: Eine statistische Neubewertung der Bezugsgruppe der sechsten Auflage (3.589 fruchtbare Männer aus zehn Studien) kam zu dem Schluss, die zusammengeführten Daten könnten nicht als Stichproben derselben Population gelten, und die Übertragbarkeit zwischen den Studien sei nicht gegeben (PMID 35849333, Zusatzabruf). Zweitens ist ein Wert unterhalb der Grenze kein Urteil über die Fruchtbarkeit des einzelnen Mannes. Für diese Studie bedeutet das: Wenn in einer Quelle „Normozoospermie“ von 9 gegenüber 24 % steht [s126], ist das ein Gruppenvergleich nach der damals gültigen Auflage. Wenn die Semaglutid-Studie berichtet, dass die Ausgangswerte unter dem 5. Perzentil lagen [s32], beschreibt das eine kranke Ausgangsgruppe, nicht ein individuelles Schicksal. Im Jahr 2025 hat die WHO außerdem erstmals eine umfassende Leitlinie zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung der Unfruchtbarkeit herausgegeben, die auch die männliche Seite einschließt (PMID 41770990, Zusatzabruf). ### Wie weit die Grunderkrankung die Frage verzerrt Fast alle hier betrachteten Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst mit der Samenqualität zusammenhängen. Eine systematische Übersicht über 112 Artikel fand für Adipositas, Diabetes und metabolisches Syndrom ungünstige Wirkungen auf Samenqualität und DNA-Integrität [s103]; die AUA/ASRM-Leitlinie fasst Adipositas mit oder ohne metabolisches Syndrom als „leicht verminderte Fruchtbarkeit“ zusammen [s81]. Hyperurikämie und Gicht sind mit dem metabolischen Syndrom verbunden [s72]; das familiäre Mittelmeerfieber kann über Amyloid, der Morbus Behçet über Nebenhodenentzündungen die Hoden betreffen [s240, s205]. Für den Vergleich „Anwender gegen Nichtanwender“ folgt daraus ein Verzerrungsproblem: Die Männer mit Metformin sind kränker als die ohne. Für den Vergleich „vorher gegen nachher“ gilt ein anderes: Zeitverlauf, Gewichtsänderung, Ernährung und die natürliche Schwankung der Samenwerte wirken mit. Eine russische Studie zeigt, wie groß der Krankheitseffekt allein sein kann: Männer mit Typ-2-Diabetes erreichten eine mediane Konzentration von 23 gegenüber 44 Millionen pro Milliliter, ein Gesamttestosteron von 13,3 gegenüber 15,8 nmol/l und einen Hypogonadismus-Anteil von 38 gegenüber 18 % [s126]. Wie gut der Diabetes eingestellt war, spielte dabei eine Rolle: Das HbA1c lag bei auffälligen Samenwerten im Mittel bei 8,5 %, bei normalen bei 7,2 % [s126]. ### Geschichte der Forschungsfrage Die Frage lässt sich, so die Einordnung dieser Studie, in drei Phasen gliedern. Die **erste Welle (1978 bis 2004)** war eine Sicherheitsfrage. Mit Colchicin begann sie: Levy und Yaffe untersuchten 1978 sechs Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber unter Langzeitbehandlung und fanden normale Werte [s241]; Fukutani fand 1981 bei Morbus Behçet eine Hemmung der Spermatogenese unter Cyclophosphamid, nicht unter Colchicin allein [s240]; Ehrenfeld berichtete 1986 über vier Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen unter Colchicin, darunter einen mit Azoospermie [s239]. Etwa zeitgleich erschienen die ersten Studien zu Statinen; sie prüften offenbar deshalb früh die Hodenfunktion, weil Cholesterin die Vorstufe der Steroidhormone ist: Farnsworth 1987 mit Lovastatin [s238], Purvis 1992 [s236], Dobs 1993 mit Pravastatin über 24 Monate [s235], Bernini und Azzarito 1994 bis 1998 [s233, s229, s227], die placebokontrollierte Studie von Dobs 2000 mit 159 Männern [s225], dazu zwei Studien an Jugendlichen [s226, s221]. Parallel entstanden Tierstudien zur Fruchtbarkeit unter Atorvastatin [s230, s224] und erste Allopurinol-Experimente am Hodentorsionsmodell [s232, s223]. Die Befunde waren in sich überwiegend unauffällig. Danach sind für Statine in der Sammlung nur noch die Pilotstudie von 2014 [s201] und zwei Auswertungen von Versicherten- und Klinikdaten [s190, s181] zu nennen. Die **zweite Welle (2005 bis 2019)** brachte die Stoffwechselmedizin in den Hoden. Übersichten verwiesen auf wachsende Anwenderzahlen von Metformin bei Jüngeren und fragten nach den Folgen für die Fortpflanzung [s191, s183, s175]. Kleine klinische Studien berichteten Verbesserungen unter Metformin [s209, s189, s170], während Zellstudien widersprüchliche Ergebnisse lieferten [s163, s165]. Fallberichte meldeten einen ungewöhnlichen Effekt auf die Samenqualität unter Sitagliptin [s208], eine Azoospermie unter Liraglutid [s199, s19] und eine vorübergehende Azoospermie unter Rosuvastatin [s193], und eine kleine Studie an gesunden Männern fand unter Atorvastatin Auffälligkeiten [s201], die in einer großen Auswertung bei Männern einer Kinderwunschklinik nicht nachweisbar waren [s181]; Wirkstoffe und Populationen unterscheiden sich allerdings. Die ersten Metaanalysen zu Statinen und Testosteron erschienen [s204]. Die früheste Studie zu GLP-1-Rezeptoragonisten bei adipösen, hypogonadalen Männern in der Sammlung stammt von 2019 [s167]. Die **dritte Welle (2020 bis 2026)** ist von großen Datensätzen und Sammelarbeiten geprägt. Im Jahr 2022 meldeten zwei dänische Registerstudien ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Kindern von Vätern mit Metformin [s124, s119]; daraufhin entstanden die Hypothese, Metformin sei ein möglicher Reproduktionstoxikant [s121], eine Debatte in der Fachpresse [s127] und eine Reihe von Folgestudien, die das Signal bei besserer Anpassung nicht bestätigten [s80, s73] und deren Zusammenfassungen uneinheitlich blieben [s50, s05]. Gleichzeitig wuchs die Zahl der Übersichten und Metaanalysen zu Statinen [s129, s63, s145, s152, s120, s147], zu GLP-1-Rezeptoragonisten [s104, s06, s49, s22, s11, s10] und zu Adipositasinterventionen [s19]. Die Mendelsche Randomisierung hielt Einzug [s105, s70, s71, s82, s83, s40]. Zu Allopurinol, Febuxostat und Benzbromaron liegt seit 2024 eine einzige prospektive, registrierte Studie mit Samenanalyse vor [s69]; zu Colchicin kamen die Befragung [s47] und die Metaanalyse der EULAR-Empfehlungen [s46]. Bei den neuen Wirkstoffen sind die ersten randomisierten Studien klein [s32, s68], und eine geplante Statinstudie, die ausdrücklich Testosteron und Erektionsfunktion, aber keine Samenanalyse als Ziel hat, hat noch keine Ergebnisse [s55]. Nach Einschätzung dieser Studie hat sich die Frage damit von einer Sicherheitsfrage der Zulassung zu einer Frage der langfristigen Verträglichkeit bei jungen Anwendern verschoben, wie sie auch Übersichten stellen [s183, s175]; eine belastbare Antwort steht noch aus. Die folgenden Kapitel gehen den einzelnen Wirkstoffen nach. ## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten **Abgrenzung dieses Kapitels.** Dieses Kapitel behandelt zusammenfassende Arbeiten (systematische Übersichten, Metaanalysen, eine Umbrella-Review, erzählende Übersichten, Leitlinien) und anschließend die Beobachtungsstudien am Menschen (Registerkohorten, Querschnitts-, Fall-Kontroll- und Befragungsstudien). Randomisierte und einarmige Interventionsstudien (zum Beispiel [s225], [s238], [s201], [s189], [s141]) sowie Tier- und Zellversuche sind anderen Kapiteln der Gesamtstudie zugeordnet; Studien mit Mendelscher Randomisierung stehen am Ende des Beobachtungsteils in einem eigenen, ausdrücklich gekennzeichneten Block. Alle Zahlen stammen aus den Recherchedateien dieser Studie oder aus den bei Europe PMC abgerufenen Abstracts; wo ein Abstract keine Zahl nennt, steht das so da. Dieses Kapitel berichtet Befunde und spricht keine Therapieempfehlung aus. Wo Autorinnen und Autoren selbst Schlüsse oder Ratschläge formulieren, sind sie als deren Aussage kenntlich gemacht. **Vorab das Wichtigste.** Für keinen der vier Kernstoffe (Metformin, Statine, Allopurinol, Colchicin) liegt eine Metaanalyse vor, die Samenparameter aus kontrollierten Studien in größerem Umfang gepoolt auswertet. Die einzige gepoolte Auswertung von Samenparametern unter Metformin ist eine Teilanalyse zweier kleiner Studien mit zusammen 63 Männern innerhalb einer Metaanalyse zu Adipositasinterventionen [s19]. Die Metaanalysen zu Statinen betreffen das Testosteron, nicht den Samen [s63, s145, s204]; die systematische Übersicht zu Statinen und Samenparametern konnte wegen Heterogenität nichts poolen [s129]; für Colchicin liegen systematische Übersichten ohne Pooling der Samendaten vor [s205, s46, s159]. Die größten gepoolten Datensätze zu Metformin betreffen die Kinder exponierter Väter, nicht die Spermienqualität [s05, s50]. ### Metformin: Metaanalysen und systematische Übersichten **Damkier und Mitarbeitende 2026 [s05]: väterliches Metformin und schwere angeborene Fehlbildungen.** Die Arbeit erschien im British Journal of Clinical Pharmacology. Damkier ist Mitautor einer der beiden dänischen Registerstudien [s119]; unter den Autorinnen und Autoren sind außerdem Verfasser der norwegisch-taiwanesischen [s73] und der israelischen Studie [s80]. Es ist eine Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien aus fünf Ländern mit mehr als 11.000 lebend geborenen Kindern, deren Väter während der Spermienbildung Metformin einnahmen. Das gepoolte Risikoverhältnis (Modell mit zufälligen Effekten, inverse Varianzgewichtung) betrug 1,03 (95-%-Konfidenzintervall 0,88 bis 1,21). Die Autoren schließen, väterliche Exposition bringe kein bedeutsam erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen; sie erinnern daran, dass die dänische Registerstudie von 2022 [s124] ein um 40 % erhöhtes Risiko berichtet hatte und drei spätere Studien dies nicht bestätigen konnten. Stärken: Die Zusammenführung erfolgte durch Gruppen, die die Originaldaten kennen. Schwächen: nur vier Beobachtungsstudien; Heterogenitätsmaß und Studiengewichte stehen nicht im Abstract; Beobachtungsdaten; der Endpunkt sind Fehlbildungen der Kinder, nicht Samenparameter. Einordnung: Die Arbeit betrifft die Frage einer Keimzellschädigung auf der Ebene der Nachkommen; über die Spermienqualität im engeren Sinn sagt sie nichts. Die zugrunde liegenden Einzelstudien stehen im Beobachtungsteil [s124, s119, s80, s73]. **Simonsen, Eisenberg und Lindahl-Jacobsen 2025 [s50]: väterliche Antidiabetika und Geburtsfehlbildungen.** Systematische Übersicht mit Metaanalyse. Gesucht wurde am 27. Januar 2025 in Medline, Embase und Cochrane ohne Beschränkung des Publikationsjahres, ergänzt durch Handsuche; die Qualität wurde nach den MOOSE-Leitlinien bewertet, die Synthese nutzte Modelle mit festem und zufälligem Effekt. Von 2.859 gefundenen Studien erfüllten vier die Kriterien (bevölkerungsbasierte Studien zur väterlichen Exposition vor der Zeugung gegenüber nicht exponierten Vätern). Zwei Studien (2.435.462 ausgewertete Geburten) verknüpften Metformin mit Fehlbildungen (adjustierte Odds Ratio 1,40; 95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,82; p = 0,012; adjustierte Hazard Ratio 1,4; 1,11 bis 1,76). Das Modell mit gemeinsamem Effekt war nicht signifikant (aOR 1,05; 0,95 bis 1,17) bei hoher Heterogenität (I² = 76,9 %; p = 0,0017). Die Autoren sprechen von einem nicht durchgängigen Zusammenhang bei niedriger Evidenzsicherheit und regen an, Polytherapie und schlecht eingestellten Diabetes als Risikofaktoren zu untersuchen. Schwächen: nur vier Studien; die beiden Studien mit dem Signal stammen aus Dänemark und überlappen zeitlich (1997 bis 2016 beziehungsweise 1997 bis 2018), sind deshalb vermutlich nicht unabhängig (Schlussfolgerung dieses Kapitels); I² von 76,9 % zeigt starke Uneinheitlichkeit. Die Arbeit erschien vor [s05] und enthält die später ergänzten Studien noch nicht; sie ist deshalb eher ein Zwischenstand der Debatte. **Peel und Mitarbeitende 2026 [s19]: Adipositasinterventionen und männliche Fruchtbarkeit.** Dies ist die einzige Metaanalyse im Material dieser Studie, in der Samenparameter unter Metformin gepoolt werden, und zwar als kleiner Teil einer breiteren Arbeit. Gesucht wurde in PubMed, Web of Science, Embase, CENTRAL und Scopus von Beginn bis Dezember 2024, nur englischsprachige Artikel; Registrierung CRD42022349665. Eingeschlossen waren Studien an Männern von 18 bis 50 Jahren mit einer Intervention mit belegter Gewichtswirkung und wiederholter Messung der Fortpflanzungsfähigkeit. Eine Metaanalyse erfolgte, wenn mindestens zwei Studien derselben Art denselben Endpunkt maßen; eine Metaregression zur erreichten Gewichtsabnahme nur bei mindestens fünf geeigneten Studien. Ergebnis: 32 Studien. Zur Adipositaschirurgie lagen 18 Studien vor (zwölf quasi-experimentelle, eine randomisierte, eine Fallserie, vier Fallberichte), zum Lebensstil zehn Studien (fünf quasi-experimentelle, fünf randomisierte), zu Medikamenten (nur Metformin und Liraglutid) fünf Studien, davon vier quasi-experimentelle und ein Fallbericht; eine Studie untersuchte Lebensstil und Medikamente zugleich. Die Gewissheit der Evidenz war überwiegend niedrig, und Schwangerschafts- sowie Reproduktionsendpunkte waren bei allen Verfahren kaum erfasst. Die Metaanalysen randomisierter Studien (fester und zufälliger Effekt) fanden bei keiner Intervention Unterschiede der Samenparameter zwischen Interventions- und Kontrollarm, bei allerdings kleinen Fallzahlen. Nach Adipositaschirurgie zeigte die Vorher-Nachher-Auswertung keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Samenparameter oder des DNA-Schadens. Nach Lebensstilintervention verbesserten sich im Modell mit festem Effekt die normale Morphologie (mittlere Differenz 0,59 %; Konfidenzintervall 0,23 bis 0,94) und die progressive Beweglichkeit (10,56 %; 8,97 bis 12,15). Für Metformin lagen nach dem Volltext zwei Studien mit zusammen 63 Männern vor: Spermienkonzentration mittlere Differenz 1,28 Mio./ml (−5,07 bis 7,62; p = 0,69; I² = 74,2 %), normale Morphologie 4,40 (1,94 bis 6,86; p = 0,001; I² = 33,6 %). Die zweite Studie (18 Männer mit Adipositas, drei Monate Metformin) zeigte eine Konzentration von 19,0 (SD 14,5) vor und 16,1 Mio./ml (SD 13,8) nach der Behandlung. Für Liraglutid (zwei Datensätze, n = 55) betrug die Differenz der Konzentration 0,58 Mio./ml (−24,76 bis 25,91; p = 0,96; I² = 38,1 %). Die Autoren schreiben, zu Medikamenten gebe es zu wenig Daten für klare Schlüsse. Bewertung dieses Kapitels: Die Aussagekraft der Metformin-Teilanalyse ist gering (zwei Studien, 63 Männer, I² von 74,2 % bei der Konzentration); das Konfidenzintervall der Konzentration reicht von einem Rückgang um gut 5 bis zu einem Anstieg um fast 8 Mio./ml und umfasst damit sowohl klinisch relevante Verschlechterung als auch Verbesserung. Dass die Morphologie bei einem Unterschied von rund 4 Prozentpunkten signifikant war, ist angesichts der Beurteilungsvariabilität dieses Merkmals vorsichtig zu lesen. Zur Deutung der Zellversuche verweist die Arbeit darauf, dass menschliche Spermien in Konzentrationen im Mikromolarbereich eine Funktionssteigerung, in rund hundertfach höheren Konzentrationen dagegen eine Funktionsstörung zeigten; (Zuordnung und Deutung dieses Kapitels: Der Widerspruch zwischen den Zellstudien [s163] und [s165] ist damit zumindest teilweise ein Dosiseffekt.) **Tseng 2022 [s123]: Metformin, männliche Fortpflanzungsfunktion und Prostata, aktualisierte Übersicht (World Journal of Men's Health, Taipeh).** Erzählende Übersicht; Auswahlmethodik und Zahlen stehen nicht im Abstract. Befund: Metformin könne bei arteriogener erektiler Dysfunktion eine Rolle spielen, habe aber „kontroverse und widersprüchliche“ Wirkungen (schützend oder schädlich) auf Testosteronsynthese und Spermatogenese; es könne mit niedrigeren PSA-Werten verbunden sein, und die Studien zum Prostatakrebs seien nicht eindeutig. Der Autor ist zugleich Verfasser der großen taiwanesischen Registerstudie [s122], deren Befund (höheres Risiko der Diagnose „Infertilität“) im Beobachtungsteil steht. Einordnung: Die Übersicht fasst die Unsicherheit zusammen, ohne sie aufzulösen. **Tavares und Mitarbeitende 2018 und 2019 [s183, s175]: Antidiabetika und männliche Fortpflanzungsfunktion.** Zwei Übersichten derselben Arbeitsgruppe („Antidiabetic therapies and male reproductive function: where do we stand?“ und „Can Antidiabetic Drugs Improve Male Reproductive (Dys)Function Associated with Diabetes?“). Beide bewerten kritisch die Literatur zu Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Glitazonen, Gallensäurebindern, Amylin-Analoga, SGLT2-Hemmern, GLP-1-Agonisten, α-Glukosidase-Hemmern und DPP-4-Hemmern. Gemeinsamer Befund: Für Insulin sei die Rolle klar (Erholung der Fortpflanzungsstörungen bei Insulinmangel nach Behandlung), für die übrigen Antidiabetika seien die Berichte „kontrovers“, möglicherweise wegen unterschiedlicher Studienanlagen, Versuchsmodelle und Substanzen. Die Autoren nennen (so ihre Aussage) Vorsicht bei der Verordnung an junge Diabetiker angezeigt und sehen als offene Fragen den Einfluss schwankender Insulinspiegel und der Unterzuckerung. Nach ihrer eigenen Beschreibung ist der Einfluss der Therapien auf die männliche Fortpflanzung „kaum erforscht“ [s183] beziehungsweise „im Wesentlichen unerforscht“ [s175]. Beide Abstracts enthalten keine Zahlen. Einordnung: Sie sind die Grundlage vieler späterer Übersichten, liefern aber selbst keine Messwerte. **Ferreira und Mitarbeitende 2015 [s191]: Auswirkungen von Metformin auf die männliche Fortpflanzung.** Erzählende Übersicht ohne Zahlen im Abstract. Die Autoren beschreiben, dass Metformin in vielen Organen wirkt, auch im männlichen Fortpflanzungssystem, und diskutieren die Bedeutung für die Fruchtbarkeit angesichts wachsender Anwenderzahlen bei jüngeren Menschen. Einordnung: ein früher Überblick, der inzwischen durch [s123] und [s05] ergänzt ist. **Luo und Mitarbeitende 2025 [s44]: Antidiabetika und männliche Fruchtbarkeit (Translational Andrology and Urology, Lanzhou).** Erzählende Übersicht (Suche in PubMed und Embase bis 2025). Nach dem Abstract steigert Insulin die Spermien-DNA-Integrität über Hsp70-2, TP-1 und TP-2 und wirkt als Kryoprotektor; Metformin aktiviere die durch AMPK vermittelte Autophagie und wirke mit Zink zusammen; SGLT2-Hemmer unterdrückten die Hodenapoptose über Nrf2/HO-1; Sulfonylharnstoffe verbesserten die Spermienqualität im lebenden Organismus, wirkten im Zellversuch aber spermizid durch Störung des Kalziumhaushalts. Stärken: breite Abdeckung der Wirkstoffklassen. Schwächen: keine Zahlen, keine Bewertung der Studienqualität, überwiegend Tier- und Zellbefunde. Einordnung: Das Beispiel der Sulfonylharnstoffe zeigt den Gegensatz zwischen Zellversuch und Organismus, der die Antidiabetika-Literatur durchzieht. **Tavlo und Mitarbeitende 2022 [s121]: Hypothesenartikel „Metformin is a potential reproductive toxicant“.** Der Beitrag enthält keine eigenen Daten. Die Autorengruppe (mit Skakkebæk, Mitautor der dänischen Registerstudie [s124]) verweist auf die Senkung des Testosterons bei Männern und Frauen, auf eine um 30 % verkleinerte Wurfgröße (verminderte Fruchtbarkeit) bei adulten männlichen Nachkommen von Ratten, die in utero Metformin ausgesetzt waren, auf Intersex-Befunde im Hodengewebe von Fischen und auf Metformin in Abwasser und Trinkwasser, und fordert Studien am Menschen. Einordnung: eine begründete Hypothese, kein Befund; sie erschien im selben Jahr wie [s124] und [s119]. Eine Mausstudie berichtet eine ähnliche Größenordnung der Wurfverkleinerung nach Exposition in der Fetalzeit [s134] (Zuordnung dieses Kapitels). **Shpakov 2021 [s146]: „Improvement Effect of Metformin on Female and Male Reproduction in Endocrine Pathologies and Its Mechanisms“ (Pharmaceuticals).** Erzählende Übersicht aus St. Petersburg. Der Verfasser schreibt, Metformin zeige bei Männern mit Stoffwechselstörungen einen positiven Effekt auf Steroidogenese und Spermatogenese und erscheine als aussichtsreich zur Verbesserung der männlichen Fortpflanzung (Wortlaut der Arbeit). Die Humanbelege stellt der Abstract nicht dar. Einordnung: wertend formuliert, ohne nachprüfbare Zahlen im Abstract. **Rahman und Mitarbeitende 2026 [s20]: „Targeting AMPK Networks for Male Reproductive Health: Mechanisms and Emerging Therapies“ (Cells).** Übersicht (Erstaffiliation USA, mehrere koreanische Mitautoren). AMPK reguliere Spermatogenese, Stoffwechsel der Sertoli-Zellen, Steroidbildung in Leydig-Zellen, Beweglichkeit, Kapazitation und Akrosomreaktion; eine Störung unter Stoffwechselstress führe zu verminderter Spermienqualität; Metformin und AICAR werden als pharmakologische Beispiele genannt, ebenso Naturstoffe, Lebensstil und Bewegung. Als Hindernisse nennen die Autoren Gewebeselektivität, optimale Dosis und klinische Übertragung. Keine Zahlen. Einordnung: Die Arbeit verbindet die gegenläufigen Metformin-Befunde über das gemeinsame AMPK-Thema, liefert aber keine neuen Daten. **Russischsprachige Übersichten zu Metformin und Antidiabetika.** Aus dem russischen Sprachraum liegt eine Reihe erzählender Übersichten vor, die großenteils von einer kleinen Autorengruppe stammen und teils wertend formuliert sind. - Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Тишова Ю.А. 2014 [s202]: „Мужское бесплодие и инсулинорезистентность: есть ли патогенетические связи и кто, когда и как должен диагностировать и лечить их?“ (Männliche Unfruchtbarkeit und Insulinresistenz: Gibt es pathogenetische Zusammenhänge, und wer, wann und wie soll sie diagnostizieren und behandeln?). Die Übersicht vertritt dieselbe Linie wie [s197] mit Metformin plus α-Liponsäure bei urogenitaler Neuropathie. - Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. und andere 2015 [s197]: „Ожирение (инсулинорезистентность) и бесплодие - две стороны одной медали“ (Adipositas (Insulinresistenz) und Unfruchtbarkeit: zwei Seiten einer Medaille). Nach der Übersicht führe die Korrektur der Insulinresistenz mit Metformin nach eigenen Daten der Autoren zu einem signifikant besseren Spermiogramm (Konzentration, Beweglichkeit, normale Formen), und bei adipösen unfruchtbaren Männern steige das Gesamttestosteron im Mittel um 1,0 bis 1,5 ng/ml; Metformin sei bei Insulinresistenz bis zur Zeugung „obligatorisch“ zu verordnen. Das ist die Formulierung der Autoren, kein Befund dieses Kapitels; die Primärdaten (Verweise 106 bis 109 der Übersicht) lagen im Abruf nicht vor. - Рогозин Д.С. 2022 [s127]: „Мужская фертильность: обзор публикаций апреля - сентября 2022 года“ (Männliche Fertilität: Übersicht der Veröffentlichungen von April bis September 2022). Kommentierende Publikationsübersicht; sie referiert die dänische Kohorte [s124] mit der Anmerkung, Metformin sei bisher als in diesem Aspekt sicher angesehen worden, und fordert (Aussage des Autors), Patienten über Risiken zu informieren und die Behandlung gemeinsam mit Endokrinologen zu überdenken. - Чернова М.О., Роживанов Р.В., Роживанова Е.Р., Есауленко Д.И. 2024 [s86]: „Оценка влияния коррекции углеводного обмена и массы тела на эндогенную продукцию тестостерона у мужчин с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и синдромом гипогонадизма“ (Bewertung des Einflusses der Korrektur von Kohlenhydratstoffwechsel und Körpergewicht auf die endogene Testosteronproduktion bei Männern mit Typ-2-Diabetes, Adipositas und Hypogonadismus-Syndrom). Sekundärbericht, der eine systematische Übersicht über 14 Studien (Glimepirid, Pioglitazon, Metformin, SGLT2-Hemmer, GLP-1-Agonisten) zitiert und folgert: Bei klassischen Antidiabetika fehle eine Verbesserung der Testosteronbildung oder sie sei begrenzt. Zitiert wird zudem eine Studie von 2020 mit 16 Männern, die über zwölf Monate zusätzlich zu Metformin Dapagliflozin 10 mg erhielten: Gesamttestosteron 265 ± 11 gegen 296 ± 27 ng/dl, IIEF-5 15,8 ± 1,5 gegen 18,8 ± 1,4, 7 von 16 (44 %) erreichten ein Testosteron über 300 ng/dl; Gewicht 100,1 ± 6,3 gegen 93,6 ± 4,5 kg. Samenparameter sind in dieser Wiedergabe nicht enthalten. - Братчиков О.И., Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. 2024 [s85]: „Альтернативные негормональные методы восстановления тестостерона при мужском гипогонадизме с позиций доказательной медицины (обзор литературы)“ (Alternative nichthormonelle Methoden zur Wiederherstellung des Testosterons bei männlichem Hypogonadismus aus Sicht der evidenzbasierten Medizin, Literaturübersicht). Die Übersicht wertet Studien und Metaanalysen der letzten fünf Jahre: Metformin sei bei Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes pathogenetisch begründet und wirksam, führe aber nicht zu einer signifikanten, klinisch bedeutsamen Testosteronerhöhung; die steroidogene Wirksamkeit von Spurenelementen, Vitaminen und Metformin sei „sehr gering“, keines sei eine wirksame Alternative zur Hormontherapie. - Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. 2026 [s24]: „Репродуктивные эффекты современных гипогликемических препаратов у бесплодных мужчин с сахарным диабетом 2 типа“ (Reproduktive Effekte moderner hypoglykämischer Präparate bei unfruchtbaren Männern mit Typ-2-Diabetes). Nach dem Abstract zeigen alle Gruppen moderner Antidiabetika im Allgemeinen einen „überzeugenden“ positiven Einfluss auf Spermatogenese und endokrine Hodenfunktion bei Männern mit Typ-2-Diabetes; am besten untersucht seien die GLP-1-Agonisten (in allen Studien und Metaanalysen bedeutsame günstige Veränderungen von Fortpflanzungs- und Hormonprofil), zu DPP-4-Hemmern seien die Daten spärlich und uneinheitlich, für SGLT2-Hemmer gebe es nur wenige Studien und eine Metaanalyse. Die Autoren verlangen Bestätigung in großen randomisierten Studien. Die Wertung „überzeugend“ ist die der Autoren; zu Metformin, Sulfonylharnstoffen und Glitazonen fanden sich im abgerufenen Text keine eigenen Ergebnisse. Der Volltext schildert einen Fallbericht (42 Jahre, Body-Mass-Index 40,6, Azoospermie, Gesamttestosteron 3,2 nmol/l): Nach 6,3 kg Gewichtsverlust unter Semaglutid in drei Monaten und weiteren 10 kg unter Tirzepatid sank der Body-Mass-Index auf 32,1, das Spermiogramm besserte sich, nach acht Monaten gelang eine natürliche Zeugung. Ein Einzelfall belegt keinen ursächlichen Zusammenhang. - Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. 2026 [s25]: „Мужские репродуктивные нарушения при сахарном диабете: патофизиологические механизмы, причинно-следственные связи и возможности эмпирической фармакотерапии“ (Männliche Fortpflanzungsstörungen bei Diabetes mellitus: pathophysiologische Mechanismen, Kausalzusammenhänge und Möglichkeiten der empirischen Pharmakotherapie). Aus der Tierliteratur werden Kombinationen von Metformin mit Zink (Maus, Typ-2-Diabetes: Zinkhomöostase, Steroidbildung und Samenqualität verbessert), mit Vitamin D und mit Lactobazillen plus Montelukast genannt. Zahlen enthält der abgerufene Abstract nicht. - Греков Е.А., Тюзиков И.А., Смирнов А.В. 2026 [s23]: „«Эректильная» безопасность фармакотерапии метаболического синдрома у мужчин глазами уролога-андролога“ („Erektile“ Sicherheit der Pharmakotherapie des metabolischen Syndroms bei Männern aus Sicht des Urologen-Andrologen). Der Abstract hält fest, Metformin begünstige in Tierversuchen gelegentlich Spermatogenese und Beweglichkeit, Tiermodelle bildeten menschliche Reaktionen aber nicht genau ab. Einordnung der russischen Übersichten: Sie sind wertend, teils verbindlich formuliert („obligatorisch“ [s197]) und stützen sich auf eigene, im Abruf nicht einsehbare Primärdaten; daneben stehen skeptische Übersichten zur Testosteronwirkung [s86, s85]. Bei den Autoren Tyuzikov und Mitarbeitenden fällt die Häufung auf: Die Gruppe ist an sechs der Übersichten beteiligt [s24, s85, s202, s197, s23, s25]. Es handelt sich also nicht um unabhängige Bestätigungen. **Service und Mitarbeitende 2023 [s103]: „The impact of obesity and metabolic health on male fertility: a systematic review“.** Systematische Übersicht mit 112 Artikeln aus MEDLINE (2013 bis 2023) zu Body-Mass-Index, Diabetes, metabolischem Syndrom, Bewegung, Gewichtsabnahme-Medikamenten und Adipositaschirurgie in Bezug auf Samenparameter, Spermienqualität und Fruchtbarkeitsergebnisse. Ergebnis: Adipositas, Diabetes und metabolisches Syndrom wirkten sich negativ auf verschiedene Fruchtbarkeitsparameter aus, von der Samenqualität bis zur DNA-Integrität; es gebe zunehmende Hinweise auf eine negative Beziehung zwischen männlicher Adipositas und Lebendgeburten, sowohl bei natürlicher Zeugung als auch bei assistierter Reproduktion. Lebensstilmaßnahmen wie Bewegung verbesserten allgemein Fruchtbarkeitsmarker, wobei Art und Intensität eine Rolle spielten. Medikamente zur Gewichtsabnahme wie Metformin und GLP-1-Agonisten zeigten ein „komplexeres Bild“ mit nützlichen und schädlichen Wirkungen; die Operation habe gemischte Effekte auf Samenparameter. Schwächen: nur eine Datenbank (MEDLINE), keine Metaanalyse, Zahlen im Abstract nicht genannt. Einordnung: Die Arbeit begründet, warum bei fast allen Studien zu Stoffwechselmedikamenten die Grunderkrankung als Störgröße mitgedacht werden muss. ### Statine: Metaanalysen und Übersichten **Anagnostis und Mitarbeitende 2021 [s129]: „The effect of statins on semen parameters in patients with hypercholesterolemia: A systematic review“.** Dies ist die erste systematische Übersicht zu Statinen und Samenparametern. Gesucht wurde in PubMed, CENTRAL und Scopus bis zum 10. Januar 2021; eingeschlossen wurden randomisierte Studien oder prospektive Kohorten an Männern mit Hypercholesterinämie. Vier Studien aus den Jahren 1992 bis 2014 erfüllten die Kriterien, mit insgesamt 161 Teilnehmern (acht bis 120 je Studie, Dauer 14 bis 48 Wochen; Pravastatin 20 bis 80 mg täglich, Simvastatin 20 bis 40 mg täglich). Ejakulatvolumen (drei Studien) und Spermienkonzentration (vier Studien) blieben unverändert. Bei der Beweglichkeit fand sich ein Anstieg (zwei Studien), eine Abnahme (eine Studie, Pravastatin) oder kein Effekt (eine Studie); bei der Morphologie eine Abnahme (zwei Studien) oder kein Effekt (zwei Studien); bei der Vitalität zeigte eine einzige Studie eine Abnahme unter Simvastatin. Wegen der hohen Heterogenität der Populationen und der geringen Studienzahl wurde keine Metaanalyse gerechnet. Die Autoren halten fest, es gebe keinen Beleg für eine schädliche Wirkung, und ein besonderes Vorgehen zum Erhalt der Fortpflanzungsfunktion müsse nicht vorgeschlagen werden (ihre Schlussfolgerung). Stärken: klare Einschlusskriterien (nur Männer mit Hypercholesterinämie, nur randomisierte oder prospektive Studien). Schwächen: nur vier Studien mit zusammen 161 Männern, von denen eine einzelne bis zu 120 umfasste; keine Aussage zu Atorvastatin, Rosuvastatin oder anderen heute häufigen Wirkstoffen; Studien aus den Jahren 1992 bis 2014 mit älteren Messmethoden. Die Studie [s201] (Atorvastatin bei Männern mit normalem Cholesterin) fiel offenbar aus den Einschlusskriterien (Hypercholesterinämie, Wirkstoffe); diese Zuordnung ist eine Schlussfolgerung dieses Kapitels aus den Angaben. Einordnung: Die Übersicht beschreibt den Stand der älteren, überwiegend unauffälligen Studien, ohne sie zahlenmäßig zusammenzufassen. **Glina und Mitarbeitende 2024 [s63]: „Do statins decrease testosterone in men? Systematic review and meta-analysis“ (International Braz J Urol).** Gesucht wurde in Embase, Medline und Cochrane bis Mai 2023 (Protokoll PROSPERO CRD42021270424, Vorgehen nach PRISMA). Eingeschlossen waren vergleichende Studien, prospektive Kohorten, randomisierte Studien und Querschnittsstudien mit Testosteronvergleich vor und nach Statingabe oder zwischen Gruppen; die Verzerrung wurde mit dem Cochrane-Werkzeug, der Newcastle-Ottawa-Skala und dem AXIS-Werkzeug bewertet. Für die Metaanalyse standen 22 Studien zur Verfügung (zehn prospektive Kohorten, sechs randomisierte Studien, sechs Querschnittsstudien). Sechs Querschnittsstudien: Gesamttestosteron bei Statinanwendern im Mittel um 55,02 ng/dl niedriger (95-%-Konfidenzintervall 39,40 bis 70,64; I² = 91 %; p < 0,00001). Fünf randomisierte Studien: Reduktion um 13,12 ng/dl (1,16 bis 25,08; I² = 0 %; p = 0,03). Alle 15 prospektiven Studien zusammen: Reduktion um 9,11 ng/dl (0,16 bis 18,06; I² = 37 %; p = 0,04). Das FSH stieg; für LH, Östradiol, SHBG und freies Testosteron fand sich kein Unterschied. Die Autoren halten fest, die Abnahme reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen. (Die Zahlen sind im Abstract als Reduktionen mit positivem Betrag angegeben und werden hier so wiedergegeben.) Stärken: Registrierung, Trennung der Studiendesigns. Schwächen: Der große Unterschied der Querschnittsstudien (55 ng/dl bei I² von 91 %) beruht auf Vergleichen verschiedener Männer mit allen Verzerrungen durch Grunderkrankung und Alter und ist nicht mit den Effekten der randomisierten Studien (13 ng/dl, untere Konfidenzgrenze 1,16) vergleichbar; die Zahlen betreffen Hormone, nicht Samenparameter. Einordnung: Die kleine, im Mittel unter dem Normbereich verbleibende Senkung deckt sich mit [s204]; die Befunde zur Samenqualität sind damit nicht beantwortet. **Shawish und Mitarbeitende 2021 [s145]: Cochrane-Übersicht „Effect of atorvastatin on testosterone levels“.** Suche bis 9. November 2020 ohne Sprachbeschränkung in den Cochrane-Registern, CENTRAL, MEDLINE, Embase, zwei Studienregistern und auf den Webseiten von FDA, Europäischem Patentamt und Pfizer; Kontakt zu Autoren; Bewertung mit GRADE. Eingeschlossen waren randomisierte Studien mit täglichem Atorvastatin über mindestens drei Wochen gegen Placebo oder keine Behandlung; Festeffekt-Modell. Ergebnis: sechs Studien mit 265 auswertbaren Teilnehmenden, davon zwei Studien bei Männern (n = 140, mittleres Alter 68 Jahre, normales Lipidprofil oder leichte Dyslipidämie) und vier bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom (n = 125). Bei Männern fand sich kein signifikanter Unterschied im Gesamttestosteron zwischen Atorvastatin und Placebo: mittlere Differenz −0,20 nmol/l (−0,77 bis 0,37). Bei Frauen sank das Gesamttestosteron um −0,27 nmol/l (−0,50 bis −0,04), der freie Androgenindex um −2,59 (−3,62 bis −1,57), Androstendion um −1,37 nmol/l (−2,26 bis −0,49) und DHEAS um −0,63 µmol/l (−1,12 bis −0,15); das SHBG stieg um 3,11 nmol/l (0,23 bis 5,99). Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz lag zwischen niedrig und sehr niedrig; keine Studie berichtete freies Testosteron. Heterogenitätsangaben nennt der abgerufene Abstract nicht. Stärken: strenge Cochrane-Methodik, nur randomisierte Studien. Schwächen: nur zwei Studien mit Männern, Alter im Mittel 68 Jahre (nicht Männer im zeugungsfähigen Alter), nur ein Wirkstoff, nur Testosteron. Einordnung: Die beiden Metaanalysen [s63, s145] kommen für Männer zu verschiedenen Aussagen (kleine, signifikante Senkung gegen keinen signifikanten Unterschied). Mögliche Gründe nach den Abstracts: Einschlusskriterien (alle Statine und alle Studiendesigns gegen nur Atorvastatin in randomisierten Studien), Population und Studienzahl. **Schooling und Mitarbeitende 2013 [s204]: „The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials“ (BMC Medicine).** Die Erstaffiliation liegt in New York, Mitautoren sind aus Hongkong. Ausgangspunkt war die vorab festgelegte Hypothese, dass Statine das Testosteron senken, weil sie den Ausgangsstoff der Steroidsynthese hemmen. Gesucht wurde in PubMed, Medline und ISI Web of Science bis Ende 2011, ergänzt durch Literatursuche; nur placebokontrollierte randomisierte Studien mit mindestens zwei Wochen Dauer, nur englischsprachig. Von 29 identifizierten Studien waren elf geeignet. Ergebnis: In fünf homogenen Studien mit 501 Männern (überwiegend mittleren Alters mit Hypercholesterinämie) senkten Statine das Testosteron um −0,66 nmol/l (95-%-Konfidenzintervall −1,18 bis −0,14; im Abstract sind die Grenzen in umgekehrter Reihenfolge gedruckt); in sechs heterogenen Studien mit 368 jungen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom um −0,40 nmol/l (−0,75 bis −0,05); insgesamt −0,44 nmol/l (−0,75 bis −0,13). Die Autoren lassen offen, ob dies Nebenwirkung oder Wirkprinzip ist. Stärken: Metaanalyse randomisierter Studien, vorab formulierte Hypothese, Männer in der Hauptanalyse homogen. Schwächen: Testosteron als Ersatzmaß, kein Spermienendpunkt, heterogene Studien bei Frauen, nur englischsprachige Studien. Einordnung: Zusammen mit [s63] stützt die Arbeit eine kleine mittlere Senkung des Testosterons unter Statinen; die Größe liegt bei unter 1 nmol/l. **Araújo Leite und Mitarbeitende 2025 [s27]: „Effects of statins on male reproductive health: a systematic review of rodent studies and their potential implications to human male reproduction“.** Eine systematische Übersicht von Nagerstudien; sie ist hier wegen ihrer Rolle in der Debatte aufgeführt, enthält aber keine Daten am Menschen. Gesucht wurde in Embase, Web of Science, PubMed, LILACS, Scopus und SciELO (Suchbegriffe „statins“, „mice“, „rats“, „male reproduction“, „fertility“, „sperm“); das Verzerrungsrisiko wurde an den zehn wesentlichen Punkten der ARRIVE-Leitlinie bewertet; eine Metaanalyse erfolgte, wenn möglich. Ergebnis: Gesunde normolipidämische Nager zeigten unter Statinen verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung und verzögerten Pubertätsbeginn; im Zellversuch und ex vivo war die Testosteronsynthese vermindert. Bei Nagern mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost besserten sich dagegen Erektionsfähigkeit und Spermienqualität, und das Testosteron blieb unverändert oder stieg. Die Autoren schließen (ihre Aussage), wegen der Reproduktionstoxizität bei gesunden Tieren seien die Medikamente der Behandlung von Dyslipidämien vorbehalten oder gegebenenfalls als Zusatz bei erektiler Dysfunktion zu sehen. Schwächen: Übertragung vom Nager auf den Menschen unsicher, Dosen und Zahlen im Abstract nicht genannt; die Schlussfolgerung der Autoren stützt sich auf die Befunde bei gesunden Tieren, während im Krankheitsmodell günstige Effekte beschrieben sind. Einordnung: Sie nimmt eine Brückenfunktion zur brasilianisch-portugiesischsprachigen Literatur ein (Suche in LILACS und SciELO). **Banihani 2020 [s152]: „Effect of statin on semen quality characteristics“ (systematische Übersicht).** Autor aus Irbid, Jordanien. Gesucht wurde in Scopus, PubMed und Web of Science mit den Suchwörtern „statin“ gegen „sperm“ und „semen“ (Studien seit 1992). Nach dem Abstract verbesserten Statine in Tierstudien die Samenqualität im Allgemeinen unter reproduktionsschädigenden Bedingungen; beim Menschen oder im lebenden Organismus mit normalen Fortpflanzungsverhältnissen zeigten sie im Allgemeinen negative bis geringe Wirkungen auf Samenparameter, vor allem auf die Beweglichkeit. Weitere Studien, besonders am Menschen, seien nötig. Schwächen: keine Metaanalyse, im Abstract keine Studienzahlen oder Effektmaße; die Gesamtaussage „negativ bis gering“ steht in Spannung zur Zusammenfassung von [s129], die keinen Beleg für eine schädliche Wirkung sah. Einordnung: Erklärbar ist der Unterschied zum Teil durch das weitere Einschlussfeld (auch Studien im gesunden Zustand und Tierstudien). **Omolaoye und Mitarbeitende 2022 [s120]: „Statins and Male Fertility: Is There a Cause for Concern?“ (Toxics).** Übersicht aus Dubai. Unter Statinen würden Hodenbeschwerden, erektile Dysfunktion, veränderte Samenparameter und veränderte Steroidhormonbildung berichtet, dies sei aber nicht allgemein anerkannt, da einzelne Studien Nutzen zeigten (entzündungshemmende, herzschützende Eigenschaften); die Widersprüche erklärten die Autoren zum Teil durch Alter, Konzentrationen, Art und Dauer der Behandlung und durch Grunderkrankungen. Keine Zahlen im Abstract. Einordnung: Die Übersicht benennt die Modifikatoren (Dosis, Dauer, Vorerkrankung), die auch in diesem Kapitel immer wieder auftauchen. **Stamerra und Mitarbeitende 2021 [s147]: „Statin therapy and sex hormones“.** Übersicht. Die Autoren schreiben, Statine könnten die Bildung adrenaler und/oder gonadaler Steroide leicht beeinträchtigen; beim Mann seien aber keine klinisch relevanten schädlichen Wirkungen auf Erektion und Spermatogenese festzustellen. Keine Zahlen im Abstract. **Russischer Praxisbeitrag zur Statinsicherheit [s87].** „Что сказать пациенту о безопасности статинов? Новые ответы на старые вопросы“ (Was soll man dem Patienten über die Sicherheit der Statine sagen? Neue Antworten auf alte Fragen), Zeitschrift „Атмосфера. Новости кардиологии“ 2023; ein Autor ist in der Quelle nicht genannt. Der Beitrag hält fest, der Einfluss der Statine auf den Hormonstatus sei klinisch unbedeutend; in einer frühen Studie sei nach sechs Monaten bei Patienten mit Dyslipidämie und Diabetes das freie Testosteron im Mittel um lediglich „2 ng/ml“ gesunken (Einheit so im Original), ohne dass sich das Sexualleben änderte. Eine Übersichtsbox besagt, die Statine verschlechterten die Qualität des Sexuallebens nicht wesentlich, senkten die Spermienzahl nicht und könnten bei erektiler Dysfunktion nützlich sein. Das sind Aussagen des Artikels ohne eigene Datenerhebung. **Randbefunde zu Statinen und erektiler Funktion (nicht Samenqualität).** Drei Arbeiten betreffen Statine und die erektile Funktion; sie gehören nicht zur Spermienqualität und werden hier nur als Randbefund geführt, weil sie in der Gesamtdiskussion der Statin-Sicherheit eine Rolle spielen. - Cai und Mitarbeitende 2014 [s198] (Chengdu, China; Asian Journal of Andrology): systematische Übersicht mit Metaanalyse. Gesucht wurde in Cochrane Library, Embase und PubMed bis Juni 2013; nur randomisierte Studien, die Statine gegen Placebo mit dem IIEF als Endpunkt verglichen, konnten in die Metaanalyse. Sieben randomisierte Studien mit zwei Statinen und zusammen 586 Patienten erfüllten die Kriterien für die systematische Übersicht, fünf davon für die Metaanalyse (Modell mit zufälligen Effekten). Der IIEF-5 stieg mit Statinen (mittlere Differenz 3,27; 95-%-Konfidenzintervall 1,51 bis 5,02; p < 0,01); die Lipidwerte verbesserten sich (Gesamtcholesterin −1,08; −1,68 bis −0,48; LDL −1,43; −2,07 bis −0,79; HDL 0,24; 0,13 bis 0,35; Triglyzeride −0,55; −0,61 bis −0,48; jeweils p < 0,01). Die Autoren nennen die mögliche Testosteronsenkung als Gegenargument und verlangen größere Studien. Heterogenität nennt der Abstract nicht. - Li und Mitarbeitende 2025 [s41] (Chengdu; Zhonghua Nan Ke Xue; Titel laut Datenbank „Statin drugs for the treatment of erectile dysfunction: An umbrella review“, deutsch: Statine zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: eine Umbrella-Review): Suche auch in CNKI, Wanfang und VIP, bis 12. September 2024. Vier systematische Übersichten wurden eingeschlossen; nach AMSTAR 2 war eine „niedrig“, drei „sehr niedrig“ in der methodischen Qualität; die PRISMA-2020-Bewertung ergab im Mittel 29 Punkte; die Übereinstimmung der Einzelpunkte lag je Studie zwischen 52,38 und 80,95 %. Von elf Endpunkten war nur einer mit mittlerer Evidenzqualität bewertet, alle übrigen niedrig oder sehr niedrig, keiner mit hoher Qualität. Die Autoren schließen, Statine zeigten eine Wirkung bei erektiler Dysfunktion, die Qualität der Übersichten sei aber unzureichend. Ein Beispiel für chinesischsprachige Evidenzbewertung, ohne Spermienbezug. - Chou und Mitarbeitende 2016 [s186] (Taipeh, Landesweite Kohorte): siehe Beobachtungsteil. ### Allopurinol, Harnsäure und Colchicin: Metaanalysen und Übersichten **Mao und Mitarbeitende 2026 [s15]: „Gout, hyperuricemia, and male reproductive health: a systematic review and meta-analysis“ (Frontiers in Immunology, Hangzhou).** Gesucht wurde in PubMed, Cochrane, Embase, Web of Science, Wanfang und CNKI von Januar 2000 bis Oktober 2025; die Qualität wurde mit der Newcastle-Ottawa-Skala und der AHRQ-Checkliste bewertet; Auswertung mit Review Manager 5.4 und Stata 18.0; Registrierung PROSPERO CRD420261302205. Von 1.527 Treffern erfüllten elf Studien die Kriterien, mit 104.277 Patienten mit Gicht oder Hyperurikämie und 342.621 Kontrollen. Ergebnisse: Das Risiko einer erektilen Dysfunktion war bei Gicht erhöht (relatives Risiko 1,37; 95-%-Konfidenzintervall 1,14 bis 1,65; p < 0,001); das Testosteron war niedriger (Mittelwertdifferenz −1,00; −1,39 bis −0,62; p < 0,001); beim Östradiol lag die Mittelwertdifferenz bei −4,67 (−9,31 bis −0,02; p = 0,05). Zur Fruchtbarkeit: Eine einzelne Studie fand bei infertilen Männern mit Hyperurikämie ein geringeres Ejakulatvolumen und eine geringere Gesamtspermienzahl. Stärken: registriertes Protokoll, Bewertungsinstrumente, Einbeziehung chinesischer Datenbanken. Schwächen: nur elf Studien, Einheit der Mittelwertdifferenzen und Heterogenität im Abstract nicht genannt, keine Analyse nach Medikation (Allopurinol, Febuxostat, Colchicin). Einordnung: Die Arbeit trägt zur Spermienqualität fast nichts bei; sie zeigt, dass die Erkrankung Gicht mit niedrigerem Testosteron und häufigerer erektiler Dysfunktion einhergeht. Das ist relevant, weil Männer unter Allopurinol und Colchicin in der Regel Gichtpatienten sind. **Liu und Mitarbeitende 2024 [s72]: „Uncovering the Potential Mechanisms and Effects of Hyperuricemia on Male Reproduction“ (Reproductive Sciences, Zhengzhou).** Übersicht. Der Abstract hält fest, die Befunde seien widersprüchlich: Einige Forschende sähen Harnsäure als schädlich für Samen und erektile Funktion, andere als schützend; Gicht und metabolisches Syndrom erhöhten das Risiko erektiler Dysfunktion. Keine Zahlen. **Banihani 2018 [s178]: „Role of Uric Acid in Semen“.** Übersicht (Suche in den wichtigsten Datenbanken, englischsprachige Artikel, ergänzt durch weitere einschlägige Arbeiten); seit 1963 hätten Studien die Rolle der Harnsäure für Samenqualität und Spermienfunktion belegt. Ergebnis: Harnsäure trage zur Erhaltung und Verbesserung von Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie bei, indem sie schädigende oxidierende und nitrierende Stoffe neutralisiere; hohe Spiegel könnten dagegen die Spermienfunktion beeinträchtigen, zumindest teilweise über eine verminderte Aktivität wichtiger Enzyme. Weitere, vor allem klinische Forschung sei nötig. Einordnung: Die Arbeit beschreibt die doppelte Rolle der Harnsäure im Samen (schützendes Antioxidans bei normalen, möglicherweise schädlich bei hohen Spiegeln) und damit einen Hintergrund für die widersprüchlichen Befunde der Beobachtungsstudien [s118, s180] und der genetischen Studie [s71]. Ob eine Harnsäuresenkung die Samenqualität beeinflusst, lässt sich nur mit Daten unter Allopurinol selbst beantworten; die einzige derartige Studie ist klein [s69]. **Otón und Mitarbeitende 2025 [s46]: „Safety of colchicine on fertility, pregnancy, and lactation: a systematic review and meta-analysis informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever“.** Autorinnen und Autoren aus Madrid und Ankara. Gesucht wurde in Medline (PubMed), Embase und Cochrane Library von Beginn bis 23. August 2023; eingeschlossen waren klinische Studien, Kohorten und Fallserien zur Sicherheit von Colchicin bei FMF mit mindestens fünf Patienten; Verzerrungsbewertung mit der Newcastle-Ottawa-Skala; geplant war eine Metaanalyse bei mindestens zwei homogenen Studien (Mantel-Haenszel, Festeffekt). Ergebnis: 25 Studien von mäßiger bis niedriger Qualität. Das relative Risiko für Fehlgeburt oder Fetalverlust unter Colchicin bei FMF betrug 0,87 (95-%-Konfidenzintervall 0,67 bis 1,12) bei einer Heterogenität von 31 %. Der Anteil von Geburtsfehlbildungen in der exponierten Gruppe lag bei 0,6 bis 4,0 %, vergleichbar mit Frauen mit FMF ohne Colchicin. Zur Fruchtbarkeit fanden sich keine erkennbaren Unterschiede zwischen exponierten und nicht exponierten Gruppen, weder bei Frauen noch bei Männern (Samenuntersuchung). Zum Stillen lag nur eine Studie vor ohne Wachstumsunterschiede. Die Autoren schätzen das Nutzen-Risiko-Profil hinsichtlich der Fortpflanzungssicherheit als gut ein und fordern hochwertigere Studien, besonders zur männlichen Fruchtbarkeit. Schwächen: Die einzige Metaanalyse betrifft Fehlgeburten, nicht Samenparameter; die Aussage zu Männern stützt sich auf wenige Studien mäßiger Qualität, und Zahlen zu Spermienparametern fehlen im Abstract. Einordnung: Die Arbeit dient als Grundlage für die europäischen Empfehlungen; ihr Wert für die Frage nach der männlichen Samenqualität ist gering. **Both und Mitarbeitende 2012 [s205]: [Colchicine has no negative effect on fertility and pregnancy] (Nederlands tijdschrift voor geneeskunde).** Der Titel liegt in der Datenbank nur als englische Übersetzung in eckigen Klammern vor; deutsch: Colchicin hat keinen negativen Einfluss auf Fruchtbarkeit und Schwangerschaft. Systematische Übersicht (PubMed, englischsprachige Artikel zu Tier und Mensch): 73 Artikel gefunden, 13 passend, zwölf weitere über Querverweise und nach Prüfung durch die Koautoren. Aus den Artikeln ergebe sich, dass Colchicin die klinischen Symptome des FMF und die Entwicklung von Amyloidablagerungen hemme; ein statistisch signifikanter Effekt auf Samenqualität oder Hormonspiegel sei nicht gefunden worden; Schwangerschaften unter Colchicin hätten nicht zu schweren Komplikationen geführt; behandelte Männer und Frauen hätten bessere Aussichten, die Fruchtbarkeit zu erhalten, als unbehandelte. Schlussfolgerung der Autoren: kein nachweisbarer negativer Effekt; unbehandelt könne FMF selbst durch Amyloid in Hoden und Eierstock zur Infertilität führen; Patienten könnten Colchicin während der Fortpflanzungsphase gefahrlos weiter einnehmen (so ihre Aussage, nicht eine Empfehlung dieses Kapitels). Schwächen: nur eine Datenbank, keine quantitative Zusammenfassung, kleine Studien. Einordnung: Sie fasst die älteren Beobachtungsstudien [s241, s239, s231, s240] zusammen; deren Probleme (kleine Gruppen, Grunderkrankung) werden dadurch nicht aufgehoben. **Haimov-Kochman und Ben-Chetrit 1998 [s228]: „The effect of colchicine treatment on sperm production and function: a review“ (Human Reproduction).** Die Übersicht beschreibt ein Spektrum der Samenbefunde von Oligo- und Azoospermie bis zu Normospermie mit Beweglichkeitsstörungen; die uneinheitlichen Befunde ließen sich zum Teil durch die Grunderkrankungen erklären; Colchicin allein habe vermutlich keine wesentliche direkte schädliche Wirkung auf Spermienbildung und -funktion. Mechanistisch ist Colchicin ein Hemmstoff der Mikrotubuli. **Ben-Chetrit und Levy 2003 [s222]: „Reproductive system in familial Mediterranean fever: an overview“ (Annals of the Rheumatic Diseases).** Übersicht: Oligo- oder Azoospermie sei selten; insgesamt verbessere die Behandlung die Prognose und die Fortpflanzungsfähigkeit. **Stankovic und Mitarbeitende 2008 [s215]: [Auto-inflammatory syndromes and pregnancy] (Presse Médicale; Titel laut Datenbank englisch in eckigen Klammern, deutsch: Autoinflammatorische Syndrome und Schwangerschaft).** Übersicht aus Frankreich. Bei behandelten FMF-Patienten sei die Fruchtbarkeit normal, und unter üblichen therapeutischen Dosen gebe es keine Spermatogenesestörung; die Fortführung von Colchicin bei Konzeption und Schwangerschaft sei in ihrem Fachgebiet üblich beziehungsweise empfohlen (Aussage der Quelle, keine Empfehlung dieses Kapitels). **Perez-Garcia und Mitarbeitende 2020 [s159]: „The effect of paternal exposure to immunosuppressive drugs on sexual function, reproductive hormones, fertility, pregnancy and offspring outcomes: a systematic review“ (Human Reproduction Update).** Systematische Übersicht aus den Niederlanden. Gesucht wurde in Embase, MEDLINE, Cochrane Central und Web of Science sowie in Google Scholar und den Studienregistern bis 31. August 2019, nur englischsprachige Originaldaten zur Exposition von Männern. Von 5.867 Referenzen erfüllten 161 Artikel die Kriterien (50 mit Schwangerschafts- und Nachkommen-Ergebnissen, 130 mit Ergebnissen zur sexuellen Gesundheit). Eine Metaanalyse war wegen der Heterogenität nicht möglich. Mit Ausnahme großer skandinavischer Kohorten umfasste die Mehrzahl der Artikel nur wenige Teilnehmer. Ein klar negativer Effekt auf die Spermienqualität zeigte sich bei Sulfasalazin und Cyclophosphamid, ein „zweifelhafter“ Effekt bei Colchicin, Methotrexat und Sirolimus; unter Tumornekrosefaktor-Hemmern bei Morbus Bechterew verbesserte sich die Spermienqualität (drei Artikel). Die Angaben zu Schwangerschaft und Nachkommen waren spärlich, ein großer negativer Effekt väterlicher Exposition wurde nicht berichtet. Die Autoren halten die Evidenz zur Sicherheit für Männer mit Kinderwunsch für nicht schlüssig und führen das auch auf fehlende Standardisierung der Endpunkte zurück. Einordnung: Colchicin ist nur eines von vielen Mitteln; die Einstufung „zweifelhaft“ ist die Bewertung der Autoren ohne Zahlen im Abstract. **Sotskiy 2021 [s150]: „Familial Mediterranean Fever (FMF), Female and Male Fertility: Literature Review“ (Medicinskaia genetika).** Übersicht. Der Abstract hält fest, dass Colchicin bei Männern in seltenen Fällen eine Oligo- oder Azoospermie auslöst, dass bei der Frau früher Eisprungstörungen und Verwachsungen als Hauptgründe der Unfruchtbarkeit galten und sich die Lage durch Colchicin deutlich gebessert habe. Der Akzent liegt auf der Sicherheit der Therapie nach den EULAR-Empfehlungen von 2016. **Kostik und Mitarbeitende 2018 [s184]: „Семейная средиземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению“ (Familiäres Mittelmeerfieber: moderne Ansätze zur Diagnostik und Behandlung; Voprosy sovremennoi pediatrii).** Die Übersicht nennt als Hauptursachen der Infertilität den Einfluss von Colchicin auf die Beweglichkeit der Spermien beim Mann und der Flimmerepithelien der Eileiter bei der Frau. Sie gibt außerdem Punkt 15 der EULAR-Empfehlungen wieder: Bei Männern sei es im Allgemeinen nicht nötig, Colchicin vor der Zeugung abzusetzen, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie; dann seien vorübergehende Dosissenkung oder Pause möglich, nach der Zeugung die Rückkehr zur Therapie. Das ist die Wiedergabe der Leitlinie, keine Empfehlung dieses Kapitels. **Deutschsprachige Colchicin-Übersichten [s43, s132].** Lunzer und Mitarbeitende 2025 [s43] („Colchicin: Phönix aus der Asche“, Wiener klinische Wochenschrift; der Datenbanktitel steht als englische Übersetzung in eckigen Klammern) behandeln die kardiovaskuläre Anwendung; Boyadzhieva und Mitarbeitende 2021 [s132] („Colchicin: altes Medikament mit neuem Nutzen“, Zeitschrift für Rheumatologie) die Anwendung in der Rheumatologie und darüber hinaus. Beide äußern sich in den abgerufenen Abstracts nicht zur Fruchtbarkeit; die Volltexte wurden nicht geprüft. Eine deutschsprachige Primärstudie zu den fünf Stoffen und Samenparametern wurde in der Recherche nicht gefunden. **Drobnis und Nangia 2017 [s185]: „Miscellaneous Drugs and Male Reproduction“ (Advances in Experimental Medicine and Biology).** Buchkapitel über sonstige Arzneimittel mit gewissen Hinweisen auf schädliche Wirkungen auf die männliche Fortpflanzung; es führt Colchicin, Metformin und Statine auf. Der Abstract nennt keine Zahlen. ### GLP-1-Rezeptoragonisten und weitere Stoffwechselmedikamente: Übersichten Dieser Abschnitt ist knapper gehalten, weil die Fragestellung im Kern Metformin, Statine, Allopurinol und Colchicin betrifft. Die Übersichten zu GLP-1-Rezeptoragonisten sind wegen der Kürze der Datenlage trotzdem aufgeführt, weil sie in der Gesamtdiskussion häufig als Vergleich dienen. **Salvio und Mitarbeitende 2025 [s49]: GLP-1-Rezeptoragonisten und testikuläre Dysfunktion, systematische Übersicht mit Metaanalyse (Andrology).** Autorengruppe aus Ancona. Gesucht wurde in PubMed, Embase und Scopus nach Wirkungen auf Hormone, Samenparameter und erektile Funktion bei übergewichtigen und adipösen Männern; es wurden Vorher-Nachher-Analysen und Vergleiche mit anderen Antidiabetika oder Gewichtssenkern ausgewertet. Sieben Studien (n = 680) gingen in die quantitative Analyse ein. GLP-1-Agonisten steigerten das Gesamttestosteron signifikant (standardisierte mittlere Differenz 1,39 ng/ml; 95-%-Konfidenzintervall 0,70 bis 2,09; p < 0,0001); freies Testosteron, SHBG, LH und FSH stiegen ähnlich, Gewicht, Body-Mass-Index, Taillenumfang und HbA1c sanken. Die Metaregression zeigte eine negative Korrelation zwischen der Testosteronänderung und der prozentualen Änderung von Gewicht und Body-Mass-Index. Die Autoren halten einen direkten Hodeneffekt nach der Literaturlage für nicht belegbar. Schwächen: nur sieben, großenteils nicht randomisierte Studien; Heterogenität im abgerufenen Abstract nicht genannt; Hormone als Schwerpunkt, Samenparameter nur am Rande. Einordnung: Der Befund passt zu einem überwiegend gewichtsvermittelten Testosteronanstieg. **Deameh und Mitarbeitende 2026 [s06]: GLP-1-Agonisten, Hormone, Samenparameter und Stoffwechsel, systematische Übersicht (Journal of Sexual Medicine, Autorengruppe aus Jordanien).** Gesucht wurde in PubMed, Embase, Scopus und Web of Science bis April 2025 (Berichtsweise nach PRISMA); eingeschlossen waren randomisierte Studien und Kohortenstudien an erwachsenen Männern (Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid, Exenatid); die Verzerrung wurde mit RoB 2 und ROBINS-I bewertet. Zehn Studien mit zusammen 639 Männern. Das Gesamttestosteron stieg durchgängig, besonders bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus; das freie Testosteron war uneinheitlich (oft durch steigendes SHBG aufgewogen); LH und FSH blieben erhalten oder stiegen, anders als unter Testosterontherapie als Vergleich. Verbesserte Samenparameter wurden bei adipösen oder hypogonadalen Männern berichtet, bei Gesunden fanden sich keine signifikanten Änderungen. Die Autoren sehen eine mögliche fertilitätsschonende Alternative zur Testosterontherapie (Autorenaussage) und fordern längere kontrollierte Studien mit standardisierten Fertilitätsmaßen. Schwächen: Keine Zahlen zu Samenparametern im Abstract, keine Metaanalyse. Einordnung: Der Befund unterscheidet Männer mit Stoffwechselstörung (Besserung) und Gesunde (kein Effekt). **Zafrani, Khan und Zitzmann 2026 [s22]: „Metabolic Reversal of Functional Hypogonadism? GLP-1 Receptor Agonists and Male Reproductive Endocrinology: A Systematic Review“.** Gesucht wurde in PubMed/MEDLINE, Cochrane und Google Scholar (Januar 2021 bis Januar 2026, PRISMA 2020). Der Abstract nennt acht Studien (eine randomisierte placebokontrollierte Crossover-Studie und sechs Beobachtungs- oder Interventionsstudien; das ergibt sieben, ein Widerspruch innerhalb des Abstracts, den die Recherche dieser Studie festgestellt hat). Bei Männern mit Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus waren GLP-1-Agonisten mit mäßigen Testosteronanstiegen und mit Verbesserungen von Erektionsfunktion oder einzelnen Samenparametern verbunden; in einer placebokontrollierten Studie an gesunden eugonadalen Männern zeigten sich keine signifikanten endokrinen oder reproduktiven Effekte. Die Wirkung scheine vom Stoffwechselzustand abzuhängen. Die Evidenz zu Samenparametern wird im Volltext als sehr niedrig eingestuft. Schwächen: nur sieben bis acht Studien, Google Scholar als Quelle, keine Zahlen im Abstract. **Kuchakulla und Mitarbeitende 2026 [s11]: „Impact of GLP-1 Receptor Agonists on Male Fertility: Emerging Evidence and Future Directions“ (Urology).** Gesucht wurde in PubMed, MEDLINE und Embase bis 31. Mai 2025; 16 klinische Studien erfüllten die Kriterien. GLP-1-Rezeptoren seien in männlichem Fortpflanzungsgewebe vorhanden; in Nagermodellen mit Adipositas oder Diabetes förderten GLP-1-Agonisten Spermatogenese, Hormonprofil und Spermienfunktion (über cAMP/PKA und PI3K/Akt); im Zellversuch verbesserten sich Beweglichkeit und Stoffwechsel der Sertoli-Zellen. Begrenzte klinische Studien deuteten auf Verbesserungen von Samenparametern und Testosteron bei adipösen hypogonadalen Männern, bei heterogenen Ergebnissen. Die Autoren halten einen günstigen Effekt bei Stoffwechselstörung für wahrscheinlich, die klinische Evidenz aber für begrenzt. Keine Zahlen im Abstract. **Varnum und Mitarbeitende 2023 [s104]: „Impact of GLP-1 Agonists on Male Reproductive Health: A Narrative Review“ (Medicina).** Nicht systematische Übersicht (PubMed, englischsprachig, bis November 2023). GLP-1-Rezeptoren seien im männlichen Fortpflanzungssystem nachgewiesen; bei adipösen Männern könnten GLP-1-Agonisten im Zellversuch Spermienstoffwechsel und Beweglichkeit und die menschlichen Sertoli-Zellen günstig beeinflussen; klinische Studien zeigten, dass der mit GLP-1-Agonisten verbundene Gewichtsverlust mit besseren Spermienzahlen, -konzentration und -beweglichkeit einhergehe; der direkte Einfluss auf Hormone bleibe unklar. Die Autoren sehen die Wirkstoffe als vielversprechenden Ansatz bei adipösen Männern und fordern Studien mit längerer Nachbeobachtung. Keine Zahlen. **Klotz 2026 [s10]: [GLP-1 Receptor Agonists in Urology and Andrology: Indications, Opportunities and Clinically Relevant Adverse Effects] (Zentralblatt für Chirurgie).** Der Titel liegt in der Datenbank nur als englische Übersetzung vor; deutsch: GLP-1-Rezeptoragonisten in Urologie und Andrologie: Indikationen, Chancen und klinisch relevante Nebenwirkungen. Erzählende Übersicht auf Grundlage einer systematischen PubMed-Suche (2020 bis 2026). Sie berichtet Gewichtsabnahmen von bis zu 22 % unter Semaglutid, Liraglutid und Tirzepatid, einen Anstieg des Gesamttestosterons und eine Besserung der Erektion bei Männern mit adipositasbedingtem Hypogonadismus, Nierenschutz und Signale eines geringeren Prostatakrebsrisikos in epidemiologischen Studien. Als Warnsignale nennt sie ein 4,5-fach erhöhtes Risiko für neu aufgetretene erektile Dysfunktion bei nicht diabetischen adipösen Männern unter Semaglutid, neue urologische Nebenwirkungen in Fallberichten und perioperative Aspirationsrisiken. Die Arbeit fordert (Aussage der Quelle) systematisches andrologisches Monitoring und prospektive Studien mit urologischen Endpunkten. Zur Samenqualität enthält der Abstract keine Zahlen. **Capelo und Mitarbeitende 2024 [s58]: „Effects of major analgesics on male fertility: A systematic literature review“ (JBRA Assisted Reproduction).** Randbefund zu Analgetika, hier nur geführt, weil die Arbeit über die Datenbanken SciELO und LILACS in portugiesischer, spanischer und englischer Sprache gesucht hat (Studien vom 1. März 2013 bis 31. März 2023). Es gebe In-vitro- und In-vivo-Studien, die Paracetamol und Ibuprofen mit endokrinen und Samenveränderungen verbinden, die der Fruchtbarkeit schaden; die Wirkung von Acetylsalicylsäure sei wegen fehlender Studien und uneinheitlicher Methodik unklar; zu Metamizol gebe es zu wenig Forschung. Keine Zahlen. Die fünf Stoffe dieser Studie behandelt die Arbeit nicht. **Leitlinien.** Zwei Leitlinien wurden im Volltext durchsucht. - Schlegel und Mitarbeitende 2024 [s81]: AUA/ASRM-Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung der Infertilität beim Mann (2020, ergänzt 2024). Tabelle 8 fasst Risikofaktoren zusammen. Zu den Medikamenten steht im englischen Original: „There is low quality evidence for the medications listed in Table 8, none of which had any significant impact except for finasteride, which has been associated with decreased semen volume and appears to be dose-dependent.“ (Sinngemäß: Evidenz niedriger Qualität; außer für Finasterid, das mit verringertem Samenvolumen verbunden und dosisabhängig zu sein scheint, kein signifikanter Einfluss.) Bei Sorge um den Einfluss eines bestimmten Medikaments könnten Behandelnde Datenbanken wie REPROTOX heranziehen. Aufgeführt sind antirheumatische Medikamente (Thiopurine), Finasterid, Methotrexat und Kortikosteroide; Metformin, Statine, Allopurinol und Colchicin kommen in der Tabelle nicht vor. Für „Adipositas mit oder ohne metabolisches Syndrom“ lautet die Zusammenfassung: leicht verminderte Fruchtbarkeit. - Salonia und Mitarbeitende 2026 [s21]: EAU-Leitlinie zur sexuellen und reproduktiven Gesundheit (begrenzte Aktualisierung März 2026). Die Suchbegriffe Metformin, Statin, Allopurinol und Colchicin finden sich in sieben Textzeilen des Volltexts: Statine im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion (Algorithmus zur Risikoeinschätzung und die Aussage, frühere Metaanalysen hätten eine Verbesserung der Erektionsfunktion gezeigt), die dazugehörigen Literaturangaben sowie Thiocolchicin in einer Literaturangabe zur Induratio penis plastica. Im Kapitel zur männlichen Infertilität kommt keines der fünf Medikamente vor. Beide Leitlinien behandeln die Stoffe also nicht; das ist als „nicht adressiert“ zu lesen, nicht als „kein Effekt“. Eine AWMF-Leitlinie zur männlichen Infertilität konnte in der Recherche nicht abgerufen werden. **Gesamteinordnung der Übersichten.** Von den hier geführten zusammenfassenden Arbeiten stellt keine eine gepoolte Wirkung von Metformin, Statinen, Allopurinol oder Colchicin auf Konzentration, Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien beim Menschen fest. Gepoolt sind nur Testosteron (Statine, GLP-1-Agonisten), Fehlbildungen der Nachkommen (Metformin) und, in einer Teilanalyse von zwei Studien, Metformin und Samenparameter [s19]. Die Übersichten benennen übereinstimmend dieselben Grenzen: kleine Studien, fehlende Kontrollgruppen, die Grunderkrankung als Störgröße und die Abhängigkeit des Befunds vom Stoffwechselzustand der Untersuchten. Diese Grenzen gelten auch für die nachfolgenden Beobachtungsstudien. ## Studienlage: Beobachtungsstudien **Abgrenzung.** Dieser Abschnitt führt Beobachtungsstudien am Menschen auf: Registerkohorten zu Nachkommen und Fruchtbarkeitsdiagnosen, Querschnittsstudien an Kinderwunschpatienten, Befragungs- und Aktenstudien, Fall-Kontroll-Studien und Hormonstudien mit Beobachtungscharakter. In Grenzfällen gilt: Eine Studie, in der die Prüfenden die Behandlung zuteilten und Veränderungen im selben Mann maßen, gehört zu den Interventionsstudien (zum Beispiel [s97], [s59]). Die Studien sind nach Wirkstoff geordnet. Der Grundsatz bei jeder Beobachtungsstudie lautet: Sie zeigt Zusammenhänge, die auch durch die Grunderkrankung (Diabetes, Fettstoffwechselstörung, Gicht, Mittelmeerfieber) oder durch andere Medikamente zustande kommen können. ### Metformin: Beobachtungsstudien zur Samenqualität und zur Fruchtbarkeit **Horst und Mitarbeitende 2025 [s35]: „Medication, age and abstinence days associated with low semen quality“ (Kinderwunschzentrum Isala, Zwolle, Niederlande).** Retrospektive, explorative Querschnittsstudie an Männern über 18 Jahren mit dokumentierter Samenanalyse. Ausgeschlossen waren unvollständige Analyse, Azoospermie, Analyse nach Vasektomie und eine Karenzzeit unter zwei oder über sieben Tagen. Eingeschlossen wurden 7.438 Männer, davon 722 mit und 6.716 ohne selbst berichtete Medikamenteneinnahme. Primärer Endpunkt war „niedrige Samenqualität“ (LSQ) als Sammelmaß nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation. Auf der Ebene einzelner Wirkstoffe (ATC-7) fanden sich bei einem großzügigen Schwellenwert von p < 0,100 für Metformin (A10BA02), Metoprolol (C07AB02) und Lisinopril (C09AA03) Zusammenhänge, die nach Adjustierung für Alter und Karenztage bestehen blieben. Aus der Volltexttabelle: Für Metformin lagen nur 11 Anwender vor; der Chi-Quadrat-Test ergab p = 0,0536; die Prävalenzdifferenz betrug 29,1 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall 6,3 bis 51,9), das Prävalenzverhältnis 1,551 (1,173 bis 2,051) und das Prävalenz-Odds-Ratio 4,032 (0,871 bis 18,676). Die Autoren bezeichnen die Studie ausdrücklich als hypothesengenerierend; Medikament und Grunderkrankung seien nicht zu trennen (Metformin diente faktisch als Stellvertreter für Typ-2-Diabetes). Stärken: große Gesamtzahl, Einheitszentrum, Ausschlusskriterien für Karenz und Vasektomie. Schwächen: Selbstauskunft zur Einnahme, keine Dosis- und Dauerangaben, keine Zeitfolge zwischen Medikament und Samenqualität, Selbstgewinnung der Probe, sehr kleine Anwenderzahl für Metformin (11 Männer), mehrfaches Testen vieler Wirkstoffe bei großzügigem Schwellenwert, das Konfidenzintervall des Odds-Ratio schließt die 1 ein (0,871 bis 18,676). Einordnung: ein Signal, das Folgestudien prüfen sollten, aber kein Beleg für eine Wirkung von Metformin auf den Samen. **Esaulenko, Rozhivanov und Shishkina 2022 [s126]: „Качество эякулята у мужчин с сахарным диабетом 2 типа“ (Qualität des Ejakulats bei Männern mit Diabetes mellitus Typ 2; Zeitschrift „Эндокринология: новости, мнения, обучение“; Voronezh und Moskau).** Einmalige vergleichende Querschnittsstudie mit 100 Männern mit Typ-2-Diabetes (Alter 53 Jahre, Interquartilbereich 47 bis 62) und 50 Männern ohne Diabetes (51 Jahre, 45 bis 61), paarweise nach Alter und Begleittherapie gebildet. Ausgeschlossen waren Hodenvolumen unter 15 ml, Kryptorchismus, Varikozele, Hodentumor, Trauma und Medikamente mit nachgewiesenem negativem Einfluss auf die Spermatogenese. Samenanalyse nach WHO 2010. Ergebnis: Normozoospermie bei 9 gegen 24 % (p = 0,022), Oligoasthenoteratozoospermie bei 19 gegen 4 % (p = 0,012), Bakteriospermie bei 35 gegen 18 % (p = 0,036), Antispermien-Antikörper bei 14 gegen 2 % (p = 0,021). Mediane (Interquartilbereich) bei Diabetes gegen ohne Diabetes: Spermienkonzentration 23 (15; 36) gegen 44 (39; 68) Mio./ml (p < 0,001), lebende Spermien 82 gegen 94 %, Beweglichkeit A+B 19 gegen 34 %, normale Formen 1 gegen 3 %, Gesamttestosteron 13,3 gegen 15,8 nmol/l (p < 0,001), Hypogonadismus bei 38 gegen 18 % (p = 0,015). In der Diabetesgruppe war das HbA1c bei Pathozoospermie (n = 91) höher als bei Normozoospermie (n = 9): 8,5 gegen 7,2 % (p < 0,001). Metformin nahmen 55 % der Männer mit Normozoospermie und 49 % derer mit Pathozoospermie (p = 1,0). Das ist kein Wirkungsnachweis für oder gegen Metformin, sondern zeigt nur, dass sich die Medikation zwischen den Untergruppen nicht unterschied. Stärken: Vergleichsgruppe ohne Diabetes mit Paarbildung, Ausschluss bekannter Störursachen, WHO-Methodik. Schwächen: Querschnitt, nur 9 Männer mit Normozoospermie, Auswahl aus einem regionalen Zentrum (Autorenangabe), keine Dosis- oder Dauerangaben, Medikamente nicht als Expositionsvariable ausgewertet. Einordnung: Die Studie ist vor allem ein Beleg für den Einfluss der Grunderkrankung und der Stoffwechsellage (HbA1c) und damit für das Störgrößenproblem aller Medikamentenstudien bei Diabetes. **Tseng 2022 [s122]: „Metformin's effects on varicocele, erectile dysfunction, infertility and prostate-related diseases: A retrospective cohort study“ (Taiwan, Nationale Krankenversicherung).** Retrospektive Registerkohorte mit 261.838 Männern (mittleres Alter 52,39 Jahre, SD 11,39) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes in den Jahren 1999 bis 2009; 175.171 begannen mit Metformin, 86.667 nicht (jeweils nach den ersten zwölf Monaten der Antidiabetika-Verordnung bestimmt). Die Nachbeobachtung begann nach diesen zwölf Monaten und lief bis 31. Dezember 2011. Analysen: Intention-to-treat und Per-protocol, Cox-Regression mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung nach Propensity-Score. Mediane Nachbeobachtung in der ITT-Analyse 5,55 bis 6,82 Jahre (ohne Metformin) und 4,36 bis 5,17 Jahre (mit Metformin); in der PP-Analyse 2,20 bis 2,61 beziehungsweise 3,99 bis 4,65 Jahre. Inzidenzen je 100.000 Personenjahre (ITT, ohne gegen mit Metformin): Varikozele 26,42 gegen 25,65; erektile Dysfunktion 455,89 gegen 488,10; Infertilität 22,82 gegen 32,60; Prostatitis 590,23 gegen 510,30; benigne Prostatahyperplasie 4.226,19 gegen 3.685,66; Prostatakrebs 141,69 gegen 116,57. Hazard Ratios (Metformin gegen keines, ITT; PP in Klammern): Varikozele 0,960 (0,784 bis 1,174; PP 0,845, 0,662 bis 1,078), erektile Dysfunktion 1,077 (1,026 bis 1,130; PP 1,350, 1,264 bis 1,441), Infertilität 1,368 (1,116 bis 1,676; PP 1,396, 1,078 bis 1,808), Prostatitis 0,887 (0,849 bis 0,927; PP 0,800, 0,756 bis 0,846), benigne Prostatahyperplasie 0,883 (0,868 bis 0,899; PP 0,875, 0,855 bis 0,895), Prostatakrebs 0,878 (0,802 bis 0,961; PP 0,613, 0,548 bis 0,686). Der Autor schließt, Metformin gehe mit neutraler Wirkung auf die Varikozele, einem höheren Risiko sexueller Funktionsstörung (erektile Dysfunktion und Infertilität) und einem geringeren Risiko prostatabezogener Erkrankungen einher. Stärken: sehr große landesweite Stichprobe, zwei Analysearten, Gewichtung nach Propensity-Score, Konfidenzintervalle. Schwächen: „Infertilität“ ist eine Diagnosecodierung der Krankenversicherung und kein Samenbefund; Confounding by Indication (wer Metformin erhält, unterscheidet sich im Diabetesverlauf); die absoluten Raten sind niedrig (22,82 gegen 32,60 je 100.000 Personenjahre, also ein Unterschied von rund 10 Fällen je 100.000 Personenjahre); die Nachbeobachtungszeit der Metformin-Gruppe war kürzer; Angaben zu Schwere und Einstellung des Diabetes stehen im Abstract nicht. Einordnung: Der Befund steht quer zu den Tierdaten; er zeigt ein Signal für die Diagnose „Infertilität“, nicht für eine veränderte Samenqualität, und lässt sich nicht von der Schwere des Diabetes trennen. **Wensink und Mitarbeitende 2022 [s124]: „Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring: A Nationwide Cohort Study“ (Annals of Internal Medicine; Dänemark 1997 bis 2016).** Landesweite, registerbasierte prospektive Kohortenstudie. Eingeschlossen waren alle lebend geborenen Einlinge von Müttern ohne Diabetes oder essenzielle Hypertonie in der Vorgeschichte. Kinder galten als exponiert, wenn der Vater während der Entwicklung des befruchtenden Spermiums mindestens ein Rezept für ein Diabetesmedikament einlöste. Von 1.116.779 Kindern hatten 3,3 % mindestens einen schweren Geburtsfehler (Referenz). Insulin-exponierte Kinder (n = 5.298): adjustierte Odds Ratio 0,98 (95-%-Konfidenzintervall 0,85 bis 1,14). Metformin-exponierte Kinder (n = 1.451): aOR 1,40 (1,08 bis 1,82). Sulfonylharnstoff-exponierte Kinder (n = 647): aOR 1,34 (0,94 bis 1,92). Kinder, deren Väter im Jahr vor (n = 1.751) beziehungsweise nach (n = 2.484) der Spermienentwicklung ein Metformin-Rezept einlösten, hatten Referenzhäufigkeiten (aOR 0,88; 0,59 bis 1,31 und 0,92; 0,68 bis 1,26), ebenso nicht exponierte Geschwister exponierter Kinder (3,2 %; exponiert gegen nicht exponiert OR 1,54; 0,94 bis 2,53). Unter den Metformin-exponierten Kindern waren genitale Fehlbildungen, alle bei Jungen, häufiger (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30), und der Anteil männlicher Kinder war niedriger (49,4 gegen 51,4 %; p = 0,073). Als Einschränkung nennen die Autoren die begrenzte Information zur Grunderkrankung; sie fordern Replikation und Klärung der Ursächlichkeit. Stärken: vollständige landesweite Erfassung, zeitliche Kontrollen (Exposition im Jahr vor und nach der Spermienentwicklung), Geschwistervergleich. Schwächen: kaum Information zu Schwere und Einstellung des Diabetes; die Metformin-Gruppe ist klein (1.451 Kinder); das Intervall der Geschwistervergleich-OR schließt 1 ein (0,94 bis 2,53); die Zahl der genitalen Fehlbildungen ist im Abstract nicht angegeben (nur das Odds Ratio); viele Vergleiche ohne Korrektur für Mehrfachtests. Einordnung: Dass in den Zeitfenstern vor und nach der Spermienentwicklung keine Erhöhung bestand, spricht eher für einen Bezug zur Spermienbildungsphase als für ein dauerhaftes Merkmal der Väter (Deutung dieses Kapitels); die späteren Studien [s80, s73] und die Metaanalyse [s05] konnten das Signal nach besserer Kontrolle von Störgrößen nicht bestätigen. **Nørgård und Mitarbeitende 2022 [s119]: „Adverse Birth and Child Outcomes in Children Fathered by Men Treated with Antidiabetics Prior to Conception: A Nationwide Cohort Study“ (Dänemark 1997 bis 2018).** Landesweite Kohortenstudie auf Basis der dänischen Gesundheitsregister. Alle lebend geborenen Einlinge 1997 bis 2018 (1.318.684 Kinder) wurden nach den Rezepten der Väter für Antidiabetika in den drei Monaten vor der Zeugung eingeteilt: 5.527 Kinder nach väterlichem Insulin, 2.121 nach nicht insulinhaltigen Antidiabetika, 1.311.036 nicht exponiert. Endpunkte: Frühgeburt, zu geringes Gewicht für das Gestationsalter (SGA), schwere angeborene Fehlbildungen und Krankenhausinfektionen im ersten Lebensjahr. Nach väterlichem Insulin fanden sich keine erhöhten Risiken. Nach väterlichem Metformin: adjustierte Odds Ratio für schwere Fehlbildungen 1,40 (95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 1,76). Nach väterlichen Sulfonylharnstoffen: aOR für SGA 1,80 (1,11 bis 2,93) und adjustierte Hazard Ratio für Magen-Darm-Infektionen des Kindes 1,76 (1,04 bis 2,99). Die Autoren schätzen zusätzliche 14 schwere Fehlbildungen je 1.000 exponierte Väter und halten die Befunde mangels überzeugender biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig. Schwächen: wie bei [s124] kaum Daten zur Grunderkrankung; viele Endpunkte und Vergleiche; die Sulfonylharnstoff-Befunde beruhen auf kleinen Fallzahlen (breites Intervall bei SGA, 1,11 bis 2,93). Beide dänischen Studien beruhen auf demselben Land und überlappenden Zeiträumen und sind vermutlich nicht unabhängig (Schlussfolgerung dieses Kapitels). Einordnung (Deutung dieses Kapitels): Der fehlende Befund bei Insulin spricht dagegen, dass allein das Vorliegen eines Diabetes das Signal erzeugt; er schließt eine Verzerrung durch Krankheitsschwere und Polytherapie nicht aus, weil mit Insulin behandelte Väter eine andere Patientengruppe sind. **Rotem und Mitarbeitende 2024 [s80]: „Paternal Use of Metformin During the Sperm Development Period Preceding Conception and Risk for Major Congenital Malformations in Newborns“ (Annals of Internal Medicine; Israel).** Landesweit repräsentative Kohortenstudie in einer großen israelischen Krankenkasse. 383.851 Lebendgeburten von 1999 bis 2020, verknüpft mit Vätern und Müttern; schwere angeborene Fehlbildungen und kardiometabolische Erkrankungen der Eltern wurden aus Diagnosen, Medikamentenabgaben und Laborwerten bestimmt. Auswertung mit verallgemeinerten Schätzgleichungen unter Berücksichtigung gleichzeitiger anderer Antidiabetika und der kardiometabolischen Erkrankungen der Eltern. Ergebnisse: Verglichen mit nicht exponierten Vätern war die Häufigkeit kardiometabolischer Erkrankungen bei Vätern mit Metformin in der Spermienbildungsphase und bei ihren Partnerinnen deutlich höher. Die rohe Odds Ratio für Metformin in allen Formen betrug 1,28 (95-%-Konfidenzintervall 1,01 bis 1,64), die adjustierte 1,00 (0,76 bis 1,31). Bei Metformin als Monotherapie lag die adjustierte OR bei 0,86 (0,60 bis 1,23), bei Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika bei 1,36 (1,00 bis 1,85); die Kombinationstherapie war bei Patienten mit schlechter eingestelltem Diabetes häufiger. Die Autoren schließen, väterliches Metformin als Monotherapie erhöhe das Risiko schwerer Fehlbildungen nicht, und der Zusammenhang bei Kombinationstherapie lasse sich möglicherweise durch ein ungünstigeres kardiometabolisches Risikoprofil erklären. Einschränkung (Autorenangabe): HbA1c-Werte standen nur für einen Teil der Kohorte zur Verfügung. Keine Förderung. Stärken: Kontrolle der kardiometabolischen Erkrankung beider Eltern, Trennung von Mono- und Polytherapie. Schwächen: HbA1c nur teilweise verfügbar; das Intervall bei Kombinationstherapie reicht bis genau 1,00 (1,00 bis 1,85); keine Angaben zu Dosis und Dauer im Abstract. Einordnung: Das rohe Signal verschwindet nach Adjustierung; das ist das Muster der klassischen Verzerrung durch die Indikation. **Meng und Mitarbeitende 2024 [s73]: „Paternal metformin use and risk of congenital malformations in offspring in Norway and Taiwan: population based, cross national cohort study“ (BMJ).** Bevölkerungsbasierte, länderübergreifende Kohortenstudie mit 619.389 Nachkommen in Norwegen (2010 bis 2021) und 2.563.812 in Taiwan (2004 bis 2018), jeweils mit väterlichen Daten für die Zeit der Spermienentwicklung (drei Monate vor der Schwangerschaft). Primärer Endpunkt war jede angeborene Fehlbildung, sekundär organspezifische Fehlbildungen nach den Leitlinien der europäischen Überwachung (EUROCAT). Die relativen Risiken wurden unadjustiert, eingeschränkt auf Väter mit Typ-2-Diabetes und mit Overlap-Propensity-Score-Gewichtung (zur Kontrolle von Diabetesschwere und anderen Störgrößen) berechnet, zusätzlich Geschwistervergleiche; die Schätzer beider Länder wurden mit einem Modell mit zufälligen Effekten zusammengefasst. Exposition bei 2.075 (0,3 %) Nachkommen in Norwegen und 15.276 (0,6 %) in Taiwan; Fehlbildungen bei 104 (5,0 %) in Norwegen und 512 (3,4 %) in Taiwan. Relative Risiken für irgendeine Fehlbildung bei väterlichem Metformin: unadjustiert 1,29 (95-%-Konfidenzintervall 1,07 bis 1,55) in Norwegen und 1,08 (0,99 bis 1,17) in Taiwan; eingeschränkt auf Väter mit Typ-2-Diabetes 1,20 (0,94 bis 1,53) und 0,93 (0,80 bis 1,07); mit Overlap-Gewichtung 0,98 (0,72 bis 1,33) und 0,87 (0,74 bis 1,02), gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03). Zu organspezifischen Fehlbildungen fanden sich keine Zusammenhänge; die Geschwistervergleiche und die Sensitivitätsanalysen stimmten damit überein. Die Autoren schließen, Metformin könne weiterhin als geeignetes Erstmedikament zur Blutzuckersenkung bei Männern mit Typ-2-Diabetes und Kinderwunsch betrachtet werden (so ihre Aussage). Stärken: sehr große Kohorten in zwei Ländern, abgestufte Kontrolle von Störgrößen, Geschwistervergleich. Schwächen: Exposition der Väter selten, Exposition über Verordnungs- beziehungsweise Abgabedaten, Diabetesschwere nur indirekt kontrolliert, Endpunkt Fehlbildungen und nicht Samenparameter. Einordnung: Die schrittweise Abschwächung (1,29 auf 0,98 in Norwegen) zeigt, wie stark das rohe Signal von der Grunderkrankung abhängt. ### Metformin und Hormonachse: Beobachtungsstudien **Islam und Mitarbeitende 2025 [s36]: „Effect of metformin on free testosterone level in male diabetic patients: A comparative study“ (Bangladesch).** Vergleichende Beobachtungsstudie an 150 neu diagnostizierten, bisher unbehandelten Männern mit Typ-2-Diabetes (mittleres Alter 40 bis 46 Jahre, SD 1,2). Das freie Testosteron wurde zu Beginn und nach 30 Tagen gemessen; 75 Männer erhielten Metformin, 75 andere Antidiabetika. Die Ausgangswerte unterschieden sich nicht (7,9, SD 2,2, gegen 8,1, SD 1,9; p = 0,264). Nach 30 Tagen war das freie Testosteron in beiden Gruppen gestiegen (Mittelwert Metformin 9,75, andere 10,77). Der Anstieg war unter Metformin mit 1,82 (SD 0,99) geringer als unter den anderen Antidiabetika mit 2,63 (SD 1,07); Differenz 0,80; t = 4,76; p < 0,001. Die Autoren schließen, Metformin sei anderen Antidiabetika beim Anheben des freien Testosterons unterlegen, und fordern größere multizentrische Studien. Stärken: Ausgangswerte vergleichbar, nur neu diagnostizierte, unbehandelte Männer. Schwächen: Beobachtungsdesign, nur 30 Tage, Angaben zur Zuteilung der Therapie fehlen, Einheit des Hormons im Abstract nicht genannt, kein Samenparameter. Einordnung: Der Befund passt zu den Berichten über niedrigere Testosteronwerte unter Metformin in kurzen Studien [s133], betrifft aber nicht die Samenqualität. **Cai und Mitarbeitende 2021 [s133]: „Effect of Metformin on Testosterone Levels in Male Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Treated With Insulin“ (Frontiers in Endocrinology; Nanjing).** Sekundäranalyse einer pragmatischen Real-World-Studie zu vorgemischtem Insulin mit dreimonatiger intermittierender Glukosemessung (Registrierung NCT04847219). Eingeschlossen waren Männer von 18 bis 60 Jahren, die in den drei Monaten Metformin einnahmen; die Kontrollgruppe ohne Metformin wurde per Propensity-Score-Matching mit dem Alter als Kovariate gebildet. Die Stichprobengröße nennt der Abstract nicht. Ergebnis: In der Kontrollgruppe stiegen Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,05). Die Veränderung des Gesamttestosterons betrug unter Metformin −0,82 ± 0,59 nmol/l gegen 0,99 ± 0,59 nmol/l in der Kontrolle (p = 0,036), des bioverfügbaren Testosterons −0,13 ± 0,16 gegen 0,36 ± 0,16 nmol/l (p = 0,029). In der Teilgruppe ohne Verbesserung des glykierten Albumins war die Veränderung des Gesamttestosterons unter Metformin geringer (p = 0,040). Die Autoren schließen, Metformin senke das Testosteron und wirke dem Anstieg bei verbessertem Blutzucker entgegen. Stärken: Matching, Registrierung, Aufschlüsselung nach Glukoseverbesserung. Schwächen: Sekundäranalyse, nicht randomisiert, Stichprobengröße im Abstract fehlend, Insulin als Begleitmedikation, Anwender nicht zufällig bestimmt, kein Spermienendpunkt. Grenzfall zwischen Beobachtungs- und Interventionsstudie; hier wegen der Einteilung nach tatsächlicher Einnahme geführt. Eine kurze randomisierte Studie derselben Arbeitsgruppe an 70 Männern mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes [s136] gehört zu den Interventionsstudien. **Tertti und Mitarbeitende 2016 [s188]: „Metformin Treatment Does Not Affect Testicular Size in Offspring Born to Mothers with Gestational Diabetes“ (Review of Diabetic Studies).** Nachuntersuchung von Jungen aus einer randomisierten Studie (Metformin gegen Insulin bei Gestationsdiabetes), hier als Beobachtungsstudie zur Hodenentwicklung geführt. Von den Eingeladenen nahmen 25 (42,4 %) Jungen aus der Metformin- und 27 (52,9 %) aus der Insulingruppe teil. Die Hodengröße wurde mit Lineal, Orchidometer und Ultraschall im Alter von 33 bis 85 Monaten gemessen (mittleres Alter 60 Monate, kein Gruppenunterschied, p = 0,88). Es gab keinen Unterschied der Hodengröße (p stets ≥ 0,40) und keine signifikanten Unterschiede bei Größe, Gewicht, Body-Mass-Index, BMI-z-Wert oder Taille-Hüft-Verhältnis. Hintergrund waren nach den Autoren Studien an Nagern, wonach Metformin in der Schwangerschaft die Hodenentwicklung beeinträchtigen kann. Schwächen: geringe Teilnahmequoten (unter 53 %), kleine Gruppen, Messung nur der Hodengröße vor der Pubertät, nicht der Spermienqualität. Einordnung: ein beruhigender Befund zur Hodenentwicklung im Vorschulalter, aber keiner zur Spermatogenese im Erwachsenenalter. ### Statine: Beobachtungsstudien **Keihani und Mitarbeitende 2018 [s181]: „Semen parameters are unaffected by statin use in men evaluated for infertility“ (Andrologia; Kinderwunschklinik, USA).** Retrospektive Analyse der Daten von 10.140 Patienten einer Kinderwunschklinik aus den Jahren 2002 bis 2013. Als Fälle galten Männer, die mehr als drei Monate vor der Samenabgabe Statine eingenommen hatten: 118 Männer (126 Proben). Als Kontrollen dienten 7.698 Männer (8.760 Proben), die keine Medikamente nahmen. Erfasst wurden Alter, Medikation und konventionelle Samenparameter. In altersadjustierten Regressionsmodellen war die Statineinnahme mit keiner statistisch signifikanten Änderung der Samenparameter verbunden. In Kombination mit anderen nicht spermatotoxischen Medikamenten war sie mit einem um 0,3 ml niedrigeren Ejakulatvolumen verbunden (95-%-Konfidenzintervall 0,02 bis 0,58 ml; p = 0,04). Die Autoren schließen, es gebe keine klinisch relevanten schädlichen Wirkungen auf konventionelle Samenparameter. Stärken: große Kontrollgruppe, Altersadjustierung, Kinderwunschpopulation (erstmals bei subfertilen Männern untersucht). Schwächen: Querschnittscharakter; nur 118 Anwender; keine Angaben zu Wirkstoff, Dosis und Dauer jenseits der drei Monate; Auswahl von Männern, die ohnehin wegen Subfertilität vorstellig wurden; Männer ohne Medikamente als Vergleich unterscheiden sich in Alter und Gesundheitszustand; mehrere Samenparameter wurden getestet, eine Korrektur für Mehrfachtests wird im Abstract nicht erwähnt. Einordnung: Das Ergebnis ist mit den randomisierten Studien an Hypercholesterinämikern vereinbar [s129] und widerspricht dem kleinen prospektiven Gegenbefund bei Gesunden [s201] nicht eindeutig, weil Wirkstoff, Population und Design verschieden sind. **Davis und Mitarbeitende 2015 [s190]: „Statins and male sexual health: a retrospective cohort analysis“ (Journal of Sexual Medicine; San Antonio, USA).** Retrospektive Kohortenstudie an allen männlichen Versicherten (30 bis 85 Jahre) der Tricare-Versicherung im Raum San Antonio. Aus 20.731 Männern wurde mit 79 Ausgangsmerkmalen eine nach Propensity-Score gematchte Kohorte gebildet: 3.302 Statinanwender gegen 3.302 Nichtanwender. Als Statinanwender galten Männer, denen vom 1. Oktober 2004 bis 30. September 2005 mindestens drei Monate lang ein Statin verordnet wurde; die Nachbeobachtung lief vom 1. Oktober 2005 bis 1. März 2012 (Basiszeitraum Oktober 2003 bis September 2005). Endpunkte waren Diagnosen (ICD-9-CM-Codes) für gutartige Prostatavergrößerung, erektile Dysfunktion, Infertilität, Hodenfunktionsstörung und psychosexuelle Störung. Ergebnis (Odds Ratios, 95-%-Konfidenzintervall): gutartige Prostatavergrößerung 1,08 (0,97 bis 1,19), erektile Dysfunktion 1,01 (0,90 bis 1,13), Infertilität 1,22 (0,66 bis 2,29), Hodenfunktionsstörung 0,91 (0,73 bis 1,14), psychosexuelle Störung 1,03 (0,94 bis 1,14). Die Autoren schließen, die Statineinnahme sei nicht mit einem erhöhten Risiko einer gonadalen oder sexuellen Dysfunktion verbunden, und wünschen größere Stichproben. Stärken: einheitliches Versicherungssystem, ausgiebiges Matching, lange Nachbeobachtung. Schwächen: Diagnosecodes als Endpunkt (keine Samenanalyse); das Konfidenzintervall für Infertilität ist breit (0,66 bis 2,29), die Studie hätte nur große Unterschiede entdecken können; die Altersgruppe 30 bis 85 Jahre ist weit gefasst und nicht auf Männer im zeugungsfähigen Alter beschränkt; Verordnung statt tatsächlicher Einnahme. Einordnung: Sie ist keine Studie zur Spermienqualität, sondern zu Diagnosen; der Befund „kein Zusammenhang“ gilt für die Diagnose der Infertilität bei geringer Fallzahl. **Chou und Mitarbeitende 2016 [s186]: „Statin use and incident erectile dysfunction: A nationwide propensity-matched cohort study in Taiwan“ (Randbefund).** Landesweite Kohortenstudie an Männern von 40 bis 79 Jahren, neue Statinanwender 2000 bis 2010 gegen Nichtanwender im Verhältnis 1 zu 3, nach Alter, Propensity-Score und Indexjahr abgestimmt; Endpunkt war jede neue Diagnose einer erektilen Dysfunktion; Cox-Modell mit Adjustierung für Alter, Propensity-Score, sozioökonomischen Status, Begleiterkrankungen und Medikamente. Statinanwender hatten ein geringeres Risiko für eine neu auftretende erektile Dysfunktion (Hazard Ratio 0,75; 95-%-Konfidenzintervall 0,63 bis 0,90; p = 0,002); in der Gruppe der 40- bis 49-Jährigen und bei hochpotenten Statinen (Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin) war die Hazard Ratio niedriger, bei hochpotenten Statinen dosis- und dauerabhängig. Schwächen: Diagnosecodes als Endpunkt; Störgrößen, die nicht erfasst sind, bleiben bei jedem Kohortendesign möglich (allgemeine Einschränkung). Einordnung: Randbefund zur Erektionsfunktion, nicht zur Spermienqualität. **Hormonstudien mit Beobachtungscharakter.** Zwei Arbeiten betreffen die Testosteronachse unter Statinen; sie sind Grenzfälle zwischen Beobachtung und Intervention und messen keine Samenparameter. - Hsieh und Huang 2016 [s187] (Kaohsiung, Taiwan; Diabetes Research and Clinical Practice): prospektiv erhobene Fallserie mit Messungen vor Statin, nach sechs Monaten Rosuvastatin und sechs Monate nach dem Absetzen, bei 151 Männern mit Typ-2-Diabetes und Hypercholesterinämie. Gesamtcholesterin 198,1 ± 28,1 mg/dl vor, 147,1 ± 22,8 unter und 205,2 ± 25,6 nach Absetzen (p < 0,001); LDL-Cholesterin 121,3 ± 20,6, 75,4 ± 20,4 und 124,9 ± 20 mg/dl (p < 0,001). Das aus Gesamttestosteron und SHBG berechnete freie Testosteron lag bei 22,4 ± 3,1 ng/ml vor, 20,9 ± 2,8 unter und 22,6 ± 2,6 nach dem Absetzen (p = 0,006). Der Sexualfunktionsfragebogen SHIM blieb unverändert (16,3 ± 4,8; 16,0 ± 4,9; 16,3 ± 5,0; p = 0,944). Nach Altersadjustierung korrelierte das freie Testosteron mit dem SHIM (r = 0,39; p < 0,001) und dem LDL-Cholesterin (r = 0,26; p = 0,02). Stärken: Messung auch nach dem Absetzen (Reversibilität), jeder Mann als eigene Kontrolle. Schwächen: keine Kontrollgruppe, das freie Testosteron ist berechnet, nur Rosuvastatin, keine Samenanalyse. Einordnung: Der Rückgang betrifft 1,5 ng/ml im Mittel und ist nach dem Absetzen umkehrbar. - Nakayama und Mitarbeitende 2021 [s143] (Tokio; Heart and Vessels): Subanalyse der randomisierten EMPATHY-Studie (intensive gegen Standard-Statintherapie bei Hypercholesterinämie mit diabetischer Retinopathie; UMIN 000003486) nach prognostischem Score-Matching, hier als Beobachtungsauswertung geführt. Es wurden 200 Männer ausgewertet (100 mit und 100 ohne kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von vier Jahren). Das Testosteron war in der Gruppe mit Ereignis bei der Aufnahme niedriger (5,2 ± 2,2 gegen 7,6 ± 4,1 ng/ml; p < 0,001). Unter Statin sank das Testosteron im Mittel auf 5,1 ng/ml proportional zur LDL-Senkung, und die Änderung korrelierte über ein Jahr mit der LDL-Änderung; Cortisol war nicht mit LDL korreliert; das Testosteron nach einem Jahr war nicht mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden. Schwächen: Subanalyse mit Matching, Männer mit Diabetes und Retinopathie, milde Statindosierung, keine Samenparameter. Einordnung: Er zeigt eine Beziehung zwischen LDL-Senkung und Testosteronabnahme, keinen Befund zur Fruchtbarkeit. Interventionsstudien mit Samenanalyse unter Statinen (Dobs, Farnsworth, Purvis, Pons-Rejraji [s225, s235, s238, s236, s201]) sind in einem anderen Kapitel behandelt. ### Allopurinol, Febuxostat und Harnsäure: Beobachtungsstudien **Li und Mitarbeitende 2024 [s69]: „Urate-lowering agents do not have clinically relevant negative effects on sperm quality and reproductive hormones in men with gout“ (Rheumatology International; Peking Universitätsklinikum).** Prospektive offene Kohortenstudie (Registrierung NCT04213534) an 49 Männern von 18 bis 45 Jahren mit Gicht, die drei Monate lang Allopurinol, Febuxostat oder Benzbromaron erhielten; 40 (81,6 %) beendeten die Nachbeobachtung. Samenparameter, Reproduktionshormone und Biochemie wurden zu Beginn und nach einem und drei Monaten gemessen. Ergebnis: Unter Allopurinol gab es keine signifikanten Änderungen der Samenparameter zwischen Beginn und Monat 3. Unter Febuxostat blieben die meisten Parameter unverändert, die Beweglichkeit sank aber in Monat 3 (33,6 % [Interquartilbereich 22,9 bis 54,3] gegenüber 48,4 % [27,4 bis 67,6]; p = 0,033); die Gesamtzahl beweglicher Spermien unterschied sich nicht signifikant. Unter Benzbromaron stieg die Spermienkonzentration (im Abstract „37,19 M/ml [29,6 bis 69,92] versus 58,5 M/ml [49,8 bis 116,6]; p = 0,001“; die Zuordnung der beiden Werte zu den Zeitpunkten ist im Abstract nicht ausdrücklich genannt und steht in Spannung zur Beweglichkeitsangabe, bei der der erstgenannte Wert den Monat 3 betrifft; die Autoren sprechen von einer Verbesserung). Spermien-DNA-Integrität und Fortpflanzungshormone blieben in allen drei Gruppen unverändert, unerwünschte Ereignisse waren gleich häufig. Die Klammerangaben sind Interquartilbereiche, keine Konfidenzintervalle. Die Autoren schließen, Allopurinol und Febuxostat hätten keine klinisch relevanten negativen Wirkungen auf Spermienqualität und Hormone. Stärken: prospektiv, drei Wirkstoffe, Messung zu drei Zeitpunkten, DNA-Integrität erfasst, Registrierung. Schwächen: offen und ohne Randomisierung; keine unbehandelte Kontrollgruppe; sehr kleine Gruppen (49 Männer, nach Abbruch 40, die Gruppengrößen nennt der Abstract nicht, im Mittel unter 14 je Gruppe); Gicht selbst als Störgröße; eine Korrektur für Mehrfachvergleiche wird nicht erwähnt; Beobachtung nur drei Monate (der Zyklus der Spermienbildung dauert nach [s19] rund 64 Tage, die Studie umfasst also nur etwa anderthalb Zyklen). Einordnung: Das ist die einzige klinische Samenstudie zu Allopurinol im gesamten erfassten Material und zugleich zu Febuxostat; ihre Aussage „keine klinisch relevanten negativen Wirkungen“ beruht auf wenigen Männern und fehlender Kontrolle. Die Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat ist ein Einzelbefund bei vielen Tests. **Ma und Mitarbeitende 2022 [s118]: „Effects of high serum uric acid levels on oxidative stress levels and semen parameters in male infertile patients“ (Medicine; Shijiazhuang, China).** Kohortenstudie (im Wesentlichen Querschnittsvergleich) an 654 Männern von 20 bis 45 Jahren mit unerfülltem Kinderwunsch. Serum- und Samenplasmaparameter: Harnsäure, Blutzucker, Blutfette und Hormone im Serum (Chemilumineszenz); Entzündungsfaktoren, oxidativer Stress, Adipokine und biochemische Kennwerte im Samenplasma (ELISA); organische Säuren im Samenplasma (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie). Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren Samenvolumen und Gesamtspermienzahl in der Hyperurikämiegruppe signifikant niedriger (p < 0,05) und nahmen mit steigender Serumharnsäure weiter ab. LH war höher, Testosteron niedriger; die Superoxiddismutase war niedriger, Endothelin höher; α-Glukosidase und alkalische Phosphatase im Samenplasma waren niedriger (p < 0,05); Ascorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure und Harnsäure im Samenplasma waren in der Hyperurikämiegruppe erniedrigt (p < 0,05). Die Autoren sehen die Serumharnsäure als möglichen neuen Risikoprädiktor für die Samenqualität bei infertilen Männern. Stärken: breite Messbatterie, 654 Männer. Schwächen: nur infertile Männer (Auswahl), Querschnitt, im Abstract keine Zahlen und keine Angabe zur Einnahme von Harnsäuresenkern, Störgrößen wie Gewicht und metabolisches Syndrom nicht erwähnt. Einordnung: Der Zusammenhang gilt für Männer mit Hyperurikämie, nicht für die Medikamente; ob Harnsäure oder die Begleitumstände die Ursache sind, bleibt offen. **Han und Mitarbeitende 2018 [s180]: [Hyperuricemia reduces semen parameters in infertile men] (Zhonghua Nan Ke Xue; Hebei, China).** Der chinesische Originaltitel wurde nicht abgerufen; der Titel laut Datenbank lautet englisch „Hyperuricemia reduces semen parameters in infertile men“, deutsch: Hyperurikämie vermindert die Samenparameter bei infertilen Männern; das Abstract liegt auf Englisch vor. Vergleichsstudie an 402 infertilen Männern, eingeteilt nach der Nüchtern-Serumharnsäure (Hyperurikämie ab 420 µmol/l): 304 mit normaler Harnsäure, 98 mit Hyperurikämie; zusätzlich vier Altersgruppen (20 bis 24, 25 bis 29, 30 bis 34, 35 bis 44 Jahre). Mittleres Samenvolumen 2,40 gegen 2,80 ml und Gesamtspermienzahl 120,51 gegen 187,21 × 10⁶ (jeweils p < 0,05). In den Altersgruppen 25 bis 29 und 30 bis 34 Jahre war das Volumen niedriger (2,40 und 2,55 gegen 2,85 und 2,90 ml), die Gesamtspermienzahl in der Gruppe 30 bis 34 Jahre (109,69 gegen 192,91 × 10⁶). Die Harnsäure korrelierte negativ mit dem Samenvolumen (r = −0,193; p < 0,05) und der Gesamtspermienzahl (r = −0,163; p < 0,05). Stärken: computergestützte Samenanalyse, Altersstratifizierung. Schwächen: nur infertile Männer, Querschnitt, schwache Korrelationen (Betrag unter 0,2), unausgeglichene Gruppen (304 gegen 98), keine Angaben zu Medikamenten. Einordnung: Die Befunde stimmen in der Richtung mit [s118] überein; eine genetische Analyse fand dagegen keinen ursächlichen Zusammenhang [s71]. **Peng und Mitarbeitende 2025 [s48]: „Density gradient centrifugation specifically improves sperm motility in hyperuricemia: evidence from intrauterine insemination cycles“ (Basic and Clinical Andrology; Putian, China).** Retrospektive Kohortenstudie an 490 Paaren bei erster intrauteriner Insemination; nach der männlichen Serumharnsäure wurden 200 Zyklen der Hyperurikämiegruppe und 290 Kontrollzyklen verglichen. Der Anteil progressiv beweglicher Spermien vor der Aufbereitung war in der Hyperurikämiegruppe niedriger (39,55 ± 11,29 % gegen 41,76 ± 11,89 %; p = 0,040). Nach Dichtegradientenzentrifugation lag er in beiden Gruppen über 90 % ohne Gruppenunterschied; der Zuwachs war in der Hyperurikämiegruppe größer (52,34 ± 10,62 gegen 50,29 ± 11,02 %; p = 0,040). Die klinische Schwangerschaftsrate unterschied sich nicht (11,0 gegen 13,4 %; p = 0,230). Die Autoren halten fest, Mechanismen seien nicht direkt gemessen worden, und die Verbesserung der Beweglichkeit allein genüge nicht für höhere Schwangerschaftsraten. Stärken: Endpunkt Schwangerschaft. Schwächen: retrospektiv; Unterschied von rund 2 Prozentpunkten Beweglichkeit; mechanistische Marker nicht gemessen; keine Angaben zur Einnahme von Medikamenten; Zyklen und Paare sind im Abstract nicht klar getrennt (200 und 290 Zyklen bei 490 Paaren), ob Paare mehrfach eingehen, ist nicht erläutert. Einordnung: Ein kleiner Unterschied der Beweglichkeit, der durch die Aufbereitung ausgeglichen wird. **Karimian und Mitarbeitende 2025 [s38]: „Association of Functional Genetic Variations in Uric Acid Transporters with the Risk of Idiopathic Male Infertility“ (Biochemical Genetics; Fall-Kontroll-Studie).** 193 infertile Männer und 154 gesunde Kontrollen. Nach der Samenabgabe wurde die Harnsäure im Samenplasma mit einem handelsüblichen Test gemessen; die Genotypisierung der Varianten rs16890979 und rs3733591 (SLC2A9) sowie rs2231142 und rs2231137 (ABCG2) erfolgte aus Spermien-DNA mit PCR-RFLP, ergänzt durch bioinformatische Analysen. Alle vier Varianten waren mit einem erhöhten Infertilitätsrisiko verbunden, außerdem mit Oligozoospermie und Teratozoospermie, zum Teil mit Asthenozoospermie, und bei Teratozoospermie und Asthenozoospermie mit niedrigerer Harnsäure im Samenplasma. Die Autoren sprechen von einer vorläufigen Studie. Schwächen: kleine Fallzahl für eine genetische Assoziationsstudie, Odds Ratios im Abstract nicht genannt, Kontrollauswahl nicht beschrieben, Frage der Mehrfachprüfung offen. Einordnung: Sie betrifft Harnsäuretransporter, nicht Allopurinol. ### Colchicin: Beobachtungsstudien Die Literatur zu Colchicin und männlicher Fruchtbarkeit ist alt, klein und durch die Grunderkrankungen verzerrt: Colchicin wird bei familiärem Mittelmeerfieber (FMF), Morbus Behçet und Gicht gegeben, und alle drei können selbst Hoden oder Samenqualität beeinflussen (FMF über Amyloidablagerungen, Morbus Behçet über Nebenhodenentzündung). Mechanistisch ist Colchicin ein Hemmstoff der Mikrotubuli [s228]. Eine kontrollierte Studie mit Samenanalyse unter Colchicin gibt es im erfassten Material nicht. **Levy und Yaffe 1978 [s241]: „Testicular function in patients with familial Mediterranean fever on long-term colchicine treatment“ (Fertility and Sterility; Israel).** Kleine klinische Studie mit sechs FMF-Patienten unter Langzeit-Colchicin (sieben bis 31 Monate). Spermiogramme, Testosteron, FSH, LH und Prolaktin lagen bei allen im Normbereich. Schwächen: nur sechs Männer, keine Vergleichsgruppe, Methoden von 1978. Einordnung: ein früher Hinweis auf Unbedenklichkeit in einer winzigen Gruppe. **Fukutani und Mitarbeitende 1981 [s240]: „Suppression of spermatogenesis in patients with Behçet's disease treated with cyclophosphamide and colchicine“ (Fertility and Sterility; Japan).** Klinische Beobachtungsstudie an 31 erwachsenen Männern mit Morbus Behçet, die ein bis 64 Monate Cyclophosphamid und/oder Colchicin erhielten; von 27 lagen Samenproben vor. Azoospermie oder schwere Oligozoospermie fand sich bei 13 von 17 Patienten unter Cyclophosphamid mit oder ohne Colchicin, dagegen eine nahezu normale Spermienzahl bei sechs Patienten unter Colchicin allein und bei vier Patienten ohne beide Mittel (Kontrollen). Der mittlere FSH-Spiegel der zwölf Patienten unter Cyclophosphamid war signifikant höher als bei sechs Patienten unter Colchicin und sechs Kontrollen. Die Autoren schließen, Cyclophosphamid beeinträchtige die Spermatogenese, Colchicin nicht. Stärken: Vergleich dreier Gruppen, FSH als Gegenprobe. Schwächen: sehr kleine Gruppen (sechs und vier), nicht randomisiert, nur die Spermienzahl berichtet, Dosen im Abstract nicht genannt, Methoden von 1981. Einordnung: Der Wert liegt in der Trennung von Cyclophosphamid und Colchicin; als Beleg für Unbedenklichkeit von Colchicin sind sechs Männer wenig. **Ehrenfeld und Mitarbeitende 1986 [s239]: „The effects of long-term colchicine therapy on male fertility in patients with familial Mediterranean fever“ (Andrologia; Israel).** Von 19 männlichen FMF-Patienten hatten vier unter Colchicin (0,5 bis 2,0 mg täglich, bis zu elf Jahre) Fruchtbarkeitsprobleme. Drei hatten Kinder gezeugt, solange sie das Mittel nicht nahmen; unter Therapie blieb die Partnerin kinderlos. Bei einem Patienten bestand die primäre Sterilität ein Jahr nach dem Absetzen fort; bei ihm und zwei weiteren war das Spermiogramm normal, der Spermienpenetrationstest jedoch pathologisch; der vierte Patient hatte eine Azoospermie. Die Autoren raten, Patienten über das mögliche Risiko aufzuklären, und halten den Nutzen insgesamt für größer als die Gefahr (ihre Aussage). Schwächen: kleine Fallserie mit Auswahl (berichtet werden die vier Patienten mit Fruchtbarkeitsproblemen), keine Kontrollgruppe, Annahme der Ursache unsicher. Einordnung: Sie beschreibt Einzelfälle mit funktionell gestörten Spermien trotz normalem Spermiogramm; der Anteil von vier betroffenen unter 19 Männern ist wegen der Auswahl nicht als Häufigkeit zu lesen. **Sarica und Mitarbeitende 1995 [s231]: „Urological evaluation of Behçet patients and the effect of colchicine on fertility“ (European Urology; Ankara).** Prospektive Beobachtungsstudie an 62 männlichen Behçet-Patienten unter Colchicin mit vollständiger urogenitaler Untersuchung. 33 (53,2 %) hatten keine urologischen Beschwerden. Genitale aphthöse Ulzera zeigten 42 Patienten (67,7 %), eine Nebenhodenentzündung fünf (8,1 %), Proteinurie fand sich bei 54,8 %, Hämaturie bei 30,6 %. Samenanalyse: Oligonekrospermie bei 23 Patienten (37,1 %), Azoospermie bei zwei (3,2 %). Die farbkodierte Doppler-Sonographie des Penis zeigte bei 17 Patienten (27,4 %) eine arterielle Insuffizienz. Die Autoren verlangen, mögliche Nebenwirkungen von Colchicin auf das Reproduktionspotenzial sorgfältig zu überwachen. Schwächen: keine Kontrollgruppe ohne Colchicin, daher bleibt offen, wie viel auf die Erkrankung und wie viel auf das Medikament entfällt; Mittelwerte der Spermienparameter und Dosis stehen nicht im Abstract. Einordnung: Die Häufigkeit von 37,1 % Oligonekrospermie und 3,2 % Azoospermie ist ohne Vergleichsgruppe nicht deutbar. **Kaya Aksoy und Mitarbeitende 2019 [s168]: „Semen analysis in adolescents with familial Mediterranean fever“ (Journal of Pediatric Urology; Antalya, Türkei).** Retrospektive Auswertung von Spermiogrammen männlicher Jugendlicher über 14 Jahren mit FMF (Diagnose nach Tel-Hashomer- und pädiatrischen FMF-Kriterien); eingeschlossen waren Patienten mit vorhandener Samenanalyse. Es wurden 19 Patienten ausgewertet; das mittlere Alter bei Diagnose betrug 11,13 ± 3,82 Jahre, bei der Studie 14,50 ± 0,70 Jahre. Mittlere Spermienkonzentration 66,26 ± 41,02 Mio./ml (Norm über 15), mittlere Gesamtspermienzahl 113,42 ± 132,39 Mio. (Norm über 39), mittlere Beweglichkeit 51,78 ± 23,70 % (Norm über 40). Nur 8 von 19 (42,1 %) hatten normale Parameter: Die Konzentration war bei zwei, die Gesamtzahl bei vier und die Beweglichkeit bei neun Patienten vermindert. In der multivariaten Regression war das Auftreten von FMF-Attacken unter Behandlung ein Risikofaktor für verminderte Beweglichkeit (Odds Ratio 0,076; 95-%-Konfidenzintervall 0,005 bis 0,648; p = 0,031; die Richtung der Odds Ratio, ein Wert unter 1, wird im Abstract nicht erläutert und hier nicht gedeutet). Die Blutsenkungsgeschwindigkeit bei Diagnose war bei niedriger Spermienzahl höher als bei normaler (56,00 ± 8,51 gegen 24,35 ± 6,32; p = 0,03). Die mittlere Colchicin-Dosis zum Zeitpunkt der Samenanalyse war bei niedriger Beweglichkeit höher als bei normaler (1,72 ± 0,18 gegen 1,25 ± 0,08; p = 0,02). Die Autoren schließen, Spermienauffälligkeiten seien bei männlichen FMF-Patienten nicht selten und mit der Entzündung der nicht kontrollierten Erkrankung wie auch mit der Colchicin-Therapie verbunden. Stärken: Samenanalyse in der Altersgruppe, in der Colchicin über Jahre genommen wurde, multivariate Auswertung. Schwächen: nur 19 Patienten, retrospektiv, keine unbehandelte Vergleichsgruppe, sehr weites Konfidenzintervall, Dosis und Krankheitsaktivität nicht sauber zu trennen, die Studiengruppe war im Mittel 14,5 Jahre alt und damit noch in der Pubertätsentwicklung, was die Anwendung der Normwerte (Konzentration über 15, Gesamtzahl über 39) erschwert (Bewertung dieses Kapitels). Einordnung: der einzige neuere Befund mit Hinweis auf einen Dosiszusammenhang; er bleibt eine Korrelation in 19 Jugendlichen ohne Kontrollgruppe. **Parlar und Mitarbeitende 2025 [s47]: „Fertility in male patients with familial Mediterranean fever and paternal effect of FMF on pregnancy outcomes and complications“ (Internal and Emergency Medicine; Türkei).** Befragungs- und Aktenstudie an 282 erwachsenen männlichen FMF-Patienten; 102 wurden ausgeschlossen, weil sie nie eine Schwangerschaft angestrebt hatten. Von den 180 Männern, die eine Schwangerschaft versuchten, erreichten 177 (98,3 %) eine Schwangerschaft; drei (1,7 %) blieben infertil. Es kam zu 452 Schwangerschaften mit 85,0 % Lebendgeburten, 11,9 % Fehlgeburten, 0,9 % Totgeburten und 0,9 % Eileiterschwangerschaften; häufigste Komplikation war die Frühgeburt (4,2 %), dann Gestationsdiabetes (2,1 %). Elf Patienten mit Amyloidose erzielten 39 Schwangerschaften ohne Infertilität. Datenerhebung durch Interviews und Akten (inklusive MEFV-Mutationsstatus und Behandlungsverlauf), Auswertung mit dem exakten Test nach Fisher. Die Autoren schließen, FMF vermindere die männliche Fruchtbarkeit nicht und Colchicin sei bei der Zeugung sicher anwendbar; die Männer und ihre Partnerinnen bräuchten keine zusätzlichen Vorkehrungen (ihre Aussage). Stärken: ungewöhnlich große Fallzahl für FMF, Endpunkt Schwangerschaft statt Surrogat. Schwächen: Befragung und Akten, Erinnerungsfehler möglich; kein Vergleich mit Männern ohne Colchicin; keine Samenanalyse; nur Männer, die eine Schwangerschaft versucht haben (Auswahl: Infertile ohne Versuch fehlen); Fruchtbarkeit nach Interview und Akten beurteilt. Einordnung: die größte Studie zum Thema und beruhigend für die Fruchtbarkeit insgesamt; über die Samenqualität und über Einzelfälle mit Auffälligkeiten sagt sie nichts. **Etem und Mitarbeitende 2010 [s212]: „Mediterranean fever gene mutation analysis in infertile Turkish males“ (Genetics and Molecular Research; Elazığ, Türkei).** Genetische Fall-Kontroll-Studie ohne Medikamentenvergleich, für die Störgrößenfrage von Bedeutung. Bei 74 infertilen Männern, 155 Männern mit FMF und 55 gesunden fertilen Männern wurden sechs häufige MEFV-Mutationen untersucht (M680I, M694V, M694I, V726A, P369S, A744S). Allelfrequenzen bei den infertilen Männern: M694V 2,7 %, V726A 1,35 %; bei gesunden Männern M694V 1,8 %, V726A 1,8 %; andere Mutationen wurden nicht gefunden. Die Mutationshäufigkeit war bei infertilen Männern nicht signifikant höher als bei gesunden fertilen Kontrollen. Nach Angabe der Autoren ist es die erste Arbeit zur Häufigkeit dieser Mutationen bei infertilen Männern und zur Infertilitätsrate männlicher FMF-Patienten; Zahlen zur Infertilitätsrate nennt der abgerufene Abstract nicht. Schwächen: kleine Gruppen, nur sechs Mutationen. Einordnung: Sie stützt, dass die Grunderkrankung selbst nicht ohne Weiteres mit Infertilität verbunden ist. ### Weitere Arbeiten: Stoffwechselsyndrom ohne Medikamentenbezug und ein Statinprotokoll ohne Ergebnisse **Elfassy-Zarka 2019 [s166]: Impact du syndrome métabolique sur les fonctions de reproduction masculines : rôle des adipokines (Auswirkungen des metabolischen Syndroms auf die männlichen Fortpflanzungsfunktionen: Rolle der Adipokine; Dissertation, HAL tel-03994614).** Beobachtungsstudie an 160 Männern aus Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch. Die Infertilitätsdauer war bei Männern mit metabolischem Syndrom länger; Adiponektin war im Samenplasma bei metabolischem Syndrom um den Faktor 2,1 erhöht, im Blut erniedrigt; Interleukin-6 im Samenplasma korrelierte positiv mit Spermienkonzentration, progressiver Beweglichkeit und Vitalität; die Autorin deutet eine mögliche Beteiligung von AMPK an. Die Arbeit enthält keine Daten zu den fünf Medikamenten und ist hier als Beispiel für die Wirkung der Grunderkrankung geführt. **Gérard 2023 [s96]: Habitudes de vie et nutrition des pères : impacts sur la fertilité et la descendance (Lebensgewohnheiten und Ernährung der Väter: Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Nachkommen; pharmazeutische Abschlussarbeit, HAL hal-04793798).** Erzählende Arbeit ohne eigene Datenerhebung: Fettleibigkeit, Diabetes und metabolisches Syndrom könnten die männliche Fruchtbarkeit mindern, und Apothekerinnen und Apotheker könnten informieren. Sie enthält keine Daten zu den fünf Medikamenten. **Raevskii (Раевский К.П.) und Mitarbeitende 2025 [s55]: Studienprotokoll „TRISTAN“ (Рандомизированное конТРолируемое Исследование влияния СТатинотерапии на АНдрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (ТРИСТАН): протокол и обоснование исследования; deutsch: Randomisierte kontrollierte Studie zum Einfluss der Statintherapie auf Androgenstatus und Erektionsfunktion bei Männern mit hohem und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko: Protokoll und Begründung der Studie; Moskauer Staatliche Universität).** Es ist ein Protokoll ohne Ergebnisse; hier nur wegen der Vollständigkeit geführt. Geplant ist eine prospektive randomisierte Studie an einem Zentrum mit 150 Männern von 40 bis 65 Jahren mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko: Pitavastatin (n = 75, Startdosis 1 mg täglich) gegen Rosuvastatin 20 mg täglich (n = 75), Dosisanpassung nach drei Monaten, Kontrollen nach 1, 3 und 6 Monaten. Zielgrößen sind Androgenstatus (Testosteron, Östradiol, Dihydrotestosteron, SHBG), Erektionsfunktion, Gefäßsteifigkeit und Endothelfunktion; die Samenanalyse gehört nicht zu den Zielgrößen, einen Placebo- oder Nichtbehandlungsarm gibt es nicht. Die Autoren erwarten (vorab festgelegte Hypothese), dass die Statintherapie weder Androgenstatus noch Erektionsfunktion verschlechtert. ### Mendelsche Randomisierung (genetische Epidemiologie) Die folgenden Studien verwenden genetische Varianten als Stellvertreter für die Wirkung eines Medikaments oder eines Risikofaktors. Sie sind keine Beobachtung einer Behandlung am Menschen, sondern analysieren lebenslange genetische Unterschiede in Stoffwechselwegen; die Ergebnisvariable ist in der Regel eine Diagnose „männliche Infertilität“ aus Biobankdaten, kein Samenwert. Sie können Hypothesen anregen, aber keine Wirkung einer Behandlung in therapeutischer Dosis belegen. - **Li und Mitarbeitende 2025 [s40]** („Protective effect of antidiabetic drugs against male infertility: evidence from Mendelian randomization“; Diabetology & Metabolic Syndrome; Luzhou). Zwei-Stichproben-Mendelsche-Randomisierung und summenbasierte Analyse (SMR) mit Instrumenten aus HbA1c und Genexpression. Sieben Zielgene für fünf Wirkstoffe waren auffällig. Odds Ratios für männliche Infertilität: Metformin (Zielgen GPD1) 0,007 (95-%-Konfidenzintervall 0,000 bis 0,204; p = 0,004); SGLT2-Hemmer (SLC5A1) 0,048 (0,004 bis 0,585; p = 0,017); Insulin (IGF1R) 0,773 (0,648 bis 0,922; p = 0,004); Sulfonylharnstoffe (TRPM4) 0,869 (0,766 bis 0,985; p = 0,028) und (CPT1A; im Abstract „CTPA1“ geschrieben) 0,838 (0,741 bis 0,947; p = 0,005). In der SMR blieben CPE (p = 0,03; HEIDI 0,970) und TRPM4 (p = 0,028; HEIDI 0,746) signifikant. Die Autoren schließen auf möglichen Nutzen für die männliche Infertilität. Bewertung dieses Kapitels: Eine Odds Ratio von 0,007 mit einer unteren Grenze bei 0,000 ist keine realistische Effektgröße am Menschen, sondern Zeichen einer sehr ungenauen Schätzung und schwacher Instrumente; die Methode ahmt keine Behandlung in therapeutischer Dosis nach. - **Li und Mitarbeitende 2024 [s70]** („Lipids, lipid-modified drug target genes, and the risk of male infertility: a Mendelian randomization study“; Frontiers in Endocrinology; Guiyang). Lipidvarianten aus der GLGC-Studie, männliche Infertilität aus FinnGen (9. Ausgabe), Mediationsanalyse über Vitamin D, Kolokalisierung und Sensitivitätsanalysen. Ein LDLR-Aktivator (1 SD niedrigeres LDL-C) war mit höherem Infertilitätsrisiko verbunden (OR 1,94; 1,14 bis 3,28; FDR 0,040), ein LPL-Aktivator (1 SD niedrigere Triglyzeride) mit OR 1,86 (1,25 bis 2,76; FDR 0,022), ein CETP-Hemmer (1 SD höheres HDL-C) mit OR 1,28 (1,07 bis 1,53; FDR 0,035). Ein HMGCR-Hemmer (1 SD niedrigeres LDL-C, Zielstruktur der Statine) war mit niedrigerem Risiko verbunden: OR 0,38 (0,17 bis 0,83), aber FDR 0,39 und damit nach Fehlerratenkorrektur nicht signifikant, obwohl die Autoren HMGCR in der Schlussfolgerung als „vielversprechendes Wirkstoffziel“ nennen. Mediation über Vitamin D 5,34 % (LDLR), 1,94 % (LPL), 12,2 % (CETP). Sechs weitere Ziele ohne Zusammenhang. Die Autoren sehen die Lipidmerkmale selbst nicht als Risikofaktoren. Grenzen: Biobank finnischer Herkunft, HMGCR-Befund nach Korrektur nicht signifikant. - **Yan und Mitarbeitende 2023 [s105]** („Association between genetically proxied HMGCR inhibition and male reproductive health“; Medicine; Nanchang). Zwei-Stichproben-MR mit HMGCR-Varianten, die mit Genexpression und LDL-Cholesterin verbunden sind; fünf Sexualhormone und zwei männliche Erkrankungen. Genetisch nachgeahmte HMGCR-Hemmung war mit niedrigerem Gesamttestosteron (Effekt −0,20; 95-%-Konfidenzintervall −0,25 bis −0,15 je LDL-Standardabweichung von 38,7 mg/dl) und bioverfügbarem Testosteron (−0,15; −0,21 bis −0,10) verbunden; adipositasbezogene Faktoren vermittelten dies. Das Prostatakrebsrisiko war niedriger (OR 0,81; 0,7 bis 0,93), die erektile Dysfunktion nicht erhöht (p = 0,17). Keine Samenparameter. - **Su und Mitarbeitende 2024 [s82]** („Genetic association of lipid-lowering drug target genes with erectile dysfunction“; Frontiers in Endocrinology): sieben Zielgene von Lipidsenkern (unter anderem HMGCR, NPC1L1, PCSK9), Hauptergebnis erektile Dysfunktion, Nebenergebnis Sexualhormone. Für HMGCR war genetisch eine Senkung von Gesamt- und bioverfügbarem Testosteron signifikant. Samenparameter wurden nicht untersucht. - **Li und Mitarbeitende 2024 [s71]** („Causal relationship between serum uric acid levels and male infertility: a bidirectional Mendelian randomization study“; Translational Andrology and Urology; Luzhou). Die Serumharnsäure war genetisch nicht mit männlicher Infertilität verknüpft: univariable Odds Ratio 0,92 (0,614 bis 1,390; p = 0,70), umgekehrte Richtung 1,000 (0,997 bis 1,003; p = 0,96); multivariabel nach Adjustierung für Body-Mass-Index, Typ-2-Diabetes, Alkohol und Rauchen 0,839 (0,613 bis 1,148; p = 0,27) und 1,003 (0,994 bis 1,012; p = 0,49). Die Autoren schließen, in der Allgemeinbevölkerung bestehe kein ursächlicher Zusammenhang. Das ist ein Gegenbefund zu den Querschnittsstudien [s118, s180]: Dort könnten Störgrößen wie Übergewicht und metabolisches Syndrom wirken (Deutung dieses Kapitels). - **Zhang und Mitarbeitende 2024 [s83]** („A Mendelian randomization study on causal relationship between metabolic factors and abnormal sperm“; Translational Andrology and Urology; Shunde). Sechzehn Stoffwechselfaktoren und abnorme Spermien: Körperfettanteil (OR 1,49; 1,01 bis 2,20; p = 0,046) und Resistin (OR 1,55; 1,11 bis 2,19; p = 0,01) waren ursächlich mit einem höheren Risiko abnormer Spermien verbunden; für die übrigen Merkmale (Glukosestoffwechsel, Serumlipide, Harnsäure, Typ-2-Diabetes, nicht alkoholische Fettlebererkrankung) fand sich kein ursächlicher Effekt (p > 0,05). Grenzen: Der Endpunkt „abnorme Spermatozoen“ ist grob, der p-Wert des Körperfetts liegt bei mehreren Tests nahe der Grenze. ### Zusammenfassung des Kapitels Aus den Übersichten und den Beobachtungsstudien ergibt sich folgendes Bild, ohne dass daraus eine Behandlungsempfehlung abzuleiten wäre. 1. **Metformin.** Gepoolte Daten zur Spermienqualität gibt es nur aus zwei kleinen Studien mit 63 Männern ohne belastbares Ergebnis [s19]. Die Beobachtungsstudien betreffen Hormone [s36, s133], Diagnosen [s122] und Kinder exponierter Väter [s124, s119, s80, s73]. Ein Signal bei Fehlbildungen der Kinder [s124, s119] schwächt sich nach besserer Kontrolle von Störgrößen ab [s80, s73] und ist in der Metaanalyse nicht bestätigt (Risikoverhältnis 1,03; 0,88 bis 1,21 [s05]); eine frühere Metaanalyse [s50] lag bei einem gemeinsamen aOR von 1,05 (0,95 bis 1,17) und I² von 76,9 %. Ein erhöhtes Risiko der Diagnose „Infertilität“ in einer taiwanesischen Registerkohorte (Hazard Ratio 1,368; 1,116 bis 1,676) ist ein Diagnosebefund, kein Samenbefund [s122]. 2. **Statine.** Die Metaanalysen betreffen das Testosteron mit kleinen mittleren Abnahmen (−0,66 nmol/l bei 501 Männern in randomisierten Studien [s204]; 9,11 ng/dl in den prospektiven und 13,12 ng/dl in den randomisierten Studien [s63]) und fanden bei Männern mit Atorvastatin in zwei Studien keinen signifikanten Unterschied [s145]. Die Übersicht zu Samenparametern fand keinen Beleg für Schaden [s129]; die beiden großen Beobachtungsstudien (7.816 beziehungsweise 6.604 Männer in Analyse und Vergleich) zeigten keinen Zusammenhang mit Samenparametern beziehungsweise mit der Diagnose Infertilität [s181, s190], wobei die Diagnose-Studie ein breites Intervall hat. 3. **Allopurinol und Febuxostat.** Eine einzige kleine prospektive Studie ohne Kontrollgruppe fand keine klinisch relevanten Änderungen [s69]. Die Hyperurikämie selbst ist in Querschnittsstudien an infertilen Männern mit niedrigerem Samenvolumen und niedrigerer Spermienzahl verbunden [s118, s180]; genetisch ist der Zusammenhang nicht bestätigt [s71]. 4. **Colchicin.** Die systematischen Übersichten sehen keinen nachweisbaren negativen Effekt [s205, s46], auch wenn die Qualität der Daten zur männlichen Fruchtbarkeit als gering bezeichnet wird [s46]; eine Übersicht stuft den Effekt als „zweifelhaft“ ein [s159]. Einzelstudien reichen von normalen Spermiogrammen bei sehr kleinen Gruppen [s241, s240] über Einzelfälle gestörter Spermienfunktion [s239] und häufige Auffälligkeiten ohne Kontrollgruppe [s231] bis zu einem Dosiszusammenhang bei 19 Jugendlichen [s168]. Die größte Studie spricht für erhaltene Fruchtbarkeit bei 180 Männern mit Kinderwunsch [s47]. 5. **Leitlinien.** AUA/ASRM und EAU adressieren keinen der vier Stoffe als Risikofaktor der männlichen Fruchtbarkeit [s81, s21]. Das übergreifende Problem benennen fast alle Arbeiten: Medikament und Grunderkrankung lassen sich nicht trennen, die Gruppen sind klein, Samenparameter sind kein Ersatz für Schwangerschaften, und die Beobachtungsdesigns zeigen Zusammenhänge, keine Wirkungen. Die Literatur ist damit für alle vier Kernstoffe dünn; ein belastbarer Beleg für eine Schädigung oder eine Verbesserung der Spermienqualität durch diese Medikamente liegt in diesen Studiengruppen nicht vor. ## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche ### Zur Lesart dieses Kapitels Dieses Kapitel berichtet, was die einzelnen Arbeiten gefunden haben, und ordnet es nach Studientyp ein. Es spricht keine Therapieempfehlung aus. Wo Autorinnen und Autoren selbst eine Schlussfolgerung oder einen Rat formulieren, ist das als deren Aussage gekennzeichnet. Zahlen stammen aus den abgerufenen Abstracts, wo ausgewiesen aus Volltexten. Abstracts kürzen häufig und lassen Gruppengrößen, Dosen oder Messwerte aus; das ist bei der jeweiligen Studie vermerkt. Stärken und Schwächen sind Einschätzungen aus dem berichteten Design und keine Angaben der Studien selbst, sofern nicht anders gekennzeichnet. Die Evidenz ist sehr ungleich verteilt. Für Statine gibt es mehrere randomisierte Studien mit Samenanalyse, die jedoch zwischen 1987 und 2004 entstanden sind [s225, s235, s238]. Für Metformin gibt es am Menschen nur wenige kleine, meist unkontrollierte Studien mit Samenparametern [s170, s189, s209] und eine große Registerliteratur zu Fehlbildungen bei den Kindern [s50, s73, s80, s119, s124]. Für Allopurinol und Febuxostat gibt es genau eine prospektive Studie mit Samenanalyse [s69]. Für Colchicin besteht die Literatur aus Fallserien, Beobachtungsstudien in Gruppen mit Familiärem Mittelmeerfieber (FMF) und Morbus Behçet sowie Übersichten [s46, s47, s168, s231, s240, s241]. Die übrigen Stoffwechselmedikamente sind fast nur im Tier- und Zellversuch untersucht. Eine placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse existiert in den ausgewerteten Quellen nur für Simvastatin und Pravastatin [s225]; für Metformin, Allopurinol, Febuxostat und Colchicin gibt es keine solche Studie. Ein Problem betrifft fast alle Arbeiten: Die Medikamente werden wegen Erkrankungen verordnet, die selbst die Samenqualität beeinflussen können. Typ-2-Diabetes, Adipositas und das metabolische Syndrom gehen nach [s103] und den Leitlinien [s81] mit einer leicht verminderten Fruchtbarkeit einher. Hyperurikämie und Gicht hängen mit dem metabolischen Syndrom zusammen [s72]. FMF und Morbus Behçet können Nebenhoden und Hoden betreffen [s205, s240]. Vergleiche zwischen Anwendern und Nichtanwendern sind deshalb anfällig für Verzerrung durch die Grunderkrankung (Confounding by Indication). Vorher-Nachher-Vergleiche im selben Mann sind dagegen anfällig für Zufallsschwankung, Zeitverlauf und Regression zur Mitte. ### Leitlinien **AUA/ASRM-Leitlinie zur Infertilität beim Mann (2020, 2024 ergänzt) [s81].** Die Leitlinie fasst in ihrer Tabelle 8 Risikofaktoren zusammen. Zu den Medikamenten steht dort im englischen Original: „There is low quality evidence for the medications listed in Table 8, none of which had any significant impact except for finasteride, which has been associated with decreased semen volume and appears to be dose-dependent.“ Sinngemäß: Es liegt Evidenz niedriger Qualität vor, und außer für Finasterid, das mit verringertem Samenvolumen verbunden und dosisabhängig zu sein scheint, hatte keines der aufgeführten Medikamente einen signifikanten Einfluss. Bei Sorge um ein bestimmtes Medikament könnten Behandelnde Datenbanken wie REPROTOX heranziehen. Aufgeführt sind antirheumatische Medikamente (Thiopurine), Finasterid, Methotrexat und Kortikosteroide. Metformin, Statine, Allopurinol und Colchicin kommen in der Tabelle nicht vor. Für „Adipositas mit oder ohne metabolisches Syndrom“ lautet die Zusammenfassung: leicht verminderte Fruchtbarkeit. Inhaltlich trifft die Leitlinie also keine Aussage zu den vier Wirkstoffen. Das ist als „nicht adressiert“ zu lesen und nicht als „kein Effekt“. **EAU-Leitlinie zur sexuellen und reproduktiven Gesundheit (begrenzte Aktualisierung März 2026) [s21].** Die Suche im Volltext nach Metformin, Statin, Allopurinol und Colchicin ergab sieben Textzeilen. Statine erscheinen im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion (Algorithmus zur Risikoeinschätzung und die Aussage, frühere Metaanalysen hätten eine Verbesserung der Erektionsfunktion gezeigt), dazu Literaturangaben und Thiocolchicin in einer Literaturangabe zur Induratio penis plastica. Im Kapitel zur männlichen Infertilität kommt keines der vier Medikamente vor. Auch hier gilt „nicht adressiert“. **Nicht geprüfte Leitlinien.** Eine AWMF-Leitlinie zur männlichen Infertilität konnte nicht abgerufen werden, weil das Register eine Webanwendung ist, die beim Abruf nur ein leeres Gerüst lieferte. Auf der Seite der ESHRE fand sich im abgerufenen HTML kein Verweis auf eine Leitlinie zur männlichen Infertilität; die Seite der Società Italiana di Andrologia enthält keine durchsuchbare Literatur. Ob dort Aussagen zu den Wirkstoffen stehen, bleibt offen. **Empfehlungen zum Colchicin im Rheumabereich.** Die systematische Übersicht von Otón et al. 2025 [s46] ist die Grundlage der Empfehlungen von EULAR und PReS zum FMF; sie ist unten bei Colchicin dargestellt. Zwei russischsprachige Übersichten geben die Empfehlungslage wieder. Kostik et al. 2018 [s184] zitieren Punkt 15 der Empfehlungen: Bei Männern sei es im Allgemeinen nicht nötig, Colchicin vor der Zeugung abzusetzen, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie; dann seien eine vorübergehende Dosissenkung oder Pause möglich und nach der Zeugung die Rückkehr zur Therapie. Sotskiy 2021 [s150] stellt die Sicherheit der Therapie nach den EULAR-Empfehlungen von 2016 in den Vordergrund. Das ist jeweils die Wiedergabe einer Leitlinienaussage durch die Autoren und keine Empfehlung dieses Kapitels. Die französische Übersicht von Stankovic et al. 2008 [s215] (Presse Médicale; Titel auf Deutsch: „Autoinflammatorische Syndrome und Schwangerschaft“) gibt an, die Fortführung von Colchicin bei Konzeption und Schwangerschaft sei in ihrem Fachgebiet üblich beziehungsweise empfohlen. **Zusammenfassung der Leitlinienlage.** Die beiden urologischen Leitlinien nennen weder Metformin noch Statine, Allopurinol oder Colchicin als Risikofaktor für die männliche Fruchtbarkeit [s21, s81]. Nur im Zusammenhang mit dem FMF existieren Empfehlungen, die sich ausdrücklich zur Zeugung unter Colchicin äußern [s46, s184]. Eine Leitlinie, die zu Metformin, Statinen oder Allopurinol konkrete Aussagen zur Samenqualität träfe, wurde nicht gefunden. ### Metformin: Studien am Menschen mit Samenparametern **Morgante et al. 2011 [s209].** Klinische Studie mit 45 Patienten mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom, sechs Monate Metformin, ohne Kontrollgruppe. Berichtet wird eine signifikante Abnahme der Insulinresistenz und des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG), ein signifikanter Anstieg der Androgenspiegel und eine daraus abgeleitete Verbesserung der Samenmerkmale; Zahlen nennt der Abstract nicht. Die Metaanalyse von Peel et al. 2026 [s19] beschreibt eine Studie aus Italien mit ebenfalls 45 Männern und sechs Monaten Metformin in höchster verträglicher Dosis. Nach Land, Zahl und Dauer ist das sehr wahrscheinlich dieselbe Arbeit; diese Zuordnung ist eine Schlussfolgerung aus den Angaben, im Text von Peel steht der Name an dieser Stelle nicht. Peel nennt dazu: Spermienkonzentration 16,2 × 10⁶/ml (SD 3,4) vor und 20,0 × 10⁶/ml (SD 4,2) nach der Behandlung, progressive Beweglichkeit 39 % (SD 8) vor und 51 % (SD 7) nach der Behandlung, normale Morphologie 25 % (SD 3) vor und 30 % (SD 2) nach der Behandlung, Body-Mass-Index nach der Behandlung 27,3 kg/m² (SD 3,1) bei einem Ausgangswert von 28 kg/m² (SD 3,5) [s19]. Schwächen: keine Kontrollgruppe, keine Verblindung; die Besserung kann mit dem Zeitverlauf, Lebensstiländerungen oder Regression zur Mitte zusammenhängen. **Bosman et al. 2015 [s189].** Klinische Studie mit 34 hyperinsulinämischen Männern: 19 erhielten drei Monate lang Metformin allein (Gruppe A), 15 Metformin plus ein antioxidatives Nahrungsergänzungsmittel (Gruppe B). In den zusammengefassten Daten beider Gruppen änderten sich die Morphologie (p = 0,0003) und der CMA3-Wert, ein Maß für die Chromatinverpackung (p < 0,0001), signifikant. Normal geformte Spermien stiegen von im Mittel 3,9 auf 5,5 % (Gruppe A) beziehungsweise von 4,2 auf 5,5 % (Gruppe B). Die Chromatinverpackung besserte sich in Gruppe B um 10 %, in Gruppe A um etwa 8,3 %; der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant (p = 0,5929). Die Autoren folgern, infertile hyperinsulinämische Männer könnten von Metformin profitieren und sollten zu antioxidativen Nahrungsergänzungsmitteln beraten werden. Schwächen: sehr kleine Gruppen, keine Placebogruppe, die Nahrungsergänzung vermischt die Wirkung. Der Anstieg der normalen Formen um 1,6 beziehungsweise 1,3 Prozentpunkte liegt in einem Bereich, der von der Variabilität der Morphologiebeurteilung überdeckt werden kann; diese Einordnung ist eine Bewertung dieses Kapitels und keine Angabe der Studie. **La Vignera et al. 2019 [s170].** Klinische Vergleichsstudie bei Männern mit Insulinresistenz (HOMA über 2,5) und normogonadotroper idiopathischer Infertilität. Gruppe A (n = 44) erhielt dreimal wöchentlich 150 Einheiten FSH über drei Monate, Gruppe B (n = 35) zusätzlich 500 mg Metformin mit verzögerter Freisetzung täglich. Normozoospermie erreichten 40 % in Gruppe A und 45 % in Gruppe B, spontane Schwangerschaften traten bei 30 % beziehungsweise 32 % auf. Die Normalisierung der Spermien-DNA-Fragmentierung gelang in Gruppe B häufiger (45 % gegenüber 33 %, p = 0,03). Gruppe B hatte eine höhere Spermienkonzentration, progressive Beweglichkeit und Morphologie (p < 0,0001). Schwächen: nach den Angaben im Abstract keine Randomisierung, keine Placebokontrolle, kein Metformin-Einzelarm; der Beitrag von Metformin lässt sich nur im Vergleich der beiden Gruppen abschätzen, und die Schwangerschaftsraten unterscheiden sich kaum (30 gegenüber 32 %). **Peel et al. 2026, Metaanalyse zu Adipositasinterventionen [s19].** Die Arbeit schloss 32 Studien zu Lebensstil, Operation und Medikamenten ein (Suche bis Dezember 2024); die Evidenzsicherheit war meist niedrig. Randomisierte Studien zeigten über alle Interventionen hinweg keine Unterschiede der Samenparameter zwischen Interventions- und Kontrollarm. Bei Medikamenten (fünf Studien, nur Metformin und Liraglutid) lagen für Metformin zwei Studien mit zusammen 63 Männern vor: Spermienkonzentration mittlere Differenz 1,28 Mio./ml (−5,07 bis 7,62; p = 0,69; I² = 74,2 %), normale Morphologie 4,40 (1,94 bis 6,86; p = 0,001; I² = 33,6 %). Die zweite Studie (18 Männer mit Adipositas, drei Monate Metformin) zeigte eine Konzentration von 19,0 (SD 14,5) vor und 16,1 Mio./ml (SD 13,8) nach der Behandlung. Zur Medikamentengruppe schreiben die Autoren, es gebe zu wenig Daten für klare Schlüsse. Das gepoolte Ergebnis beruht auf nur zwei kleinen Studien, die hohe Heterogenität bei der Konzentration unterstreicht das. **Horst et al. 2025 [s35].** Retrospektive Querschnittsstudie im Kinderwunschzentrum Isala (Zwolle, Niederlande) mit 7.438 Männern, davon 722 mit und 6.716 ohne selbst berichtete Medikamenteneinnahme; ausgeschlossen waren Männer mit Azoospermie, nach Vasektomie oder mit Karenzzeit unter 2 oder über 7 Tagen. Der primäre Endpunkt war „niedrige Samenqualität“ als Sammelmaß nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Auf der Ebene einzelner Wirkstoffe zeigten bei einem großzügigen Schwellenwert von p < 0,100 Metformin, Metoprolol und Lisinopril einen Zusammenhang, der nach Adjustierung für Alter und Karenztage bestehen blieb. Aus der Volltexttabelle: Für Metformin lagen nur 11 Anwender vor; der Chi-Quadrat-Test ergab p = 0,0536, die Prävalenzdifferenz betrug 29,1 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall 6,3 bis 51,9), das Prävalenzverhältnis 1,551 (1,173 bis 2,051) und das Prävalenz-Odds-Ratio 4,032 (0,871 bis 18,676). Die Autoren bezeichnen die Studie ausdrücklich als hypothesengenerierend und betonen, dass Medikament und Grunderkrankung nicht zu trennen seien; Metformin diente als Stellvertreter für Typ-2-Diabetes. Schwächen: Selbstauskunft, keine Dosis- und Dauerangaben, keine Zeitfolge, sehr kleine Anwenderzahl, viele Wirkstoffe gleichzeitig getestet. **Esaulenko et al. 2022 [s126].** Vergleichende Querschnittsstudie aus Woronesch und Moskau: 100 Männer mit Typ-2-Diabetes (53 Jahre, Interquartilbereich 47 bis 62) gegen 50 ohne Diabetes (51 Jahre), paarweise nach Alter und Begleittherapie gebildet; ausgeschlossen waren unter anderem Hodenvolumen unter 15 ml, Kryptorchismus, Varikozele und Medikamente mit nachgewiesenem negativem Einfluss auf die Spermatogenese. Samenanalyse nach WHO 2010. Normozoospermie fand sich bei 9 gegen 24 % (p = 0,022), Oligoasthenoteratozoospermie bei 19 gegen 4 % (p = 0,012), Bakteriospermie bei 35 gegen 18 % (p = 0,036), Antispermien-Antikörper bei 14 gegen 2 % (p = 0,021). Die Mediane (Interquartilbereich) lagen bei Diabetes gegen ohne Diabetes für die Konzentration bei 23 (15; 36) gegen 44 (39; 68) Mio./ml (p < 0,001), für lebende Spermien bei 82 gegen 94 %, für die Beweglichkeit A+B bei 19 gegen 34 %, für normale Formen bei 1 gegen 3 %, für das Gesamttestosteron bei 13,3 gegen 15,8 nmol/l (p < 0,001); Hypogonadismus bestand bei 38 gegen 18 % (p = 0,015). Innerhalb der Diabetesgruppe war das HbA1c bei Pathozoospermie (n = 91) höher als bei Normozoospermie (n = 9): 8,5 gegen 7,2 % (p < 0,001). Metformin nahmen 55 % der Männer mit Normozoospermie und 49 % derer mit Pathozoospermie (p = 1,0). Das ist kein Wirkungsnachweis für oder gegen Metformin; es zeigt, dass die Medikation sich zwischen den Untergruppen nicht unterschied. Grenzen: Querschnitt, nur 9 Männer mit Normozoospermie, regionales Zentrum, keine Dosis- und Dauerangaben, Medikamente nicht als Expositionsvariable ausgewertet. Der Befund dient hier vor allem als Beleg, dass die Erkrankung selbst mit deutlich schlechteren Samenbefunden einhergeht. **Taiwanesische Registerstudie, Tseng 2022 [s122].** Retrospektive Kohorte aus der taiwanesischen Krankenversicherung mit 261.838 Männern (mittleres Alter 52,39 Jahre) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes 1999 bis 2009; 175.171 begannen Metformin, 86.667 nicht. Intention-to-treat- und Per-protocol-Analyse, Cox-Regression mit inverser Wahrscheinlichkeitsgewichtung nach Propensity-Score. Die Inzidenz der Diagnose Infertilität betrug 22,82 (ohne Metformin) gegenüber 32,60 (mit Metformin) je 100.000 Personenjahre; Hazard Ratio ITT 1,368 (1,116 bis 1,676), PP 1,396 (1,078 bis 1,808). Varikozele: ITT 0,960 (0,784 bis 1,174), PP 0,845 (0,662 bis 1,078). Erektile Dysfunktion: ITT 1,077 (1,026 bis 1,130), PP 1,350 (1,264 bis 1,441). Dagegen lagen Prostatitis (ITT 0,887; 0,849 bis 0,927), benigne Prostatahyperplasie (0,883; 0,868 bis 0,899) und Prostatakrebs (0,878; 0,802 bis 0,961) niedriger. Die Autoren schließen, Metformin sei mit einem höheren Risiko sexueller Dysfunktion verbunden. Stärken: sehr große Stichprobe, zwei Analysearten, Konfidenzintervalle. Schwächen: „Infertilität“ ist eine Diagnosecodierung und keine Samenanalyse, Confounding by Indication, die absolute Rate ist niedrig, die Metformin-Gruppe hatte eine kürzere Nachbeobachtung. Der Befund steht im Gegensatz zu den meisten Tierdaten. **Hormonstudien unter Metformin (ohne Samenanalyse).** Sie sind hier aufgeführt, weil Testosteron die Spermatogenese mitträgt. - Hu et al. 2021, Diabetes Care [s136]: randomisierte Kurzstudie mit 70 Männern mit neu diagnostiziertem, unbehandeltem Typ-2-Diabetes (HbA1c über 9,0 %). Nach fünf Tagen intensiver Insulinpumpentherapie wurde 1:1 auf Insulin allein oder Insulin plus Metformin für einen Monat randomisiert. Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron stiegen in den ersten fünf Tagen signifikant (alle P < 0,001). Nach einem Monat hatte die Metformingruppe niedrigeres Gesamt- (12,7 gegenüber 15,3 nmol/l), freies (0,20 gegenüber 0,24 nmol/l) und bioverfügbares Testosteron (4,56 gegenüber 5,31 nmol/l), alle P < 0,05. Die Autoren sehen eine mögliche Testosteronsenkung unabhängig von der Blutzuckerkontrolle; Langzeitwirkungen seien unklar. - Cai et al. 2021, Frontiers in Endocrinology [s133]: Sekundäranalyse einer pragmatischen Studie bei Männern von 18 bis 60 Jahren unter Insulin, Propensity-Score-Matching, Stichprobengröße im Abstract nicht genannt. Nach drei Monaten stiegen in der Kontrollgruppe Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron. Die Veränderung des Gesamttestosterons betrug unter Metformin −0,82 ± 0,59 nmol/l gegenüber 0,99 ± 0,59 nmol/l in der Kontrolle (P = 0,036), des bioverfügbaren Testosterons −0,13 ± 0,16 gegenüber 0,36 ± 0,16 nmol/l (P = 0,029). - Islam et al. 2025 [s36]: 150 neu diagnostizierte, unbehandelte Männer mit Typ-2-Diabetes in Bangladesch; 75 erhielten Metformin, 75 andere Antidiabetika. Das freie Testosteron stieg in beiden Gruppen; der Anstieg war unter Metformin mit 1,82 (SD 0,99) geringer als unter den anderen Antidiabetika mit 2,63 (SD 1,07; t = 4,76; p < 0,001). Beobachtungsdauer nur 30 Tage, Einheit im Abstract nicht genannt. - Krysiak et al. [s117, s141, s142]: Drei kleine Studien einer polnischen Gruppe. In [s142] erhielten 29 Männer mit Prädiabetes (10 mit primärem Hypogonadismus) 16 Wochen lang 2,55 bis 3 g Metformin täglich; nur bei den hypogonadalen Männern sanken FSH und LH, das Testosteron blieb unverändert. In [s117] senkte Metformin über sechs Monate bei 23 jungen Männern mit früher androgenetischer Alopezie das LH und das LH/FSH-Verhältnis, nicht aber bei 25 Männern mit normalem Haarwuchs; 22 Unbehandelte blieben stabil. In [s141] (43 Männer mit sehr hohem Herz-Kreislauf-Risiko und spätem Hypogonadismus, 20 davon mit Metformin 1,7 bis 3 g täglich) senkte Rosuvastatin in beiden Gruppen das Gesamt- und das bioverfügbare Testosteron, ein Anstieg von LH und FSH trat aber nur bei Männern ohne Metformin auf. Die Hormonstudien deuten auf einen Einfluss auf die Hypophysen-Hoden-Achse hin, der je nach Ausgangslage unterschiedlich ausfällt. Sie belegen keinen Einfluss auf die Spermienqualität. Zwei russischsprachige Sekundärberichte betreffen dieselbe Frage: Chernova et al. 2024 [s86] zitieren eine systematische Übersicht über 14 Studien mit Glimepirid, Pioglitazon, Metformin, SGLT2-Hemmern und GLP-1-Agonisten und folgern, bei klassischen Antidiabetika fehle eine Verbesserung der Testosteronbildung oder sie sei begrenzt; Bratchikov et al. 2024 [s85] halten Metformin bei Insulinresistenz für pathogenetisch begründet, aber ohne klinisch bedeutsame Testosteronerhöhung. **Russische Übersichten mit nicht einsehbaren Primärdaten.** Kalinchenko et al. 2015 [s197] berichten, die Korrektur der Insulinresistenz mit Metformin führe nach eigenen Daten zu einem signifikant besseren Spermiogramm (Konzentration, Beweglichkeit, normale Formen), und bei adipösen unfruchtbaren Männern steige das Gesamttestosteron im Mittel um 1,0 bis 1,5 ng/ml; Metformin sei bei Insulinresistenz bis zur Zeugung „obligatorisch“ zu verordnen. Das ist die Formulierung der Autoren und kein Befund dieses Kapitels; die Primärdaten lagen im Abruf nicht vor. Tyuzikov et al. 2014 [s202] vertreten dieselbe Linie mit Metformin plus α-Liponsäure bei urogenitaler Neuropathie. Die Gruppe um Tyuzikov war an sechs der russischen Übersichten beteiligt [s23, s24, s25, s85, s197, s202], sie sind also nicht unabhängig. Rogozin 2022 [s127] kommentiert die dänische Kohorte [s124] mit der Anmerkung, Metformin sei bisher als in diesem Aspekt sicher angesehen worden, und fordert, Patienten über Risiken zu informieren und die Behandlung gemeinsam mit Endokrinologen zu überdenken (Aussage des Autors). ### Metformin: Zellversuche, Nachkommen, Genetik **Menschliche Spermien in vitro.** Yang et al. 2020 [s163] inkubierten menschliche Spermien mit 0,25 bis 80 µM Metformin. Vitalität, Beweglichkeit und intrazelluläres Kalzium blieben unverändert; bei 40 und 80 µM stiegen jedoch die Anteile kapazitierter, akrosomreagierter und hyperaktivierter Spermien sowie die Penetrationsfähigkeit (jeweils p < 0,05), begleitet von mehr phosphorylierter AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK) und mehr Tyrosinphosphorylierung. Der AMPK-Aktivator A769662 wirkte ähnlich, der Hemmer Compound C hob den Effekt auf. Calle-Guisado et al. 2019 [s165] fanden mit 10 mM Metformin über 8 und 20 Stunden das Gegenteil: weniger bewegliche, progressiv bewegliche und schnelle Spermien, geringere Geschwindigkeit, Hemmung des Proteinkinase-A-Wegs und der Tyrosinphosphorylierung, bei unveränderter Viabilität und Mitochondrienfunktion. Liu et al. 2026 [s13] fanden bei denselben Konzentrationen wie Yang (40 und 80 µM) in kapazitierten Spermien eine verringerte, durch das Kapazitationsmedium induzierte Verbesserung von Beweglichkeit, Penetration, Kapazitation, Akrosomreaktion und Hyperaktivierung, mit Hemmung der AMPK-Aktivierung als Mechanismus. Der Unterschied zu Yang liegt vermutlich im Medium (nicht kapazitierend gegenüber kapazitierend); der Abstract klärt das nicht abschließend. Die Konzentrationen von Yang und Calle-Guisado unterscheiden sich um mehr als das Hundertfache (µM gegenüber mM); Peel et al. [s19] schreiben, niedrige Konzentrationen zeigten Vorteile für Kapazitation und Funktion, rund hundertfach höhere dagegen eine Funktionsstörung. Farooqui et al. 2024 [s62] arbeiteten mit Samenplasma von 44 infertilen Männern und 100 mmol/l Metformin, einem Vielfachen therapeutischer Spiegel; nach Zugabe zeigte sich eine positive, nicht signifikante Korrelation der antioxidativen Kapazität mit Spermienzahl, Morphologie und Beweglichkeit. **Väterliche Metformineinnahme und Fehlbildungen beim Kind.** Die Studien betreffen nicht die Samenqualität selbst, sondern das Ergebnis bei den Kindern, mit der Spermienreifungsphase von etwa drei Monaten als Expositionsfenster. - Wensink et al. 2022 [s124], Dänemark 1997 bis 2016, 1.116.779 Lebendgeborene: Bei Metformin-exponierten Kindern (n = 1.451) lag die bereinigte Odds Ratio (aOR) für schwere Fehlbildungen bei 1,40 (95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,82); Sulfonylharnstoff 1,34 (0,94 bis 1,92; n = 647); Insulin 0,98 (0,85 bis 1,14; n = 5.298). Bei Verschreibung im Jahr vor beziehungsweise nach der Spermienentwicklung lagen die aOR bei 0,88 (0,59 bis 1,31) und 0,92 (0,68 bis 1,26); im Vergleich mit nicht exponierten Geschwistern betrug die Odds Ratio 1,54 (0,94 bis 2,53) [s124]. Genitale Fehlbildungen, alle bei Jungen, waren häufiger (aOR 3,39; 1,82 bis 6,30); der Anteil männlicher Kinder war niedriger (49,4 gegenüber 51,4 %, p = 0,073). Der Krankheitsstatus war kaum erfasst. - Nørgård et al. 2022 [s119], Dänemark 1997 bis 2018, 1.318.684 Kinder: Nach Metformin der Väter aOR für schwere Fehlbildungen 1,40 (1,11 bis 1,76); nach Sulfonylharnstoffen aOR für zu geringes Geburtsgewicht 1,80 (1,11 bis 2,93) und Hazard Ratio für Magen-Darm-Infektionen des Kindes 1,76 (1,04 bis 2,99); nach Insulin kein erhöhtes Risiko. Die Autoren schätzen zusätzliche 14 schwere Fehlbildungen je 1.000 exponierte Väter und halten die Befunde mangels biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig. Beide dänischen Studien beruhen auf Daten desselben Landes mit überlappenden Zeiträumen und sind vermutlich nicht unabhängig (Schlussfolgerung dieses Kapitels). - Rotem et al. 2024 [s80], Israel, 383.851 Geburten 1999 bis 2020: rohe Odds Ratio 1,28 (1,01 bis 1,64), bereinigt 1,00 (0,76 bis 1,31); bei Metformin als Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23), bei Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika 1,36 (1,00 bis 1,85). Die Autoren deuten die Kombinationsbefunde als möglichen Ausdruck schlechter eingestellter Grunderkrankung. - Meng et al. 2024 [s73], Norwegen (619.389 Kinder, davon 2.075 mit väterlichem Metformin) und Taiwan (2.563.812, davon 15.276): rohes relatives Risiko 1,29 (1,07 bis 1,55) in Norwegen und 1,08 (0,99 bis 1,17) in Taiwan; beschränkt auf Väter mit Typ-2-Diabetes 1,20 (0,94 bis 1,53) und 0,93 (0,80 bis 1,07); mit Overlap-Propensity-Score-Gewichtung 0,98 (0,72 bis 1,33) und 0,87 (0,74 bis 1,02), gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03). Auch Geschwistervergleiche und organspezifische Analysen zeigten keinen Zusammenhang. - Simonsen et al. 2025 [s50], systematische Übersicht mit Metaanalyse von vier Studien: Zwei Studien (2.435.462 Geburten) verknüpften Metformin mit Fehlbildungen (aOR 1,40; 1,08 bis 1,82; adjustierte Hazard Ratio 1,4; 1,11 bis 1,76). Das gemeinsame Modell war nicht signifikant (aOR 1,05; 0,95 bis 1,17) bei hoher Heterogenität (I² = 76,9 %). Die Autoren sprechen von einem nicht durchgängigen Zusammenhang bei niedriger Evidenzsicherheit. - Damkier et al. 2026 [s05]: Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien aus fünf Ländern mit mehr als 11.000 Lebendgeborenen exponierter Väter; gepooltes Risikoverhältnis (inverse Varianz, random effects) 1,03 (0,88 bis 1,21). Die Autoren schließen, väterliche Exposition bringe kein bedeutsam erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen. Das Muster ist typisch für die Pharmakoepidemiologie: Das rohe Signal schwächt sich bei besserer Kontrolle von Störgrößen ab (Schwere des Diabetes, Polytherapie), und die dänischen Studien kontrollieren das am wenigsten. Ob das verbliebene Signal über die Samenzellen vermittelt wird oder eine Folge der Grunderkrankung ist, lässt sich aus diesen Daten nicht entscheiden. Tertti et al. 2016 [s188] untersuchten außerdem 25 (Metformin) und 27 (Insulin) Jungen im Alter von 33 bis 85 Monaten, deren Mütter wegen Gestationsdiabetes in einer randomisierten Studie behandelt worden waren: Die Hodengröße (Lineal, Orchidometer, Ultraschall) unterschied sich nicht (p stets ≥ 0,40); die Teilnahmequoten lagen bei 42,4 und 52,9 % der Eingeladenen. **Mendelsche Randomisierung.** Li et al. 2025 [s40] nutzten genetische Varianten in Zielgenen von Antidiabetika als Stellvertreter für die Medikamentenwirkung. Für Metformin (Zielgen GPD1) betrug die Odds Ratio für männliche Infertilität im Zwei-Stichproben-Verfahren 0,007 (95-%-Konfidenzintervall 0,000 bis 0,204; p = 0,004), für SGLT2-Hemmer (SLC5A1) 0,048 (0,004 bis 0,585), für Insulin (IGF1R) 0,773 (0,648 bis 0,922), für Sulfonylharnstoffe (TRPM4) 0,869 (0,766 bis 0,985) und (CPT1A) 0,838 (0,741 bis 0,947). In der summenbasierten Analyse blieben die Zielgene CPE (p = 0,03; HEIDI 0,970) und TRPM4 (p = 0,028; HEIDI 0,746) signifikant. Die Autoren schließen auf mögliche Vorteile. Bewertung dieses Kapitels: Eine Odds Ratio von 0,007 mit einer Untergrenze von 0,000 ist keine realistische Effektgröße am Menschen, sondern zeigt eine sehr ungenaue Schätzung bei schwachen Instrumenten; die Methode erfasst lebenslange genetische Unterschiede in Stoffwechselwegen und keine Behandlung in therapeutischer Dosis, und der Endpunkt ist eine Biobank-Diagnose „männliche Infertilität“ und kein Samenwert. **Übersichten zu Metformin.** Ferreira et al. 2015 [s191] beschreiben die Wirkung in vielen Organen, auch im männlichen Fortpflanzungssystem. Tseng 2022 [s123] kommt zu „kontroversen und widersprüchlichen Effekten (entweder schützend oder schädlich) auf die Hodenfunktion bei Testosteronsynthese und Spermatogenese“ und zu einem möglichen Nutzen bei arteriogener erektiler Dysfunktion. Tavares et al. 2018 und 2019 [s175, s183] schreiben, anders als Insulin zeigten die übrigen Antidiabetika ein uneinheitliches Bild; sie raten zu Vorsicht bei der Verordnung an junge Diabetiker (deren Aussage). Luo et al. 2025 [s44] fassen die Aktivierung der AMPK-vermittelten Autophagie durch Metformin und eine Wirkungsverstärkung mit Zink zusammen. Tavlo et al. 2022 [s121] formulieren die Hypothese, Metformin sei ein möglicher Reproduktionstoxikant; sie verweisen auf die Senkung des Testosterons bei Männern und Frauen, auf eine um 30 % verkleinerte Wurfgröße bei in utero exponierten männlichen Ratten, auf Intersex-Befunde im Hodengewebe von Fischen und auf Metformin in Abwasser und Trinkwasser. Das ist ein Hypothesenartikel ohne eigene Daten. Shpakov 2021 [s146] hält Metformin bei Männern mit Stoffwechselstörungen für aussichtsreich (Wortlaut der Autorin), ohne Humanbelege darzustellen. ### Metformin: Tierversuche **Adipositas- und Diabetesmodelle (überwiegend Schutzbefunde).** - Fang et al. 2012 [s206], Zhonghua Nan Ke Xue (chinesisches Original, englisches Abstract): 40 männliche Ratten, 32 acht Wochen Hochfettkost, 24 Modelltiere auf Modellkontrolle, Metformin mit Normalkost oder Normalkost allein randomisiert, Tötung in Woche 12. Spermienkonzentration, Beweglichkeit und Anteil der Klasse a+b waren in der Modellkontrolle gegenüber den drei anderen Gruppen vermindert (P < 0,05 oder P < 0,01). Superoxiddismutase im Hodenhomogenat 90,92 ± 4,06 U/mg Protein (Modell) gegenüber 101,69 ± 8,49 (Normalkontrolle) und 102,04 ± 10,67 (Metformin); Malondialdehyd 2,68 ± 0,76 nmol/mg Protein (Modell) gegenüber 1,84 ± 0,31, 1,88 ± 0,33 und 2,14 ± 0,35. Wichtig: Die Gruppe mit verbesserter Ernährung allein war ebenfalls verbessert; Metformin war von der Ernährungsumstellung nicht klar zu trennen. - Yan et al. 2015 [s195]: 18 Ratten in drei Gruppen, Hochfettdiät plus Metformin 100 mg/kg täglich über 8 Wochen. Metformin führte zu Gewichtsverlust und höherem Hodengewicht (P < 0,05), schützte die Zahl von Spermatogonien, Sertoli- und Leydig-Zellen, korrigierte Glukose, Insulin, Leptin, Östrogen und das erniedrigte Testosteron, senkte die Apoptoserate und verbesserte Konzentration, Vitalität, Beweglichkeit und normale Morphologie der Spermien. Die Autoren führen den Effekt teilweise auf den Gewichtsverlust zurück; je Gruppe waren es 6 Tiere. - Ye et al. 2019 [s177] (Maus, fettreiche Kost, acht Wochen Metformin im Trinkwasser): Metformin milderte den Fertilitätsrückgang im Verpaarungsversuch, verringerte die Lipidablagerung im Hoden, erhöhte das FSH im Serum und stellte die Blut-Hoden-Schranke wieder her, verbunden mit weniger oxidativem Stress und normalisierter NF-κB-Aktivität in Sertoli-Zellen. - McPherson und Lane 2020 [s158] (Maus, 16 Wochen fettreiche Kost, dann 6 Wochen Metformin 28 mg/kg/Tag, acht bis neun Tiere je Gruppe): Glukosetoleranz +12 % und HOMA-IR −36 % ohne Änderung von Körpergewicht oder Fettanteil; Hodenmorphologie +33 %, Spermienbeweglichkeit +66 %, Spermien-Zona-Bindung +25 %, intrazelluläre Sauerstoffradikale −32 %, oxidative DNA-Läsionen −45 % (jeweils p < 0,05; die Bezugsgruppe der Prozentwerte nennt der Abstract nicht ausdrücklich); die Föten der behandelten Väter waren um 8 % schwerer und länger. Das Besondere an dieser Studie ist, dass die Wirkung ohne Gewichtsänderung beschrieben wird. - Liu et al. 2019 [s171] (Maus, Streptozotocin-Diabetes, Metformin 250 mg/kg über 16 Wochen), Liu et al. 2020 [s157] (40 Mäuse, 24 Wochen Hochfett-/Hochcholesterindiät, Metformin in den letzten 8 Wochen), Dong et al. 2024 [s61] (adipositasbedingte Oligoasthenozoospermie, Rolle der hormonsensitiven Lipase) sowie Li et al. 2025 [s39], Zhang et al. 2025 [s54] und Cao et al. 2026 [s02] (Metformin mit Zink beziehungsweise Selen bei diabetischen Mäusen) beschreiben überwiegend verbesserte Hodenstruktur, Spermienqualität und antioxidative Enzyme, zum Teil mit besserem Ergebnis der Kombination als der Einzelstoffe. In [s157] blieben Apoptose- und Entzündungsproteine allerdings in beiden Gruppen (mit und ohne Metformin) erhöht. Die Abstracts nennen meist keine Zahlen; die Gruppen umfassen oft nur 10 Tiere. - Zhao et al. 2022 [s125] (Ziege, zwölf Tiere, 0, 150 oder 300 mg/kg Futter über acht Wochen): Bei 300 mg/kg stiegen Vitalität, Membran- und Akrosomintegrität der Spermien, antioxidative Enzyme und AMPK-Proteine (p < 0,05); Wachstumshormon und IGF-1 sanken, Östradiol stieg. - Derkach et al. 2023 [s107] (Wistar-Ratten, 23 Wochen fettreiche Diät): Kontrolle (n = 6), Adipositas (n = 18), Adipositas plus Metformin (n = 6; 120 mg/kg/Tag oral über 5 Wochen). Mittelwerte jeweils Kontrolle / Adipositas / Metformin: Körpergewicht 392,8 / 444,9 / 419,5 g; Testosteron (10 Uhr) 7,79 / 4,30 / 6,21 nM; bewegliche Spermien 49,5 / 34,7 / 40,9 %; vorwärtsbewegliche 32,5 / 18,0 / 30,5 %; Spermien mit Defekten an Flagellum oder Kopf 6,6 / 27,3 / 16,2 %. Metformin steigerte im Text die Zahl beweglicher und vorwärtsbeweglicher Spermien, ließ die Spermatogonienzahl aber unverändert unter der Kontrolle und senkte den Anteil defekter Spermien nicht signifikant. Eine Gruppe nur mit sechs Tieren, eine Dosis, keine Fertilitätsprüfung. - Das Sechenov-Institut in St. Petersburg lieferte weitere Rattenstudien im Modell Typ-2-Diabetes (fettreiche Diät plus niedrig dosiertes Streptozotocin) [s112, s131, s153, s154]. Metformin 120 mg/kg über vier Wochen stellte basales und gonadotropin-stimuliertes Testosteron, Leptin und Zahl sowie Morphologie der Nebenhodenspermien wieder her [s154]; 200 mg/kg normalisierte Testosteron und Leptin in Plasma und Hoden und steigerte die Beweglichkeit [s153]; bei Diabetes sank der Anteil vorwärtsbeweglicher Spermien und stieg der mit Flagellum- und Kopfdefekten, Metformin steigerte bewegliche Anteile und senkte Defektformen [s131]; im Vergleich mit hCG und einem LH-Rezeptor-Agonisten stand Metformin 120 mg/kg über 28 Tage bei der Wiederherstellung der Spermatogenese nicht nach und verminderte als einziges die Zahl defekter Spermien [s112]. Diese Arbeiten stammen aus einem Labor und sind nicht unabhängig. - Türkische und arabische Gruppen beschreiben in Rattenmodellen mit Diabetes oder toxischer Vorschädigung (Valproat, Oxandrolon, Carbimazol, Selen-Nanopartikel und andere) überwiegend Besserung unter Metformin [s31, s94, s95, s108, s114, s151]. Abed et al. 2022 [s108] (je 7 Ratten, 14 Tage): Oxandrolon senkte das relative Hodengewicht um 48 %, die Spermienzahl um 82 % und das Serum-Testosteron um 96 %; die Co-Gabe von Metformin milderte dies (P < 0,05). Elaidy et al. 2022 [s114] fanden bei 100, 200 oder 400 mg Metformin eine dosisabhängige Besserung von Spermienzahl, Beweglichkeit, Hormonen, StAR und PCNA. Belhan et al. 2023 [s94] berichten bei 38 Ratten mit Diabetes niedrigere Konzentration, Beweglichkeit und Testosteron (p < 0,001) und mehr Caspase-3, iNOS und abnorme Spermien, die Metformin mit Ghrelin umkehrte. - Torsionsmodelle: Sarıbal et al. 2020 [s160] (40 jugendliche Ratten, Metformin 300 mg/kg): Johnsen-Score 7,9 ± 0,1 mit Metformin gegen 7,5 ± 0,2 ohne (p < 0,001); gespaltene Caspase-3 33,4 gegenüber 58,5 (p < 0,05; Einheit im Abstract nicht angegeben). Li et al. 2026 [s12] (je 6 Ratten, 300 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten vor Reperfusion): bessere Histologie, weniger Malondialdehyd, mehr Superoxiddismutase, weniger Apoptose. Die Dosis, die Gabe vor der Reperfusion und das akute Modell erlauben keine Übertragung auf die tägliche Einnahme. **Gegenläufige Befunde bei Tier und Zelle (Hinweise auf Nachteile).** - Faure et al. 2021 [s134] (Maus): Metformin war im mütterlichen Blut, im Fruchtwasser und im Nabelschnurblut nachweisbar, aber in keinem Gewebe des Embryos. Adulte, in utero exponierte Männchen hatten 30 % kleinere Würfe; dies lag nicht an Spermienproduktion oder -beweglichkeit, sondern an einer schlechteren Qualität des Spermienkopfes mit mehr Kopfanomalien, mehr DNA-Schäden und Hypermethylierung der Spermien-DNA bei geringerer Expression des Proteins TET1. - Pan et al. 2026 [s18] (Ratte; Volltext abgerufen): Männliche Sprague-Dawley-Ratten (8 Wochen alt) erhielten 21 Tage Metformin 200 mg/kg oder Kochsalzlösung und wurden dann mit unbehandelten Weibchen verpaart. Wurfgröße, Geschlechterverhältnis und Geburtsgewicht waren unverändert. Die F1-Nachkommen beider Geschlechter zeigten ab Woche 8 ein höheres Körpergewicht, zu Woche 15 Übergewicht bei 50,0 % der männlichen und 45,8 % der weiblichen Metformin-Nachkommen gegenüber 4,2 % und 0,0 % in der Kontrolle sowie Glukoseintoleranz. Nach einer dreiwöchigen Auswaschphase vor der Verpaarung verschwanden die Auffälligkeiten, in der F2-Generation gab es keine Unterschiede. Die Spermien-Methylierung zeigte metformin-assoziierte, reversible Veränderungen (276.842 methylierte Regionen erfasst). Die Gruppengrößen sind klein (zum Beispiel 24 Nachkommen aus 12 Würfen), klassische Samenparameter wurden nach dem abgerufenen Text nicht berichtet. - Ursavaş et al. 2025 [s51] (Wistar-Ratten ohne Krankheitsmodell, 18 Tiere in drei Gruppen, niedrig und hoch dosiertes Metformin, 30 Tage): Beide Metformin-Gruppen zeigten degenerative Veränderungen (unregelmäßige Samenkanälchen, gestörte Epithelintegrität, weniger Keimzellen), dosisabhängig; in der Hochdosisgruppe nahmen Durchmesser und Höhe des Keimepithels signifikant ab, FSH, LH und Testosteron stiegen, die Superoxiddismutase sank. Dosen und Zahlen nennt der Abstract nicht; eine Samenanalyse wird nicht berichtet. Es ist der einzige Befund aus dem russischen, türkischen und arabischen Kernbereich mit negativer Richtung bei Tieren ohne Krankheitsmodell. - Zhang et al. 2021 [s149] (Hühner-Sertoli-Zellen): Metformin hemmte die Proliferation (AMPK/TSC2/mTOR-Weg, ATP und Atmungsenzymaktivität vermindert); Östradiol schwächte die Hemmung ab. Hiramatsu et al. 2021 [s135] (Mäusespermien; Hochschulschrift): Metformin und AICAR erhöhten den ATP-Gehalt; AICAR verbesserte die Beweglichkeit, Metformin schwächte sie. - Shvangiradze 2014 [s203] referiert in einem zweiseitigen Text eine In-vitro-Studie von Alves et al. an Sertoli-Zellen der Ratte (Metformin 5, 50 und 500 µM): 50 µM senkte mRNA und Protein von GLUT-1, GLUT-3, Phosphofruktokinase 1 und Monocarboxylat-Transporter 4, Laktat- und Alaninbildung stiegen, Zytotoxizität fand sich auch bei überpharmakologischen Dosen nicht; erwähnt wird, Metformin senke in vitro die Testosteronbildung und vermindere in vivo Hodengröße und Sertoli-Zellzahl, aber nur in der Entwicklung im Mutterleib. **Landwirtschaftliche In-vitro-Studien.** Metformin als Zusatz zu Samenverdünnern verbesserte bei Eber (Lagerung bei 17 °C; Beweglichkeit, mitochondriales Membranpotenzial, ATP; ein AMPK-Hemmer hob dies auf) [s156], Schaf (Kryokonservierung, optimal 1,0 mmol/l mit höherer Beweglichkeit, Membran- und Akrosomintegrität und Spaltungsrate bei In-vitro-Fertilisation) [s106] und Fisch (400 µmol/l, ATP-Erhalt und Glukoseaufnahme) [s98] Spermienmerkmale. Sie gehören zur Konservierungsforschung und sind für Männer unter Dauertherapie nur mittelbar aussagekräftig. **Gesamtbild Metformin.** Wo der Stoffwechsel gestört ist (Adipositas, Diabetes), bessert Metformin im Tierversuch Hoden- und Spermienmerkmale, oft gemeinsam mit Gewichts- und Stoffwechselkorrektur; bei gesunden Tieren, in sehr hohen In-vitro-Konzentrationen und bei Exposition in der Fetalzeit sind Nachteile beschrieben. Beim Menschen sinkt in kurzen Studien das Testosteron [s133, s136], ein taiwanesisches Register fand mehr Infertilitätsdiagnosen [s122], und die Kohorten zu Fehlbildungen sind nach Adjustierung überwiegend unauffällig [s05, s73, s80]. Der Direktbeleg zu den Samenparametern beruht auf kleinen, unkontrollierten Studien [s170, s189, s209]. Eine belastbare Aussage zur Wirkung von Metformin auf die Spermienqualität des Mannes ist mit dieser Literatur nicht möglich. ### Statine: Studien am Menschen Die ältere Literatur entstand aus Zulassungs- und Sicherheitsfragen, weil Cholesterin der Ausgangsstoff der Steroidhormone ist. Sie ist in sich weitgehend konsistent. **Randomisierte und kontrollierte Studien.** - Farnsworth et al. 1987 [s238]: 16 Männer mit Hyperlipoproteinämie Typ II, randomisierte doppelblinde Crossover-Studie mit Lovastatin und Neomycin; gemessen wurden Testosteron, Prolaktin, LH, FSH, LHRH-stimulierte Gonadotropine, Hodengröße und Samenanalysen. Befund: kein Hinweis auf nachteilige Wirkungen auf die Hodenfunktion trotz deutlicher Änderungen der Lipoproteine. - Dobs et al. 1993 [s235]: 64 Menschen mit Hypercholesterinämie (61 % Männer), randomisierte doppelblinde Studie mit Pravastatin 20 bis 80 mg über 24 Monate gegen Cholestyramin oder andere Lipidsenker. LDL-Cholesterin −42 % (± 3) gegenüber −44 % (± 1). Basales Testosteron und die Testosteronantwort auf hCG blieben unverändert. In der Teilgruppe mit Samenanalyse (n = 14) war die Beweglichkeit nach 6 und 12 Monaten in beiden Behandlungsgruppen etwas vermindert (p < 0,05); die Autoren sehen die Änderungen nicht als statinspezifisch. - Stein et al. 1999 [s226]: 132 Jungen (10 bis 17 Jahre) mit familiärer Hypercholesterinämie, randomisiert gegen Placebo, Lovastatin 10, 20 und 40 mg täglich; LDL-Cholesterin −17 %, −24 % und −27 % (p < 0,001). Wachstum, Tanner-Stadium und Hodenvolumen unterschieden sich nach 24 Wochen (p = 0,85) und 48 Wochen (p = 0,33) nicht von Placebo; die Studie war nach Angabe der Autoren für Sicherheitsparameter zu klein. - Dobs et al. 2000 [s225]: 159 Männer (21 bis 55 Jahre) mit Hypercholesterinämie, randomisiert auf Simvastatin 20 mg (n = 40), 40 mg (n = 41), Pravastatin 40 mg (n = 39) oder Placebo (n = 39) über 24 Wochen. Gesamtcholesterin −24 bis −27 %, LDL −30 bis −34 % (p < 0,001). Kein signifikanter Unterschied zu Placebo bei Testosteron, hCG-stimuliertem Testosteron, freiem Testosteronindex, FSH, LH, SHBG; nach 12 und 24 Wochen auch nicht bei Spermienkonzentration, Ejakulatvolumen und Beweglichkeit. Die Autoren fanden keinen Beleg für klinisch bedeutsame Wirkungen. Das ist die größte placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse. Einschränkung: Die Teilnehmer waren Männer mit Hypercholesterinämie und normalen Ausgangswerten der Hodenfunktion; die Befunde gelten nicht ohne Weiteres für Männer mit bereits eingeschränkter Samenqualität. - Wiegman et al. 2004 [s221]: 214 Kinder (8 bis 18 Jahre), Pravastatin 20 bis 40 mg gegen Placebo über zwei Jahre; LDL −24,1 % gegenüber +0,3 % (p < 0,001); keine Unterschiede bei Wachstum, Endokrinum, Tanner-Stadium und Hodenvolumen. **Einarmige und kleine klinische Studien.** - Purvis et al. 1992 [s236]: 19 Männer mit familiärer Hypercholesterinämie, Simvastatin 40 mg über 14 Wochen, einfach verblindet; LDL −45 %, Triglyzeride −30 %, HDL +15 %. Keine signifikante Änderung der Spermienqualität, der Sekretprodukte der Geschlechtsdrüsen im Samenplasma oder der Serumhormone. - Bernini et al. 1994 [s233]: acht Männer, Simvastatin 10 mg über 6 Monate; keine Änderung der hCG-, ACTH- und CRH-Tests. - Azzarito et al. 1996 [s229]: acht Männer, Simvastatin 20 mg bis 12 Monate; freies Testosteron (basal und hCG-stimuliert) nach 6 und 12 Monaten signifikant niedriger, aber im Normbereich, keine Beschwerden; LH, FSH und andere Hormone unverändert. - Bernini et al. 1998 [s227]: acht Männer, Pravastatin 20 mg über 6 Monate; Gesamtcholesterin −20,3 %, LDL −24,6 %, Apolipoprotein B −10,5 %, Apolipoprotein A1 +16,1 %; keine Änderung von Beweglichkeit, Morphologie und Spermienzahl. - Pons-Rejraji et al. 2014 [s201]: 17 gesunde, normocholesterinämische, normozoosperme Männer, Atorvastatin 10 mg über fünf Monate, Messungen vor, während und drei Monate nach der Einnahme. LDL-Cholesterin −42 % und Gesamtcholesterin −24 % (p < 0,0001). Während und/oder nach dem Absetzen änderten sich zahlreiche Samenparameter: Gesamtzahl der Spermien −31 % (p < 0,05), Vitalität −9,5 % (p < 0,05), Gesamtbeweglichkeit +7,5 % (p < 0,05), Abnormitäten an Kopf, Hals und Mittelstück (p < 0,05) und die Kinetik der Akrosomreaktion (p < 0,05). Saure Phosphatase (p < 0,01), α-Glukosidase (p < 0,05) und L-Carnitin (p < 0,05) im Samenplasma sanken. Mindestens ein auffälliger Samenparameter fand sich bei 35 % der Teilnehmer unter der Behandlung und bei 65 % nach dem Absetzen. Die Autoren bezeichnen Atorvastatin in ihrer Studie als nicht sicher und nennen es die erste Beobachtung einer signifikanten Wirkung bei Gesunden. Stärken: prospektiv, umfassende Samenanalyse, Beobachtung nach dem Absetzen. Schwächen: nur 17 Männer, keine Kontrollgruppe, keine Angabe, ob die Veränderungen außerhalb der biologischen Schwankung der Einzelwerte liegen; die Beweglichkeit stieg, die Zahl fiel, das Bild ist nicht einheitlich. Mit [s225] (159 Männer, davon 39 unter Placebo, keine Wirkung auf Samenparameter) bildet [s201] den zentralen Widerspruch der klinischen Statinliteratur; die Unterschiede liegen in Wirkstoff, Population (Gesunde mit normalem Cholesterin gegenüber Hypercholesterinämikern) und Studiengröße. **Hormonstudien ohne Samenanalyse.** - Krysiak und Okopień: In [s200] (15 Männer mit koronarer Herzkrankheit, Rosuvastatin 20 bis 40 mg) sank das Testosteron nur mäßig, die Gonadotropine stiegen. In [s192] (26 Männer) senkte der Wechsel von hochdosiertem Statin auf Ezetimib plus niedrigere Statindosis das LH um 32 % (p = 0,043) und erhöhte das Testosteron um 20 % (p = 0,038). - Hsieh und Huang 2016 [s187] (151 Männer mit Typ-2-Diabetes und Hypercholesterinämie; Rosuvastatin sechs Monate, Messung sechs Monate nach dem Absetzen): Gesamtcholesterin 198,1 ± 28,1 vor, 147,1 ± 22,8 unter und 205,2 ± 25,6 mg/dl nach dem Absetzen; LDL 121,3, 75,4 und 124,9 mg/dl. Berechnetes freies Testosteron 22,4 ± 3,1 vor, 20,9 ± 2,8 unter und 22,6 ± 2,6 ng/ml nach dem Absetzen (p = 0,006); der Erektionsscore SHIM blieb unverändert (16,3; 16,0; 16,3; p = 0,944). Keine Kontrollgruppe, das freie Testosteron ist berechnet. - Chihaoui et al. 2024 [s59] (60 Männer mit Typ-2-Diabetes, Atorvastatin 40 mg sechs Monate): Gesamttestosteron 15,1 auf 12,7 nmol/l, bioverfügbares 6,3 auf 5,7, freies 0,27 auf 0,24 nmol/l, ohne Änderung von FSH und LH; Abnahme der Libido (22 auf 47 %, p = 0,001) und der Verkehrshäufigkeit (4 auf 3 pro Monat, p = 0,005), Gynäkomastie bei 22 %, Hypogonadismus (Testosteron unter 8 nmol/l) bei 3 Männern (5 %). - Nakayama et al. 2021 [s143] (Subanalyse der randomisierten EMPATHY-Studie, 200 Männer mit Diabetes und Retinopathie, Matching): Unter Statin sank das Testosteron im Mittel auf 5,1 ng/ml proportional zur LDL-Senkung; das Testosteron nach einem Jahr war nicht mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert. - Das Protokoll der Studie TRISTAN [s55] (Raevskii et al. 2025; Pitavastatin gegen Rosuvastatin bei 150 Männern von 40 bis 65 Jahren) hat Androgenstatus und Erektionsfunktion als Zielgrößen; Samenanalysen gehören nicht dazu, Ergebnisse liegen nicht vor, und es gibt keinen Placebo- oder Nichtbehandlungsarm. **Beobachtungsstudien.** - Davis et al. 2015 [s190]: Retrospektive Kohorte bei Versicherten (30 bis 85 Jahre, San Antonio), 3.302 Statinanwender gegen 3.302 gematchte Nichtanwender (aus 20.731). Odds Ratios: gutartige Prostatavergrößerung 1,08 (0,97 bis 1,19), erektile Dysfunktion 1,01 (0,90 bis 1,13), Infertilität 1,22 (0,66 bis 2,29), Hodenfunktionsstörung 0,91 (0,73 bis 1,14), psychosexuelle Störung 1,03 (0,94 bis 1,14). Schwäche: Diagnosecodes als Endpunkt, das Konfidenzintervall der Infertilität ist breit. - Keihani et al. 2018 [s181]: Retrospektive Analyse von 10.140 Patienten einer Kinderwunschklinik (2002 bis 2013); 118 Männer (126 Proben) nahmen länger als drei Monate Statine, 7.698 Männer (8.760 Proben) ohne Medikamente dienten als Vergleich. Alters-adjustiert fanden sich keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter; in Kombination mit anderen nicht spermatotoxischen Medikamenten war das Ejakulatvolumen um 0,3 ml niedriger (95-%-Konfidenzintervall 0,02 bis 0,58; p = 0,04). Die Autoren sehen keine klinisch relevanten schädlichen Wirkungen auf konventionelle Samenparameter. Schwächen: Querschnittscharakter, keine Dosis, nur Subfertile, 118 Anwender. **Fallberichte und Zellversuch.** Tada et al. 2015 [s193]: Bei einem Mann (primäre Infertilität, Oligoasthenozoospermie) aus einem Paar in Vorbereitung auf eine In-vitro-Fertilisation traten nach vierwöchiger Rosuvastatingabe wegen Hypercholesterinämie keine beweglichen Spermien mehr auf; Azoospermie in Woche 3 und 7 bestätigt, nach zwei Wochen Absetzen erschienen Spermien wieder, in Woche 16 reichten Zahl und Beweglichkeit für eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion. Der zeitliche Verlauf mit Besserung nach dem Absetzen spricht für einen Zusammenhang; ein Einzelfall ohne erneute Gabe belegt keine Häufigkeit. Linnebur und Hiatt 2007 [s216]: Hodenschmerz unter drei verschiedenen Statinen bei einem 54-jährigen Mann, jeweils nach Absetzen abgeklungen (Naranjo-Skala: wahrscheinlich Statin). Smals et al. 1991 [s237]: Simvastatin hemmte in Konzentrationen, die wahrscheinlich über den therapeutisch erreichten lagen, die Synthese von Androstendiol und Testosteron in menschlichen Hodenhomogenaten über eine Hemmung der 17-Ketosteroid-Oxidoreduktase; in üblichen Dosen werde die Steroidbildung nicht beeinflusst. ### Statine: Übersichten, Metaanalysen, Genetik **Systematische Übersicht zu Samenparametern.** Anagnostis et al. 2021 [s129] durchsuchten PubMed, CENTRAL und Scopus bis Januar 2021 nach randomisierten Studien oder prospektiven Kohorten bei Männern mit Hypercholesterinämie. Vier Studien aus den Jahren 1992 bis 2014 mit insgesamt 161 Teilnehmern (acht bis 120 je Studie, 14 bis 48 Wochen Dauer; Pravastatin 20 bis 80 mg, Simvastatin 20 bis 40 mg) erfüllten die Kriterien. Ejakulatvolumen (drei Studien) und Spermienkonzentration (vier Studien) blieben unverändert. Bei der Beweglichkeit fand sich ein Anstieg (zwei Studien), eine Abnahme (eine Studie) oder kein Effekt (eine Studie), bei der Morphologie eine Abnahme (zwei Studien) oder kein Effekt (zwei Studien), bei der Vitalität in einer Studie eine Abnahme unter Simvastatin. Wegen der Heterogenität wurde keine Metaanalyse gerechnet. Die Autoren halten fest, es gebe keinen Beleg für eine schädliche Wirkung. Die Studie [s201] mit Atorvastatin bei Männern mit normalem Cholesterin fällt vermutlich aus den Einschlusskriterien heraus; diese Zuordnung ist eine Schlussfolgerung aus den Angaben. **Narrative Übersichten.** Banihani 2020 [s152] fasst zusammen, Statine hätten in Tierversuchen unter schädigenden Bedingungen die Samenqualität verbessert, während beim Menschen und in vivo bei normalem Fortpflanzungsstatus negative bis geringe Effekte, vor allem auf die Beweglichkeit, auftraten. Omolaoye et al. 2022 [s120] bezeichnen die Wirkung als umstritten; negative Wirkungen würden mit verminderten Steroidhormonen verbunden, günstige mit entzündungshemmenden und herzschützenden Eigenschaften, und die Widersprüche erklärten sich zum Teil durch Alter, Dosis, Art und Dauer der Behandlung sowie Grunderkrankungen. Stamerra et al. 2021 [s147] schreiben, Statine könnten die Bildung adrenaler und gonadaler Steroide leicht beeinträchtigen, beim Mann seien aber keine klinisch relevanten schädlichen Wirkungen auf Erektion und Spermatogenese festzustellen. Ein russischer Praxisbeitrag ohne genannte Autoren [s87] hält den Einfluss der Statine auf den Hormonstatus für klinisch unbedeutend und nennt eine frühe Studie, in der das freie Testosteron nach 6 Monaten im Mittel um lediglich „2 ng/ml“ gesunken sei (Einheit so im Original); es sind Aussagen des Artikels ohne eigene Datenerhebung. **Metaanalysen zum Testosteron.** - Schooling et al. 2013 [s204]: Metaanalyse placebokontrollierter randomisierter Studien (mindestens 2 Wochen; 11 von 29 identifizierten Studien geeignet). In 5 homogenen Studien mit 501 Männern senkten Statine das Testosteron um −0,66 nmol/l (95-%-Konfidenzintervall −1,18 bis −0,14; im Abstract sind die Grenzen in vertauschter Reihenfolge gedruckt), in 6 heterogenen Studien mit 368 jungen Frauen mit PCOS um −0,40 nmol/l (−0,75 bis −0,05), insgesamt −0,44 nmol/l (−0,75 bis −0,13). Die Autoren lassen offen, ob dies Nebenwirkung oder Wirkmechanismus ist. - Glina et al. 2024 [s63] (Embase, Medline, Cochrane bis Mai 2023, PROSPERO CRD42021270424): 22 Studien. Sechs Querschnittsstudien: Gesamttestosteron bei Statinanwendern um 55,02 ng/dl niedriger (95-%-Konfidenzintervall 39,40 bis 70,64; I² = 91 %). Fünf randomisierte Studien: Reduktion um 13,12 ng/dl (1,16 bis 25,08; I² = 0 %; p = 0,03). Alle 15 prospektiven Studien: Reduktion um 9,11 ng/dl (0,16 bis 18,06; I² = 37 %; p = 0,04). Das FSH stieg; für LH, Östradiol, SHBG und freies Testosteron fand sich kein Unterschied. Die Autoren halten fest, die Abnahme reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen. Die Werte sind im Abstract als Reduktionen mit positivem Betrag angegeben. - Shawish et al. 2021 [s145], Cochrane-Übersicht (Suche bis 9. November 2020): sechs randomisierte Studien mit 265 Teilnehmenden, davon zwei bei Männern (n = 140, mittleres Alter 68 Jahre, normales Lipidprofil oder leichte Dyslipidämie) und vier bei Frauen mit PCOS (n = 125). Bei Männern fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Atorvastatin und Placebo im Gesamttestosteron: mittlere Differenz −0,20 nmol/l (−0,77 bis 0,37). Bei Frauen sank das Gesamttestosteron um −0,27 nmol/l (−0,50 bis −0,04). Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz lag zwischen niedrig und sehr niedrig; keine Studie berichtete freies Testosteron. Die Metaanalysen kommen für Männer zu unterschiedlichen Aussagen: kleine, signifikante Senkung gegen keinen signifikanten Unterschied. Mögliche Gründe nach den Abstracts sind unterschiedliche Einschlusskriterien (alle Statine und alle Studiendesigns gegen nur Atorvastatin in randomisierten Studien), die Population (im Cochrane-Review zwei Studien mit im Mittel 68-jährigen Männern) und die Studienzahl. Beide betreffen Hormone und nicht Samenparameter. **Mendelsche Randomisierung.** Su et al. 2024 [s82] untersuchten sieben Zielgene von Lipidsenkern mit erektiler Dysfunktion als Hauptergebnis; für HMGCR, die Zielstruktur der Statine, war genetisch eine Senkung von Gesamt- und bioverfügbarem Testosteron signifikant. Yan et al. 2023 [s105]: Genetisch approximierte HMGCR-Hemmung war mit niedrigerem Gesamttestosteron (−0,20; 95-%-Konfidenzintervall −0,25 bis −0,15 je LDL-Standardabweichung von 38,7 mg/dl) und bioverfügbarem Testosteron (−0,15; −0,21 bis −0,10) assoziiert; Adipositas-bezogene Faktoren vermittelten dies; erektile Dysfunktion war nicht erhöht (P = 0,17). Li et al. 2024 [s70] (FinnGen): Ein HMGCR-Hemmer (1 SD niedrigeres LDL-C) war mit niedrigerem Risiko männlicher Infertilität assoziiert (OR 0,38; 0,17 bis 0,83), aber die Fehlerratenkorrektur (FDR 0,39) hob die Signifikanz auf; ein LDLR-Aktivator (OR 1,94; 1,14 bis 3,28; FDR 0,040), ein LPL-Aktivator (OR 1,86; 1,25 bis 2,76; FDR 0,022) und ein CETP-Hemmer (OR 1,28; 1,07 bis 1,53; FDR 0,035) waren mit höherem Risiko verbunden. Samenparameter wurden in keiner dieser Arbeiten untersucht. **Statine und Erektion (Randbefund).** Chou et al. 2016 [s186]: landesweite taiwanesische Propensity-Kohorte, Statinanwendung mit geringerem Risiko für erektile Dysfunktion (HR 0,75; 0,63 bis 0,90), bei hochpotenten Statinen dosis- und dauerabhängig. Cai et al. 2014 [s198]: Metaanalyse von sieben randomisierten Studien (586 Patienten), Anstieg des IIEF-5 mit Statinen (Mittelwertdifferenz 3,27; 1,51 bis 5,02). Diese Arbeiten betreffen die Erektion, nicht die Samenqualität. ### Statine: Tierversuche **Systematische Übersicht.** Araújo Leite et al. 2025 [s27] durchsuchten unter anderem Embase, Web of Science, PubMed, LILACS, Scopus und SciELO nach Studien an männlichen Ratten und Mäusen. Gesunde normolipidämische Nager zeigten unter Statinen verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung und verzögerte Pubertät; in vitro und ex vivo war die Testosteronsynthese vermindert. Bei Nagern mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost besserten sich dagegen Erektionsfähigkeit und Spermienqualität, und das Testosteron blieb gleich oder stieg. **Gesunde Tiere.** - Omolaoye et al. 2023 [s101] (30 Wistar-Ratten, 30 Tage Rosuvastatin 50 mg/kg, Simvastatin 50 mg/kg oder Carboxymethylcellulose): Mit Rosuvastatin war die Spermienkonzentration niedriger als bei Kontrolle und Simvastatin (p < 0,005); laut Volltext 9,36 ± 3,87 gegenüber 24,7 ± 9,11 × 10⁶/ml (p = 0,004). Die Hodenproteine LH-Rezeptor, FSH-Rezeptor und der Schmerzrezeptor TRPV1 waren in den Statingruppen vermindert (der Volltext differenziert: LH-Rezeptor nur unter Rosuvastatin, FSH-Rezeptor unter Simvastatin); die Statin-Transporter SLCO1B1 und SLCO1B3 wurden in Sertoli- und Leydig-Zellen exprimiert. Hohe Dosis, eine Spezies, Beweglichkeit im Abstract nicht berichtet. - de Mello et al. 2024 [s60] (Maus, Rosuvastatin 1,5 oder 5,5 mg/kg/Tag vom 23. bis 80. Lebenstag): Pubertätsbeginn verzögert, Spermienqualität in beiden Gruppen vermindert, Gefäßdichte im Hodenzwischengewebe dosisabhängig erhöht, nach Verpaarung mehr Verluste nach der Einnistung und Veränderungen bei den Nachkommen. - Dostal et al. 2001 [s224] (Hund, 0, 10, 40 oder 120 mg/kg Atorvastatin über bis zu 104 Wochen, n = 10 je Gruppe): kein arzneimittelbedingter Unterschied bei Ejakulatvolumen, Gesamtzahl, Konzentration, Morphologie, Beweglichkeit; keine Wirkung auf Organgewichte und Histologie. Dostal et al. 1996 [s230] (Ratte, 20, 100 oder 175 mg/kg, elf Wochen vor der Paarung): keine Wirkung auf Hodengewicht, Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie und Fruchtbarkeitsindizes. **Krankheits- und Schädigungsmodelle.** - Chen et al. 2025 [s28] (Maus, 60 % Fett über 8 Wochen, Atorvastatin 3, 6 oder 12 mg/kg/Tag): Atorvastatin stellte dosisabhängig Hoden und Spermien wieder her (Hodenmorphologie, Fehlbildungsrate, Zahl, Beweglichkeit, Testosteron, StAR, Blut-Hoden-Schranke, antioxidative Enzyme). Abstract ohne Zahlen; der Beitrag der Lipidsenkung ist nicht getrennt. - Abdulwahab et al. 2021 [s128] (Ratten mit Hypercholesterinämie, 65 Tage Atorvastatin 1 mg/kg allein oder mit Traubenkernextrakt): Atorvastatin besserte die Lipide und erhöhte Testosteron, Spermienzahl, Beweglichkeit und Fertilitätsindex. Ohne Zahlen im Abstract. - Öztaş et al. 2019 [s173] (Ratten mit Diabetes, Atorvastatin 10 mg/kg über 28 Tage): Atorvastatin beeinflusste Spermienzahl und Hodenstruktur nicht (p > 0,05), verbesserte aber die Spermienmorphologie (p < 0,05); Gliclazid steigerte die Spermienzahl. - Elgohary et al. 2025 [s30] (Mäuse, Lipopolysaccharid-Hodenschaden, Atorvastatin 25 oder 50 mg/kg): höheres Testosteron und Dihydrotestosteron, weniger Malondialdehyd und Entzündungsmarker; Spermienparameter nennt der Abstract nicht. Ma et al. 2025 [s45]: Atorvastatin verbesserte in Mausmodellen der Orchitis Spermatogenese und Fertilität und stellte in kultiviertem menschlichem Hodengewebe Barriereproteine wieder her. - Torsions- und Ischämiemodelle: Simvastatin 5 mg/kg (nicht 1 mg/kg) verminderte die Hodenschädigung bei Torsion-Detorsion der Ratte [s214] (60 Tiere, je 12 pro Gruppe); Simvastatin vor Ischämie erhöhte die Hämoxygenase-1 und senkte Apoptose, der Schutz verschwand unter einem Hämoxygenase-Hemmer [s210]; in einem türkischen Modell änderte Simvastatin 5 mg/kg den Johnsen-Score im Vergleich zur Ischämie/Reperfusion (p = 0,004), Atorvastatin 10 mg/kg und Pravastatin 5 mg/kg dagegen nicht [s207]; Rosuvastatin besserte bei Mäusen nach Torsion Gewebeschaden, Oxidationsstatus, Beweglichkeit und Morphologie [s53]. Es handelt sich um akute Verletzungsmodelle mit einmaliger Gabe. - Zebrafisch: In zwei Studien eines Daegu-Instituts mit Policosanol-Bezug zeigte Atorvastatin allein die niedrigste Überlebenswahrscheinlichkeit (0,64 gegenüber 0,76 und 0,71 in Studie 1 nach 22 Wochen [s04]; 0,75 gegenüber 0,89 und 0,82 in Studie 2 nach 12 Wochen [s03]); der günstige Reproduktionseffekt wird Policosanol und der Kombination zugeschrieben. Die Studien sind produktnah, Reproduktionsbefunde sind Nebenendpunkte. **Gesamtbild Statine.** Beim Menschen ist die Befundlage für konventionelle Samenparameter überwiegend unauffällig [s129, s181, s225, s227, s236, s238]; abweichend stehen eine kleine Beobachtungsstudie mit Atorvastatin bei Gesunden [s201] und eine Fallbeschreibung reversibler Azoospermie [s193] gegenüber. Für das Testosteron zeigen die Metaanalysen eine kleine mittlere Senkung bei uneinheitlicher Signifikanz [s63, s145, s204]. Im Tier hängt das Ergebnis von Dosis, Art, Alter beim Beginn und Stoffwechselzustand ab [s27]. ### Allopurinol, Febuxostat und Harnsäure **Studie unter Harnsäuresenkern.** Li et al. 2024 [s69]: prospektive offene Kohortenstudie (NCT04213534) an 49 Männern von 18 bis 45 Jahren mit Gicht, die drei Monate lang Allopurinol, Febuxostat oder Benzbromaron erhielten; 40 Männer (81,6 %) beendeten die Nachbeobachtung; Messung bei Beginn, nach 1 und 3 Monaten. Unter Allopurinol änderten sich die Samenparameter nicht signifikant. Unter Febuxostat sank die Beweglichkeit nach drei Monaten (33,6 % [22,9 bis 54,3] gegenüber 48,4 % [27,4 bis 67,6]; p = 0,033; die Klammern sind Streubereiche und keine Konfidenzintervalle), die Gesamtzahl beweglicher Spermien unterschied sich nicht. Unter Benzbromaron stieg die Spermienkonzentration (laut Abstract 37,19 Mio./ml [29,6 bis 69,92] gegenüber 58,5 Mio./ml [49,8 bis 116,6]; p = 0,001). Die Zuordnung der beiden Werte zu den Zeitpunkten ist im Abstract nicht ausdrücklich ausgewiesen; die Autoren sprechen von verbesserter Konzentration. Spermien-DNA-Integrität und Hormone blieben in allen drei Gruppen unverändert, Nebenwirkungen waren gleich häufig. Die Autoren schließen, Allopurinol und Febuxostat hätten keine klinisch relevanten negativen Wirkungen auf Spermienqualität und Hormone. Stärken: prospektiv, Messung zu drei Zeitpunkten, DNA-Integrität erfasst, Registrierung. Schwächen: offen, nicht randomisiert, keine unbehandelte Kontrolle, 49 Männer auf drei Gruppen verteilt (nach Abbruch im Mittel unter 14 je Gruppe), Gicht als Störgröße, keine Korrektur für multiples Testen im Abstract erwähnt, nur drei Monate (der Zyklus der Spermienbildung dauert nach [s19] rund 64 Tage). Das ist die einzige klinische Samenstudie zu Allopurinol im erfassten Material. **Hyperurikämie als Zustand.** - Ma et al. 2022 [s118] (654 Männer, 20 bis 45 Jahre, infertil): In der Hyperurikämiegruppe waren Ejakulatvolumen und Gesamtspermienzahl niedriger (p < 0,05); mit steigender Harnsäure nahm das Volumen ab; LH stieg, Testosteron sank; im Samenplasma waren Superoxiddismutase, α-Glukosidase und alkalische Phosphatase niedriger und Endothelin höher. Die Autoren sehen die Serumharnsäure als möglichen neuen Risikoprädiktor. - Han et al. 2018 [s180] (chinesisches Original, englisches Abstract; 402 infertile Männer; Harnsäure ≥ 420 µmol/l, n = 98 gegen 304): Ejakulatvolumen 2,40 gegenüber 2,80 ml und Gesamtspermienzahl 120,51 gegenüber 187,21 × 10⁶ (jeweils p < 0,05). Bei 30- bis 34-Jährigen betrug die Gesamtzahl 109,69 gegenüber 192,91 × 10⁶. Die Harnsäure korrelierte negativ mit dem Volumen (r = −0,193) und der Gesamtzahl (r = −0,163; jeweils p < 0,05). Die Korrelationen sind schwach (|r| unter 0,2), die Gruppen unausgeglichen, Medikamenteneinnahme nicht berichtet. - Li et al. 2024 [s71] (Mendelsche Randomisierung): Die Serumharnsäure war genetisch nicht mit männlicher Infertilität verknüpft (OR 0,92; 0,614 bis 1,390; Rückrichtung 1,000; 0,997 bis 1,003); multivariabel adjustiert 0,839 (0,613 bis 1,148). Zhang et al. 2024 [s83] fanden in einem Panel von 16 Stoffwechselfaktoren nur für Körperfettanteil (OR 1,49; 1,01 bis 2,20) und Resistin (OR 1,55; 1,11 bis 2,19) einen kausalen Zusammenhang zu abnormen Spermien, nicht für Harnsäure, Glukosestoffwechsel oder Serumlipide. Das ist ein Gegenbefund zu den Querschnittsstudien; dort könnten Störgrößen wie Übergewicht und metabolisches Syndrom wirken (Deutung dieses Kapitels). - Peng et al. 2025 [s48] (490 Paare, erste intrauterine Insemination): Anteil progressiv beweglicher Spermien vor der Aufbereitung 39,55 ± 11,29 % bei Hyperurikämie gegenüber 41,76 ± 11,89 % (p = 0,040); nach Dichtegradientenzentrifugation über 90 % in beiden Gruppen; die klinische Schwangerschaftsrate unterschied sich nicht (11,0 gegenüber 13,4 %; p = 0,230). - Karimian et al. 2025 [s38]: Vier Varianten in den Harnsäuretransportergenen SLC2A9 und ABCG2 waren bei 193 infertilen Männern gegenüber 154 Kontrollen mit Infertilitätsrisiko, Oligozoospermie und Teratozoospermie verbunden. Mao et al. 2026 [s15] (Metaanalyse, 11 Studien): erektile Dysfunktion bei Gicht RR 1,37 (1,14 bis 1,65), Testosteron Mittelwertdifferenz −1,00 (−1,39 bis −0,62); zur Fertilität nur eine Studie. Banihani 2018 [s178] fasst zusammen, Harnsäure schütze als Antioxidans, hohe Spiegel könnten aber schaden; Liu et al. 2024 [s72] beschreiben die Kontroverse. **Tier- und Zellversuche zu Allopurinol und Xanthinoxidase-Hemmern.** - Kumagai et al. 2002 [s223] (junge Ratten, einseitiger Kryptorchismus, 7 Tage): Das Gewicht des kryptorchen Hodens sank in der Kontrolle auf 47 % des Gegenseitenhodens, unter Allopurinol (1 mg/kg/Tag oder mehr) nur auf 68 bis 77 % (P < 0,01); Allopurinol verringerte die Keimzellapoptose; ähnlich wirkte BOF-4272. - Lin et al. 2010 [s213] (42 Kaninchen, Allopurinol 200 mg/kg intraperitoneal, abgestufte Ischämie): Johnsen-Score bei leichter Ischämie 9,10 ± 0,23 mit gegenüber 8,53 ± 0,22 ohne Allopurinol, bei mäßiger 7,03 ± 0,20 gegenüber 5,82 ± 0,33 (P < 0,05), bei schwerer 2,45 ± 0,33 gegenüber 2,30 ± 0,53 (kein Unterschied); Apoptoserate 1,68 gegenüber 7,12 % (leicht), 12,53 gegenüber 20,87 % (mäßig), 51,23 gegenüber 52,93 % (schwer, nicht signifikant). Allopurinol schützte bei leichter bis mäßiger, nicht bei schwerer Ischämie. - Torsionsmodelle weiterer Gruppen: Akgür et al. 1994 [s232]: Die Allopurinol-Vorbehandlung verhinderte den weiteren Anstieg der Lipidperoxidation nach Detorsion (p < 0,01). Abasıyanık und Dağdönderen 2004 [s220] (60 präpubertäre Ratten, Allopurinol 200 mg/kg): Kreatinphosphokinase niedriger, histologischer Schaden nicht gemindert. Seker et al. 2020 [s161] (je 7 Ratten, Allopurinol 200 mg/kg): gegenüber Ischämie/Reperfusion „leicht gebessert“, Trolox stärker. Kehinde et al. 2005 [s218] und Anim et al. 2005 [s217] (peripubertale Kaninchen, je 8 Tiere): Die eine Arbeit fand nach drei Monaten nur unter Allopurinol weniger Malondialdehyd und einen Johnsen-Score über 7,6, die andere keinen wesentlichen langfristigen Schutz; der Widerspruch bleibt in den Abstracts ungeklärt. Silva et al. 2005 [s219] (Portugiesisch, Acta Cirúrgica Brasileira; Titel auf Deutsch: „Wirkung von Allopurinol auf die Morphologie von Rattenhoden nach Ischämie durch Samenstrangtorsion mit anschließender Reperfusion“; 80 Ratten, Torsion eine Stunde, Entnahme nach 60 Tagen): Allopurinol schützte nicht vor dem Reperfusionsschaden. - Assis et al. 2010 [s211] (Hunde mit Leishmaniose, 150 Tage Allopurinol plus Amphotericin B): Beweglichkeit und normale Formen waren zu Beginn niedrig (35,7 ± 22,3 gegenüber 77,8 ± 7,1 % bei Kontrollen) und näherten sich bis Tag 150 an (normale Formen 48,3 ± 10,8 %); die Autoren sehen die Ursache in der Infektion, Allopurinol und Amphotericin lassen sich nicht trennen. - Mäuse mit Kaliumoxonat-Hyperurikämie: Seltene Ginsenoside (Allopurinol 5 mg/kg als Vergleich) [s66] und Shenling Baizhu San (Febuxostat 10 mg/kg als Vergleich) [s37] stellten Spermiendichte beziehungsweise -qualität wieder her; zum Spermienbefund unter den Vergleichssubstanzen machen die Abstracts keine Angaben. **Gesamtbild.** Beim Menschen gibt es unter Allopurinol keinen Hinweis auf eine Veränderung der Samenparameter, aber nur eine kleine, offene, dreimonatige Studie [s69]. Die Querschnittsstudien zur Hyperurikämie zeigen niedrigere Spermienzahlen bei infertilen Männern [s118, s180], die genetische Analyse spricht gegen einen ursächlichen Zusammenhang [s71]. Die Tierstudien zu Allopurinol betreffen fast ausschließlich akute Hodenischämie- und Torsionsmodelle und sind für die Dauereinnahme bei Gicht nicht übertragbar. ### Colchicin Colchicin wird bei FMF, Morbus Behçet und Gicht gegeben, und alle drei Erkrankungen können selbst Hoden oder Samenqualität beeinflussen (FMF über Amyloidablagerungen, Behçet über Nebenhodenentzündung). Mechanistisch ist Colchicin ein Hemmstoff der Mikrotubuli [s228]. Aus diesem Grund ist ein Colchicin-Effekt ohne unbehandelte Vergleichsgruppe nicht isolierbar [s228]. **Beobachtungsstudien am Menschen.** - Levy und Yaffe 1978 [s241]: sechs FMF-Patienten, 7 bis 31 Monate Colchicin; Spermiogramme, Testosteron, FSH, LH und Prolaktin im Normbereich. - Fukutani et al. 1981 [s240]: 31 Männer mit Morbus Behçet, Samen von 27; Azoospermie oder schwere Oligozoospermie bei 13 von 17 Patienten unter Cyclophosphamid mit oder ohne Colchicin, aber nahezu normale Spermienzahl bei sechs Patienten mit Colchicin allein und bei vier unbehandelten Kontrollen; das FSH der 12 Patienten unter Cyclophosphamid war signifikant höher als bei sechs Colchicin-Patienten und sechs Kontrollen. Die Autoren schließen, Cyclophosphamid beeinträchtige die Spermatogenese, Colchicin nicht. Gruppen von sechs und vier Männern, nicht randomisiert, nur Spermienzahl berichtet. - Ehrenfeld et al. 1986 [s239]: 19 männliche FMF-Patienten, vier davon mit Fruchtbarkeitsproblemen unter Colchicin 0,5 bis 2,0 mg täglich (bis zu elf Jahre). Drei hatten Kinder gezeugt, solange sie das Mittel nicht nahmen; bei einem blieb die primäre Sterilität ein Jahr nach dem Absetzen bestehen; bei ihm und zwei weiteren war das Spermiogramm normal, der Spermienpenetrationstest jedoch pathologisch; der vierte Patient hatte eine Azoospermie. Die Autoren raten, Patienten über das mögliche Risiko aufzuklären, und halten den Nutzen insgesamt für größer als die Gefahr. - Sarica et al. 1995 [s231]: 62 Männer mit Morbus Behçet unter Colchicin; Oligonekrospermie bei 23 (37,1 %), Azoospermie bei 2 (3,2 %); Nebenhodenentzündung bei 5 (8,1 %); die Autoren verlangen, mögliche Nebenwirkungen von Colchicin auf das Reproduktionspotenzial sorgfältig zu überwachen. Es gab keine unbehandelte Vergleichsgruppe, und Mittelwerte der Spermienparameter nennt der Abstract nicht. - Kaya Aksoy et al. 2019 [s168]: 19 Jugendliche mit FMF (mittleres Alter bei der Studie 14,5 Jahre) mit Samenanalyse; Konzentration 66,26 ± 41,02 Mio./ml, Gesamtzahl 113,42 ± 132,39 Mio., Beweglichkeit 51,78 ± 23,70 %; nur 8 von 19 (42,1 %) hatten normale Parameter; die Konzentration war bei zwei, die Gesamtzahl bei vier, die Beweglichkeit bei neun vermindert. FMF-Attacken unter Therapie waren in der multivariaten Analyse mit verminderter Beweglichkeit verbunden (Odds Ratio 0,076; 0,005 bis 0,648; p = 0,031; die Richtung der Odds Ratio ist im Abstract nicht erläutert); die mittlere Colchicindosis war bei niedriger Beweglichkeit höher (1,72 ± 0,18 gegenüber 1,25 ± 0,08; p = 0,02); die Blutsenkung bei Diagnose war bei niedriger Spermienzahl höher (56,00 ± 8,51 gegenüber 24,35 ± 6,32; p = 0,03). Die Autoren sehen die Auffälligkeiten sowohl mit der Entzündung bei unkontrollierter Erkrankung als auch mit der Colchicinbehandlung verknüpft. Das ist der einzige neuere Befund mit Hinweis auf einen Dosiszusammenhang; er bleibt eine Korrelation bei 19 Patienten ohne Kontrollgruppe. - Parlar et al. 2025 [s47]: 282 erwachsene männliche FMF-Patienten, 102 davon ohne Schwangerschaftsversuch ausgeschlossen. Von 180 Männern mit Kinderwunsch erreichten 177 (98,3 %) eine Schwangerschaft, drei (1,7 %) blieben infertil; 452 Schwangerschaften führten zu 85,0 % Lebendgeburten, 11,9 % Fehlgeburten, 0,9 % Totgeburten, 0,9 % Eileiterschwangerschaften; häufigste Komplikation Frühgeburt (4,2 %), dann Gestationsdiabetes (2,1 %). Elf Patienten mit Amyloidose erzielten 39 Schwangerschaften ohne Infertilität. Die Autoren folgern, FMF vermindere die männliche Fruchtbarkeit nicht und Colchicin sei bei Zeugung sicher anwendbar. Schwächen: Befragung und Akten, kein Vergleich mit Männern ohne Colchicin, keine Samenanalyse. - Etem et al. 2010 [s212]: 74 infertile Männer, 155 Männer mit FMF und 55 gesunde fertile Männer; die Häufigkeit sechs häufiger MEFV-Mutationen war bei infertilen Männern nicht signifikant höher als bei gesunden Kontrollen (M694V 2,7 gegenüber 1,8 %). Kein Medikamentenvergleich, aber wichtig für die Frage der Störgröße. **Zellversuch.** Ben-Chetrit et al. 1993 [s234]: Samen von 15 gesunden Freiwilligen, Inkubation mit Colchicin; 10 und 20 µg/ml minderten die Vorwärtsbeweglichkeit, 2 µg/ml nicht; die Minderung trat erst nach mindestens etwa 18 Stunden ein, und nach 24 Stunden waren noch 90 bis 95 % der Spermien vital. Die Autoren deuten dies als direkte Wirkung auf die Mikrotubuli und nicht als Zelltod, bei verhältnismäßig hohen Konzentrationen. **Tierversuch.** Abd-Elhakim et al. 2024 [s56]: 40 Sprague-Dawley-Ratten, vier Gruppen zu je 10 (Kontrolle, Colchicin 0,6 mg/kg, Kürbiskernöl, Colchicin plus Kürbiskernöl), 60 Tage. Gegenüber der Kontrolle senkte Colchicin die Spermienbeweglichkeit um 19 %, die Konzentration um 38 %, Östradiol um 52 %, Testosteron um 37 %, LH um 54 % und FSH um 29 %. Im Hodengewebe stiegen abnorme Spermien um 156 %, Malondialdehyd um 354 %, Caspase-3 um 66 % und 8-Hydroxyguanosin um 65 %; Glutathion fiel um 74 %, Katalase um 73 %, Superoxiddismutase um 78 %. Histologisch zeigten sich Degeneration, verzerrte Samenkanälchen und apoptotische Zellen. Kürbiskernöl kehrte diese Veränderungen um. Die Dosis ist im Abstract nicht mit der menschlichen FMF-Therapie abgeglichen. Mahmoud et al. 2026 [s14] verwendeten Colchicin im Cisplatin-Modell als Vergleichssubstanz; der Abstract berichtet keine Colchicin-Ergebnisse. Aus dem ostasiatischen Raum wurde keine Tierstudie zu Colchicin und Spermienqualität gefunden. **Übersichten und Metaanalysen.** - Haimov-Kochman und Ben-Chetrit 1998 [s228] und Ben-Chetrit und Levy 2003 [s222]: Das Spektrum der Samenbefunde reiche von Oligo- und Azoospermie bis zu Normospermie mit Beweglichkeitsstörungen; die uneinheitlichen Befunde ließen sich zum Teil durch die Grunderkrankungen erklären; Colchicin allein habe vermutlich keine wesentliche direkte schädliche Wirkung. - Both et al. 2012 [s205] (niederländisch; Titel auf Deutsch: „Colchicin hat keinen negativen Einfluss auf Fruchtbarkeit und Schwangerschaft“): Von 73 gefundenen Artikeln passten 13, weitere zwölf kamen über Querverweise. Kein statistisch signifikanter Effekt von Colchicin auf Samenqualität oder Hormonspiegel; unbehandelte FMF könne durch Amyloid in Hoden und Eierstock zu Infertilität führen. - Otón et al. 2025 [s46]: Suche bis 23. August 2023; 25 Studien mäßiger bis niedriger Qualität. Relatives Risiko für Fehlgeburt oder Fetalverlust mit Colchicin bei FMF 0,87 (0,67 bis 1,12; Heterogenität 31 %); Fehlbildungsanteil in der exponierten Gruppe 0,6 bis 4,0 %. Zur Fertilität fanden sich keine erkennbaren Unterschiede zwischen exponierten und nicht exponierten Gruppen, weder bei Frauen noch bei Männern (Samenuntersuchung). Die Autoren halten bessere Studien für wünschenswert, vor allem zur männlichen Fertilität. Die Metaanalyse betrifft Fehlgeburten und nicht Samenparameter. - Perez-Garcia et al. 2020 [s159] (systematische Übersicht zu väterlichen Immunsuppressiva, 161 Artikel mit Einschlusskriterien): ein klar negativer Effekt auf die Spermienqualität bei Sulfasalazin und Cyclophosphamid, ein „zweifelhafter“ Effekt bei Colchicin, Methotrexat und Sirolimus. Drobnis und Nangia 2017 [s185] führen Colchicin, Metformin und Statine in einem Kapitel über sonstige Arzneimittel mit gewissen Hinweisen auf schädliche Wirkungen auf die männliche Fortpflanzung auf. - Zwei deutschsprachige Übersichten zu Colchicin, Lunzer et al. 2025 [s43] (Wiener klinische Wochenschrift; Titel auf Deutsch: „Colchicin, ein Phönix aus der Asche“) und Boyadzhieva et al. 2021 [s132] (Zeitschrift für Rheumatologie; „Colchicin: altes Medikament mit neuem Nutzen“), äußern sich in den abgerufenen Abstracts nicht zur Fruchtbarkeit; Volltexte wurden nicht geprüft. **Gesamtbild Colchicin.** Die neueren Übersichten [s46, s205] und die größte neuere Beobachtungsstudie [s47] sprechen gegen eine ausgeprägte Beeinträchtigung bei üblicher Dosierung. Ältere Fallserien und Kleinstudien zeigen Einzelfälle von Azoospermie und Penetrationsstörung [s231, s239] und eine Dosis-Beweglichkeits-Korrelation bei Jugendlichen [s168]. Das Tierexperiment zeigt bei 0,6 mg/kg über 60 Tage deutliche Schäden [s56], die Übertragbarkeit der Dosis ist nicht belegt. Es gibt keine kontrollierte Studie mit Samenanalyse bei Männern unter Colchicin. ### Weitere Stoffwechselmedikamente Dieser Abschnitt ist bewusst knapper gehalten, weil die Fragestellung im Kern Metformin, Statine, Allopurinol und Colchicin betrifft. Im arabischen Raum fällt ein Muster auf: Zugelassene Antidiabetika (Sitagliptin, Linagliptin, Empagliflozin, Dapagliflozin, Semaglutid) werden als umgewidmete Schutzstoffe gegen Chemotherapeutika, Schwermetalle oder Antiepileptika geprüft und nicht in der Frage, was sie bei Diabetikern mit der Samenqualität machen [s07, s08, s14, s30, s31, s34, s90, s91, s93, s108, s111, s115, s130]. Viele dieser Abstracts nennen keine Zahlen. **GLP-1-Rezeptoragonisten und Tirzepatid.** - Andersen et al. 2022 [s110] (Teilstudie der S-LITE-Studie, 56 Männer mit Adipositas, BMI 32 bis 43 kg/m²): acht Wochen kalorienarme Kost (800 kcal/Tag), dann 52 Wochen randomisiert zu Placebo, Training, Liraglutid oder Kombination. Der Gewichtsverlust der Diätphase betrug im Mittel 16,5 kg (15,2 bis 17,8); die Spermienkonzentration stieg 1,49-fach (1,18 bis 1,88; p < 0,01), die Gesamtzahl 1,41-fach (1,07 bis 1,87; p < 0,01). Die Verbesserung blieb bei Männern, die das Gewicht hielten, über 52 Wochen bestehen, nicht bei Männern, die wieder zunahmen; Volumen, Beweglichkeit und Zahl beweglicher Spermien änderten sich nicht. Der Anstieg betrifft die diätinduzierte Gewichtsabnahme und nicht Liraglutid allein. Die Autoren berichten Beziehungen zu Novo Nordisk und einer Firma für Fertilitätsprodukte. - Gregorič et al. 2025 [s32]: 25 Männer mit Typ-2-Diabetes und funktionellem Hypogonadismus, randomisiert offen auf Semaglutid 1 mg/Woche oder Testosteronundecanoat 1000 mg alle 10 bis 12 Wochen über 24 Wochen; die Ausgangsspermienqualität lag unter dem 5. Perzentil der Referenzwerte. Unter Semaglutid stieg der Anteil normal geformter Spermien von 2 % [2; 3,5] auf 4 % [2; 5,5] (p = 0,012); unter Testosteron sanken Spermienkonzentration und Gesamtzahl signifikant; Semaglutid war dem Testosteron in Morphologie, Konzentration und Gesamtzahl überlegen. - Jensterle et al. 2019 [s167]: 30 Männer mit Adipositas und funktionellem Hypogonadismus, 16 Wochen Liraglutid 3 mg oder Testosterongel; Gesamttestosteron +5,9 ± 7,2 nmol/l (Testosteron) gegenüber +2,6 ± 3,5 nmol/l (Liraglutid); unter Liraglutid stiegen LH und FSH; Samenparameter wurden nicht berichtet. La Vignera et al. 2023 [s97]: 110 Männer (18 bis 35 Jahre) mit metabolischem Hypogonadismus, nach Kinderwunsch in drei Gruppen (Gonadotropine, Liraglutid 3 mg, Testosteron transdermal) eingeteilt, vier Monate; die Liraglutid-Gruppe zeigte eine signifikante Besserung konventioneller Samenparameter; die Zuteilung erfolgte nach Wunsch und nicht zufällig. - Fontoura et al. 2014 [s199]: Fallbericht einer schädlichen Wirkung von Liraglutid; Peel et al. [s19] beschreiben dazu einen übergewichtigen Mann mit Azoospermie etwa fünf Monate nach Beginn von 0,6 mg Liraglutid täglich und teilweiser Erholung nach dem Absetzen. Die Metaanalyse von Peel nennt für Liraglutid (zwei Datensätze, n = 55) eine Differenz der Konzentration von 0,58 Mio./ml (−24,76 bis 25,91; p = 0,96). - Übersichten: Zafrani et al. 2026 [s22] (systematisch; im Abstract acht, im Text sieben Studien) fanden bei Männern mit Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus mäßige Testosteronanstiege und Verbesserungen einzelner Samenparameter, bei gesunden eugonadalen Männern keinen Effekt; die Evidenz zu Samenparametern wird als sehr niedrig eingestuft. Deameh et al. 2026 [s06]: 10 Studien mit 639 Männern, Gesamttestosteron stieg durchgängig, besonders bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus; verbesserte Samenparameter bei adipösen oder hypogonadalen Männern, keine signifikanten Änderungen bei Gesunden. Salvio et al. 2025 [s49]: 7 Studien (n = 680), Gesamttestosteron standardisierte mittlere Differenz 1,39 (0,70 bis 2,09); die Metaregression zeigte eine negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und Gewichts- sowie BMI-Änderung, einen direkten Hodeneffekt halten die Autoren für nicht belegbar. Kuchakulla et al. 2026 [s11] und Varnum et al. 2023 [s104] sehen mögliche Verbesserungen bei begrenzter klinischer Evidenz. Klotz 2026 [s10] (deutsch; Titel auf Deutsch: „GLP-1-Rezeptoragonisten in Urologie und Andrologie: Indikationen, Chancen und klinisch relevante Nebenwirkungen“) berichtet als Warnsignal ein 4,5-fach erhöhtes Risiko für neu aufgetretene erektile Dysfunktion bei nicht diabetischen adipösen Männern unter Semaglutid und fordert prospektive Studien mit urologischen Endpunkten. - Tyuzikov et al. 2026 [s24]: Die russische Übersicht wertet die Wirkung moderner Antidiabetika auf Spermatogenese und endokrine Hodenfunktion bei Typ-2-Diabetes als überzeugend positiv (Wertung der Autoren); der Volltext schildert einen Fallbericht (42 Jahre, BMI 40,6, Azoospermie, Gesamttestosteron 3,2 nmol/l): Nach 6,3 kg Gewichtsverlust unter Semaglutid in drei Monaten und weiteren 10 kg unter Tirzepatid sank der BMI auf 32,1, das Spermiogramm besserte sich, nach acht Monaten gelang eine natürliche Zeugung. - Tierversuche: Exenatid und Liraglutid verbesserten bei adipösen Mäusen Spermienqualität und Hormone [s78, s196], Semaglutid minderte bei diabetischen Tieren Hodenschäden [s26, s84]; Yin et al. 2025 [s52] fanden dagegen, Liraglutid verbessere bei diabetischen Mäusen die Spermienparameter nicht (aber ohne Schaden), und in vitro hatten Liraglutid und Semaglutid keinen Effekt auf Zahl und Beweglichkeit. Albokhadaim 2026 [s01] (60 Ratten, 8 Wochen): Tirzepatid sei Metformin überlegen und weitgehend gewichtsunabhängig wirksam (Autorenaussage; Einzelergebnisse der Metformin-Gruppe fehlen im Abstract). Eine Arbeit zu Liraglutid bei Doxorubicin-Schaden ist als zurückgezogen gekennzeichnet [s88]; ihre Zahlen werden hier nicht wiedergegeben. **SGLT2-Hemmer.** Kosinski et al. 2024 [s68]: 26 gesunde Männer, randomisiert doppelblind Placebo oder Empagliflozin 10 mg über vier Wochen; keine erkennbare Änderung von Androgenen, Gonadotropinen und Inhibin B; Samenparameter wurden nicht untersucht. In Mausmodellen des Diabetes verbesserten Dapagliflozin [s67, s99] und Empagliflozin [s74] Spermienkonzentration und Beweglichkeit; der GLP-1-Rezeptor-Antagonist Exendin (9-39) hob die Schutzwirkung von Dapagliflozin auf, ohne den Blutzucker zu ändern [s99]. Bei diabetischen Mäusen brachte Dapagliflozin alle Maße auf Kontrollwerte, Saxagliptin verstärkte dagegen die Abnahme von Zahl und Beweglichkeit [s89, s92]; die Autoren folgern, Saxagliptin „sollte bei jungen männlichen Diabetikern vermieden werden“ (Schluss aus Mausdaten, keine Empfehlung dieses Kapitels). Karaca et al. 2022 [s116] (Dapagliflozin 10 mg/kg, 28 Tage): bis auf die Spermienmorphologie glichen die behandelten Tiere der Kontrolle. Eine zitierte Studie von 2020 [s86] gab 16 Männern mit Adipositas und Typ-2-Diabetes über 12 Monate Dapagliflozin 10 mg zusätzlich zu Metformin: Gesamttestosteron 265 ± 11 gegen 296 ± 27 ng/dl; Samenparameter sind in der Wiedergabe nicht enthalten. **DPP-4-Hemmer.** Ein Fallbericht [s208] beschreibt „einen ungewöhnlichen Effekt auf die Samenqualität“ nach Sitagliptin 50 mg bei einem 39-jährigen Arzt mit diabetesbedingter retrograder Ejakulation; die Art der Veränderung nennt der Abstract nicht. Ratten mit Streptozotocin-Diabetes: Sitagliptin senkte bei Kızılay et al. 2021 [s137, s169] Apoptoseindizes und Marker des endoplasmatischen Retikulums, bei Ersoy und Kızılay 2026 [s09] (34 Ratten, Streptozotocin 35 mg/kg mit fettreicher Vordiät) blieben Testosteron, FSH, LH, Johnsen-Score und Apoptoseindizes ohne Unterschied zwischen den Diabetesgruppen; der Unterschied zwischen beiden Studien wird in den Abstracts nicht erklärt. Weitere Arbeiten zu Sitagliptin und Linagliptin gegen Cadmium, Busulfan, Paclitaxel oder Cisplatin berichten Besserungen [s07, s90, s111, s115, s130]. **Sulfonylharnstoffe, Glitazone, Fibrate.** Gliclazid steigerte bei diabetischen Ratten die Spermienzahl, ohne die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse zu beeinflussen [s173]. Pioglitazon besserte in mehreren Rattenmodellen Spermienqualität und Oxidations- und Apoptosemarker [s102, s113, s155, s172]; Alfarhan et al. 2022 [s109] (diabetische Mäuse, 12 Wochen) fanden dagegen, dass die Aktivierung des PPAR-γ diabetesbedingte Effekte einschließlich oxidativer DNA-Schäden verstärkte, während die Hemmung Hoden- und Nebenhodengewicht und Spermienzahl verbesserte. Rosiglitazon schützte in Zellkultur Sertoli-Zellen [s179] und Eberspermien bei der Lagerung [s176]. Bezafibrat verbesserte bei diabetischen Mäusen Hodenhistologie und Spermienparameter [s75], Fenofibrat Hodengewicht, Testosteron und Histologie in Ischämie-, Cisplatin- und Fettdiätmodellen [s16, s91, s182]. Berberin, ein pflanzlicher Wirkstoff, verbesserte bei diabetischen Ratten die Parameter [s162], senkte aber bei gesunden Mäusen nach 14 Tagen Testosteron, Spermienkonzentration und Fruchtbarkeit [s79]; ein Stoffwechselwirkstoff kann also je nach Modell gegensätzlich wirken. **Hypoglykämie als Mechanismus.** Kobayashi et al. 2021 [s138, s139, s140]: Der Glukokinase-Aktivator TMG-123 (Prüfsubstanz) verursachte bei normoglykämischen Sprague-Dawley-Ratten in 5, 20 und 100 mg/kg über 13 Wochen eine dosisabhängige, mehrstündige Senkung der Plasmaglukose, verstreut degenerierte Samenkanälchen, geringere Spermienkonzentration und Beweglichkeit und mehr Fehlbildungen; der Schaden erholte sich in der Erholungsphase nicht; Paarung und Fertilitätsrate waren unauffällig. Bei Goto-Kakizaki-Ratten mit Diabetes trat bei gleicher Exposition keine Hypoglykämie und keine Hodenveränderung auf. Auch Insulin in 100, 200 und 400 E/kg/Tag führte bei normalen Ratten zu einzelnen Tieren unter 50 mg/dl Blutzucker, Samenkanälchendegeneration und bei 400 E/kg zu niedrigerer Konzentration und mehr Fehlbildungen (nur als Tendenz). Die Autoren schließen, die Hodentoxizität sei sekundär durch anhaltende Hypoglykämie bedingt; für die klinische Übertragung bleibt das Hypothese. ### Zusammenschau der Studienlage | Wirkstoff | Stärkste Humanevidenz | Richtung der Befunde beim Menschen | Tierversuch | Leitlinien | |---|---|---|---|---| | Metformin | kleine, meist einarmige Studien [s170, s189, s209]; Registerstudien [s73, s80, s119, s122, s124] | Samenparameter: Besserungen ohne Kontrolle; Testosteron: Senkung in kurzen Studien; Fehlbildungen: nach Adjustierung überwiegend unauffällig | überwiegend Schutz im Krankheitsmodell, Nachteile bei Gesunden und in utero | nicht adressiert [s21, s81] | | Statine | randomisiert, placebokontrolliert [s225]; Cochrane [s145] | Samenparameter überwiegend unauffällig, eine Studie mit Auffälligkeiten [s201]; Testosteron leicht niedriger | gesunde Tiere hohe Dosis Nachteile, Krankheitsmodell Schutz | nicht adressiert [s21, s81] | | Allopurinol, Febuxostat | eine prospektive Kohorte [s69] | unter Allopurinol unverändert, unter Febuxostat Beweglichkeit niedriger | akute Ischämiemodelle, gemischte Befunde | nicht adressiert [s21, s81] | | Colchicin | Fallserien, Beobachtungsstudien, Übersichten [s46, s47, s168, s240] | uneinheitlich, durch Grunderkrankung verzerrt | eine Rattenstudie mit deutlichen Schäden [s56] | nur FMF-Empfehlungen [s184] | | GLP-1-Agonisten | kleine Studien, Übersichten [s22, s32, s110] | Gewichts- und Testosteroneffekte, Samenparameter sehr niedrige Evidenz | überwiegend Schutz im Modell | nicht adressiert | | SGLT2-, DPP-4-Hemmer, Sulfonylharnstoffe, Glitazone | eine Hormonstudie [s68] | keine Samendaten | überwiegend Schutz, Einzelbefunde gegenläufig [s92, s109] | nicht adressiert | ## Mechanismen und biologische Plausibilität ### Einstufung und ihre Grenzen Die folgende Einteilung unterscheidet drei Stufen. **Bewiesen** heißt hier: Der Mechanismus ist in der zitierten Arbeit experimentell gezeigt, etwa mit Aktivator und Hemmer, mit Knockout oder durch eine direkte Messung. Das ist ausdrücklich nicht dasselbe wie „am Menschen unter üblicher Dosis nachgewiesen“. Zu jedem Eintrag ist angegeben, auf welcher Ebene (Zelle, Tier, Mensch) der Beleg liegt. **Plausibel** heißt: Es gibt konsistente Befunde aus mindestens zwei unabhängigen Modellen oder einen Befund mit passendem Mechanismus, aber keinen Test, der Alternativerklärungen ausschließt. **Spekulativ** heißt: Es liegt ein einzelner Hinweis, eine Hypothese ohne eigene Daten oder ein Befund mit widersprüchlichem Gegenstück vor. Die Einstufung ist eine Bewertung dieses Kapitels, abgeleitet aus den Quellen, und keine Aussage der Studien. Zwei Vorbemerkungen gelten für alle Wirkstoffe. Erstens dauert die Spermienbildung nach [s19] rund 64 Tage; ein Effekt auf die Spermatogenese kann in einer Studie von nur einem Monat deshalb nicht sichtbar werden, ein Effekt auf Hormone oder auf reife Spermien dagegen schon. Zweitens wirken die Medikamente in kranken und gesunden Organismen unterschiedlich: Im Tierversuch zeigen dieselben Wirkstoffe bei Stoffwechselerkrankung überwiegend Schutz, bei gesunden Tieren häufiger Nachteile [s27, s152]. Das spricht dafür, dass ein erheblicher Teil des „Schutzes“ über die Korrektur der Grunderkrankung läuft und nicht über eine unmittelbare Wirkung auf den Hoden. ### Metformin **Bewiesen (Zelle und Tier).** - Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) in Spermien. In menschlichen Spermien erhöhte Metformin bei 40 und 80 µM die AMPK-Phosphorylierung und die Tyrosinphosphorylierung; der Aktivator A769662 wirkte ähnlich, der Hemmer Compound C hob den Effekt auf [s163]. In Mäusespermien erhöhten Metformin und AICAR den Netto-ATP-Gehalt in allen drei geprüften Zuständen [s135]. Bei Eberspermien hob die AMPK-Hemmung die Zunahme von Beweglichkeit, mitochondrialem Membranpotenzial und ATP auf [s156]. Einschränkung: Die Richtung der funktionellen Folge ist nicht einheitlich. Bei kapazitierten menschlichen Spermien verringerte Metformin dieselben Parameter, die bei Yang gesteigert waren [s13], bei 10 mM hemmte es die Beweglichkeit und den Proteinkinase-A-Weg [s165], und bei Mäusespermien schwächte es die Beweglichkeit trotz höherem ATP [s135]. Bewiesen ist also die Aktivierung des Signalwegs, nicht ein einheitlicher Nutzen oder Schaden für die Funktion. - Wirkung über die Hodenlipide und die hormonsensitive Lipase in der adipösen Maus: Ohne HSL ging der antiapoptotische Effekt von Metformin verloren [s61]. Einschränkung: Maus, Zelllinie, Abstract ohne Zahlen. - Epigenetische Veränderung der Spermien nach väterlicher Gabe: Bei Ratten ergab die 21-tägige Gabe von 200 mg/kg Methylierungsänderungen der Spermien, die nach dreiwöchiger Auswaschphase und in der F2-Generation nicht mehr nachweisbar waren, bei Übergewicht von 50,0 und 45,8 % der F1-Tiere gegenüber 4,2 und 0,0 % in der Kontrolle [s18]. Bei Mäusen war die fetale Exposition mit mehr Kopfanomalien, DNA-Schäden und Hypermethylierung der Spermien-DNA bei geringerer TET1-Expression verbunden [s134]. Einschränkung: Das ist im Tier gezeigt; ein Beleg für die Übertragung auf den Menschen fehlt, und die Metformin-Konzentration im Embryogewebe war im Mausversuch nicht nachweisbar [s134]. **Plausibel.** - Senkung von oxidativem Stress und Apoptose im Hoden bei Adipositas und Diabetes. Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase waren in der Hochfettgruppe niedriger, das Malondialdehyd höher (SOD 90,92 gegenüber 102,04 U/mg unter Metformin; Malondialdehyd 2,68 gegenüber 1,88 nmol/mg Protein) [s206]; ähnlich in weiteren Modellen [s02, s39, s94, s151, s157, s195]. Einschränkung: In [s206] besserte die Ernährungsumstellung allein ebenfalls, und in [s157] blieben Apoptose- und Entzündungsproteine trotz Metformin erhöht. - Vermittlung über Gewichts- und Stoffwechselkorrektur. In [s195] führen die Autoren den Effekt teilweise auf den Gewichtsverlust zurück. Dagegen beschrieben McPherson und Lane Verbesserungen von Hodenmorphologie (+33 %), Beweglichkeit (+66 %) und oxidativen DNA-Läsionen (−45 %) ohne Änderung von Körpergewicht und Fettanteil [s158]. Beides zusammen macht einen Anteil der Stoffwechselverbesserung wahrscheinlich, schließt eine Direktwirkung aber nicht aus. - Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse. In Rattenmodellen stellte Metformin Testosteron und Leptin wieder her [s107, s153, s154]. Beim Menschen sank dagegen das Testosteron nach einem Monat Metformin (12,7 gegenüber 15,3 nmol/l) [s136] und stieg über drei Monate weniger als in der Kontrolle (−0,82 gegenüber +0,99 nmol/l) [s133]; bei Prädiabetes sanken FSH und LH nur bei primärem Hypogonadismus [s142]. Die Richtung hängt offenbar vom Ausgangszustand ab. Einschränkung: Die Hormonstudien am Menschen sind kurz und klein und haben keinen Samenendpunkt. - Wirkung über die Blut-Hoden-Schranke und die Sertoli-Zellen: bessere Barriere und weniger NF-κB-Aktivität bei fettreicher Kost [s177]; gleichzeitig hemmte Metformin die Proliferation von Hühner-Sertoli-Zellen [s149]. Das Bild ist uneinheitlich. **Spekulativ.** - Metformin als Reproduktionstoxikant über Umweltexposition und Testosteronsenkung: Es ist ein Hypothesenartikel ohne eigene Daten [s121]. - Vermittlung des Fehlbildungssignals der dänischen Kohorten über die Spermien: Die Autoren selbst nennen keine biologische Erklärung [s119]; in den besser adjustierten Analysen verschwindet das Signal weitgehend [s05, s73], die Zeitstruktur bei Wensink (aOR 1,40 im Fenster der Spermienentwicklung gegenüber 0,88 und 0,92 im Jahr davor und danach; Geschwistervergleich 1,54 mit Intervall 0,94 bis 2,53) ist mit einem fensterspezifischen Effekt vereinbar, aber auch mit Zufall, und beweist weder das eine noch das andere [s124]. - Zielgene von Metformin und männliche Infertilität nach Mendelscher Randomisierung (OR 0,007) [s40]: wegen der extrem breiten Intervalle und der Methode (lebenslange genetische Variation, Diagnose statt Samenwert) nicht als Wirkmechanismus verwertbar. - Zusatzwirkungen der Kombination mit Zink, Selen oder Probiotika: In den Tierstudien lässt sich der Anteil von Metformin am Ergebnis nicht trennen [s02, s39, s42, s54]. ### Statine **Bewiesen.** - Hemmung der HMG-CoA-Reduktase mit Senkung des Cholesterins: In den klinischen Studien sank das LDL-Cholesterin um 17 bis 45 % je nach Wirkstoff und Dosis [s225, s226, s236]. Der Mechanismus ist die Wirkung selbst; die Frage ist, ob sie in den Hoden hineinreicht. - Testosteronsenkung als Klasseneffekt in kleiner Größenordnung: Die Metaanalyse placebokontrollierter randomisierter Studien fand bei 501 Männern −0,66 nmol/l [s204]; die Metaanalyse von 22 Studien fand −13,12 ng/dl in den randomisierten und −9,11 ng/dl in allen prospektiven Studien [s63]. Die Cochrane-Übersicht mit nur Atorvastatin und älteren Männern fand dagegen keinen signifikanten Unterschied (−0,20 nmol/l; −0,77 bis 0,37) [s145]. Die genetische Näherung an HMGCR-Hemmung geht in dieselbe Richtung (Gesamttestosteron −0,20 je LDL-Standardabweichung) [s82, s105]. Das Zusammentreffen von klinischen Studien und Genetik macht eine kleine Senkung des Testosterons zu einer gut gestützten Beobachtung; ihre klinische Bedeutung für die Spermatogenese ist damit nicht belegt, weil die Autoren der Metaanalyse feststellen, die Senkung reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen [s63]. - Hemmung der Androgensynthese in menschlichen Hodenhomogenaten durch Simvastatin in Konzentrationen, die wahrscheinlich über den therapeutisch erreichten lagen, über die 17-Ketosteroid-Oxidoreduktase; in üblichen Dosen werde die Steroidbildung nicht beeinflusst [s237]. - Statin-Aufnahmetransporter im Hoden der Ratte: SLCO1B1 und SLCO1B3 werden in Sertoli- und Leydig-Zellen exprimiert, und unter 50 mg/kg Rosuvastatin waren die Hodenproteine LH-Rezeptor, FSH-Rezeptor und TRPV1 vermindert [s101]. Damit ist ein Zugang der Wirkstoffe zum Hodenmilieu im Tier gezeigt. **Plausibel.** - Schutz im Entzündungs- und Verletzungsmodell durch Hemmung der HMGCR in Sertoli-Zellen mit Dämpfung des Rac1/AP1/MMP-Weges und Wiederherstellung der Blut-Hoden-Schranke (Maus, und in menschlicher Hodengewebekultur) [s45]; durch Induktion der Hämoxygenase-1 mit weniger Caspase-3 (Simvastatin, Ratte, Hemmerversuch) [s210]; durch Hemmung der Gap-Junction-Funktion der Sertoli-Zellen bei Cisplatin (Zellkultur) [s194]. Diese Mechanismen sind für Entzündung und Ischämie gezeigt, nicht für die Dauereinnahme bei Gesunden. - Gegensatz zwischen gesundem und krankem Organismus: Atorvastatin stellte in der Hochfettmaus dosisabhängig Hoden und Spermien wieder her [s28], senkte aber bei gesunden Nagern die Spermienqualität [s27]. Eine denkbare Erklärung ist, dass der Nutzen aus der Korrektur von Dyslipidämie und Entzündung stammt und die Steroid- und Membranwirkung im gesunden Organismus überwiegt; das ist eine Deutung dieses Kapitels. - Verzögerte Pubertät und weniger Spermienqualität bei früher Exposition (Maus, Rosuvastatin 1,5 und 5,5 mg/kg vom 23. bis 80. Lebenstag) [s60]; beim Menschen fanden die Studien an Jungen und Jugendlichen keine Unterschiede in Hodenvolumen, Wachstum und Tanner-Stadium [s221, s226]. **Spekulativ.** - Direkter Schaden an reifen Spermien durch Atorvastatin bei Gesunden [s201]: eine einzelne, kleine, unkontrollierte Studie, deren Samenparameter in verschiedene Richtungen gehen (Zahl −31 %, Gesamtbeweglichkeit +7,5 %); ein Mechanismus wird nicht belegt. Dagegen steht die placebokontrollierte Studie [s225]. - Reversible Azoospermie unter Rosuvastatin [s193]: Ein Einzelfall mit Besserung nach dem Absetzen; ein Mechanismus ist nicht untersucht, der Mann hatte schon eine Oligoasthenozoospermie. - Der Zusammenhang zwischen LDL-Senkung und Testosteronsenkung: In der Subanalyse der EMPATHY-Studie sank das Testosteron proportional zur LDL-Senkung, nicht aber das Cortisol [s143]; die Interpretation über Substratmangel ist plausibel, aber nicht bewiesen. ### Allopurinol und Febuxostat **Bewiesen.** - Hemmung der Xanthinoxidase und Senkung der Harnsäure sind der Wirkmechanismus. Im Hitzemodell des Kryptorchismus verringerten Allopurinol (ab 1 mg/kg/Tag) und ein zweiter Xanthinoxidase-Hemmer die Keimzellapoptose in vivo und die DNA-Spaltung in Hodenzellkultur bei 37 °C [s223]. Das zeigt, dass die Hemmung der Xanthinoxidase im Hoden unter Hitzestress eine Wirkung hat; es ist ein Schutzbefund. - Reduktion der Lipidperoxidation nach Detorsion durch Allopurinol (Ratte) [s232]. **Plausibel.** - Schutz bei leichter bis mäßiger, nicht bei schwerer Ischämie (Kaninchen): Der Johnsen-Score war bei mäßiger Ischämie mit Allopurinol 7,03 gegenüber 5,82, bei schwerer 2,45 gegenüber 2,30 ohne Unterschied [s213]. Ein Bezug zur Dauergabe beim Gichtpatienten besteht nicht. - Harnsäure als zweischneidiges Antioxidans: Sie schütze als Antioxidans Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie, hohe Spiegel könnten schaden [s178]. Passend dazu waren im Samenplasma infertiler Männer mit Hyperurikämie Antioxidantien wie Askorbinsäure und Harnsäure erniedrigt und Superoxiddismutase niedriger [s118]. Ob eine pharmakologische Senkung der Harnsäure das Gleichgewicht verschiebt, ist nur durch [s69] angeprüft, dort ohne Änderung der Samenparameter unter Allopurinol. - Gemeinsame Störgrößen von Hyperurikämie und schlechter Samenqualität: Die genetische Analyse fand keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen Harnsäure und männlicher Infertilität (OR 0,92; 0,614 bis 1,390) [s71], und im Panel von 16 Stoffwechselfaktoren hatten nur Körperfettanteil und Resistin einen kausalen Bezug zu abnormen Spermien [s83]. Das spricht dafür, dass Adipositas und metabolisches Syndrom die Querschnittsbefunde [s118, s180] erklären. **Spekulativ.** - Mechanismus der Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat (33,6 gegenüber 48,4 %): Die Gesamtzahl beweglicher Spermien unterschied sich nicht, ein Mechanismus wird nicht untersucht, und bei mehreren Vergleichen kann die Einzelbeobachtung zufällig sein [s69]. - Zunahme der Spermienkonzentration unter Benzbromaron: ein offener, nicht kontrollierter Befund, die Autoren nennen ihn überraschend [s69]. - Eine Schädigung der Spermatogenese durch die Xanthinoxidase-Hemmung selbst: Dafür gibt es keinen Hinweis in den ausgewerteten Quellen. ### Colchicin **Bewiesen.** - Hemmung der Mikrotubuli [s228]. In vitro minderten 10 und 20 µg/ml Colchicin die Vorwärtsbeweglichkeit menschlicher Spermien erst nach mindestens etwa 18 Stunden, 2 µg/ml nicht, und nach 24 Stunden waren noch 90 bis 95 % der Spermien vital [s234]. Die Autoren deuten das als direkte Wirkung auf die Mikrotubuli und nicht als Zelltod. Da die Konzentrationen hoch sind, ist die Übertragung auf die therapeutische Dosis nicht belegt. Ob und in welchem Ausmaß diese Wirkung bei therapeutischer Dosis die Spermatogenese betrifft, prüfen die Quellen nicht. - Im Rattenversuch senkte Colchicin 0,6 mg/kg über 60 Tage die Spermienbeweglichkeit um 19 % und die Konzentration um 38 %, bei Anstieg abnormer Spermien um 156 %, Malondialdehyd um 354 % und Caspase-3 um 66 % [s56]. Das zeigt eine Schädigung im Tier bei dieser Dosis, ohne Aussage über den Mechanismus im Einzelnen. **Plausibel.** - Beitrag der Grunderkrankung: FMF-Attacken unter Therapie und eine höhere Blutsenkung bei Diagnose waren mit verminderter Beweglichkeit beziehungsweise Zahl verbunden [s168]; unbehandelte FMF kann durch Amyloid in Hoden und Eierstock zur Infertilität führen [s205]; Morbus Behçet kann den Nebenhoden betreffen [s231]. In der Behçet-Studie war die Spermienzahl unter Colchicin allein nahezu normal, unter Cyclophosphamid dagegen schwer beeinträchtigt [s240]. Damit ist Entzündung ein plausibler Störfaktor, der Colchicin-Effekte vortäuschen oder überdecken kann. - Funktionelle Störung der Spermien bei normalem Spermiogramm (pathologischer Penetrationstest) in einzelnen Fällen [s239]; als Mikrotubuli-Wirkung passend, aber in den Quellen nicht weiter untersucht. **Spekulativ.** - Dosisabhängige Beweglichkeitsstörung (mittlere Dosis 1,72 gegenüber 1,25 mg): eine Korrelation bei 19 Jugendlichen, bei der Dosis und Krankheitsaktivität nicht getrennt sind [s168]. - Ein möglicher Nutzen von Kürbiskernöl oder Antioxidantien als Gegenmaßnahme [s56]: eine Hypothese der Autoren aus einem Rattenmodell. ### Weitere Stoffwechselmedikamente **Bewiesen (Tier).** - GLP-1-Rezeptor im Hoden: Der Rezeptor ist im Hoden und in vier Zelllinien exprimiert, am stärksten in Leydig-Zellen [s52]; Glp1r-mRNA und GLP-1 im Mäusehoden liegen in Mengen vor, die mit dem Fettgewebe vergleichbar oder größer sind [s65]. Exenatid erhöhte in Sertoli-Zellen vorübergehend spermatogenese-assoziierte Gene [s65, s242]. - Beteiligung des GLP-1-Rezeptors an der Wirkung von Dapagliflozin: Der Antagonist Exendin (9-39) hob die Schutzwirkung auf Hodenstruktur und Spermienqualität auf, ohne den Blutzucker zu ändern [s99]. - Hypoglykämie als Schadensmechanismus im Tier: Der Glukokinase-Aktivator TMG-123 und Insulin verursachten bei normoglykämischen Ratten, die hypoglykämisch wurden, Hodendegeneration; im Diabetesmodell ohne Hypoglykämie trat sie bei gleicher Exposition nicht auf [s138, s139, s140]. **Plausibel.** - Vermittlung über Gewichtsverlust: Die Spermienverbesserung der S-LITE-Teilstudie hing an der diätinduzierten Gewichtsabnahme und blieb nur bei Männern bestehen, die das Gewicht hielten [s110]; in der Metaanalyse zeigte sich eine negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und Gewichts- sowie BMI-Änderung, und einen direkten Hodeneffekt halten die Autoren für nicht belegbar [s49]. - Anstieg von LH und FSH unter Liraglutid im Gegensatz zur Testosterontherapie [s06, s167], womit die Hypophysen-Hoden-Achse erhalten bleibt, während unter Testosteron Spermienkonzentration und Gesamtzahl sanken [s32]. - Entzündung, Ferroptose und Nrf2-Signalwege als Vermittler im Tier [s22, s74, s84]; diese Befunde beruhen auf Abstracts ohne Zahlen. **Spekulativ.** - Ein direkter spermatogenesefördernder Effekt der GLP-1-Agonisten beim Menschen [s24]: Die Wertung „überzeugend“ ist die der Autoren einer Übersicht; die systematische Übersicht stuft die Evidenz zu Samenparametern als sehr niedrig ein [s22]. - Schädliche Wirkungen, etwa die reversible Azoospermie unter Liraglutid im Einzelfall [s199], das 4,5-fach erhöhte Risiko neu aufgetretener erektiler Dysfunktion unter Semaglutid [s10] und die Verschlechterung durch Saxagliptin im Mausmodell [s92]: Hinweise ohne Kausalprüfung. - Der PPAR-γ-Befund bei Pioglitazon (Verstärkung diabetesbedingter Schäden durch Aktivierung) [s109] steht mehreren Schutzbefunden gegenüber [s102, s113, s155, s172] und ist ein Einzelbefund. ### Übersichtstabelle | Mechanismus | Wirkstoff | Stufe | Ebene des Belegs | Wesentliche Einschränkung | |---|---|---|---|---| | AMPK-Aktivierung in Spermien | Metformin | bewiesen | Zelle (Mensch, Maus, Eber) [s135, s156, s163] | funktionelle Richtung uneinheitlich [s13, s165] | | Weniger oxidativer Stress im Hoden | Metformin, Atorvastatin | plausibel | Tier [s28, s206] | Ernährungsumstellung allein ebenfalls wirksam [s206] | | Testosteronsenkung | Statine | bewiesen (kleine Größe) | Mensch (Metaanalyse), Genetik [s63, s105, s204] | Cochrane ohne signifikanten Unterschied [s145]; keine Samendaten | | Testosteronsenkung | Metformin | plausibel | Mensch, kurze Studien [s133, s136] | ein bis drei Monate, kein Samenendpunkt | | Hemmung der Androgensynthese im Hoden | Simvastatin | bewiesen (hohe Konzentration) | menschliches Gewebe in vitro [s237] | Konzentration über therapeutischem Niveau | | Epigenetische Spermienveränderung | Metformin | bewiesen (Tier) | Ratte, Maus [s18, s134] | reversibel nach Auswaschung; Übertragung offen | | Fehlbildungsrisiko über Spermien | Metformin | spekulativ | Register [s119, s124] | nach Adjustierung kaum Signal [s05, s73] | | Mikrotubuli-Hemmung | Colchicin | bewiesen | Zelle [s228, s234] | hohe Konzentrationen, langsame Wirkung | | Schädigung im Rattenmodell | Colchicin | bewiesen (Tier, 0,6 mg/kg) | Ratte [s56] | Dosisvergleich offen | | Entzündung der Grunderkrankung | Colchicin | plausibel | Mensch, Beobachtung [s168, s240] | nicht von Medikament zu trennen | | Xanthinoxidase-Hemmung schützt vor Hitze- und Ischämieschaden | Allopurinol | bewiesen (Modell) | Ratte, Kaninchen [s213, s223] | akutes Modell, hohe Dosen | | Harnsäure als Antioxidans | Allopurinol, Febuxostat | spekulativ | Übersichten [s178], Querschnitt [s118] | genetisch kein Zusammenhang [s71] | | Gewichtsverlust als Vermittler | GLP-1-Agonisten, Metformin | plausibel | Mensch, Tier [s49, s110, s195] | Direktwirkung nicht ausgeschlossen [s158] | | Anhaltende Hypoglykämie | Insulin, Glukokinase-Aktivator | bewiesen (Tier) | Ratte [s138, s139, s140] | Prüfsubstanz, extreme Dosen, keine Humandaten | ## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität ### Was sich zur Dosis sagen lässt Eine echte Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Spermienqualität beim Menschen ist für keinen der vier Wirkstoffe nachgewiesen. In keiner der ausgewerteten klinischen Studien wurden Männer systematisch auf mehrere Dosisstufen randomisiert und die Samenparameter gemessen. Die Studien verwenden jeweils eine Dosis, einen Dosisbereich oder die höchste verträgliche Dosis. Die wenigen Hinweise auf Dosisabhängigkeit stammen aus Querschnittsvergleichen innerhalb einer Studie (Colchicin bei Jugendlichen mit FMF [s168]) und aus Tierversuchen mit gestuften Dosen. Die folgenden Tabellen stellen zusammen, welche Dosen untersucht wurden und was dabei beobachtet wurde. Sie sind eine Ordnung der Befunde und keine Aussage darüber, welche Dosis wirksam oder unbedenklich ist. **Tabelle 1: Dosen und Befunde in Humanstudien** | Wirkstoff | Dosis und Dauer | Population | Beobachteter Endpunkt | Quelle | |---|---|---|---|---| | Metformin | höchste verträgliche Dosis, 6 Monate | 45 Männer mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom | Konzentration 16,2 auf 20,0 Mio./ml; progressive Beweglichkeit 39 auf 51 %; normale Morphologie 25 auf 30 % (ohne Kontrolle) | [s19, s209] | | Metformin | 500 mg mit verzögerter Freisetzung täglich plus FSH, 3 Monate | 35 insulinresistente Männer mit idiopathischer Infertilität (Vergleich 44 mit FSH allein) | Normalisierung der DNA-Fragmentierung 45 gegenüber 33 %; Schwangerschaften 32 gegenüber 30 % | [s170] | | Metformin | 2,55 bis 3 g täglich, 16 Wochen | 29 Männer mit Prädiabetes | FSH und LH nur bei primärem Hypogonadismus gesenkt; Testosteron unverändert | [s142] | | Metformin | 1,7 bis 3 g täglich | 20 von 43 Männern mit hohem Herz-Kreislauf-Risiko | LH- und FSH-Anstieg unter Rosuvastatin nur ohne Metformin | [s141] | | Metformin | 1 Monat zusätzlich zu Insulin | 70 Männer mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes | Gesamttestosteron 12,7 gegenüber 15,3 nmol/l | [s136] | | Lovastatin | 10, 20, 40 mg täglich, 24 und 48 Wochen | 132 Jungen mit familiärer Hypercholesterinämie | LDL −17, −24, −27 %; Hodenvolumen ohne Unterschied zu Placebo | [s226] | | Pravastatin | 20 bis 80 mg, 24 Monate | 64 Menschen mit Hypercholesterinämie, 14 mit Samenanalyse | Beweglichkeit nach 6 und 12 Monaten etwas niedriger, in beiden Behandlungsgruppen | [s235] | | Simvastatin, Pravastatin | Simvastatin 20 oder 40 mg, Pravastatin 40 mg, 24 Wochen | 159 Männer, placebokontrolliert | keine Wirkung auf Spermienkonzentration, Volumen, Beweglichkeit, Hormone | [s225] | | Atorvastatin | 10 mg, 5 Monate | 17 gesunde Männer | Gesamtzahl −31 %, Vitalität −9,5 %, Beweglichkeit +7,5 % (ohne Kontrolle) | [s201] | | Atorvastatin | 40 mg, 6 Monate | 60 Männer mit Typ-2-Diabetes | Gesamttestosteron 15,1 auf 12,7 nmol/l; Libido-Abnahme 22 auf 47 % | [s59] | | Rosuvastatin | 20 bis 40 mg | 15 Männer mit koronarer Herzkrankheit | Testosteron mäßig niedriger, Gonadotropine höher | [s200] | | Allopurinol, Febuxostat, Benzbromaron | je 3 Monate (Dosis im Abstract nicht genannt) | 49 Männer mit Gicht, 40 mit Abschluss | Allopurinol unverändert; Febuxostat Beweglichkeit 33,6 gegenüber 48,4 %; Benzbromaron Konzentration höher | [s69] | | Colchicin | 0,5 bis 2,0 mg täglich, bis zu 11 Jahre | 4 von 19 Männern mit FMF | 3 Kinder außerhalb der Therapie, 1 Azoospermie, 3 mit pathologischem Penetrationstest | [s239] | | Colchicin | mittlere Dosis 1,72 gegenüber 1,25 | 19 Jugendliche mit FMF | höhere Dosis bei niedriger Beweglichkeit (p = 0,02) | [s168] | | Semaglutid | 1 mg wöchentlich, 24 Wochen | 25 Männer mit Typ-2-Diabetes und Hypogonadismus | normale Formen 2 auf 4 % (p = 0,012) | [s32] | | Liraglutid | 3 mg, 4 Monate beziehungsweise 16 Wochen | 110 beziehungsweise 30 Männer mit Hypogonadismus | Samenparameter gebessert (nicht zufällige Zuteilung) [s97]; LH und FSH gestiegen [s167] | [s97, s167] | | Empagliflozin | 10 mg, 4 Wochen | 26 gesunde Männer, placebokontrolliert | keine Änderung von Androgenen, Gonadotropinen, Inhibin B | [s68] | Einheitliche Beobachtungen über die Tabelle hinweg: Die Dosisbereiche der Statinstudien sind breit (Pravastatin 20 bis 80 mg [s235], Lovastatin 10 bis 40 mg [s226]), aber die Studien mit Samenanalyse wurden nicht nach Dosis ausgewertet. Die Studie mit der niedrigen Atorvastatin-Dosis von 10 mg fand Auffälligkeiten [s201], die mit Simvastatin 20 und 40 mg oder Pravastatin 40 mg im Placebovergleich nicht [s225]; ein Zusammenhang mit der Dosis lässt sich daraus nicht ableiten, weil sich Wirkstoff, Population und Design unterscheiden. Der Befund, dass die Testosteronwerte unter 40 mg Atorvastatin sanken [s59], ist ohne Vergleichsgruppe und ohne Samenanalyse. Für Colchicin ist die Dosis die einzige Größe, bei der sich in Humandaten ein Gradient andeutet [s168], aber bei 19 Jugendlichen und ohne Trennung von der Krankheitsaktivität. **Tabelle 2: Dosisabstufungen in Tier- und Zellversuchen** | Wirkstoff | Modell | Dosen | Beobachtung | Quelle | |---|---|---|---|---| | Metformin | menschliche Spermien in vitro | 0,25 bis 80 µM | Wirkung auf Kapazitation und Akrosomreaktion erst bei 40 und 80 µM | [s163] | | Metformin | menschliche Spermien in vitro | 10 mM, 8 und 20 Stunden | weniger bewegliche Spermien, Hemmung des Proteinkinase-A-Wegs | [s165] | | Metformin | Sertoli-Zellen der Ratte in vitro | 5, 50, 500 µM | 50 µM verändert Glukosetransporter und Laktatbildung; keine Zytotoxizität | [s203] | | Metformin | Schafsperma, Kryokonservierung | 0 bis 4,0 mmol/l | Optimum bei 1,0 mmol/l | [s106] | | Metformin | Maus, fettreiche Kost | 28 mg/kg/Tag, 6 Wochen | Morphologie +33 %, Beweglichkeit +66 % | [s158] | | Metformin | Ratte, Hochfettdiät | 100 mg/kg, 8 Wochen | Besserung von Konzentration, Vitalität, Beweglichkeit, Morphologie | [s195] | | Metformin | Ratte, Adipositas | 120 mg/kg, 5 Wochen | vorwärtsbewegliche Spermien 18,0 auf 30,5 % | [s107] | | Metformin | Ratte, Diabetes | 120 und 200 mg/kg, 4 Wochen | Normalisierung von Testosteron und Leptin | [s153, s154] | | Metformin | Ziege | 150 und 300 mg/kg Futter, 8 Wochen | Wirkung erst bei 300 mg/kg | [s125] | | Metformin | Ratte, Carbimazol | 100, 200, 400 mg, 30 Tage | dosisabhängige Besserung; 400 mg zusätzlich mit weniger Entzündung | [s114] | | Metformin | Ratte ohne Krankheitsmodell | niedrig und hoch, 30 Tage (Dosen nicht genannt) | dosisabhängige Degeneration | [s51] | | Metformin | Ratte, väterliche Gabe | 200 mg/kg, 21 Tage | Übergewicht der Nachkommen; nach Auswaschung verschwunden | [s18] | | Metformin | Ratte, Torsion | 300 mg/kg i. p. vor Reperfusion | Johnsen-Score 7,9 gegenüber 7,5 | [s12, s160] | | Atorvastatin | Maus, Hochfettdiät | 3, 6, 12 mg/kg/Tag | dosisabhängige Wiederherstellung | [s28] | | Atorvastatin | Hund | 10, 40, 120 mg/kg, bis 104 Wochen | kein Unterschied bei Samenparametern | [s224] | | Atorvastatin | Ratte, vor der Paarung | 20, 100, 175 mg/kg, 11 Wochen | keine Wirkung auf Fruchtbarkeit | [s230] | | Rosuvastatin | Maus, ab Pubertät | 1,5 und 5,5 mg/kg/Tag | Pubertät verzögert, Spermienqualität in beiden Gruppen niedriger | [s60] | | Rosuvastatin, Simvastatin | gesunde Ratte | je 50 mg/kg, 30 Tage | Konzentration unter Rosuvastatin 9,36 gegenüber 24,7 Mio./ml | [s101] | | Simvastatin | Ratte, Torsion-Detorsion | 1 und 5 mg/kg | Schutz nur bei 5 mg/kg | [s214] | | Allopurinol | Ratte, Kryptorchismus | ab 1 mg/kg/Tag, 7 Tage | Hodengewicht 68 bis 77 gegenüber 47 % | [s223] | | Allopurinol | Kaninchen, Ischämie | 200 mg/kg i. p. | Schutz bei leichter und mäßiger, nicht bei schwerer Ischämie | [s213] | | Colchicin | menschliche Spermien in vitro | 2, 10, 20 µg/ml | Beweglichkeitsminderung nur bei 10 und 20 µg/ml und erst nach etwa 18 Stunden | [s234] | | Colchicin | Ratte | 0,6 mg/kg, 60 Tage | Beweglichkeit −19 %, Konzentration −38 %, abnorme Spermien +156 % | [s56] | | Pioglitazon | Ratte, Torsion | 3 und 6 mg/kg | signifikanter Unterschied von Tubulusdurchmesser nur bei 6 mg/kg | [s102] | | Pioglitazon | Ratte, Gentamicin | 5 bis 20 mg/kg | höchste Dosis wirksam | [s113] | | Empagliflozin | Ratte, Cyclophosphamid | 10 und 20 mg/kg/Tag, 15 Tage | stärkere Wirkung bei hoher Dosis | [s08] | | Insulin | gesunde Ratte | 100, 200, 400 E/kg/Tag | einzelne Tiere unter 50 mg/dl; bei 400 E/kg niedrigere Konzentration, mehr Fehlbildungen (Tendenz) | [s138] | | Glukokinase-Aktivator TMG-123 | gesunde Ratte | 5, 20, 100 mg/kg, 13 Wochen | dosisabhängige Hypoglykämie; Hodendegeneration | [s140] | Die Tabelle zeigt drei Muster. Erstens sind die Wirkungen im Tier häufig erst oberhalb einer Schwelle sichtbar (Metformin 300 gegenüber 150 mg/kg bei der Ziege [s125], Simvastatin 5 gegenüber 1 mg/kg [s214], Pioglitazon 6 gegenüber 3 mg/kg [s102], Colchicin 10 und 20 gegenüber 2 µg/ml [s234]). Zweitens sind die Tierdosen in mg/kg Körpergewicht nicht ohne Umrechnung auf den Menschen übertragbar; die Autoren geben nur teilweise Humanäquivalenzen an, und eine Arbeit nennt die Dosen „entsprechend der menschlichen Behandlung“ [s108]. Metformin 200 bis 300 mg/kg bei Nagern [s02, s12, s18] und Rosuvastatin 50 mg/kg [s101] liegen weit über dem, was in den Humanstudien verabreicht wurde (Humanstudien: zum Beispiel Atorvastatin 10 bis 40 mg täglich [s59, s201]). Drittens gibt es keine Dosis, bei der die Schutzwirkung in einem Krankheitsmodell und die Schädigung in einem gesunden Modell gleichzeitig untersucht wurden; der Gegensatz zwischen „schützt“ und „schadet“ ist daher nicht von der Dosis zu trennen [s27]. **Konzentrationen in vitro.** Die in-vitro-Konzentrationen von Metformin reichen von 0,25 µM bis 100 mmol/l [s62, s163]. Peel et al. weisen darauf hin, dass die Spanne der Studien von Yang (µM) und Calle-Guisado (mM) mehr als das Hundertfache beträgt und dass niedrige Konzentrationen Kapazitation und Funktion förderten, rund hundertfach höhere dagegen eine Funktionsstörung zeigten [s19]. Ob die Konzentrationen im Samenplasma unter Therapie den µM- oder dem mM-Bereich entsprechen, geben die ausgewerteten Quellen nicht an. Bei Simvastatin nehmen die Autoren der Hodenhomogenat-Studie an, die hemmenden Konzentrationen lägen über den therapeutisch erreichten [s237]; bei Colchicin nennen die Autoren die Konzentrationen „verhältnismäßig hoch“ [s234]. ### Subgruppen **Tabelle 3: Subgruppen und unterschiedliche Befunde** | Subgruppe | Wirkstoff | Befund | Quelle | |---|---|---|---| | Gesund gegenüber krank (Tier) | Statine | gesunde Nager: verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung, verzögerte Pubertät; Nager mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost: Besserung | [s27] | | Gesund gegenüber krank (Tier) | Metformin | Schutz bei Adipositas und Diabetes; degenerative Veränderungen bei Ratten ohne Krankheitsmodell | [s51, s206] | | Gesund gegenüber krank (Mensch) | GLP-1-Agonisten | Verbesserungen bei Adipositas, Typ-2-Diabetes, funktionellem Hypogonadismus; bei gesunden eugonadalen Männern kein Effekt | [s06, s22] | | Gesund gegenüber krank (Mensch) | Statine | placebokontrolliert bei Hypercholesterinämie keine Wirkung [s225]; bei gesunden normocholesterinämischen Männern Auffälligkeiten ohne Kontrolle [s201] | [s201, s225] | | Vorgeschädigt | Statine | die placebokontrollierte Studie schloss Männer mit normalen Ausgangswerten ein; Übertragung auf Männer mit eingeschränkter Samenqualität offen | [s225] | | Subfertile Männer | Statine | 118 Anwender in der Kinderwunschklinik, keine relevanten Unterschiede der Samenparameter, Ejakulatvolumen 0,3 ml niedriger bei Kombination mit anderen Medikamenten | [s181] | | Kinder und Jugendliche | Statine | Hodenvolumen, Wachstum, Tanner-Stadium ohne Unterschied zu Placebo (Lovastatin 24 und 48 Wochen; Pravastatin 2 Jahre) | [s221, s226] | | Frühe Exposition (Tier) | Rosuvastatin | Pubertät verzögert, Spermienqualität niedriger | [s60] | | Männer gegenüber Frauen | Atorvastatin | Cochrane: Männer −0,20 nmol/l (nicht signifikant), Frauen mit PCOS −0,27 nmol/l (signifikant) | [s145] | | Ältere Männer | Statine | Cochrane-Männer im Mittel 68 Jahre; Subanalyse EMPATHY mit Diabetes und Retinopathie | [s143, s145] | | Typ-2-Diabetes | Statine | berechnetes freies Testosteron 22,4, 20,9, 22,6 ng/ml; SHIM unverändert | [s187] | | Alte gegenüber jungen Tieren | Metformin, Dapagliflozin | bei alten Ratten höhere Spermienvitalität und Stickstoffmonoxid-Synthasen unter beiden Mitteln (Abstract ohne Zahlen) | [s29] | | Insulinresistenz | Metformin | Normalisierung der DNA-Fragmentierung 45 gegenüber 33 % mit Metformin plus FSH | [s170] | | Primärer Hypogonadismus | Metformin | FSH und LH nur bei hypogonadalen Männern gesenkt | [s142] | | Metformin plus Begleitmedikation | Metformin | Fehlbildungsrisiko bei Kombination 1,36 (1,00 bis 1,85) gegenüber Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23) | [s80] | | Gicht | Allopurinol, Febuxostat | unter Allopurinol keine Änderung, unter Febuxostat niedrigere Beweglichkeit | [s69] | | Hyperurikämie | (ohne Medikament) | niedrigeres Volumen und niedrigere Gesamtzahl bei infertilen Männern; kein genetischer Zusammenhang | [s71, s118, s180] | | FMF mit Amyloidose | Colchicin | 11 Patienten, 39 Schwangerschaften ohne Infertilität | [s47] | | FMF-Jugendliche | Colchicin | nur 8 von 19 mit normalen Parametern; Attacken unter Therapie mit niedriger Beweglichkeit verbunden | [s168] | | Behçet gegenüber FMF | Colchicin | Behçet unter Colchicin allein nahezu normale Spermienzahl [s240]; 37,1 % Oligonekrospermie unter Colchicin ohne Kontrollgruppe [s231] | [s231, s240] | | Aktive Erkrankung | Colchicin | Blutsenkung bei Diagnose höher bei niedriger Spermienzahl | [s168] | | Diabetes ohne Hypoglykämie | Antidiabetika (Tier) | Hodentoxizität nur bei Hypoglykämie, nicht im Diabetesmodell | [s138, s139, s140] | | Typ-1- gegenüber Typ-2-Modell | Metformin | Schutz in beiden Modellen berichtet | [s39, s95, s171] | **Gesunde und kranke Männer.** Der deutlichste Unterschied zwischen den Subgruppen betrifft den Gesundheitszustand. In der Tierliteratur ist er für Statine ausdrücklich beschrieben [s27] und für Metformin als Gegensatz zwischen den Befunden bei Adipositas und bei gesunden Ratten sichtbar [s51, s206]. Beim Menschen sehen die GLP-1-Übersichten Verbesserungen nur bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder Hypogonadismus und keinen Effekt bei Gesunden [s06, s22]. Das stützt die Lesart, dass der Nutzen in den Studien vor allem aus der Korrektur der Stoffwechselstörung kommt (siehe Mechanismenkapitel), und bedeutet für die Gegenrichtung: Befunde bei Gesunden [s201] sind nicht von den Befunden bei Kranken [s225] übertragbar, und umgekehrt. **Alter.** Für Kinder und Jugendliche unter Statinen fanden zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien keine Unterschiede im Hodenvolumen [s221, s226]; die Studie mit Lovastatin war nach Angabe der Autoren für Sicherheitsparameter zu klein. Die Samenqualität wurde in diesen Studien nicht untersucht. Bei Jugendlichen mit FMF fand sich unter Colchicin eine hohe Rate auffälliger Samenparameter [s168]. Im Maus-Versuch verzögerte die Gabe von Rosuvastatin ab dem 23. Lebenstag die Pubertät [s60]. Bei gealterten Mäusen verbesserte Liraglutid die Spermienparameter nicht (aber ohne Schaden) [s52]. **Geschlecht der Studienpopulation.** Die statistisch signifikanten Testosteronsenkungen der Cochrane-Übersicht betrafen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom, nicht Männer [s145]; bei Männern lag ein einziger nicht signifikanter Wert vor. Die Metaanalyse von Schooling mischt Männer und Frauen, trennt aber die Ergebnisse (Männer −0,66 nmol/l bei 501 Männern, Frauen −0,40 nmol/l bei 368) [s204]. Bei der Bewertung von Gesamtzahlen ist deshalb zu prüfen, ob die Männer getrennt ausgewiesen sind. **Typ der Grunderkrankung und Begleittherapie.** Bei den Registerstudien zu Metformin ändert die Adjustierung das Ergebnis: Das Fehlbildungsrisiko lag roh bei 1,29 (Norwegen) und 1,08 (Taiwan), bei Vätern mit Typ-2-Diabetes bei 1,20 und 0,93 und nach Overlap-Gewichtung bei 0,98 und 0,87 [s73]. In Israel stieg das Risiko nur in der Kombination mit anderen Antidiabetika (1,36; 1,00 bis 1,85), nicht in der Monotherapie (0,86; 0,60 bis 1,23), was die Autoren mit schlechterer Stoffwechsellage erklären [s80]. Das ist ein Hinweis auf eine Subgruppe, in der das Signal auf die Erkrankung und nicht auf den Wirkstoff zurückgeht. **Männer mit bestehender Subfertilität.** Eine Kernfrage ist, ob Männer, die ohnehin eine eingeschränkte Samenqualität haben, anders reagieren. Dazu gibt es für Statine nur [s181] (kein relevanter Unterschied, nur Anwender in der Kinderwunschklinik), für Metformin kleine unkontrollierte Studien mit Besserung [s170, s189, s209], für Allopurinol und Febuxostat keine Daten außer [s69] (Männer mit Gicht, nicht Subfertile) und für Colchicin [s239] (Einzelfälle). Die Studie von Horst et al. fand bei Männern im Kinderwunschzentrum einen Zusammenhang von Metformin mit niedriger Samenqualität (11 Anwender), wobei die Autoren Medikament und Grunderkrankung ausdrücklich nicht trennen [s35]. Ein Vergleich zwischen subfertilen und normozoospermen Männern unter demselben Medikament liegt in den Quellen nicht vor. ### Reversibilität und zeitlicher Verlauf Eine Aussage zur Umkehrbarkeit ist nur dort möglich, wo nach dem Absetzen gemessen wurde. Sie ist in den ausgewerteten Quellen selten. Beim Interpretieren gilt, dass die Spermienbildung nach [s19] rund 64 Tage dauert: Wird nach wenigen Wochen gemessen, sind Veränderungen der Spermatogenese noch nicht sichtbar, und eine Erholung nach dem Absetzen braucht entsprechend lange. **Tabelle 4: Beobachtungen zur Reversibilität** | Wirkstoff | Beobachtung | Zeitlicher Verlauf | Ebene | Quelle | |---|---|---|---|---| | Rosuvastatin | berechnetes freies Testosteron 22,4 vor, 20,9 unter, 22,6 ng/ml sechs Monate nach Absetzen (p = 0,006); Cholesterin kehrte auf Ausgangswert zurück | 6 Monate Einnahme, 6 Monate nach Absetzen | Mensch (151 Männer, keine Kontrolle) | [s187] | | Rosuvastatin | Azoospermie, nach 2 Wochen Absetzen wieder Spermien, in Woche 16 genug für ICSI | 4 Wochen Einnahme | Mensch, Einzelfall | [s193] | | Atorvastatin 10 mg | mindestens ein auffälliger Samenparameter bei 35 % unter Behandlung und bei 65 % drei Monate nach dem Absetzen | 5 Monate Einnahme, 3 Monate danach | Mensch (17 Männer, keine Kontrolle) | [s201] | | Statine, Hodenschmerz | jeweils nach Absetzen abgeklungen (drei verschiedene Statine) | nicht angegeben | Mensch, Einzelfall | [s216] | | Metformin | väterlich induzierte Auffälligkeiten der Nachkommen (Übergewicht 50,0 und 45,8 %) nach dreiwöchiger Auswaschphase verschwunden; F2 ohne Unterschied | 21 Tage Gabe, 3 Wochen Auswaschung | Ratte | [s18] | | Liraglutid | Azoospermie etwa fünf Monate nach Beginn von 0,6 mg täglich, teilweise Erholung nach Absetzen | 5 Monate | Mensch, Einzelfall | [s19, s199] | | Diät und Liraglutid | Verbesserung von Konzentration und Gesamtzahl blieb bei Männern, die das Gewicht hielten, über 52 Wochen, nicht bei Männern, die wieder zunahmen | 8 Wochen Diät, 52 Wochen Nachbeobachtung | Mensch (56 Männer) | [s110] | | Colchicin | bei einem Patienten Sterilität ein Jahr nach Absetzen unverändert; drei andere hatten Kinder, solange sie das Mittel nicht nahmen | bis 11 Jahre Einnahme | Mensch, Fallserie | [s239] | | Colchicin | Hemmung der Beweglichkeit in vitro setzt erst nach etwa 18 Stunden ein, Zellen bleiben vital | 24 Stunden | Zelle | [s234] | | Colchicin | Männer mit FMF und Colchicin: 177 von 180 mit Kinderwunsch erreichten eine Schwangerschaft | Langzeitbehandlung | Mensch (Befragung) | [s47] | | Antidiabetikum TMG-123 | Hodenschaden am Ende der Erholungsphase noch sichtbar | 13 Wochen Gabe, 8 Wochen Erholung | Ratte | [s138, s140] | | Allopurinol, Ischämie | Schutz bei Entnahme nach 24 Stunden, nach 3 Monaten je nach Studie Schutz [s218] oder kein wesentlicher Langzeitschutz [s217] | 24 Stunden und 3 Monate | Kaninchen | [s217, s218] | | Allopurinol und Amphotericin | Beweglichkeit und normale Formen näherten sich den Kontrollen an (normale Formen 22,7 auf 48,3 %) | 150 Tage | Hund mit Leishmaniose | [s211] | Aus der Tabelle lassen sich vier Beobachtungen ableiten. Erstens zeigen die Studien mit Messung nach dem Absetzen (Rosuvastatin bei 151 Männern, Atorvastatin bei 17 Männern, Metformin bei der Ratte) eine Rückkehr der Hormonwerte beziehungsweise der Auffälligkeiten [s18, s187], allerdings nicht in allen Fällen: Unter Atorvastatin fanden sich drei Monate nach dem Absetzen mehr Männer mit mindestens einem auffälligen Samenparameter (65 %) als unter der Einnahme (35 %) [s201], was zeigt, dass die Beobachtungszeit nach dem Absetzen für eine Aussage zur Umkehr möglicherweise zu kurz war. Zweitens berichten die Einzelfälle (Rosuvastatin [s193], Liraglutid [s199]) Erholung nach dem Absetzen, aber jeweils nur als Einzelbeobachtung ohne Kontrolle. Drittens fehlt bei Colchicin eine systematische Messung nach dem Absetzen; die Fallserie enthält einen Patienten ohne Erholung nach einem Jahr [s239], und die Studien mit Langzeitbehandlung und vielen Schwangerschaften [s47] sprechen für erhaltene Fruchtbarkeit der Mehrzahl. Viertens zeigt die einzige Tierstudie mit ausdrücklicher Erholungsphase, dass ein durch anhaltende Hypoglykämie verursachter Hodenschaden bestehen blieb [s138, s140]; das betrifft eine Prüfsubstanz und nicht Metformin, Statine, Allopurinol oder Colchicin. **Beobachtungsdauer der Humanstudien.** Die Studien mit Samenanalyse dauern zwischen vier Wochen (Rosuvastatin im Fallbericht [s193]; Empagliflozin ohne Samenanalyse [s68]) und 24 Monaten (Pravastatin mit Samenanalyse bei 14 Teilnehmern [s235]). Die placebokontrollierte Studie dauerte 24 Wochen [s225], die Studie mit Allopurinol, Febuxostat und Benzbromaron drei Monate [s69], die Metformin-Studien drei bis sechs Monate [s170, s189, s209]. Studien mit einer Dauer unter etwa drei Monaten können eine Wirkung auf die vollständige Spermatogenese nicht abbilden [s19]. Bei den übrigen Wirkstoffen liegt die Beobachtungsdauer mit drei bis sechs Monaten über einem Zyklus, aber unter der Dauer einer Dauertherapie von Jahren. Daten zu Wirkungen nach mehrjähriger Einnahme existieren für Colchicin nur als Fallserie [s239] und Befragung [s47] und für Statine nur als Hundeversuch (bis 104 Wochen) [s224]. ### Zusammenfassung des Kapitels - Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Samenqualität des Mannes ist für keinen der vier Wirkstoffe belegt. Gradienten zeigen sich nur in Tierversuchen mit gestuften Dosen und in einer Korrelation bei 19 Jugendlichen unter Colchicin [s168]. - Der Gesundheitszustand der untersuchten Tiere und Männer ist die wichtigste erkennbare Subgruppenvariable: Befunde bei Stoffwechselerkrankung und bei Gesunden gehen auseinander [s22, s27]. - Die Reversibilität ist nur in wenigen Studien nach dem Absetzen gemessen; die Hormonwerte unter Rosuvastatin kehrten zurück [s187], einzelne Fälle von Azoospermie erholten sich [s193, s199], die Datenlage zu Samenparametern nach dem Absetzen ist aber dünn und teilweise widersprüchlich [s201]. - Alle Aussagen stützen sich auf kleine Studien und Abstracts. Die Literatur erlaubt es nicht, eine Dosis, eine Dauer oder eine Gruppe als sicher oder gefährdet zu bezeichnen, und dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung. Therapieentscheidungen gehören in die ärztliche Beratung im Einzelfall, die diese Befunde nicht ersetzen. ## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt Dieses Kapitel ordnet die Quellen der Studie nach Sprachräumen und fragt für jeden Raum, welche eigenen Kohorten, Register, Leitlinien und Fachzeitschriften es gibt, welche regionalen Besonderheiten sich zeigen und wie weit die einschlägigen Datenbanken überhaupt erreichbar waren. Es berichtet Befunde und spricht keine Therapieempfehlung aus. Wo Quellen selbst Empfehlungen formulieren, wird das als deren Aussage gekennzeichnet. **Zuordnungsregel.** Eine Studie wird dem Raum zugerechnet, in dessen Sprache sie erschienen ist; bei Arbeiten in englischer Sprache aus einem anderen Land wird das Herkunftsland genannt und die Arbeit dort querverwiesen, wo es für das Verständnis nötig ist. Ohne diese Regel würde der englische Abschnitt fast alles enthalten. Tatsächlich tragen 209 der 242 Quellen der Studie die Sprachkennzeichnung Englisch; dahinter stehen allerdings auch viele Arbeiten aus China, Ägypten, der Türkei oder Dänemark, die in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Die Kennzeichnungen überschneiden sich (zweisprachige Abstracts), sodass sich die Zahlen nicht zu 242 addieren. Mit Sprachkennzeichnung führen die Quellen: Chinesisch 63, Arabisch 39, Türkisch 23, Russisch 20, Japanisch 11, Koreanisch 3, Deutsch 3, Französisch 3, Niederländisch 1 und Portugiesisch 1; zu Italienisch und Spanisch ist keine Quelle gekennzeichnet. Diese Zahlen sagen nur, was gefunden und aufgenommen wurde. Sie sagen nichts über den tatsächlichen Anteil landessprachiger Literatur in Datenbanken, die nicht erreichbar waren. Alle Abrufe fanden am 4. Oktober 2026 statt. **Gemeinsame Grundlage der Recherche.** Hauptquelle war in allen Sprachgruppen Europe PMC über die REST-Schnittstelle; sie enthält MEDLINE-Datensätze mit Abstract und einzelne frei zugängliche Volltexte. Die Webseite von PubMed war laut Auftrag gesperrt; ein Berichtsteil konnte diese Sperre bei einem Testabruf nicht bestätigen, nutzte aber trotzdem nur Europe PMC und die E-utilities von NCBI. Die meisten Zahlen der folgenden Abschnitte stammen aus Abstracts; wo ein Abstract keine Zahlen nennt, wird das gesagt. ### Englisch Die englischsprachige Literatur trägt den größten Teil der Evidenz, und sie enthält fast alle Studien am Menschen mit Samenparametern. Für die Frage nach der Spermienqualität ist sie trotzdem dünn und lückenhaft. Das Gesamtbild nach Wirkstoffen: **Metformin.** Am Menschen gibt es nur wenige Studien mit Samenwerten, und sie sind klein und unkontrolliert. Morgante et al. 2011 behandelten 45 Männer mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom sechs Monate lang mit Metformin, ohne Kontrollgruppe; der Abstract nennt keine Zahlen, die Metaanalyse von Peel et al. 2026 beschreibt eine passende Studie mit 45 Männern (Spermienkonzentration 16,2 auf 20,0 Mio./ml, progressive Beweglichkeit 39 auf 51 %, normale Morphologie 25 auf 30 %); dass es sich um dieselbe Arbeit handelt, ist eine Schlussfolgerung aus Land, Zahl und Dauer [s209, s19]. Bosman et al. 2015 behandelten 34 hyperinsulinämische Männer drei Monate lang, 19 mit Metformin allein und 15 mit Metformin plus einem antioxidativen Nahrungsergänzungsmittel; normale Formen stiegen von im Mittel 3,9 auf 5,5 % beziehungsweise von 4,2 auf 5,5 % [s189]. La Vignera et al. 2019 verglichen bei Männern mit Insulinresistenz FSH allein (n = 44) mit FSH plus 500 mg Metformin mit verzögerter Freisetzung (n = 35) über drei Monate: Normozoospermie 40 gegen 45 %, spontane Schwangerschaften 30 gegen 32 %, Normalisierung der Spermien-DNA-Fragmentierung 45 gegen 33 % (p = 0,03) [s170]. Ein eigener Metformin-Arm fehlt, und es gab nach den Angaben des Abstracts keine Randomisierung. Die Metaanalyse von Peel et al. 2026 (32 Studien zu Lebensstil, Operation und Medikamenten bei Adipositas) fand für Metformin nur zwei Studien mit zusammen 63 Männern: Spermienkonzentration mittlere Differenz 1,28 Mio./ml (95-%-Konfidenzintervall -5,07 bis 7,62; I² = 74,2 %), normale Morphologie 4,40 (1,94 bis 6,86); die Autoren sehen zu wenig Daten für klare Schlüsse [s19]. Die größte menschliche Auswertung mit Metformin als Expositionsvariable ist eine niederländische Querschnittsstudie des Kinderwunschzentrums Isala in Zwolle: 7.438 Männer, davon 722 mit selbst berichteter Medikamenteneinnahme. Metformin hatte nur 11 Anwender; das Prävalenz-Odds-Ratio für niedrige Samenqualität betrug 4,032 (95-%-Konfidenzintervall 0,871 bis 18,676), das Prävalenzverhältnis 1,551 (1,173 bis 2,051). Die Autoren nennen die Studie hypothesengenerierend und halten Medikament und Grunderkrankung für nicht trennbar [s35]. **Register zur väterlichen Exposition.** Hier liegen die umfangreichsten Zahlen, allerdings zum Ergebnis bei den Kindern und nicht zum Samen. Wensink et al. 2022 (Dänemark, 1.116.779 Lebendgeborene) fanden für väterliches Metformin eine bereinigte Odds Ratio für schwere Fehlbildungen von 1,40 (1,08 bis 1,82; n = 1.451); bei Verschreibung im Jahr vor beziehungsweise nach der Spermienentwicklung 0,88 (0,59 bis 1,31) und 0,92 (0,68 bis 1,26); genitale Fehlbildungen bei Jungen 3,39 (1,82 bis 6,30) [s124]. Nørgård et al. 2022 (Dänemark, 1.318.684 Kinder) kamen auf 1,40 (1,11 bis 1,76) und schätzten 14 zusätzliche schwere Fehlbildungen je 1.000 exponierte Väter, hielten die Befunde aber mangels biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig [s119]. Beide Studien beruhen auf demselben Land und überlappenden Zeiträumen und sind vermutlich nicht unabhängig (Schlussfolgerung der Berichte). Rotem et al. 2024 (Israel, 383.851 Geburten) berichten ein rohes Odds Ratio von 1,28 (1,01 bis 1,64), bereinigt 1,00 (0,76 bis 1,31), bei Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23) und bei Kombinationstherapie 1,36 (1,00 bis 1,85) [s80]. Meng et al. 2024 (Norwegen mit 619.389 und Taiwan mit 2.563.812 Nachkommen) fanden rohe relative Risiken von 1,29 (1,07 bis 1,55) und 1,08 (0,99 bis 1,17); mit Gewichtung bei Vätern mit Typ-2-Diabetes 0,98 (0,72 bis 1,33) und 0,87 (0,74 bis 1,02), gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03) [s73]. Simonsen et al. 2025 (vier Studien) ermittelten im gemeinsamen Modell eine bereinigte Odds Ratio von 1,05 (0,95 bis 1,17) bei einer Heterogenität I² von 76,9 % [s50]. Damkier et al. 2026 fassten vier Beobachtungsstudien aus fünf Ländern mit mehr als 11.000 Lebendgeborenen zusammen: gepooltes Risikoverhältnis 1,03 (0,88 bis 1,21) [s05]. Das Muster ist das bekannte der Pharmakoepidemiologie: Das rohe Signal schwächt sich bei besserer Kontrolle von Störgrößen ab. **Statine.** Die englischsprachige Literatur enthält hier die einzigen randomisierten Studien mit Samenanalyse, alle älter. Dobs et al. 2000 randomisierten 159 Männer mit Hypercholesterinämie auf Simvastatin 20 mg, 40 mg, Pravastatin 40 mg oder Placebo über 24 Wochen: kein Unterschied zu Placebo bei Testosteron, Gonadotropinen, Spermienkonzentration, Volumen und Beweglichkeit [s225]. Dobs et al. 1993 sahen in einer Teilgruppe von 14 Männern mit Samenanalyse nach 6 und 12 Monaten eine etwas verminderte Beweglichkeit in beiden Behandlungsgruppen (p < 0,05), die die Autoren nicht als statinspezifisch werteten [s235]. Dem steht Pons-Rejraji et al. 2014 gegenüber: 17 gesunde, normozoosperme Männer mit normalem Cholesterin erhielten fünf Monate lang Atorvastatin 10 mg; die Gesamtzahl der Spermien sank um 31 % (p < 0,05), die Vitalität um 9,5 %, die Gesamtbeweglichkeit stieg um 7,5 %, und bei 35 % der Teilnehmer unter Behandlung und 65 % nach dem Absetzen fand sich mindestens ein auffälliger Samenparameter. Es gab keine Kontrollgruppe [s201]. Beobachtungsstudien: Keihani et al. 2018 verglichen 118 Statinanwender mit 7.698 Männern ohne Medikamente in einer Kinderwunschklinik und fanden alters-adjustiert keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter [s181]; Davis et al. 2015 (3.302 Anwender gegen 3.302 Nichtanwender aus San Antonio) berichten für die Diagnose Infertilität eine Odds Ratio von 1,22 (0,66 bis 2,29) [s190]. Die systematische Übersicht von Anagnostis et al. 2021 fand vier Studien mit 161 Männern, keine Änderung von Konzentration und Volumen, uneinheitliche Beweglichkeit und Morphologie und rechnete wegen der Heterogenität keine Metaanalyse [s129]. Für das Testosteron liegen zwei Metaanalysen mit unterschiedlichem Ergebnis vor: Glina et al. 2024 (22 Studien) mit einer Reduktion des Gesamttestosterons um 9,11 ng/dl in 15 prospektiven Studien (0,16 bis 18,06) [s63] und die Cochrane-Übersicht von Shawish et al. 2021 mit 140 Männern in zwei Studien und einer mittleren Differenz von -0,20 nmol/l (-0,77 bis 0,37) [s145]. Beide betreffen Hormone, nicht Samen. **Allopurinol, Febuxostat und Colchicin.** Es gibt genau eine prospektive Studie mit Samenanalyse unter Allopurinol (siehe Chinesisch). In englischer Sprache liegen vor allem Übersichten und historische Fallserien vor; die Metaanalyse von Otón et al. 2025 für die EULAR/PReS-Empfehlungen (25 Studien) sieht beim Fortpflanzungsverhalten von Männern mit familiärem Mittelmeerfieber unter Colchicin keine erkennbaren Unterschiede zwischen exponierten und nicht exponierten Gruppen und fordert bessere Studien zur männlichen Fruchtbarkeit [s46]. Die ältere englischsprachige Colchicin-Literatur (Levy und Yaffe 1978 mit sechs Patienten und normalen Spermiogrammen, Ehrenfeld et al. 1986 mit einem Patienten mit Azoospermie und drei weiteren mit pathologischem Penetrationstest, Fukutani et al. 1981) wird bei Israel, Japan und Türkei weiter unten eingeordnet [s241, s239, s240]. **GLP-1-Rezeptoragonisten und weitere Stoffwechselmedikamente.** In der englischsprachigen Literatur liegen hier die wenigen randomisierten Studien mit Samenanalyse bei Männern vor. Andersen et al. 2022 (Teilstudie der S-LITE-Studie, 56 Männer mit Adipositas) fanden nach 16,5 kg Gewichtsverlust durch Diät einen Anstieg der Spermienkonzentration auf das 1,49-Fache (1,18 bis 1,88); der Effekt betrifft die Diät, nicht Liraglutid allein; die Autoren berichten Beziehungen zu Novo Nordisk [s110]. Gregorič et al. 2025 randomisierten 25 Männer mit Typ-2-Diabetes und funktionellem Hypogonadismus offen auf Semaglutid oder Testosteronundecanoat: Der Anteil normal geformter Spermien stieg unter Semaglutid von 2 auf 4 % (p = 0,012), unter Testosteron sanken Konzentration und Gesamtzahl [s32]. La Vignera et al. 2023 teilten 110 Männer mit metabolischem Hypogonadismus nach Wunsch in drei Gruppen (nicht zufällig) und sahen unter Liraglutid eine Besserung konventioneller Samenparameter [s97]. Kosinski et al. 2024 gaben 26 gesunden Männern vier Wochen Empagliflozin oder Placebo und fanden keine Änderung von Androgenen, Gonadotropinen und Inhibin B; Samenparameter wurden nicht untersucht [s68]. Systematische Übersichten (Zafrani 2026, Kuchakulla 2026, Deameh 2026 mit zehn Studien und 639 Männern) sehen Testosteronanstiege bei Männern mit Adipositas, Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus, bei Gesunden keinen Effekt, und stufen die Evidenz zu Samenparametern als sehr niedrig ein bzw. fordern kontrollierte Studien [s22, s11, s06]. **Genetische und tierexperimentelle Studien.** Mendelsche Randomisierungen arbeiten mit genetischen Stellvertretern für Medikamentenziele. Li et al. 2025 berichten für das Metformin-Zielgen GPD1 eine Odds Ratio für männliche Infertilität von 0,007 (0,000 bis 0,204); die Berichte werten dies als sehr ungenaue Schätzung und nicht als realistische Effektgröße, der Endpunkt ist eine Diagnose und kein Samenwert [s40]. Zu Statinen zeigen Su et al. 2024 für HMGCR eine genetische Senkung des Testosterons [s82]. Die Tierversuche zeigen in Modellen mit Adipositas oder Diabetes überwiegend Vorteile von Metformin (zum Beispiel bei Mäusen unter fettreicher Kost eine Zunahme der Spermienbeweglichkeit um 66 % [s158]); in utero exponierte männliche Mäuse hatten 30 % kleinere Würfe, bedingt durch Kopfanomalien und DNA-Schäden der Spermien [s134]. Bei Statinen sind Nachteile bei gesunden Nagern und Vorteile in Krankheitsmodellen beschrieben; die systematische Übersicht von Araújo Leite et al. 2025 fasst das zusammen [s27]. **Leitlinien.** Die Leitlinie von AUA und ASRM zur männlichen Infertilität (2020, 2024 ergänzt) führt in ihrer Tabelle der Risikofaktoren keines der fünf Medikamente; sie hält fest, für die gelisteten Medikamente liege Evidenz niedriger Qualität vor, und nennt Finasterid als Ausnahme mit dosisabhängig verringertem Samenvolumen. Metformin, Statine, Allopurinol und Colchicin stehen nicht in der Tabelle; das ist als „nicht adressiert“ zu lesen und nicht als „kein Effekt“ [s81]. Die EAU-Leitlinie zur sexuellen und reproduktiven Gesundheit (begrenzte Aktualisierung März 2026) erwähnt Statine nur im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion; im Kapitel zur männlichen Infertilität kommt keines der fünf Medikamente vor [s21]. **Fachzeitschriften und Besonderheiten.** Die Studien erscheinen in urologischen, endokrinologischen und toxikologischen Zeitschriften, zum Beispiel Human Reproduction Update (Peel et al. 2026), Annals of the Rheumatic Diseases (Otón et al. 2025), Journal of Sexual Medicine (Deameh et al. 2026) und Urology (Kuchakulla et al. 2026) [s19, s46, s06, s11]. Eine Besonderheit ist, dass die englischsprachigen Studien am Menschen fast durchweg die Grunderkrankung nicht vom Medikament trennen: Typ-2-Diabetes, Adipositas, Gicht oder familiäres Mittelmeerfieber beeinflussen selbst die Samenqualität. **Erreichbarkeit.** Europe PMC war in allen Läufen erreichbar. Die Cochrane Library lieferte auf der Suchseite nur eine JavaScript-Anwendung ohne auswertbare Treffer (die Review-Liste antwortete mit HTTP 412); der Cochrane-Review CD013211 kam trotzdem über Europe PMC [s145]. Die Leitlinien der AUA/ASRM und der EAU konnten als PDF im Volltext durchsucht werden [s81, s21]. REPROTOX, das die AUA/ASRM-Leitlinie als Nachschlagewerk nennt, taucht in den Abruflisten der Berichte nicht auf. ### Deutsch Eine deutschsprachige Primärstudie zu Metformin, Statinen, Allopurinol oder Colchicin mit Samenparametern wurde nicht gefunden. Aus dem deutschen Sprachraum liegen drei Übersichtsarbeiten vor, die in Europe PMC mit englischen Abstracts geführt werden. Die deutschen Originaltitel wurden nicht abgerufen; PubMed gibt die Titel nur als englische Übersetzung in eckigen Klammern an, die hier ins Deutsche zurückübersetzt sind: - Klotz 2026 im Zentralblatt für Chirurgie, „GLP-1-Rezeptoragonisten in Urologie und Andrologie: Indikationen, Chancen und klinisch relevante Nebenwirkungen“ (englischer Titel: GLP-1 Receptor Agonists in Urology and Andrology: Indications, Opportunities and Clinically Relevant Adverse Effects). Die narrative Übersicht berichtet als Warnsignal ein 4,5-fach erhöhtes Risiko für neu aufgetretene erektile Dysfunktion bei nicht diabetischen adipösen Männern unter Semaglutid und fordert prospektive Studien mit urologischen Endpunkten [s10]. Das Signal betrifft die Erektion, nicht die Spermienqualität. - Lunzer et al. 2025 in der Wiener klinischen Wochenschrift, „Colchicin, ein Phönix aus der Asche“ (englischer Titel: Colchicine, Phoenix from the ashes), mit kardiovaskulärem Schwerpunkt [s43]. - Boyadzhieva et al. 2021 in der Zeitschrift für Rheumatologie, „Colchicin: altes Medikament mit neuem Nutzen. Anwendung in der Rheumatologie und darüber hinaus“ (englischer Titel: Colchicine: old medication with new benefits: use in rheumatology and beyond) [s132]. Die beiden Colchicin-Arbeiten äußern sich in den abgerufenen Abstracts nicht zur Fruchtbarkeit; ihre Volltexte wurden nicht geprüft. Die Aussage ist also nur, dass in den Abstracts nichts dazu steht. Eigene Register oder Kohorten aus Deutschland, Österreich oder der Schweiz zu dieser Fragestellung kamen in den Recherchen nicht vor. Eine Leitlinie der AWMF zur männlichen Infertilität konnte nicht ausgewertet werden: Das Leitlinienregister ist eine Webanwendung, die beim Abruf nur ein leeres Gerüst lieferte, sodass offen bleibt, ob und was dort zu Medikamenten steht. Die Seite der ESHRE war erreichbar; im abgerufenen HTML fand sich aber kein Verweis auf eine Leitlinie zur männlichen Infertilität. Die europäische Leitlinie der EAU und die amerikanische von AUA und ASRM wurden im Volltext durchsucht und behandeln die fünf Medikamente nicht als Risikofaktoren für die männliche Fruchtbarkeit (siehe Englisch) [s81, s21]. Eine Randbemerkung zum Niederländischen, für das es keinen eigenen Abschnitt gibt: Both et al. 2012 im Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, „Colchicin hat keinen negativen Einfluss auf Fruchtbarkeit und Schwangerschaft“ (englischer Titel in PubMed: Colchicine has no negative effect on fertility and pregnancy), ist eine systematische Übersicht: 73 Artikel gefunden, 13 passend, zwölf weitere über Querverweise; kein statistisch signifikanter Effekt von Colchicin auf Samenqualität oder Hormonspiegel; die Autoren folgern, es sei kein negativer Effekt auf die Fruchtbarkeit nachweisbar [s205]. Die große Querschnittsstudie des Kinderwunschzentrums in Zwolle (7.438 Männer) ist dagegen in englischer Sprache erschienen [s35]. ### Französisch Auch im französischen Sprachraum gibt es keine Primärstudie zu den Medikamenten mit Samenparametern. Gefunden wurden drei Arbeiten: - Stankovic et al. 2008 in der Presse Médicale, „Autoinflammatorische Syndrome und Schwangerschaft“ (PubMed führt nur die englische Übersetzung Auto-inflammatory syndromes and pregnancy; der französische Originaltitel wurde nicht abgerufen). Die Übersicht hält fest, bei behandelten Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber sei die Fruchtbarkeit normal, und unter üblichen therapeutischen Dosen gebe es keine Störung der Spermatogenese; die Fortführung von Colchicin bei Konzeption und Schwangerschaft sei in ihrem Fachgebiet üblich beziehungsweise empfohlen. Das ist die Aussage der Quelle, keine Empfehlung dieses Kapitels [s215]. - Elfassy-Zarka 2019, Dissertation, „Impact du syndrome métabolique sur les fonctions de reproduction masculines : rôle des adipokines“ (Einfluss des metabolischen Syndroms auf die männlichen Fortpflanzungsfunktionen: Rolle der Adipokine), im Archiv HAL (tel-03994614). Sie untersuchte 160 Männer aus Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch: Die Infertilitätsdauer war bei metabolischem Syndrom länger, Adiponektin im Samenplasma um den Faktor 2,1 erhöht und im Blut erniedrigt, Interleukin-6 im Samenplasma korrelierte positiv mit Konzentration, progressiver Beweglichkeit und Vitalität; die Autorin deutet eine mögliche Beteiligung von AMPK an. Daten zu den fünf Medikamenten enthält sie nicht [s166]. - Gérard 2023, pharmazeutische Abschlussarbeit, „Habitudes de vie et nutrition des pères : impacts sur la fertilité et la descendance“ (Lebensgewohnheiten und Ernährung der Väter: Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Nachkommen), HAL (hal-04793798). Sie beschreibt narrativ, dass Fettleibigkeit, Diabetes und metabolisches Syndrom die männliche Fruchtbarkeit mindern können und dass Apothekerinnen und Apotheker informieren können; Daten zu den Medikamenten fehlen [s96]. Die Suche in HAL über die Programmierschnittstelle war erreichbar, ergab aber wenig: „metformine sperme“ lieferte keinen Treffer, „metformin sperm“ acht, überwiegend Tierversuche. Ein Posterbeitrag zu Metformin und Hahnen-Spermien (Journées de la Recherche Avicole 2015, hal-02742570) hatte keinen Abstract im Datensatz und wurde nicht als Quelle geführt; ein Zeitschriftenartikel von 1991 zum familiären Mittelmeerfieber in der Schwangerschaft betrifft Frauen und blieb unberücksichtigt. Der Tierversuch von Faure et al. 2021 (Mäuse, in utero Metformin, 30 % kleinere Würfe der adulten Männchen) hat eine Kopie im Archiv HAL, ist aber in englischer Sprache erschienen und gehört zum englischen Abschnitt [s134]. Cairn, die wichtigste Plattform für französischsprachige Fachzeitschriften, antwortete mit HTTP 403 (Browserprüfung) und war nicht abfragbar. Das ist eine Lücke: Ob dort einschlägige Arbeiten liegen, bleibt offen. Zu Leitlinien französischer Fachgesellschaften wurde nichts abgerufen. ### Italienisch Eine italienischsprachige Primärstudie wurde nicht gefunden. Die einzige italienischsprachige Übersicht, die in Europe PMC auftauchte („Fattori maschili dei disturbi della fertilità“, Männliche Faktoren der Fruchtbarkeitsstörungen, PMC7122667, 2010), enthielt keinen Abstract und wurde nicht ausgewertet; sie ist deshalb keine Quelle dieser Studie. Italienische Arbeitsgruppen publizieren zu den Medikamenten ausschließlich in englischer Sprache, und gerade sie liefern einen großen Teil der klinischen Daten mit Samenanalyse: - Metformin: Morgante et al. 2011 (45 Männer mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom, sechs Monate, ohne Kontrollgruppe) [s209] und La Vignera et al. 2019 (FSH mit oder ohne 500 mg Metformin bei Insulinresistenz, 44 gegen 35 Männer; Normalisierung der DNA-Fragmentierung 45 gegen 33 %) [s170]. Die Peel-Metaanalyse beschreibt eine Studie aus Italien mit 45 Männern; die Gleichsetzung mit Morgante et al. ist eine Schlussfolgerung der Berichte [s19]. - GLP-1-Rezeptoragonisten: La Vignera et al. 2023 teilten 110 Männer im Alter von 18 bis 35 Jahren mit metabolischem Hypogonadismus nach Kinderwunsch in drei Gruppen (Gonadotropine, Liraglutid 3 mg, Testosteron transdermal 60 mg, vier Monate). Unter Liraglutid besserten sich konventionelle Samenparameter gegenüber Ausgangswert und der Gonadotropingruppe, ebenso Gesamttestosteron und SHBG. Die Zuteilung erfolgte nach Wunsch, nicht zufällig [s97]. - Salvio et al. 2025 (Ancona, Metaanalyse von sieben Studien mit 680 übergewichtigen und adipösen Männern): Das Gesamttestosteron stieg unter GLP-1-Rezeptoragonisten (standardisierte mittlere Differenz 1,39 ng/ml; 0,70 bis 2,09); die Metaregression zeigte eine negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und prozentualer Änderung von Gewicht und Body-Mass-Index. Einen direkten Hodeneffekt halten die Autoren nach der Literaturlage nicht für belegbar [s49]. Das Muster der italienischen Arbeiten ist die Behandlung metabolisch kranker Männer mit Kinderwunsch und der Vergleich von Insulinsensibilisierung oder Gewichtsabnahme mit Hormon- oder Gonadotropintherapie. Eine Beschränkung ist durchgängig, dass es keine Placebogruppe und meist keine Randomisierung gibt. Die Gesellschaft Società Italiana di Andrologia war als Webseite erreichbar, enthält aber keine durchsuchbare Literatur; eine Leitlinie ließ sich dort nicht abrufen. Weitere italienische Datenbanken wurden nicht abgefragt. ### Portugiesisch Der portugiesischsprachige Raum ist mit einer eigenen Studie und drei in englischer Sprache erschienenen Übersichten vertreten, die lateinamerikanische Datenbanken einbezogen haben. - Silva et al. 2005, Acta Cirúrgica Brasileira, „Wirkung von Allopurinol auf die Morphologie von Rattenhoden nach Ischämie durch Samenstrangtorsion mit anschließender Reperfusion“ (PubMed führt die englische Übersetzung Effect of allopurinol on rat testicles morphology, submitted to ischaemia for spermatic cord torsion followed by reperfusion; der portugiesische Originaltitel wurde nicht abgerufen). Bei 80 Ratten mit einstündiger Hodentorsion, mit oder ohne Allopurinol und Entnahme nach 60 Tagen, zeigte sich eine deutliche Atrophie und histologische Schädigung des rechten Hodens; Allopurinol schützte nach Angabe des Abstracts nicht vor dem Reperfusionsschaden. Es ist ein Verletzungsmodell, keine Studie zur Spermienqualität unter Dauergabe [s219]. - Araújo Leite et al. 2025, Critical Reviews in Toxicology: systematische Übersicht von Nagerstudien zu Statinen. Die Suche umfasste unter anderem Embase, Web of Science, PubMed, LILACS, Scopus und SciELO. Gesunde normolipidämische Nager zeigten unter Statinen verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung und verzögerte Pubertät; bei Nagern mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost besserten sich Erektionsfähigkeit und Spermienqualität. Die Autoren folgern, wegen der Reproduktionstoxizität bei gesunden Tieren sollten die Medikamente der Behandlung von Dyslipidämien vorbehalten bleiben oder gegebenenfalls als Zusatztherapie bei erektiler Dysfunktion dienen; das ist ihre Schlussfolgerung [s27]. - Capelo et al. 2024, JBRA Assisted Reproduction: systematische Übersicht über Schmerzmittel (PubMed, SciELO, LILACS; englische, portugiesische und spanische Literatur). Für Paracetamol und Ibuprofen fanden sich Hinweise auf schädliche endokrine und Samenveränderungen; die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die männliche Fruchtbarkeit bleibe wegen fehlender Studien unklar. Die Arbeit betrifft keines der fünf Kernmedikamente und zeigt vor allem, dass lateinamerikanische Datenbanken durchsucht wurden [s58]. - Glina et al. 2024, International Braz J Urol (Zeitschrift der Brasilianischen Gesellschaft für Urologie): Metaanalyse zu Statinen und Testosteron mit 22 Studien. Bei Querschnittsstudien lag das Gesamttestosteron unter Statinanwendern um 55,02 ng/dl niedriger (95-%-Konfidenzintervall 39,40 bis 70,64; I² = 91 %), in den fünf randomisierten Studien betrug die Reduktion 13,12 ng/dl (1,16 bis 25,08), in allen 15 prospektiven Studien 9,11 ng/dl (0,16 bis 18,06). Die Autoren halten fest, die Abnahme reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen [s63]. Die Studie behandelt Hormone, nicht Samen. Eine weitere Arbeit zu Rosuvastatin bei Mäusen (de Mello et al. 2024, Reproductive Toxicology) fand bei Gabe vom 23. bis zum 80. Lebenstag eine verzögerte Pubertät, verminderte Spermienqualität und mehr Verluste nach der Einnistung; die Herkunft der Gruppe geht aus den Berichten nicht hervor [s60]. Die Erreichbarkeit war schlecht: SciELO (Suche) und LILACS (BVS-Portal) antworteten mit HTTP 403, die Programmierschnittstelle von LILACS verlangte einen Schlüssel (HTTP 401); die ArticleMeta-Schnittstelle von SciELO war erreichbar, bietet aber keine Volltextsuche. Teilweise ausgeglichen wird die Lücke dadurch, dass die Übersichten von Araújo Leite et al. und Capelo et al. SciELO und LILACS selbst durchsucht haben und Europe PMC viele SciELO-Zeitschriften mit MEDLINE-Indexierung enthält. Arbeiten ohne MEDLINE-Indexierung in diesen Datenbanken sind möglicherweise nicht erfasst. ### Spanisch Aus dem spanischsprachigen Raum wurde keine Quelle gefunden. Die spanischsprachige Abfrage in Europe PMC lieferte nur fachfremde Treffer. Dialnet, das wichtigste Portal für spanische Fachliteratur, antwortete bei der ersten Anfrage mit HTTP 200, danach erschien eine Sperrseite wegen Überschreitung der Zugriffsgrenze; Treffer waren nicht auswertbar. Die Suchbegriffe waren dennoch auf Spanisch angelegt (unter anderem metformina, estatinas, alopurinol, colchicina, esperma, semen). Im weiteren Sinn lässt sich nur eine Arbeit mit spanischem Bezug nennen: Otón et al. 2025 (Madrid, mit Koautoren der Hacettepe-Universität Ankara; erschienen in den Annals of the Rheumatic Diseases auf Englisch) ist die systematische Übersicht mit Metaanalyse für die EULAR/PReS-Empfehlungen zum familiären Mittelmeerfieber: 25 Studien mittlerer bis geringer Qualität, relatives Risiko für Fehlgeburt oder Fruchtverlust unter Colchicin 0,87 (0,67 bis 1,12), Fehlbildungsanteil in der exponierten Gruppe 0,6 bis 4,0 %; zur Fertilität keine erkennbaren Unterschiede zwischen exponierten und nicht exponierten Gruppen, weder bei Frauen noch bei Männern (Samenuntersuchung). Die Autoren fordern bessere Studien, vor allem zur männlichen Fertilität [s46]. Die Übersicht von Capelo et al. 2024 wertete englisch-, portugiesisch- und spanischsprachige Literatur aus, betrifft aber Schmerzmittel und keines der fünf Medikamente [s58]. Offen bleibt, ob in Dialnet oder in lateinamerikanischen Fachzeitschriften ohne MEDLINE-Indexierung Arbeiten liegen. ### Chinesisch Nach der Zahl der Arbeiten dominiert China den ostasiatischen Befund: Im Recherchebericht für China, Japan und Korea stammen von 80 Quellen 55 aus Festlandchina und 8 aus Taiwan beziehungsweise aus Taiwan und Norwegen. Das Material ist zahlreich, aber im Kern dünn. Im erreichbaren Material wurde keine randomisierte kontrollierte Studie gefunden, die bei Männern den Einfluss von Metformin, Statinen, Allopurinol, Colchicin, SGLT2-Hemmern oder GLP-1-Rezeptoragonisten auf Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie oder DNA-Fragmentierung als primären Endpunkt untersucht. Etwa 50 der 80 Quellen sind Tierversuche oder In-vitro-Studien. **Register und Kohorten aus Taiwan.** Die Nationale Krankenversicherung Taiwans erlaubt Registerstudien mit Hunderttausenden Teilnehmern. Tseng 2022 (Frontiers in Pharmacology) verglich 175.171 Männer, die nach neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Metformin begannen, mit 86.667 ohne Metformin. Die Inzidenz der Diagnose Infertilität betrug 22,82 (ohne) und 32,60 (mit Metformin) je 100.000 Personenjahre; Hazard Ratio in der Intention-to-treat-Analyse 1,368 (95-%-Konfidenzintervall 1,116 bis 1,676), per protocol 1,396 (1,078 bis 1,808). Varikozele war nicht auffällig (Hazard Ratio 0,960; 0,784 bis 1,174); Prostatitis, gutartige Prostatavergrößerung und Prostatakrebs waren unter Metformin seltener, die erektile Dysfunktion häufiger (ITT 1,077; 1,026 bis 1,130). Der Endpunkt ist eine Diagnosecodierung und keine Samenanalyse; Confounding by Indication ist möglich, die absoluten Raten sind niedrig, und die Metformin-Gruppe wurde kürzer beobachtet. Das Ergebnis läuft gegen die meisten Tierdaten [s122]. Taiwanesische Daten gehen auch in die norwegisch-taiwanesische Kohortenstudie zu väterlichem Metformin und Fehlbildungen ein (2.563.812 Nachkommen in Taiwan, 15.276 mit Exposition; rohes relatives Risiko 1,08, mit Gewichtung bei Vätern mit Typ-2-Diabetes 0,87 [0,74 bis 1,02]) [s73] sowie in die Metaanalyse von Damkier et al. 2026 [s05]. Chou et al. 2016 fanden in einer taiwanesischen Kohorte, dass Statinanwendung mit einem geringeren Risiko für erektile Dysfunktion verbunden war (Hazard Ratio 0,75; 0,63 bis 0,90) [s186]; das betrifft nicht die Spermienqualität. **Klinische Studien aus Nanjing zum Testosteron.** Cai et al. 2021 (Sekundäranalyse, Propensity-Matching) fanden, dass das Gesamttestosteron unter Metformin um 0,82 nmol/l sank, in der Kontrolle dagegen um 0,99 nmol/l stieg (p = 0,036); die Stichprobengröße nennt der Abstract nicht [s133]. Hu et al. 2021 randomisierten 70 Männer mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes (HbA1c über 9,0 %) nach fünf Tagen Insulinpumpe auf Insulin allein oder Insulin plus Metformin für einen Monat; danach war das Gesamttestosteron in der Metformingruppe niedriger (12,7 gegen 15,3 nmol/l; p < 0,05) [s136]. Beide Studien messen Hormone, keine Spermien; Hu et al. nennen die Langzeiteffekte unklar. **Harnsäure und Gicht: die einzige prospektive Samenstudie.** Li et al. 2024 (Peking, Rheumatology International; Registrierung NCT04213534) untersuchten 49 Männer von 18 bis 45 Jahren mit Gicht, die drei Monate Allopurinol, Febuxostat oder Benzbromaron erhielten; 40 (81,6 %) beendeten die Nachbeobachtung. Unter Allopurinol änderten sich die Samenparameter nicht signifikant. Unter Febuxostat sank die Beweglichkeit nach drei Monaten (33,6 % gegenüber 48,4 %; p = 0,033; Angaben in Klammern sind Interquartilsbereiche), die Zahl beweglicher Spermien unterschied sich nicht. Unter Benzbromaron stieg die Spermienkonzentration (37,19 und 58,5 Mio./ml; p = 0,001); die Zuordnung der beiden Werte zu den Zeitpunkten ist im Abstract nicht eindeutig, die Autoren sprechen von einer Verbesserung. DNA-Integrität und Hormone blieben in allen Gruppen unverändert. Die Autoren folgern, Allopurinol und Febuxostat hätten keine klinisch relevanten negativen Wirkungen auf die Spermienqualität. Die Grenzen sind erheblich: im Mittel unter 14 Männer je Gruppe, offen, ohne Randomisierung und ohne Placebo, Gicht als Störgröße, nur drei Monate [s69]. Zur Hyperurikämie selbst kommen aus China mehrere Studien. Ma et al. 2022 (Shijiazhuang, 654 Männer) und Han et al. 2018 (Hebei, 402 infertile Männer, Hyperurikämie ab 420 µmol/l) stammen aus demselben Institut, dem Hebei Research Institute for Family Planning. Han et al. fanden bei Hyperurikämie ein Ejakulatvolumen von 2,40 gegenüber 2,80 ml und eine Gesamtspermienzahl von 120,51 gegenüber 187,21 Mio.; die Korrelationen der Harnsäure waren schwach (r = -0,193 und -0,163) [s118, s180]. Peng et al. 2025 (Putian, 490 Paare, intrauterine Insemination) sahen eine progressive Beweglichkeit von 39,55 gegenüber 41,76 % vor der Aufbereitung und eine klinische Schwangerschaftsrate von 11,0 gegenüber 13,4 % (p = 0,230) [s48]. Die Mendelschen Randomisierungen aus China widersprechen den Querschnittsstudien: Li et al. 2024 fanden keinen kausalen Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und männlicher Infertilität (Odds Ratio 0,92; 0,614 bis 1,390) [s71]; Zhang et al. 2024 fanden von 16 Stoffwechselmerkmalen nur Körperfettanteil (Odds Ratio 1,49; 1,01 bis 2,20) und Resistin (1,55; 1,11 bis 2,19) mit einem höheren Risiko abnormer Spermien verbunden, nicht aber Harnsäure, Lipide, Glukosestoffwechsel oder Typ-2-Diabetes [s83]. Die Metaanalyse von Mao et al. 2026 (Hangzhou; 11 Studien, 104.277 Patienten mit Gicht oder Hyperurikämie gegen 342.621 Kontrollen) fand ein relatives Risiko erektiler Dysfunktion von 1,37 (1,14 bis 1,65) und niedrigeres Testosteron, konnte aber zur Spermienqualität fast nichts beitragen, weil nur eine einzelne Studie sie untersuchte [s15]. **Mendelsche Randomisierung als Modemethode.** Fünf chinesische Arbeiten der Jahre 2023 bis 2025 nutzen genetische Stellvertreter: für Antidiabetika (Li et al. 2025, Odds Ratio 0,007 für das Metformin-Zielgen GPD1, Intervall 0,000 bis 0,204, nach den Berichten ein Zeichen sehr unpräziser Schätzung) [s40], für HMGCR und Testosteron (Yan et al. 2023: Gesamttestosteron -0,20 je LDL-Standardabweichung; 95-%-Konfidenzintervall -0,25 bis -0,15) [s105], für Lipide und männliche Infertilität (Li et al. 2024: HMGCR-Hemmer Odds Ratio 0,38, aber nach Fehlerratenkorrektur nicht signifikant, FDR 0,39) [s70] sowie die beiden Harnsäure- und Stoffwechselstudien [s71, s83]. Methodisch gilt: lebenslange genetische Variation ist keine Behandlung in therapeutischer Dosis, und „männliche Infertilität“ ist eine heterogene Diagnose. **Chinesische Fachzeitschriften und Datenbanken.** Zhonghua Nan Ke Xue (Chinese Journal of Andrology) wird in PubMed mit englischem Abstract und englischem Titel in eckigen Klammern geführt. Vier abgerufene Beiträge sind chinesische Originale: Fang et al. 2012 zu Metformin bei adipösen Ratten, Han et al. 2018, Lin et al. 2010 zu Allopurinol bei Hodenischämie des Kaninchens und der Umbrella-Review von Li et al. 2025; die chinesischen Originaltitel wurden nicht abgerufen und werden nicht rekonstruiert, hier steht nur die deutsche Wiedergabe der englischen Titel. Mit Ausnahme des Umbrella-Reviews sind alle älter als 2020; die jüngere chinesische Literatur erscheint überwiegend auf Englisch. Der Umbrella-Review (vier Übersichten, nach AMSTAR 2 eine mit niedriger, drei mit sehr niedriger Qualität) und die Metaanalyse von Mao et al. durchsuchten CNKI und Wanfang, stützen sich also teilweise auf chinesischsprachige Primärliteratur, die hier nicht direkt erreichbar war [s206, s180, s213, s41, s15]. CNKI antwortete mit Verbindungsfehler beziehungsweise leerem Inhalt, die Wanfang-Suchseite lieferte nur den JavaScript-Rahmen. Daher kann keine Aussage „es gibt keine rein chinesischsprachige Studie“ getroffen werden, nur „im Erreichbaren wurde keine gefunden“. **Regionale Besonderheiten.** Erstens prüfen mehrere Mäusestudien Rezepturen der traditionellen chinesischen Medizin gegen Hyperurikämie mit Spermienschaden, wobei Allopurinol (5 mg/kg) beziehungsweise Febuxostat (10 mg/kg) nur Vergleichssubstanz sind (seltene Ginsenoside; Shenling Baizhu San) [s66, s37]. Zweitens dominieren mechanistische Themen wie AMPK, Ferroptose, Darmmikrobiom und Blut-Hoden-Schranke [s177, s39, s02, s45, s84, s67, s74]. Drittens gibt es eine landwirtschaftliche Reproduktionsbiologie: Metformin und Rosiglitazon als Zusatz in Samenverdünnern für Eber, Schaf, Ziege und Fisch [s156, s106, s125, s98, s176]; für den Menschen nur mittelbar relevant. Viertens zeigen die Tierstudien in Modellen mit Hochfettdiät oder Diabetes überwiegend Vorteile, etwa bei Metformin 100 mg/kg an 18 Ratten über acht Wochen (bessere Konzentration, Vitalität, Beweglichkeit und Morphologie; die Autoren führen den Effekt teilweise auf den Gewichtsverlust zurück) [s195]; Atorvastatin schützt in Modellen von Adipositas, Orchitis und Ischämie [s28, s45]; Dapagliflozin und Empagliflozin bessern Hoden und Spermien diabetischer Mäuse [s99, s67, s74]. Gegenbefunde sind in der Minderzahl: Östradiol milderte eine Hemmung der Sertoli-Zell-Proliferation durch Metformin [s149], Berberin senkte bei gesunden Mäusen Testosteron und Fruchtbarkeit [s79], und Metformin mit 200 mg/kg über 21 Tage bei Ratten vor der Verpaarung führte in der F1-Generation zu Übergewicht bei 50,0 % der Männchen gegenüber 4,2 % der Kontrollen, das nach dreiwöchiger Auswaschphase verschwand [s18]. Ob die Auswahl der Veröffentlichungen verzerrt ist, lässt sich aus den Abstracts nicht beurteilen. ### Japanisch Aus Japan wurden elf Quellen aufgenommen, mit anderem Schwerpunkt als in China. Der Zugang ist stärker toxikologisch und von Einzelbeobachtungen geprägt. **Toxikologie der Azabu-Universität.** Kobayashi et al. 2021 (Journal of Toxicological Sciences) gaben Ratten über 13 Wochen den neuen Glukokinase-Aktivator TMG-123 (5, 20, 100 mg/kg; Prüfsubstanz, kein eingeführtes Medikament). Die Plasmaglukose sank dosisabhängig über mehrere Stunden; histologisch zeigten sich verstreut degenerierte Samenkanälchen und abgelöste Keimzellen im Nebenhoden, auch am Ende der Erholungsphase; die Samenanalyse zeigte geringere Konzentration und Beweglichkeit sowie mehr Fehlbildungen; Paarung und Fertilitätsrate blieben unauffällig. Die Autoren schließen, anhaltende Hypoglykämie schade der Spermatogenese irreversibel [s140]. Die Fortsetzung an spontan hyperglykämischen Goto-Kakizaki-Ratten (vier Wochen, 12,5 bis 50 mg/kg) fand trotz vergleichbarer Exposition und ähnlichem Blutzuckerabfall keine Hypoglykämie und keine Hodenveränderungen, was die Hypothese stützt, dass die Toxizität an der Hypoglykämie hängt [s139]. Die zugehörige Doktorarbeit (Kobayashi 2021, 糖尿病治療薬を用いた精巣毒性の機序検討, „Untersuchung des Mechanismus der Hodentoxizität mit Antidiabetika“) ergänzt, dass auch Insulin in hohen Dosen (100 bis 400 E/kg/Tag, je 20 Ratten) bei einzelnen Tieren mit Blutzucker unter 50 mg/dl verstreute Degeneration der Samenkanälchen verursachte; bei 400 E/kg gab es nur tendenziell niedrigere Konzentration und mehr Fehlbildungen. Die Insulindosen sind extrem, es handelt sich um Hochschulschrift und Tierversuch [s138]. Eine klinische Übertragung bleibt Hypothese; die Autoren sprechen selbst von einer Möglichkeit. Diese regulatorisch-toxikologische Perspektive fehlt in den chinesischen Beiträgen weitgehend. **Fallberichte und historische Beobachtung.** Tada et al. 2015 (Clinical and Experimental Obstetrics and Gynecology) beschreiben einen Mann aus einem Paar mit primärer Infertilität im IVF-Vorlauf, bei dem nach vierwöchiger Rosuvastatingabe keine beweglichen Spermien mehr auftraten; Azoospermie in Woche 3 und 7, zwei Wochen nach Absetzen erschienen Spermien wieder, in Woche 16 reichten Zahl und Beweglichkeit für eine ICSI. Ein Einzelfall mit Vorerkrankung Oligoasthenozoospermie und ohne erneute Gabe, der keine Häufigkeit belegt [s193]. Hibi et al. 2011 berichten unter dem Titel „DPP-IV inhibitor may affect spermatogenesis“ über einen 39-jährigen Mann mit diabetesbedingter retrograder Ejakulation, bei dem nach Sitagliptin 50 mg täglich ein „ungewöhnlicher Effekt auf die Samenqualität“ auftrat; der Abstract beschreibt die Art des Effekts nicht [s208]. Fukutani et al. 1981 (Fertility and Sterility) fanden bei 31 Männern mit Morbus Behçet Azoospermie oder schwere Oligospermie bei 13 von 17 Patienten unter Cyclophosphamid mit oder ohne Colchicin, aber nahezu normale Spermienzahlen bei sechs Patienten unter Colchicin allein und vier unbehandelten Kontrollen; die Autoren schließen, Cyclophosphamid beeinträchtige die Spermatogenese, Colchicin nicht. Die Gruppen sind winzig, nicht randomisiert, nur die Zahl wurde berichtet [s240]. Kumagai et al. 2002 zeigten bei Ratten mit experimentellem Kryptorchismus, dass Allopurinol (1 mg/kg/Tag oder mehr) die Gewichtsabnahme des Hodens auf nur 68 bis 77 % gegenüber 47 % der Kontrolle begrenzte und die Keimzellapoptose verringerte; ein Hitzemodell mit unreifen Tieren [s223]. Eine japanische Statinstudie ist die EMPATHY-Subanalyse von Nakayama et al. 2021 (200 Männer mit Diabetes und Retinopathie): Das Testosteron sank unter Statin im Mittel auf 5,1 ng/ml proportional zur LDL-Senkung; Spermienparameter wurden nicht erhoben [s143]. **Grundlagenforschung zu Inkretinen und AMPK.** Iida und Asano 2024 fanden Glp1r-mRNA im Mäusehoden und in Sertoli-, Leydig- und Keimzelllinien; Exenatid erhöhte vorübergehend spermatogeneseassoziierte Gene (Kitl, Pdgfa) [s65]. Der inhaltlich eng verwandte KAKENHI-Förderbericht (Projekt 18K06033, 肥満・糖尿病モデル動物を用いたインクレチンによる雄性生殖機能の調節に関する研究, „Untersuchung zur Regulation der männlichen Fortpflanzungsfunktion durch Inkretine an Adipositas- und Diabetes-Tiermodellen“) ist kein Peer-Review-Artikel [s242]. Eine Hochschulschrift der Setsunan-Universität (Hiramatsu et al. 2021, AMPK活性化剤によるマウス精子のATP量の変化, „Veränderungen des ATP-Gehalts von Mäusespermien durch AMPK-Aktivatoren“) fand, dass Metformin Akrosomreaktion und ATP förderte, die Beweglichkeit aber schwächte; das passt zu Befunden an kapazitierten menschlichen Spermien und steht gegen die Beweglichkeitsgewinne bei Eber, Schaf und Ziege [s135, s13, s156, s106, s125]. **Erreichbarkeit.** CiNii Research war über die OpenSearch-Schnittstelle nutzbar (142 eindeutige Treffer aus 17 Wirkstoff- mal fünf Samenbegriffen; drei Datensätze als Quelle verwendet), die HTML-Suche lieferte HTTP 202 ohne Inhalt. J-STAGE war erreichbar, die japanischen Suchbegriffe lieferten aber sehr unscharfe Trefferlisten (für „colchicine fertility male“ 223.136 Treffer); relevant waren englische Begriffe mit drei Zeitschriftenartikeln. Ein Konferenzabstract der Japanischen Gesellschaft für Geburtshilfe und Gynäkologie zur Spermien-DNA nach IVF und zur Verbesserung des DNA-Fragmentierungsindex durch Metformin wurde bei CiNii gefunden, war aber nur als Titel abrufbar; Zahlen daraus werden nicht genannt, der Inhalt bleibt unbelegt. Kongressabstracts japanischer Zeitschriften der Endokrinologie und Diabetologie wurden nicht ausgewertet, weil die Titel in der Trefferliste nicht lesbar waren. ### Koreanisch Die koreanischsprachige Literatur ist sehr dünn. Es wurde keine koreanische Studie am Menschen zu den betrachteten Wirkstoffen und der Spermienqualität gefunden, und auch keine koreanischsprachige Originalarbeit. Gefunden wurden: - Zwei Zebrafischstudien eines Forschungsinstituts in Daegu, des Raydel HDL Research Institute (der Name verweist auf die Policosanol-Marke Raydel; Angaben zu Interessenkonflikten stehen nicht im Abstract): Cho et al. 2026 (International Journal of Molecular Sciences, 22 Wochen) und Cho et al. 2026 (Pharmaceuticals, 112 Fische in vier Gruppen, 12 Wochen), jeweils Policosanol und Atorvastatin bei Hochcholesterin- und Hochgalaktose-Diät. Die Überlebenswahrscheinlichkeit war im Atorvastatin-Arm am niedrigsten (0,64 gegenüber 0,76 für Policosanol und 0,71 für die Kombination in der ersten, 0,75 gegenüber 0,89 und 0,82 in der zweiten Studie); die günstigen Reproduktionsbefunde (mehr Spermien im Hoden, mehr Embryonen) werden Policosanol und der Kombination zugeschrieben. Reproduktion ist ein Nebenendpunkt, Zahlen dazu nennen die Abstracts nicht [s04, s03]. - Koreanische Koautorenschaften in internationalen Arbeiten: Rahman et al. 2026 (Cells) ist eine Übersicht zu AMPK in der männlichen Fortpflanzung, in der Metformin und AICAR als pharmakologische Beispiele genannt werden und die Herausforderungen Gewebeselektivität, Dosis und klinische Übertragung bleiben; mindestens ein Autor hat eine koreanische Affiliation [s20]. Abed et al. 2022 (Jordanien mit einem Koautor der Inje-Universität) zeigten bei Ratten, dass Metformin die durch Oxandrolon ausgelöste Hodenatrophie milderte (Oxandrolon senkte die Spermienzahl um 82 %, das Testosteron um 96 %); die Arbeit wird beim arabischen Raum eingeordnet [s108]. KoreaMed war erreichbar; für „metformin sperm“ ergab die Suche vier Treffer, darunter eine iranische Mausstudie in der koreanischen Zeitschrift Clinical and Experimental Reproductive Medicine. Für „statin sperm“, „colchicine sperm“, „SGLT2 testis“ und „GLP-1 sperm“ gab es keinen Treffer. In den gesichteten Treffern koreanischer Zeitschriften (World Journal of Men's Health, Clinical and Experimental Reproductive Medicine) stammten die Arbeiten aus dem Iran. KCI und DBpia waren nicht auswertbar (DBpia: Verbindungsaufbau scheitert; KCI: nur Facettenliste ohne Trefferverzeichnis), RISS lud die Startseite, die Trefferliste war nicht auswertbar. Ob koreanischsprachige Originalartikel in diesen Datenbanken existieren, bleibt offen. ### Russisch Der russische Raum ist mit 20 Quellen vertreten, von denen 15 russischsprachig sind (aus CyberLeninka und OpenAlex). Darunter finden sich nur eine klinische Studie mit Samenanalysen, ein Rattenexperiment aus dem gleichen Kreis wie fünf weitere Tierarbeiten und ein Studienprotokoll ohne Ergebnisse; alles andere sind Übersichten und Praxisbeiträge. **Klinische Studie.** Esaulenko, Rozhivanov und Shishkina 2022 (Voronezh und Moskau, „Эндокринология: новости, мнения, обучение“, Titel: Качество эякулята у мужчин с сахарным диабетом 2 типа, „Qualität des Ejakulats bei Männern mit Diabetes mellitus Typ 2“) verglichen in einer einmaligen Querschnittsstudie 100 Männer mit Typ-2-Diabetes mit 50 paarweise gebildeten Männern ohne Diabetes (Alter im Median 53 gegen 51 Jahre). Ausgeschlossen waren unter anderem Hodenvolumen unter 15 ml, Kryptorchismus, Varikozele und Medikamente mit nachgewiesenem negativem Einfluss auf die Spermatogenese. Normozoospermie fand sich bei 9 gegen 24 % (p = 0,022), Oligoasthenoteratozoospermie bei 19 gegen 4 %, die mediane Konzentration betrug 23 gegen 44 Mio./ml (p < 0,001), das Gesamttestosteron 13,3 gegen 15,8 nmol/l. In der Diabetesgruppe war das HbA1c bei Pathozoospermie (n = 91) höher als bei Normozoospermie (n = 9): 8,5 gegen 7,2 % (p < 0,001). Metformin nahmen 55 % der Männer mit Normozoospermie und 49 % derer mit Pathozoospermie (p = 1,0). Das ist kein Wirkungsnachweis für oder gegen Metformin; es zeigt nur, dass sich die Medikation zwischen den Untergruppen nicht unterschied. Grenzen: Querschnitt, nur 9 Männer mit Normozoospermie, Auswahl aus einem regionalen Zentrum, keine Dosis- und Dauerangaben, Medikamente nicht als Expositionsvariable ausgewertet [s126]. **Statine: Protokoll ohne Ergebnisse.** Raevskii et al. 2025 (Moskauer Staatliche Universität, Studie TRISTAN, „Рандомизированное контролируемое исследование влияния статинотерапии на андрогенный статус и эректильную функцию у мужчин с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (ТРИСТАН): протокол и обоснование исследования“, deutsch: Randomisierte kontrollierte Studie zum Einfluss der Statintherapie auf Androgenstatus und Erektionsfunktion bei Männern mit hohem und sehr hohem kardiovaskulärem Risiko: Protokoll und Begründung der Studie; erschienen in „Рациональная фармакотерапия в кардиологии“) plant eine randomisierte Studie an 150 Männern von 40 bis 65 Jahren mit hohem kardiovaskulärem Risiko: Pitavastatin (n = 75) gegen Rosuvastatin 20 mg (n = 75), Kontrollen nach 1, 3 und 6 Monaten. Zielgrößen sind Androgenstatus, Erektionsfunktion, Gefäßsteifigkeit und Endothelfunktion; die Samenanalyse gehört nicht dazu, und es gibt keinen Placebo- oder Nichtbehandlungsarm. Die Autoren erwarten vorab, dass die Statintherapie weder Androgenstatus noch Erektionsfunktion verschlechtert. Ergebnisse liegen nicht vor [s55]. Ein Praxisbeitrag ohne genannte Autoren in „Atmosfera. Novosti kardiologii“ 2023 (Titel: Что сказать пациенту о безопасности статинов?, „Was soll man dem Patienten über die Sicherheit der Statine sagen?“) hält den Einfluss der Statine auf den Hormonstatus für klinisch unbedeutend; das sind Aussagen des Artikels ohne eigene Datenerhebung [s87]. **Die Autorengruppe um Tyuzikov.** Sechs der Übersichten stammen aus einem kleinen Kreis um Tyuzikov [s24, s85, s202, s197, s23, s25]. Sie sind wertend und teils verbindlich formuliert: Nach Tyuzikov et al. 2014 und Kalinchenko et al. 2015 führe die Korrektur der Insulinresistenz mit Metformin laut eigenen Daten zu einem signifikant besseren Spermiogramm, und bei Insulinresistenz sei Metformin bis zur Zeugung „obligatorisch“ zu verordnen. Das ist die Formulierung der Autoren, keine Empfehlung dieses Kapitels; die zugrunde liegenden Primärdaten (Literaturverweise 106 bis 109) lagen im Abruf nicht vor [s197, s202]. Daneben stehen skeptische Übersichten zur Testosteronwirkung: Chernova et al. 2024 zitieren eine systematische Übersicht über 14 Studien und folgern, bei klassischen Antidiabetika fehle eine Verbesserung der Testosteronbildung oder sie sei begrenzt; Bratchikov et al. 2024 halten Metformin bei Insulinresistenz für pathogenetisch begründet, aber ohne signifikante klinisch bedeutsame Testosteronerhöhung [s86, s85]. Beide betreffen Testosteron, nicht Samenqualität. Tyuzikov et al. 2026 (Эффективная фармакотерапия, „Reproduktive Effekte moderner hypoglykämischer Präparate bei unfruchtbaren Männern mit Typ-2-Diabetes“) schreiben, alle Gruppen moderner Antidiabetika zeigten im Allgemeinen einen überzeugenden positiven Einfluss auf Spermatogenese und endokrine Hodenfunktion; am besten untersucht seien GLP-1-Agonisten, bei DPP-4- und SGLT2-Hemmern seien die Daten spärlich; die Wertung „überzeugend“ ist die der Autoren. Der Volltext schildert einen Einzelfall (42 Jahre, Body-Mass-Index 40,6, Azoospermie, Gesamttestosteron 3,2 nmol/l) mit Besserung des Spermiogramms nach Gewichtsabnahme unter Semaglutid und Tirzepatid und natürlicher Zeugung nach acht Monaten [s24]. Grekov et al. 2026 halten fest, Metformin begünstige in Tierversuchen gelegentlich Spermatogenese und Beweglichkeit, Tiermodelle bildeten menschliche Reaktionen aber nicht genau ab [s23]. Rogozin 2022 (Vestnik urologii, Übersicht der Veröffentlichungen April bis September 2022) referiert die dänische Kohorte und fordert, Patienten über Risiken zu informieren und die Behandlung mit Endokrinologen zu überdenken; das ist die Aussage des Autors [s127]. **Die Tierversuche des Sechenov-Instituts.** Die russischen Tierversuche stammen praktisch aus einem Labor in St. Petersburg (Derkach, Bakhtyukov, Shpakov und Mitarbeitende) und sind deshalb nicht unabhängig voneinander; sie nutzen dasselbe Diabetesmodell (fettreiche Diät plus niedrig dosiertes Streptozotocin), ähnliche Metformin-Dosen (120 mg/kg und Tag) und kombinieren Metformin mit LH-Rezeptor-Agonisten. In der Arbeit von Derkach et al. 2023 (Wistar-Ratten, 23 Wochen fettreiche Diät, Kontrolle n = 6, Adipositas n = 18, Adipositas plus Metformin n = 6, fünf Wochen) lag der Anteil von Spermien mit Defekten an Flagellum oder Kopf bei 6,6 ± 0,8 % in der Kontrolle, 27,3 ± 4,7 % bei Adipositas und 16,2 ± 2,7 % unter Metformin; Testosteron 7,79, 4,30 und 6,21 nM, vorwärtsbewegliche Spermien 32,5, 18,0 und 30,5 % [s107]. Vier weitere Arbeiten (2020 bis 2022) am Typ-2-Diabetes-Modell berichten, dass Metformin Testosteron und Leptin wiederherstellte und Zahl, Beweglichkeit und Morphologie der Spermien verbesserte; in einer Arbeit stand Metformin den LH-Rezeptor-Agonisten bei der Wiederherstellung der Spermatogenese nicht nach und senkte als einziges die Zahl defekter Spermien [s154, s153, s131, s112]. Shpakov 2021 (englischsprachige Übersicht) beschreibt Metformin bei Männern mit Stoffwechselstörungen als aussichtsreich für die männliche Fortpflanzung (Wortlaut der Autorin); die Humanbelege stellt der Abstract nicht dar [s146]. Shvangiradze 2014 ist ein zweiseitiges Referat über eine In-vitro-Studie an Sertoli-Zellen der Ratte (Metformin 50 µM verringerte GLUT-1, GLUT-3 und weitere Proteine, mehr Glykolyse, keine Zytotoxizität) und kein Primärbericht [s203]. **Colchicin, Leitlinien und Allopurinol.** Zu Colchicin geben die russischen Quellen die europäische Leitlinienlage wieder, nicht eigene Daten. Sotskiy 2021 (Medicinskaia genetika, englischer Titel Familial Mediterranean Fever (FMF), Female and Male Fertility: Literature Review) hält fest, Colchicin löse bei Männern in seltenen Fällen eine Oligo- oder Azoospermie aus [s150]. Kostik et al. 2018 („Voprosy sovremennoi pediatrii“, Titel: Семейная средиземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению, „Familiäres Mittelmeerfieber: moderne Ansätze zu Diagnostik und Behandlung“) geben Punkt 15 der Empfehlungen wieder: Bei Männern sei es im Allgemeinen nicht nötig, Colchicin vor der Zeugung abzusetzen, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie. Das ist die Wiedergabe der Leitlinie, keine Empfehlung dieses Kapitels [s184]. Zu Allopurinol fand sich unter den durchgesehenen russischen Treffern nichts Einschlägiges. **Erreichbarkeit.** CyberLeninka war über die JSON-Schnittstelle abfragbar (18 Suchanfragen; von 33 angefragten Artikelseiten waren 26 abrufbar, 7 antworteten mit HTTP 503), 14 Quellen lagen im Volltext vor. eLIBRARY.ru, wo ein großer Teil der russischen Zeitschriften indiziert ist, antwortete mit HTTP 403; CyberLeninka deckt nur frei zugängliche Arbeiten ab. OpenAlex war mit Sprachfilter erreichbar, russischschriftige Anfragen lieferten null bis 13 Treffer je Anfrage. Daher ist die russischsprachige Literatur vermutlich unterfasst. Russische Arbeiten tragen meist englische Abstracts, die mitgenutzt wurden. ### Arabisch Aus dem arabischen Raum stammen 39 Quellen. Alle Primärarbeiten sind englischsprachige PubMed-Artikel arabischer Einrichtungen; eine arabischsprachige Primärquelle zu den Wirkstoffen war nicht auffindbar. Nach Herkunft entfallen auf Ägypten 21 Quellen (vor allem Pharmakologie- und Veterinärfakultäten in Zagazig, Kairo, Ismailia, Tanta und Menoufia), auf Saudi-Arabien 10, Jordanien 4, Kuwait 3 und die Vereinigten Arabischen Emirate 2; eine Arbeit mit ägyptischer und saudischer Beteiligung ist doppelt gezählt. Iranische Arbeiten gehören nicht zum arabischen Raum und wurden nicht aufgenommen. **Das Muster des umgewidmeten Schutzstoffs.** Typisch ist die Prüfung eines zugelassenen Antidiabetikums oder Lipidsenkers als Schutzstoff gegen ein Chemotherapeutikum, ein Schwermetall oder ein Antiepileptikum, nicht die Frage, was das Medikament bei Diabetikern mit der Samenqualität macht. Beispiele: Sitagliptin, Linagliptin, Empagliflozin, Dapagliflozin, Semaglutid, Atorvastatin gegen Lipopolysaccharid sowie Fenofibrat gegen Cisplatin, dazu Schutz gegen Cadmium, Busulfan, Paclitaxel, Cyclophosphamid oder Valproat [s30, s14, s31, s34, s93, s130, s111, s90, s07, s08, s115, s91]. Fast alle Abstracts nennen keine Zahlen, nur Richtungen und Signalwege. **Metformin und Statine im Tierversuch.** Elhemiely et al. 2025 (Gizeh, 24 Ratten, Valproat 500 mg/kg, Metformin 50 mg/kg, 42 Tage): Metformin brachte die durch Valproat verschlechterten Werte „auf nahezu normale Werte“ zurück; die Metformin-Einzelgruppe wird im Abstract nicht ausgewertet [s31]. Abed et al. 2022 (Amman, 28 Ratten, Oxandrolon) berichten, dass Metformin die Senkung des relativen Hodengewichts um 48 %, der Spermienzahl um 82 % und des Testosterons um 96 % signifikant besserte (p < 0,05) [s108]. Albokhadaim 2026 (King Faisal University, 60 Ratten) sieht Tirzepatid Metformin überlegen und weitgehend gewichtsunabhängig wirksam (Aussage der Autoren); Einzelergebnisse der Metformin-Gruppe fehlen im Abstract [s01]. Omolaoye et al. 2023 (Dubai, 30 Wistar-Ratten, 30 Tage) fanden unter Rosuvastatin 50 mg/kg eine niedrigere Spermienkonzentration (24,7 ± 9,11 gegen 9,36 ± 3,87 × 10⁶/ml laut Volltext; p = 0,004) als in der Kontrolle, unter Simvastatin 50 mg/kg keinen signifikanten Unterschied; die Aufnahmetransporter SLCO1B1 und SLCO1B3 wurden in Sertoli- und Leydig-Zellen exprimiert, die Rezeptoren für LH, FSH und TRPV1 waren in beiden Statin-Gruppen vermindert. Die Dosis ist hoch, die Studie hat eine Spezies [s101]. Banihani 2020 (Irbid, Jordanien) fasst als systematische Übersicht zusammen: Statine verbesserten in Tierstudien unter schädigenden Bedingungen die Samenqualität, beim Menschen und in In-vivo-Systemen mit normalen reproduktiven Verhältnissen zeigten sie negative bis geringe Wirkungen, vor allem auf die Beweglichkeit; der Abstract nennt keine Studienzahlen [s152]. Omolaoye et al. 2022 (Dubai) nennen die Wirkung umstritten und führen die Widersprüche auf Alter, Konzentration, Art und Dauer der Behandlung und Grunderkrankungen zurück [s120]. Die Dosen reichen bis 50 mg/kg bei Statinen und 300 mg/kg bei Metformin; ihre Übertragbarkeit auf den Menschen ist aus den Abstracts nicht belegt. **Colchicin.** Abd-Elhakim et al. 2024 (Zagazig, 40 Ratten, Colchicin 0,6 mg/kg über 60 Tage) fanden gegenüber der Kontrolle eine um 19 % verminderte Spermienbeweglichkeit, um 38 % verminderte Konzentration und um 156 % mehr abnorme Spermien, dazu 37 % weniger Testosteron; Kürbiskernöl kehrte die Veränderungen um. Die Dosis ist nicht mit der menschlichen Familiäres-Mittelmeerfieber-Therapie abgeglichen [s56]. In der Studie von Mahmoud et al. 2026 (Cisplatin-Hodenschaden) diente Colchicin als Vergleichssubstanz, der Abstract berichtet aber nur Ergebnisse für Empagliflozin und Naringenin [s14]. **Allopurinol in Kuwait.** Kehinde et al. 2005 (Universität Kuwait, peripubertale Kaninchen, 60 Minuten Ischämie, je acht Tiere): Nach drei Monaten hatten nur die allopurinol-behandelten linken Hoden signifikant weniger Malondialdehyd, und ihr Johnsen-Score lag über 7,6 [s218]. Anim et al. 2005 (dieselbe Gruppe, gleiches Modell) fanden dagegen keinen wesentlichen langfristigen Schutz durch Antioxidanzien einschließlich Allopurinol; die Abstracts erklären den Widerspruch nicht (möglich: Endpunkt Biochemie gegen Gesamthistologie) [s217]. Alfarhan et al. 2022 (Kuwait, db/db-Mäuse, zwölf Wochen) fanden, dass die Hemmung von PPAR-γ Hoden- und Nebenhodengewicht und Spermienzahl verbesserte, während die Aktivierung durch Pioglitazon diabetesbedingte Effekte einschließlich oxidativer DNA-Schäden verstärkte; das ist der einzige Glitazon-Befund mit gegenläufiger Richtung [s109]. **Antidiabetika mit gegenläufigem Befund.** Alshamrani et al. 2023 und Albekairi et al. 2023 (King Saud University, Mäuse) fanden, dass Dapagliflozin die Maße diabetischer Mäuse auf Kontrollwerte brachte, Saxagliptin dagegen die Abnahme von Zahl und Beweglichkeit der Spermien verstärkte; die Autoren folgern, Saxagliptin „sollte bei jungen männlichen Diabetikern vermieden werden“, das ist ihr Schluss aus Mausdaten und keine Empfehlung dieses Kapitels [s92, s89]. Deameh et al. 2026 (Jordanien; The Journal of Sexual Medicine) werteten in einer systematischen Übersicht zehn Studien mit 639 Männern zu GLP-1-Rezeptoragonisten aus: Das Gesamttestosteron stieg durchgängig, besonders bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus; bei Gesunden keine signifikanten Änderungen der Samenparameter; die Autoren sehen eine mögliche fertilitätsschonende Alternative zur Testosterontherapie (Autorenaussage) [s06]. Eine arabische Arbeit zu Liraglutid bei Doxorubicin-Schaden (Alafifi et al. 2023, Kairo) ist in Europe PMC als zurückgezogen gekennzeichnet; Zahlen daraus werden nicht wiedergegeben [s88]. **Erreichbarkeit.** Arabischsprachige Primärliteratur war nicht erreichbar: Arab World Research Source (EBSCO) lieferte keine Verbindung, Mandumah leitete auf die Anmeldeseite um, IASJ, ASJP und die EKB-Zeitschriften liefen in Zeitüberschreitungen. OpenAlex lieferte für arabischschriftige Begriffe null Treffer; die arabisch gekennzeichneten Treffer waren ägyptische Arbeiten zu Pflanzenextrakten bei diabetischen Ratten ohne Medikamentenarm und wurden nicht aufgenommen. Ob dort einschlägige arabischsprachige Arbeiten existieren, ist offen. Negative Tierbefunde sind in den abgerufenen Arbeiten selten; ob das eine Auswahl der Veröffentlichungen widerspiegelt, lässt sich nicht klären. ### Türkisch Aus der Türkei stammen 23 Quellen. Hier liegen die klinisch wichtigsten Colchicin-Daten, getragen von der Häufigkeit des familiären Mittelmeerfiebers und des Morbus Behçet; die übrigen Arbeiten sind überwiegend Tierversuche von Histologie- und Pharmakologie-Instituten (Edirne, Istanbul, Ankara, Elazığ, Konya). **Colchicin am Menschen.** Kaya Aksoy et al. 2019 (Antalya) werteten retrospektiv Spermiogramme von 19 männlichen Jugendlichen über 14 Jahren mit familiärem Mittelmeerfieber aus: mittlere Konzentration 66,26 ± 41,02 Mio./ml, Gesamtzahl 113,42 ± 132,39 Mio., Beweglichkeit 51,78 ± 23,70 %; nur 8 von 19 (42,1 %) hatten normale Parameter (Konzentration bei zwei, Gesamtzahl bei vier, Beweglichkeit bei neun vermindert). Die mittlere Colchicin-Dosis war bei niedriger Beweglichkeit höher (1,72 ± 0,18 gegen 1,25 ± 0,08; p = 0,02); die Blutsenkung bei Diagnose war bei niedriger Spermienzahl höher (56,00 gegen 24,35; p = 0,03). FMF-Attacken unter Therapie erschienen in der multivariaten Analyse mit einer Odds Ratio von 0,076 (0,005 bis 0,648; p = 0,031) als Risikofaktor für verminderte Beweglichkeit; die Kodierung dieser Odds Ratio (Wert unter 1) wird im Abstract nicht erläutert, die Richtung wird deshalb hier nicht gedeutet. Die Autoren sehen die Auffälligkeiten sowohl mit der Entzündung der nicht kontrollierten Erkrankung als auch mit der Colchicin-Therapie verbunden. Grenzen: 19 Patienten, retrospektiv, keine unbehandelte Vergleichsgruppe, sehr weites Konfidenzintervall [s168]. Sarica et al. 1995 (Universität Ankara) untersuchten prospektiv 62 männliche Behçet-Patienten unter Colchicin: Oligonekrospermie bei 23 (37,1 %), Azoospermie bei 2 (3,2 %), Nebenhodenentzündung bei 5 (8,1 %); die Autoren verlangen, mögliche Nebenwirkungen von Colchicin auf das Reproduktionspotenzial sorgfältig zu überwachen. Es gab keine Kontrollgruppe ohne Colchicin, sodass offen bleibt, wie viel auf die Erkrankung und wie viel auf das Medikament entfällt [s231]. Etem et al. 2010 (Elazığ) verglichen die Häufigkeit von sechs MEFV-Mutationen bei 74 infertilen Männern, 155 Männern mit familiärem Mittelmeerfieber und 55 gesunden fertilen Männern; bei den infertilen Männern waren sie nicht signifikant häufiger als bei den gesunden (M694V 2,7 gegen 1,8 %) [s212]. Parlar et al. 2025 (Istanbul-Cerrahpaşa) befragten 282 erwachsene männliche FMF-Patienten; von 180 mit Schwangerschaftsversuch erreichten 177 (98,3 %) eine Schwangerschaft, drei (1,7 %) blieben infertil; 452 Schwangerschaften führten zu 85,0 % Lebendgeburten und 11,9 % Fehlgeburten; elf Patienten mit Amyloidose erzielten 39 Schwangerschaften ohne Infertilität. Die Autoren folgern, FMF vermindere die männliche Fruchtbarkeit nicht und Colchicin sei bei der Zeugung sicher anwendbar. Befragung und Akten, kein Vergleich mit Männern ohne Colchicin und keine Samenanalyse [s47]. Die Metaanalyse von Otón et al. 2025 mit Koautoren der Hacettepe-Universität Ankara sieht keine erkennbaren Unterschiede, nennt aber die Qualität der Daten zur männlichen Fertilität gering [s46]. Insgesamt reichen die Humanbefunde von normalen Spermiogrammen bei kleinen Gruppen bis zu häufigen Auffälligkeiten ohne Kontrollgruppe; ein Colchicin-Effekt ist von der Grunderkrankung nicht zu trennen. **Metformin.** Die türkischen Arbeiten enthalten den einzigen Befund im Kernbereich mit negativer Richtung bei Tieren ohne Krankheitsmodell: Ursavaş et al. 2025 (Istanbul, 18 erwachsene Wistar-Ratten, Metformin niedrig und hoch dosiert, 30 Tage) fanden dosisabhängig degenerative Veränderungen der Samenkanälchen, weniger Keimzellen, in der Hochdosisgruppe ein dünneres Keimepithel und höhere FSH-, LH- und Testosteronwerte; Dosen und Zahlen nennt der Abstract nicht, eine Samenanalyse fehlt [s51]. Dem stehen Besserungen in Krankheitsmodellen gegenüber: Belhan et al. 2023 (Van, 38 Ratten) fanden, dass Metformin und Ghrelin die bei Diabetes erniedrigte Konzentration, Beweglichkeit und das Testosteron anhoben (p < 0,001) [s94]; Özkoçer et al. 2026 (Ankara, 36 Mäuse) sahen höhere Vitalität und Johnsen-Scores unter Metformin plus Vitamin C [s17]; Cingöz 2025 (Kocaeli, Abschlussarbeit) fand bei alten Ratten höhere Spermienvitalität unter Dapagliflozin und Metformin [s29]. Sarıbal et al. 2020 (Istanbul-Cerrahpaşa, 40 jugendliche Ratten, Torsion) fanden mit Metformin 300 mg/kg einen höheren Johnsen-Score (7,9 ± 0,1 gegen 7,5 ± 0,2) und weniger gespaltene Caspase-3 [s160]. **Statine, Allopurinol, Glitazone.** Statine wurden vor allem im Torsionsmodell und bei Diabetes geprüft: Bei Torsion zeigte Simvastatin einen Effekt auf den Johnsen-Score, Atorvastatin und Pravastatin nicht (Kurçer et al. 2012, türkischsprachiger TR-Dizin-Eintrag) [s207]; bei diabetischen Ratten beeinflusste Atorvastatin die Spermienzahl nicht, verbesserte aber die Morphologie (Öztaş et al. 2019) [s173]; Rosuvastatin senkte bei Torsion in Mäusen den Gewebeschaden und verbesserte Beweglichkeit und Morphologie (Yıldırım et al. 2025) [s53]. Die Arbeit von Salehinezhad et al. 2019 (iranische Autoren, in einer türkischen Zeitschrift, Busulfan-Schaden) prüfte Atorvastatin nie allein, der Endpunkt ist Genexpression [s174]; eine Masterarbeit (Akbal 2019, Kocaeli) berichtet Besserungen unter Atorvastatin bei diabetischen Ratten ohne Zahlenwerte im Abstract [s164]. Zu Allopurinol gibt es ausschließlich Torsionsmodelle: Akgür et al. 1994 (Izmir) fanden, dass die Vorbehandlung den Anstieg der Lipidperoxidation nach Detorsion verhinderte; Abasıyanık und Dağdönderen 2004 (Konya, 60 präpubertäre Ratten, 200 mg/kg) sahen Allopurinol nur biochemisch wirksam, histologisch nicht (Melatonin senkte den histologischen Grad); Seker et al. 2020 (Dicle, 28 Ratten) sahen unter Allopurinol 200 mg/kg die Befunde nur „leicht gebessert“, unter Trolox besser [s232, s220, s161]. Pioglitazon bei Torsion wirkte nur bei der höheren Dosis (6 mg/kg) signifikant (Şentürk et al. 2023) [s102]. Beim DPP-4-Hemmer Sitagliptin stehen sich Befunde gegenüber: Kızılay et al. 2021 sahen bei diabetischen Ratten weniger Apoptose [s137]; Ersoy und Kızılay 2026 (34 Ratten, dieselbe Gruppe, anderes Modell) fanden keinen Unterschied zwischen den Diabetesgruppen und sehen keinen günstigen Effekt; der Unterschied wird in den Abstracts nicht erklärt (Streptozotocin 60 gegen 35 mg/kg, bei Ersoy mit fettreicher Vordiät) [s09]. Bei diabetischen Ratten glichen unter Dapagliflozin mit Ausnahme der Spermienmorphologie die Befunde der Kontrolle; die Autoren halten fest, Dapagliflozin könne die Zahl abnormer Spermien erhöhen, habe aber wohl keine wesentliche toxische Wirkung (Karaca et al. 2022) [s116]. **Besonderheiten und Erreichbarkeit.** Zwei Arbeiten sind türkischsprachige TR-Dizin-Einträge [s207, s169], dazu kommen zwei Abschlussarbeiten [s164, s29] und ein Eintrag iranischer Autoren in einer türkischen Zeitschrift [s174]. TR Dizin war über die JSON-Schnittstelle erreichbar (40 Anfragen, 252 Datensätze), lieferte aber nur fünf einschlägige Quellen und keine Volltexte. DergiPark, die Plattform türkischer Fachzeitschriften, zeigte nur eine Prüfseite („Arama Doğrulama“) und war nicht abfragbar; türkischsprachige Originalartikel sind deshalb vermutlich unterfasst. OpenAlex lieferte mit türkischem Sprachfilter 9 bis 443 Treffer je Anfrage; daraus wurden zwei Quellen übernommen. Nicht unabhängig sind mehrere Arbeiten der Trakya-Gruppe (vier Quellen). # Kapitel 05: Einordnung, Widersprüche, Grenzen der Evidenz und Quellenverzeichnis Dieses Kapitel fasst zusammen, wo sich die Befunde der Studie zu Metformin, Statinen, Allopurinol, Colchicin und weiteren Stoffwechselmedikamenten widersprechen, welche Erklärungen die Quellen selbst oder die Datenlage nahelegen und wo die Evidenz endet. Alle Zahlen stammen aus den ausgewerteten Quellen der Studie, zitiert mit den Kennungen aus dem Quellenverzeichnis am Ende des Kapitels. Das Kapitel enthält keine Therapieempfehlung und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnostik. Wo eine Quelle selbst eine Empfehlung ausspricht, ist dies als Aussage der Autorinnen und Autoren gekennzeichnet. ## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung Die Literatur zu den untersuchten Wirkstoffen ist nicht einheitlich. Bei fast jedem Wirkstoff stehen Befunde in unterschiedliche Richtungen nebeneinander. Die folgenden Abschnitte ordnen die wichtigsten Widersprüche nach Wirkstoff und nennen für jeden mögliche Erklärungen. Wo die Erklärung eine Deutung dieses Kapitels oder der Recherche ist und nicht von den Studienautoren stammt, steht das dabei. Gemeinsam ist den Erklärungen, dass sie meist Hypothesen bleiben: Keiner der Widersprüche ist durch eine eigens darauf angelegte Studie aufgelöst. ### Metformin im Zellversuch: Konzentration und Medium Bei menschlichen Spermien in vitro finden sich gegensätzliche Ergebnisse. Yang et al. inkubierten Spermien mit 0,25 bis 80 µM Metformin. Vitalität, Beweglichkeit und intrazelluläres Kalzium blieben unverändert; bei 40 und 80 µM stiegen aber die Anteile kapazitierter, akrosomreagierter und hyperaktivierter Spermien sowie die Penetrationsfähigkeit, begleitet von mehr AMPK- und Tyrosinphosphorylierung [s163]. Calle-Guisado et al. setzten dagegen 10 mM Metformin über 8 und 20 Stunden ein und fanden weniger bewegliche, progressiv bewegliche und schnelle Spermien, eine Hemmung des Proteinkinase-A-Wegs und der Tyrosinphosphorylierung, bei unveränderter Vitalität und Mitochondrienfunktion [s165]. Zwei Erklärungen sind in den Quellen belegt. Erstens die Konzentration: Die Versuche unterscheiden sich um mehr als das Hundertfache (µM gegenüber mM). Peel et al. weisen darauf hin und schreiben, niedrige Konzentrationen zeigten Vorteile für Kapazitation und Funktion, rund hundertfach höhere dagegen eine Funktionsstörung [s19]. Zweitens das Medium: Liu et al. verwendeten dieselben Konzentrationen wie Yang et al. (40 und 80 µM), fanden aber entgegengesetzt eine Abschwächung der durch Kapazitationsmedium induzierten Verbesserung von Beweglichkeit, Penetration, Kapazitation, Akrosomreaktion und Hyperaktivierung, verbunden mit einer Hemmung der AMPK-Aktivierung und der Tyrosinphosphorylierung [s13]. Der Unterschied liegt nach Lesart des Recherchenberichts im Medium (nicht kapazitierend gegenüber kapazitierend); der Abstract klärt das nicht abschließend. Bei Mäusespermien fördern Metformin und der AMPK-Aktivator AICAR die Akrosomreaktion und erhöhen den ATP-Gehalt, Metformin schwächt aber die Beweglichkeit [s135]. Bei Eber-, Schafs- und Fischspermien dagegen verbessert Metformin in Konservierungsmedien Beweglichkeits- und Membranparameter [s156, s106, s98]. Die Richtung hängt damit von Tierart, Konzentration, Medium und Fragestellung ab. Ein weiterer Zellbefund läuft gegen die meisten übrigen: Metformin hemmte die Proliferation von Sertoli-Zellen des Huhns, Östradiol schwächte diese Hemmung ab [s149]. Farooqui et al. fanden in Samenplasma infertiler Männer nach Zugabe von Metformin nur eine positive, nicht signifikante Korrelation der antioxidativen Kapazität mit Spermienmerkmalen, bei einer Versuchskonzentration von 100 mmol/l, die ein Vielfaches therapeutischer Spiegel darstellt [s62]. Daraus folgt: Zellversuche mit Konzentrationen weit über den therapeutischen Spiegeln können nicht als Beleg für eine Wirkung im Körper dienen, und selbst bei vergleichbaren Konzentrationen hängt das Ergebnis vom Versuchsaufbau ab. Die AMPK, über die Rahman et al. in ihrer Übersicht die uneinheitlichen Metformin-Befunde verbinden, ist ein gemeinsames mechanistisches Thema, erklärt die Richtungsunterschiede aber nicht [s20]. ### Metformin und Fehlbildungen bei Kindern: das Signal und seine Abschwächung Die umfangreichsten Zahlen zu Metformin betreffen nicht den Samen, sondern die Kinder von Vätern, die in der Zeit der Spermienreifung Metformin erhielten. Zwei dänische Registerstudien fanden ein erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen: Wensink et al. (1.116.779 Lebendgeborene) eine bereinigte Odds Ratio von 1,40 (95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,82), bei genitalen Fehlbildungen, alle bei Jungen, von 3,39 (1,82 bis 6,30) [s124]; Nørgård et al. (1.318.684 Kinder) 1,40 (1,11 bis 1,76) [s119]. Dem stehen Arbeiten gegenüber, die das Signal nicht bestätigen: Rotem et al. (383.851 Geburten, Israel) fanden eine rohe Odds Ratio von 1,28 (1,01 bis 1,64), bereinigt 1,00 (0,76 bis 1,31), bei Metformin als Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23) und in Kombination mit anderen Antidiabetika 1,36 (1,00 bis 1,85) [s80]. Meng et al. (Norwegen und Taiwan) berichteten ein rohes relatives Risiko von 1,29 (1,07 bis 1,55) in Norwegen und 1,08 (0,99 bis 1,17) in Taiwan, mit Overlap-Gewichtung bei Vätern mit Typ-2-Diabetes gepoolt 0,89 (0,77 bis 1,03), ohne Zusammenhang auch im Geschwistervergleich [s73]. Die Metaanalyse von Simonsen et al. ergab im gemeinsamen Modell mit festem Effekt eine Odds Ratio von 1,05 (0,95 bis 1,17) bei hoher Heterogenität (I² = 76,9 %) und sprach von nicht durchgängigem Zusammenhang bei niedriger Evidenzsicherheit [s50]. Die Metaanalyse von Damkier et al. mit mehr als 11.000 Lebendgeborenen exponierter Väter fand ein gepooltes Risikoverhältnis von 1,03 (0,88 bis 1,21) und schloss, väterliche Exposition bringe kein bedeutsam erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen [s05]. Als Erklärung bieten die Quellen vor allem die Störgrößen an. In allen Studien zeigt sich dasselbe Muster: Das rohe Signal schwächt sich ab, wenn die Grunderkrankung und die Begleitbehandlung besser berücksichtigt werden. Rotem et al. deuten die Befunde unter Kombinationstherapie als möglichen Ausdruck schlechter eingestellter Grunderkrankung [s80]. Bei den dänischen Studien ist die Information zur Grunderkrankung begrenzt [s124]; Nørgård et al. halten die Befunde mangels biologischer Erklärung für bestätigungsbedürftig [s119]. Zu beachten ist außerdem, dass beide dänischen Studien Daten desselben Landes mit überlappenden Zeiträumen (1997 bis 2016 beziehungsweise 2018) nutzen und deshalb vermutlich nicht unabhängig sind; diese Einschätzung stammt aus der Recherche, nicht aus den Studien. Wensink et al. fanden zudem bei Verschreibung im Jahr vor beziehungsweise nach der Spermienentwicklung Odds Ratios von 0,88 (0,59 bis 1,31) und 0,92 (0,68 bis 1,26), also kein Signal außerhalb des fraglichen Zeitfensters [s124]. Ob das Signal über die Samenzellen vermittelt wird oder Folge der Grunderkrankung ist, lässt sich aus den Registerdaten nicht entscheiden. Das Tiermodell von Pan et al. liefert eine mögliche biologische Brücke: Bei Rattenvätern, die 21 Tage Metformin 200 mg/kg erhielten, waren Wurfgröße, Geschlechterverhältnis und Geburtsgewicht unverändert, aber die Nachkommen zeigten zu Woche 15 Übergewicht bei 50,0 % der männlichen und 45,8 % der weiblichen Tiere (Kontrollen 4,2 % und 0,0 %); nach einer dreiwöchigen Auswaschphase vor der Verpaarung verschwanden die Auffälligkeiten, und in der F2-Generation fanden sich keine Unterschiede [s18]. Das ist ein Befund zur Stoffwechselprogrammierung, nicht zu Fehlbildungen, und er stammt von der Ratte bei hoher Dosis. Faure et al. beschrieben bei der Maus nach Exposition in utero 30 % kleinere Würfe der erwachsenen Männchen mit mehr Kopfanomalien der Spermien und DNA-Schäden [s134]; das betrifft eine andere Expositionsphase als die väterliche Einnahme beim Erwachsenen. Der Hypothesenartikel von Tavlo et al. nennt Metformin einen möglichen Reproduktionstoxikanten, enthält aber keine eigenen Daten [s121]. ### Metformin im Tierversuch: Krankheitsmodell gegen gesundes Tier Die Tierversuche zu Metformin zeigen ein sehr einheitliches Bild, solange ein Krankheitsmodell vorliegt: Bei Hochfettdiät, Diabetes oder toxischer Hodenschädigung bessert Metformin Spermien- und Hodenparameter. Beispiele sind Ratten und Mäuse mit diätinduzierter Adipositas [s206, s195, s177, s157, s61, s158], Ratten mit Typ-2-Diabetes aus dem Sechenov-Institut [s107, s112, s131, s153, s154] und viele Modelle mit Chemotherapeutika, Schwermetallen oder Strahlung [s100, s108, s114, s31, s148]. Dem steht der Befund von Ursavaş et al. gegenüber: Bei erwachsenen Ratten ohne Krankheitsmodell zeigten beide Metformin-Dosisgruppen nach 30 Tagen degenerative Veränderungen der Samenkanälchen, dosisabhängig, in der Hochdosisgruppe nahmen Durchmesser und Höhe des Keimepithels signifikant ab [s51]. Der Abstract nennt keine Dosen und Zahlen. Naheliegende Erklärung ist, dass Metformin in einem gestörten Stoffwechsel Glukosehaushalt und oxidativen Stress normalisiert, bei gesunden Tieren aber keinen solchen Angriffspunkt hat. Tavares et al. fassen für die Antidiabetika zusammen, die Studienlage sei sehr widersprüchlich, was die Autoren mit unterschiedlichen Versuchsansätzen erklären [s175, s183]. Hinzu kommt, dass in mehreren Versuchen der Beitrag der Gewichtsabnahme nicht von dem des Wirkstoffs zu trennen ist. In der Studie von Fang et al. war auch die Gruppe mit verbesserter Ernährung allein verbessert [s206]; Yan et al. führen den Effekt teilweise auf Gewichtsverlust zurück [s195]; McPherson und Lane fanden dagegen, dass Metformin bei fettreich gefütterten Mäusen Spermienfunktion und fetales Wachstum ohne Änderung von Körpergewicht oder Fettanteil verbesserte [s158]. Dieser Befund stützt eine Wirkung unabhängig vom Gewicht, bleibt aber ein einzelnes Mausmodell mit acht bis neun Tieren je Gruppe. Zur Dosis: Die Nagerdosen von 100 bis 300 mg/kg lassen sich nicht ohne Umrechnung auf den Menschen übertragen. Die Abstracts der Studien vergleichen sie in der Regel nicht mit therapeutischen Dosen; eine Arbeit nennt Dosen entsprechend der menschlichen Behandlung [s108]. Derkach et al. sehen bei Ratten sowohl eine systemische als auch eine direkte Hodenwirkung [s153]. Die Tierversuche aus dem Sechenov-Institut verwenden dasselbe Diabetesmodell und ähnliche Dosen (120 mg/kg), sind also nicht unabhängig voneinander. ### Metformin und Testosteron beim Menschen Auch die Hormondaten beim Menschen sind uneinheitlich. In kurzen Studien bei Typ-2-Diabetes lag das Testosteron unter Metformin niedriger: Hu et al. fanden in einer randomisierten Kurzstudie mit 70 Männern nach einem Monat unter Insulin plus Metformin ein niedrigeres Gesamttestosteron (12,7 gegenüber 15,3 nmol/l), freies (0,20 gegenüber 0,24 nmol/l) und bioverfügbares Testosteron (4,56 gegenüber 5,31 nmol/l) als unter Insulin allein [s136]; Cai et al. fanden in einer Sekundäranalyse mit Propensity-Matching eine Veränderung des Gesamttestosterons von -0,82 ± 0,59 nmol/l unter Metformin gegenüber 0,99 ± 0,59 nmol/l in der Kontrolle [s133]. Islam et al. beobachteten bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes in beiden Gruppen einen Anstieg des freien Testosterons nach 30 Tagen, unter Metformin jedoch geringer (1,82 gegenüber 2,63; die Einheit nennt der Abstract nicht) [s36]. Dagegen berichteten Morgante et al. bei Männern mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom nach sechs Monaten Metformin einen Anstieg der Androgene [s209], und eine russische Übersicht der Gruppe um Tyuzikov und Kalinchenko vertritt eine befürwortende Linie [s197], während andere russische Übersichten zum Testosteron skeptisch sind [s86, s85]. Mögliche Erklärungen sind Unterschiede in der Population (metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz gegenüber frisch diagnostiziertem, stark erhöhtem Blutzucker), in der Dauer (30 Tage bis ein Monat gegenüber sechs Monaten) und im Design (randomisiert gegenüber unkontrolliert). Bei schlecht eingestelltem Diabetes steigt das Testosteron unter Insulin rasch an [s136]; Metformin wirkt diesem Anstieg offenbar entgegen, ob dies auf Dauer anhält, ist offen (die Autoren von Hu et al. nennen die Langzeiteffekte unklar). Die unkontrollierte Studie von Morgante et al. kann den Verlauf nicht von Zeit, Lebensstil und Regression zur Mitte trennen. Die Hormonstudien der Gruppe um Krysiak zeigen Einflüsse auf die Hypophysen-Hoden-Achse (etwa sinkende FSH- und LH-Werte unter Metformin) nur in Untergruppen und ohne Samenparameter [s142, s117, s141]. Wichtig ist, dass keine dieser Studien Samenparameter erhebt; sie betreffen den Mittler Testosteron, nicht die Spermienqualität selbst. ### Metformin und Samenqualität: wenige, schwache Humandaten Am Menschen gibt es nur kleine Studien mit Samenanalyse. Bosman et al. fanden bei 34 hyperinsulinämischen Männern nach drei Monaten einen Anstieg normal geformter Spermien von 3,9 auf 5,5 % (Metformin allein) beziehungsweise von 4,2 auf 5,5 % (mit Nahrungsergänzung) [s189]; La Vignera et al. berichteten bei insulinresistenten Männern mit idiopathischer Infertilität unter FSH plus Metformin höhere Anteile mit normalisierter DNA-Fragmentierung (45 gegenüber 33 %, p = 0,03) als unter FSH allein [s170]. Die Metaanalyse von Peel et al. mit zwei Metformin-Studien (63 Männer) fand keinen signifikanten Effekt auf die Spermienkonzentration (mittlere Differenz 1,28 Mio./ml; -5,07 bis 7,62), aber einen Anstieg der normalen Morphologie um 4,40 (1,94 bis 6,86) [s19]. Dem steht die Querschnittsauswertung eines Kinderwunschzentrums gegenüber: Bei nur 11 Metformin-Anwendern fanden sich ein Prävalenzverhältnis niedriger Samenqualität von 1,551 (1,173 bis 2,051) und ein Prävalenz-Odds-Ratio von 4,032 (0,871 bis 18,676) [s35]. Die Autoren bezeichnen die Studie ausdrücklich als hypothesengenerierend und betonen, dass Medikament und Grunderkrankung nicht zu trennen seien; Metformin diente als Stellvertreter für Typ-2-Diabetes [s35]. Der scheinbare Widerspruch zwischen verbessernden Befunden in Vorher-Nachher-Studien und dem negativen Querschnittsbefund löst sich teilweise auf, weil beide verschiedene Fragen beantworten. Die Vorher-Nachher-Studien vergleichen Männer mit sich selbst, ohne Kontrollgruppe, und sind für Zeitverlauf und Zufall anfällig. Die Querschnittsstudie vergleicht Anwender mit Nichtanwendern, und Anwender sind häufiger Männer mit Diabetes, einer Erkrankung, die selbst mit schlechterer Samenqualität einhergeht. Das zeigt etwa die russische Querschnittsstudie, in der Normozoospermie bei 9 gegenüber 24 % der Männer mit beziehungsweise ohne Typ-2-Diabetes vorlag und die Konzentration im Median 23 gegenüber 44 Mio./ml betrug; die Metformin-Einnahme unterschied sich dabei zwischen Männern mit und ohne auffälliges Spermiogramm nicht (55 gegenüber 49 %) [s126]. Diese letzte Zahl ist kein Wirkungsnachweis, sondern zeigt nur, dass die Medikation sich zwischen den Untergruppen nicht unterschied. ### Statine: die Studie an Gesunden gegen die placebokontrollierte Studie Der zentrale Widerspruch in der klinischen Statinliteratur liegt zwischen zwei Studien. Dobs et al. randomisierten 159 Männer mit Hypercholesterinämie auf Simvastatin 20 oder 40 mg, Pravastatin 40 mg oder Placebo über 24 Wochen und fanden keinen signifikanten Unterschied bei Testosteron, Gonadotropinen, Spermienkonzentration, Ejakulatvolumen und Beweglichkeit [s225]. Pons-Rejraji et al. untersuchten dagegen 17 gesunde, normocholesterinämische, normozoosperme Männer unter Atorvastatin 10 mg über fünf Monate und fanden während oder nach der Einnahme zahlreiche Änderungen: Gesamtzahl der Spermien -31 %, Vitalität -9,5 %, Gesamtbeweglichkeit +7,5 %, mehr Abnormitäten an Kopf, Hals und Mittelstück sowie eine veränderte Kinetik der Akrosomreaktion; mindestens ein auffälliger Parameter bei 35 % der Teilnehmer unter Behandlung und 65 % nach dem Absetzen [s201]. Unterschiede bestehen im Wirkstoff (Simvastatin und Pravastatin gegenüber Atorvastatin), in der Population (Hypercholesterinämie gegenüber Gesunden mit normalem Cholesterin), in der Größe (159 gegenüber 17), im Design (placebokontrolliert gegenüber unkontrolliert) und in der Beobachtungsdauer (24 Wochen gegenüber fünf Monaten mit Nachbeobachtung). Die Studie von Pons-Rejraji et al. ist in sich nicht einheitlich: Die Beweglichkeit stieg, die Zahl fiel; ob die Veränderungen außerhalb der biologischen Schwankung der Einzelwerte liegen, ist ohne Kontrollgruppe nicht zu beurteilen. Die systematische Übersicht von Anagnostis et al. mit vier Studien und 161 Teilnehmenden fand unveränderte Ejakulatvolumina und Spermienkonzentrationen bei uneinheitlichen Befunden für Beweglichkeit und Morphologie und sah keinen Beleg für eine schädliche Wirkung; die Studie [s201] fiel wahrscheinlich aus den Einschlusskriterien (Männer mit Hypercholesterinämie), was eine Schlussfolgerung aus den Angaben ist [s129]. Keihani et al. fanden in einer Kinderwunschklinik bei 118 Statinanwendern altersadjustiert keine signifikanten Unterschiede der Samenparameter; nur in Kombination mit anderen, nicht spermatotoxischen Medikamenten war das Ejakulatvolumen um 0,3 ml niedriger [s181]. Davis et al. fanden bei 3.302 Statinanwendern keine erhöhten Odds Ratios für Hodenfunktionsstörung (0,91; 0,73 bis 1,14) und Infertilität (1,22; 0,66 bis 2,29), bei breitem Intervall für Letztere [s190]. Ein Einzelfallbericht beschreibt eine reversible Azoospermie unter Rosuvastatin: Nach vierwöchiger Gabe fanden sich keine beweglichen Spermien, nach zwei Wochen Absetzen erschienen wieder Spermien [s193]. Der zeitliche Verlauf spricht für einen Zusammenhang, der Fall belegt aber keine Häufigkeit, und der Mann hatte bereits eine Oligoasthenozoospermie. ### Statine im Tierversuch: Krankheitsmodell, Dosis und Wirkstoff Die systematische Übersicht von Nagerstudien von Araújo Leite et al. trennt nach dem Zustand der Tiere: Gesunde, normolipidämische Nager zeigten unter Statinen verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung und verzögerte Pubertät; bei Nagern mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost besserten sich dagegen Erektionsfähigkeit und Spermienqualität, und das Testosteron blieb gleich oder stieg [s27]. Das passt zu Einzelstudien: Atorvastatin schützt bei Hochfettdiät und Entzündung, Rosuvastatin bei Hodentorsion [s28, s45, s30, s53], während bei gesunden Ratten Rosuvastatin 50 mg/kg die Spermienkonzentration senkte (24,7 ± 9,11 gegenüber 9,36 ± 3,87 × 10⁶/ml laut Volltext, p = 0,004), Simvastatin 50 mg/kg dagegen nicht [s101]. Bei Mäusen verzögerte Rosuvastatin ab der Pubertät den Pubertätsbeginn und verminderte die Spermienqualität [s60]. Hunde unter Atorvastatin bis 120 mg/kg über bis zu 104 Wochen und Ratten bis 175 mg/kg zeigten dagegen keine Wirkung auf Samenparameter und Fruchtbarkeit [s224, s230]. Die Tierdaten stützen damit kein einheitliches Bild; Dosierung, Art, Alter beim Beginn, Stoffwechselzustand und Wirkstoff scheinen entscheidend. Die Dosis der Rattenstudie mit negativem Befund (50 mg/kg) liegt weit über therapeutischen Dosen; aus den Abstracts ist die Übertragbarkeit nicht zu beurteilen. Beim Wirkstoff fällt auf, dass Rosuvastatin und Simvastatin bei gleicher Dosis unterschiedlich wirkten [s101] und dass bei Hodentorsion nur Simvastatin, nicht Atorvastatin oder Pravastatin den Johnsen-Score besserte [s207]. Kinder und Jugendliche zeigten in zwei randomisierten Studien keine Auffälligkeiten des Hodenvolumens oder der Pubertätsentwicklung [s226, s221]; das widerspricht dem Mausbefund der verzögerten Pubertät nicht zwingend, denn die Studien dauerten nur 24 bis 48 Wochen beziehungsweise zwei Jahre und messen andere Endpunkte, es ist aber auch kein Beleg für Übertragbarkeit. ### Statine und Testosteron: mehrere Metaanalysen, uneinheitliche Aussagen Für das Testosteron kommen die Metaanalysen zu unterschiedlichen Aussagen. Glina et al. (22 Studien) fanden in sechs Querschnittsstudien eine Reduktion des Gesamttestosterons um 55,02 ng/dl (39,40 bis 70,64; I² = 91 %), in fünf randomisierten Studien um 13,12 ng/dl (1,16 bis 25,08; I² = 0 %) und in allen 15 prospektiven Studien um 9,11 ng/dl (0,16 bis 18,06); die Autoren halten fest, die Abnahme reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen [s63]. Die Cochrane-Übersicht von Shawish et al. fand bei Männern (zwei Studien, n = 140, mittleres Alter 68 Jahre) keinen signifikanten Unterschied zwischen Atorvastatin und Placebo: mittlere Differenz -0,20 nmol/l (-0,77 bis 0,37); die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz lag zwischen niedrig und sehr niedrig [s145]. Schooling et al. fanden früher in fünf Studien mit 501 Männern eine Senkung um -0,66 nmol/l (-1,18 bis -0,14) [s204]; die Grenzen sind im Abstract umgekehrt gedruckt und hier geordnet. Der Unterschied erklärt sich nach den Abstracts durch die Einschlusskriterien (alle Statine und alle Studiendesigns gegenüber nur Atorvastatin in randomisierten Studien), die Population (im Cochrane-Review zwei Studien mit im Mittel 68-jährigen Männern) und die Studienzahl. Die Größenordnungen sind klein. Bei hoher Dosis und bei Männern mit Typ-2-Diabetes fanden einzelne unkontrollierte Studien dagegen deutlichere Abnahmen: Chihaoui et al. berichteten unter Atorvastatin 40 mg über sechs Monate bei 60 Männern ein Gesamttestosteron von 15,1 auf 12,7 nmol/l, eine Abnahme der Libido von 22 auf 47 % und Hypogonadismus bei drei Männern [s59]; Hsieh und Huang fanden unter Rosuvastatin ein berechnetes freies Testosteron von 22,4 ± 3,1 vor, 20,9 ± 2,8 unter und 22,6 ± 2,6 ng/ml nach dem Absetzen, bei unverändertem Erektionsscore [s187]. Die Umkehr nach dem Absetzen spricht für Reversibilität; sie gilt aber für diese eine Kohorte ohne Kontrollgruppe. Die genetischen Analysen verstärken die Uneinheitlichkeit. Eine genetisch approximierte HMGCR-Hemmung ging mit niedrigerem Gesamttestosteron einher (Effekt -0,20; -0,25 bis -0,15 je Standardabweichung LDL-Cholesterin) [s105], und eine weitere Analyse sah für HMGCR eine genetisch bedingte Senkung von Gesamt- und bioverfügbarem Testosteron [s82]; in der Analyse zur männlichen Infertilität zeigte der HMGCR-Hemmer eine Odds Ratio von 0,38 (0,17 bis 0,83), die nach Korrektur für multiples Testen nicht signifikant war (FDR 0,39) [s70]. Die Autoren nannten HMGCR dennoch ein vielversprechendes Wirkstoffziel; diese Schlussfolgerung geht über den korrigierten Befund hinaus. Die Befunde betreffen lebenslange genetische Unterschiede, nicht die Einnahme eines Statins. ### Harnsäure, Allopurinol und Febuxostat Zwei Widersprüche sind zu unterscheiden. Der erste betrifft den Zustand Hyperurikämie. In Querschnittsstudien an infertilen Männern waren erhöhte Harnsäurespiegel mit niedrigeren Samenvolumina und Spermienzahlen verbunden: Ma et al. (654 Männer) fanden in der Hyperurikämiegruppe niedrigere Ejakulatvolumen und Gesamtspermienzahl (jeweils p < 0,05) [s118]; Han et al. (402 infertile Männer) 2,40 gegenüber 2,80 ml und 120,51 gegenüber 187,21 × 10⁶ [s180]. Dagegen fand die Mendelsche Randomisierung keinen kausalen Zusammenhang zwischen Serumharnsäure und männlicher Infertilität (Odds Ratio 0,92; 0,614 bis 1,390; Rückrichtung 1,000; 0,997 bis 1,003) [s71], und eine weitere Mendelsche Randomisierung fand für Harnsäure ebenfalls keinen kausalen Effekt auf abnorme Spermien, wohl aber für Körperfettanteil (Odds Ratio 1,49; 1,01 bis 2,20) und Resistin (1,55; 1,11 bis 2,19) [s83]. Der Befund der Querschnittsstudien könnte durch Störgrößen wie Übergewicht und metabolisches Syndrom entstehen. Das ist die Deutung des Recherchenberichts; die Autoren von [s71] schließen nur, Harnsäure sei in der Allgemeinbevölkerung kein Risikofaktor. Beide Studiengruppen untersuchen zudem unterschiedliche Populationen (nur infertile Männer gegenüber Allgemeinbevölkerung) und unterschiedliche Endpunkte (Samenparameter gegenüber der Diagnose Infertilität). Die Übersichten dazu halten die Kontroverse ausdrücklich fest: Harnsäure wirke als Antioxidans schützend, hohe Spiegel könnten aber schaden [s178, s72]. Peng et al. fanden bei 490 Paaren in IUI-Zyklen einen geringfügig niedrigeren Anteil progressiv beweglicher Spermien bei Hyperurikämie (39,55 gegenüber 41,76 %), aber keinen Unterschied der klinischen Schwangerschaftsrate (11,0 gegenüber 13,4 %; p = 0,230) [s48]. Der zweite Widerspruch betrifft die Wirkstoffe selbst und lässt sich nur mit Daten unter Allopurinol beantworten. Die einzige klinische Samenstudie dazu, die prospektive offene Kohorte von Li et al. mit 49 Männern, fand unter Allopurinol keine signifikanten Änderungen, unter Febuxostat eine Abnahme der Beweglichkeit nach drei Monaten (33,6 gegenüber 48,4 %; p = 0,033) bei unveränderter Gesamtzahl beweglicher Spermien und unter Benzbromaron einen Anstieg der Spermienkonzentration (Abstract: 37,19 und 58,5 Mio./ml; p = 0,001; die Zuordnung der Zeitpunkte ist im Abstract nicht eindeutig, die Autoren sprechen von Verbesserung) [s69]. Ob die Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat ein Zufallsbefund bei vielen Vergleichen ist (eine Korrektur für multiples Testen erwähnt der Abstract nicht) oder ein Wirkstoffeffekt, lässt sich bei Gruppen von im Mittel unter 14 Männern nach dem Studienabbruch einzelner Teilnehmer nicht klären. Im Tiermodell der Hodentorsion zeigen sich selbst gegenläufige Ergebnisse. Kehinde et al. fanden beim Kaninchen nach drei Monaten bei Allopurinol-behandelten Tieren signifikant weniger Malondialdehyd und einen Johnsen-Score über 7,6 und folgerten einen langfristig günstigen Effekt [s218]; Anim et al. aus derselben Arbeitsgruppe und mit demselben Modell sahen dagegen keinen wesentlichen langfristigen Schutz durch Antioxidanzien einschließlich Allopurinol [s217]. Die Abstracts erklären den Unterschied nicht; denkbar ist der Unterschied der Endpunkte (Biochemie gegenüber Gesamthistologie), was eine Vermutung des Recherchenberichts ist. Auch bei der Ratte besserte Allopurinol in einer Studie nur biochemische, nicht histologische Endpunkte [s220], in einer anderen Morphologie und Apoptoseindex nur leicht [s161]; bei 80 Ratten schützte es nach Hodentorsion nicht vor dem Reperfusionsschaden [s219], bei Kaninchen mit leichter bis mäßiger Ischämie dagegen die Spermatogenese, nicht bei schwerer [s213]. Das alles sind akute Verletzungsmodelle, meist mit hohen Dosen (200 mg/kg), die sich nicht auf die Dauergabe bei Gicht übertragen lassen. ### Colchicin: Einzelfälle und Fallserien gegen Übersichten Die Humanbefunde zu Colchicin reichen von normalen Spermiogrammen bis zu Einzelfällen mit Azoospermie. Levy und Yaffe fanden bei sechs FMF-Patienten unter Langzeit-Colchicin normale Spermiogramme und Hormone [s241]; Fukutani et al. fanden bei Morbus Behçet nahezu normale Spermienzahlen bei sechs Patienten unter Colchicin allein, während Cyclophosphamid die Spermatogenese beeinträchtigte [s240]. Ehrenfeld et al. beschrieben dagegen vier von 19 FMF-Patienten mit Fruchtbarkeitsproblemen unter Colchicin, darunter einen mit Azoospermie und drei mit normalem Spermiogramm, aber pathologischem Spermienpenetrationstest [s239]. Sarica et al. fanden bei 62 Behçet-Patienten unter Colchicin eine Oligonekrospermie bei 23 (37,1 %) und eine Azoospermie bei 2 (3,2 %), ohne Kontrollgruppe [s231]. Kaya Aksoy et al. berichteten bei 19 Jugendlichen mit FMF, dass nur 8 von 19 normale Parameter hatten, und sahen in der multivariaten Analyse FMF-Attacken unter Behandlung als Risikofaktor für verminderte Beweglichkeit; die mittlere Colchicindosis war bei niedriger Beweglichkeit höher (1,72 ± 0,18 gegenüber 1,25 ± 0,08; p = 0,02) [s168]. Parlar et al. fanden dagegen bei 180 männlichen FMF-Patienten mit Kinderwunsch bei 177 (98,3 %) eine Schwangerschaft, wobei Befragung und Akten die Datengrundlage bilden, ohne Samenanalyse und ohne Vergleichsgruppe [s47]. Die Übersichten kommen zu überwiegend beruhigenden Schlüssen: Colchicin allein habe vermutlich keine wesentliche direkte schädliche Wirkung [s228]; die systematische Übersicht von Both et al. fand keinen statistisch signifikanten Effekt auf Samenqualität oder Hormonspiegel [s205]; Otón et al. fanden in der Metaanalyse für die EULAR/PReS-Empfehlungen keine erkennbaren Unterschiede der Fertilität zwischen exponierten und nicht exponierten Gruppen, auch bei Männern (Samenuntersuchung), und fordern bessere Studien, vor allem zur männlichen Fertilität [s46]. Perez-Garcia et al. stuften in ihrer Übersicht zu väterlichen Immunsuppressiva den Effekt von Colchicin auf die Spermienqualität als zweifelhaft ein [s159]. Die wichtigste Erklärung ist die Grunderkrankung. FMF und Morbus Behçet können selbst Hoden und Nebenhoden betreffen (Amyloidablagerungen beziehungsweise Nebenhodenentzündung), und die Entzündung unkontrollierter Erkrankung ist mit Spermienauffälligkeiten verbunden: Bei Kaya Aksoy et al. war die Blutsenkungsgeschwindigkeit bei Diagnose bei niedriger Spermienzahl höher (56,00 ± 8,51 gegenüber 24,35 ± 6,32) [s168]. Behandelte Patienten haben nach Both et al. bessere Aussichten, die Fruchtbarkeit zu erhalten, als unbehandelte [s205]. Ein Colchicin-Effekt ist ohne Vergleichsgruppe also nicht isolierbar. Ein weiterer Faktor ist die Konzentration: In Zellversuchen minderten 10 und 20 µg/ml Colchicin die Vorwärtsbeweglichkeit menschlicher Spermien erst nach mindestens etwa 18 Stunden, 2 µg/ml nicht; nach 24 Stunden waren noch 90 bis 95 % der Spermien vital, was die Autoren als direkte Wirkung auf die Mikrotubuli bei verhältnismäßig hohen Konzentrationen deuten [s234]. Im Rattenversuch sind die Effekte dagegen deutlich: Bei 0,6 mg/kg über 60 Tage sanken Spermienbeweglichkeit um 19 %, Spermienkonzentration um 38 % und Testosteron um 37 %, abnorme Spermien stiegen um 156 % [s56]. Die Übertragbarkeit der Dosis auf die FMF-Therapie ist aus dem Abstract nicht zu beurteilen. Die Diskrepanz zwischen dem deutlichen Tierbefund und den überwiegend unauffälligen Humanbefunden kann Dosis- und Speziesunterschiede, aber auch die Grenzen der unkontrollierten Humanstudien widerspiegeln; die vorliegenden Daten erlauben keine Entscheidung. Russische Übersichten geben Leitlinienaussagen wieder, etwa dass Oligo- oder Azoospermie unter Colchicin selten sei [s150] und dass bei Männern das Absetzen vor der Zeugung in der Regel nicht nötig sei, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie [s184]; das ist die Wiedergabe der Leitlinie in der Quelle, keine Aussage dieses Kapitels. ### GLP-1-Rezeptoragonisten und weitere Wirkstoffe Bei den GLP-1-Rezeptoragonisten widersprechen sich Tierversuche zur Wirkung auf die Spermien. Bei adipösen Mäusen verbesserten Exenatid und Liraglutid die Spermienqualität [s196, s78], bei diabetischen und gealterten Mäusen verbesserte Liraglutid die Spermienparameter dagegen nicht, schadete aber auch nicht, und Liraglutid und Semaglutid hatten in vitro keinen Effekt auf Zahl und Beweglichkeit [s52]. Mögliche Erklärungen sind die Unterschiede der Modelle (Hochfettdiät gegenüber diabetischen Mäusen) und der Wirkstoffe; bei Adipositas ist die Wirkung zudem nicht vom Gewichtsverlust abgrenzbar. Beim Menschen betrifft die wichtigste Differenzierung dasselbe: In der S-LITE-Teilstudie stieg die Spermienkonzentration nach diätinduzierter Gewichtsabnahme um das 1,49-fache, und der Anstieg blieb bei Männern, die das Gewicht hielten, über 52 Wochen bestehen; dies betrifft die Diät und nicht Liraglutid allein [s110]. Gregorič et al. berichteten bei 25 Männern mit Typ-2-Diabetes und funktionellem Hypogonadismus unter Semaglutid einen Anstieg normal geformter Spermien von 2 auf 4 % (p = 0,012), unter Testosteron sanken dagegen Konzentration und Gesamtzahl [s32]. Beides sind kleine Studien. Die Peel-Metaanalyse fand für Liraglutid (zwei Datensätze, n = 55) keinen Unterschied der Spermienkonzentration (0,58 Mio./ml; -24,76 bis 25,91) [s19]. Die systematischen Übersichten sehen Testosteronanstiege bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder funktionellem Hypogonadismus und keinen Effekt bei gesunden Männern, mit sehr niedriger Evidenz für Samenparameter [s22, s06]; die Metaanalyse von Salvio et al. fand eine negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und prozentualer Änderung von Gewicht und BMI und hält einen direkten Hodeneffekt nach der Literaturlage für nicht belegbar [s49]. Als gegenläufiges Signal wird ein Fallbericht einer Azoospermie unter Liraglutid mit teilweiser Erholung nach dem Absetzen angeführt [s199, s19], und die deutsche Übersicht von Klotz nennt ein 4,5-fach erhöhtes Risiko neu aufgetretener erektiler Dysfunktion bei nicht diabetischen adipösen Männern unter Semaglutid [s10]. Beides betrifft sehr kleine Datengrundlagen beziehungsweise ein anderes Endpunktthema als die Samenqualität. Bei den DPP-4-Hemmern widerspricht sich dieselbe Arbeitsgruppe: Sitagliptin senkte bei diabetischen Ratten Apoptoseindizes und besserte Hodenparameter (Streptozotocin 60 mg/kg) [s137], ließ in einem anderen Rattenmodell (Streptozotocin 35 mg/kg nach fettreicher Vordiät) Hormone und Hodenhistologie dagegen unverändert [s09]. Die Abstracts erklären den Unterschied nicht; verschieden waren die Streptozotocin-Dosis und die Vordiät. Dazu kommt ein Fallbericht, wonach nach Sitagliptin ein ungewöhnlicher Effekt auf die Samenqualität auftrat, ohne dass der Abstract ihn beschreibt [s208]. Bei den SGLT2-Hemmern verbesserte Dapagliflozin bei diabetischen Mäusen Spermien- und Hodenparameter [s99, s89], während Saxagliptin (ein DPP-4-Hemmer) bei diabetischen Mäusen die Abnahme von Zahl und Beweglichkeit verstärkte [s92]; die Autoren folgern daraus, Saxagliptin solle bei jungen männlichen Diabetikern vermieden werden. Das ist ein Schluss der Autoren aus Mausdaten und keine Aussage dieses Kapitels. Bei Ratten mit Diabetes glichen unter Dapagliflozin die Befunde bis auf die Spermienmorphologie der Kontrolle, und die Autoren vermuten einen vom antioxidativen Effekt unabhängigen Mechanismus der erhöhten Zahl abnormer Spermien [s116]. Beim Menschen änderte Empagliflozin 10 mg bei 26 gesunden Männern über vier Wochen Androgene, Gonadotropine und Inhibin B nicht erkennbar; Samenparameter wurden nicht untersucht [s68]. Bei Glitazonen ist der einzige gegenläufige Befund eine Studie mit db/db-Mäusen, in der die PPAR-γ-Hemmung Hodengewicht und Spermienzahl verbesserte und die Aktivierung diabetesbedingte Effekte verstärkte [s109]. ### Hypoglykämie als möglicher gemeinsamer Mechanismus Aus der japanischen Toxikologie stammt ein Befund, der über einzelne Wirkstoffe hinausgeht. Bei normalen Ratten verursachte der Glukokinase-Aktivator TMG-123 eine anhaltende Hypoglykämie und schädigte die Spermatogenese irreversibel [s140]; bei diabetischen Goto-Kakizaki-Ratten, die bei gleicher Exposition keine Hypoglykämie entwickelten, blieben die Hoden unverändert [s139]. Eine Dissertation derselben Gruppe fand Ähnliches für sehr hohe Insulindosen (bis 400 E/kg) und leitet daraus ab, die Hodentoxizität sei sekundär durch langanhaltende Hypoglykämie bedingt [s138]. Das wäre eine Erklärung, warum ein Wirkstoff in einem Modell schadet und im anderen nicht: Nicht der Wirkstoff, sondern der erreichte Blutzucker entscheidet. Für den Menschen ist das eine Hypothese; die Autoren selbst sprechen von einer Möglichkeit, die Prüfsubstanz ist kein eingeführtes Medikament, und die Insulindosen liegen weit über therapeutischen Dosen. ### Übergreifende Erklärungsmuster Aus den einzelnen Widersprüchen ergeben sich wiederkehrende Muster. Erstens die Grunderkrankung: Fast alle Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst die Samenqualität beeinflussen. Typ-2-Diabetes, Adipositas und metabolisches Syndrom gehen mit leicht verminderter Fruchtbarkeit einher [s103, s81]; Gicht ist mit metabolischem Syndrom verbunden [s72]; FMF und Morbus Behçet betreffen Hoden und Nebenhoden [s240, s205]. Vergleiche von Anwendern mit Nichtanwendern sind deshalb für Verzerrung durch die Erkrankung anfällig. Zweitens das Tiermodell: Wo der Stoffwechsel gestört ist, bessern Metformin, Statine und andere Wirkstoffe Hoden- und Spermienmerkmale; bei gesunden Tieren und hohen Dosen sind Nachteile beschrieben. Drittens Dosis und Konzentration in vitro. Viertens die Auswahl der Endpunkte: Hormone, Diagnosecodes und Kindesbefunde stehen für die Samenanalyse, ohne dass die Quellen zeigen, wie gut sie diese ersetzen. Fünftens die Frage der Unabhängigkeit: Mehrere Befundreihen stammen aus einzelnen Laboren oder Registern (siehe Limitationen). Und sechstens die Vorauswahl der Veröffentlichungen: In den Tierstudien überwiegen Schutzbefunde; ob das eine Verzerrung der Veröffentlichung widerspiegelt, lässt sich aus den Abstracts nicht beurteilen. ## Limitationen der Evidenz ### Verteilung der Studientypen Das Quellenverzeichnis umfasst 242 Einträge. Nach der Angabe zum Studiendesign in der Quellendatei sind rund 110 davon Tierversuche (Ratte, Maus, Kaninchen, Hund, Ziege, Zebrafisch), weitere 14 In-vitro-Studien an Zellen oder Spermien; etwa 50 sind Übersichten und Metaanalysen, 6 Mendelsche Randomisierungen, 2 Leitlinien. Die übrigen sind klinische Beobachtungs- und Interventionsstudien, Registerkohorten, Fallserien und Fallberichte; das sind überwiegend kleine, offene oder unkontrollierte Studien. Von den 242 Quellen sind 177 seit 2019 erschienen und 16 vor dem Jahr 2000; die klinische Literatur zu Statinen und Colchicin ist deshalb zum Teil alt, die zu GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT2-Hemmern und zur väterlichen Metformin-Exposition neu. Diese Zählung beruht auf der Einordnung des Studiendesigns in der Quellendatei und ist nicht als exakte Statistik zu lesen; Mischformen (zum Beispiel Studien mit Tier- und Zellteil) sind jeweils einer Kategorie zugeordnet. Daraus folgt eine Evidenzpyramide mit sehr schmaler Spitze. Eine placebokontrollierte randomisierte Studie mit Samenanalyse als Endpunkt liegt in den ausgewerteten Quellen nur für Statine vor [s225]. Eine ältere doppelblinde Crossover-Studie mit Lovastatin umfasste 16 Männer [s238], eine randomisierte Studie mit Pravastatin hatte nur in einer Teilgruppe von 14 Männern Samenanalysen [s235]. Für GLP-1-Rezeptoragonisten gibt es eine Teilstudie einer randomisierten Studie, deren Samenbefund die vorgeschaltete Diät betrifft [s110], und eine kleine offene randomisierte Studie gegen Testosteron mit 25 Männern [s32]. Für Metformin, Allopurinol, Febuxostat und Colchicin fehlt eine placebokontrollierte Studie mit Samenanalyse in den ausgewerteten Quellen vollständig. ### Ersatzendpunkte statt Samenparameter Ein großer Teil der Humanstudien misst nicht die Spermienqualität, sondern etwas, das mit ihr zusammenhängen könnte. Beim Metformin sind das Testosteron und Gonadotropine [s136, s133, s36, s142, s117, s141], Registerdiagnosen wie die Diagnose Infertilität [s122] und der Zustand der Kinder nach väterlicher Exposition [s124, s119, s80, s73, s50, s05]. Die taiwanische Registerstudie mit 261.838 Männern fand eine Hazard Ratio für die Diagnose Infertilität von 1,368 (1,116 bis 1,676) unter Metformin-Beginn, ohne Samenanalyse und mit Diagnosecodierung statt Messung; die absoluten Inzidenzen waren niedrig (22,82 gegenüber 32,60 je 100.000 Personenjahre), und die Metformin-Gruppe hatte eine kürzere Nachbeobachtung [s122]. Bei den Statinen stehen Hormone [s63, s145, s204, s59, s187, s143] und die erektile Funktion [s186, s198, s41] im Vordergrund, nicht der Samen. Bei Colchicin gibt es Schwangerschaftsdaten ohne Samenanalyse [s47]. Bei GLP-1-Rezeptoragonisten dominieren Testosteron und Gonadotropine [s22, s06, s49, s167]. Ob und wie gut diese Ersatzgrößen die Spermienqualität abbilden, zeigen die Studien nicht. Auch Samenparameter selbst sind nur Ersatz für das eigentlich interessierende Ergebnis, eine Schwangerschaft; klinische Schwangerschafts- oder Geburtsraten berichten nur wenige Studien [s170, s48, s47], und keine davon prüft ein einzelnes Medikament gegen Placebo. ### Störgröße Grunderkrankung (Confounding by Indication) Die Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst die Samenqualität beeinflussen können: Typ-2-Diabetes, Adipositas, metabolisches Syndrom, Hyperlipidämie, Gicht, FMF und Morbus Behçet. Die Querschnittsstudie aus dem Kinderwunschzentrum nennt dies ausdrücklich als nicht auflösbar [s35]. Bei den Fehlbildungsstudien zeigt sich der Effekt an der Abschwächung des rohen Signals bei besserer Kontrolle [s80, s73]. Bei Colchicin ist die Grunderkrankung stärker als die Behandlung in den Studien verankert, weil kaum Vergleichsgruppen ohne Colchicin existieren; die größte neuere Kohorte mit Schwangerschaften verglich nicht mit Männern ohne Colchicin [s47]. In der Gruppe der Gicht-Studien ist die Gicht selbst Störgröße [s69]. Die Vorher-Nachher-Studien ohne Kontrollgruppe haben dafür ein anderes Problem: Sie können Zeitverlauf, Lebensstiländerungen, Regression zur Mitte und natürliche Schwankungen der Samenparameter nicht abgrenzen [s209, s189, s201]. ### Geringe Stichproben, offene Designs, kurze Dauer Die klinischen Studien mit Samenanalyse haben meist zwischen 6 und etwa 160 Teilnehmer. Die Zahlen reichen von sechs [s241] über 11 Metformin-Anwender in der Querschnittsstudie [s35], 17 [s201], 19 [s168], 25 [s32] bis 159 [s225]. Mehrere Studien sind offen oder unkontrolliert [s69, s209, s170]. Die Beobachtungszeit ist oft kürzer als die Dauer der Spermatogenese: Die Gichtstudie dauerte drei Monate [s69], und Peel et al. nennen für den Zyklus der Spermienbildung rund 64 Tage [s19]; viele Hormonstudien dauerten 30 Tage bis wenige Monate [s136, s36]. Wer nur wenige Wochen beobachtet, erfasst Spermien, die noch vor Beginn der Behandlung angelegt wurden. Bei der Metaanalyse zu Metformin und Liraglutid bei Adipositas lagen für jedes Medikament nur zwei kleine Datensätze vor, und die Autoren schreiben selbst, es gebe zu wenig Daten für klare Schlüsse [s19]. ### Fehlende Dosis- und Dauerangaben, Mehrfachtesten In vielen Beobachtungsstudien fehlen Dosis, Dauer und Beginn der Einnahme; die Studie aus dem Kinderwunschzentrum beruht auf Selbstauskunft und verwendete eine großzügige Signifikanzschwelle (p < 0,100) bei vielen untersuchten Wirkstoffen [s35]. In der Gichtstudie erwähnt der Abstract keine Korrektur für multiple Vergleiche [s69]. In der Mendelschen Randomisierung zu Lipidsenkern war der HMGCR-Befund nach Korrektur nicht mehr signifikant [s70]. ### Besonderheiten der genetischen Analysen Mendelsche Randomisierungen liefern teils Effektgrößen, die nicht plausibel sind: Für Metformin (Zielgen GPD1) wurde eine Odds Ratio von 0,007 mit einem Konfidenzintervall von 0,000 bis 0,204 berichtet [s40]. Das zeigt eine sehr ungenaue Schätzung und schwache Instrumente. Zudem untersucht die Methode lebenslange genetische Unterschiede in Stoffwechselwegen, nicht eine Behandlung in therapeutischer Dosis, und der Endpunkt ist meist eine Biobank-Diagnose männlicher Infertilität (FinnGen) und kein Samenwert [s40, s70]. Die Aussage für Ostasien ist bei finnischen Daten nicht belegt. Die HMGCR-Befunde betreffen ebenfalls genetische Näherungen [s105, s82]. ### Tierversuche: Übertragbarkeit, Dosis, Gruppengröße Rund 110 Quellen sind Tierversuche. Die Gruppen sind klein (häufig 6 bis 10 Tiere je Gruppe [s12, s17, s31, s206, s195]). Die Dosen werden in mg/kg angegeben und lassen sich nicht ohne Umrechnung auf Menschen übertragen; Metformin 200 bis 300 mg/kg bei Nagern [s02, s12, s18], Rosuvastatin 50 mg/kg [s101], Colchicin 0,6 mg/kg über 60 Tage [s56], Insulin bis 400 E/kg [s138]. Viele Modelle sind akute Verletzungsmodelle (Hodentorsion, Ischämie, Chemotherapeutika, Schwermetalle), in denen ein Medikament gegen eine Schädigung geprüft wird, die mit der Stoffwechselerkrankung nichts zu tun hat. Dabei werden zugelassene Antidiabetika oder Lipidsenker als umgewidmete Schutzstoffe geprüft, nicht daraufhin, was sie bei Menschen mit Diabetes im Hoden tun [s07, s08, s14, s34, s93]. In vielen Versuchen ist die Wirkung des Wirkstoffs nicht von der Wirkung der Gewichts- und Blutzuckerkorrektur zu trennen [s195, s206, s196, s78]. Die Abstracts nennen oft keine Zahlen, nur Richtungen und Signalwege; das gilt für den größten Teil der Tierversuche aus dem arabischen Raum und für viele chinesische Studien (zum Beispiel [s39, s54, s02, s84, s74, s67, s99]). Die überwiegende Mehrheit der Tierstudien zeigt Schutzeffekte in Krankheitsmodellen; negative Befunde sind in der Minderzahl. Ob dies Auswahl der Veröffentlichungen ist, lässt sich nicht klären. Eine Arbeit zu Liraglutid bei Doxorubicin-Schaden ist in Europe PMC als zurückgezogen gekennzeichnet; ihre Zahlen werden nicht verwendet [s88]. ### Nicht unabhängige Befundreihen Mehrere Datensätze stammen aus denselben Einrichtungen oder Registern und zählen daher nicht doppelt. Die Tierversuche zu Metformin aus St. Petersburg verwenden dasselbe Diabetesmodell und ähnliche Dosen [s107, s112, s131, s153, s154]. Die russischen Übersichten zur Wirkung von Antidiabetika auf die Fortpflanzung stammen überwiegend von einer kleinen Autorengruppe (Tyuzikov, Grekov, Smirnov) und stützen sich zum Teil auf eigene, nicht einsehbare Primärdaten [s23, s24, s25, s85, s202]; sie sind wertend formuliert, zum Beispiel mit dem Wort „obligatorisch“ für die Verordnung von Metformin bei Insulinresistenz [s197]. Die beiden dänischen Registerstudien nutzen dasselbe nationale System [s124, s119], und die Metaanalysen zur väterlichen Exposition überschneiden sich in ihren Einzelstudien [s50, s05]. Die Zebrafischstudien mit Atorvastatin und Policosanol stammen aus demselben Institut, dessen Name auf die Policosanol-Marke verweist; der Abstract enthält keine Angaben zu Interessenkonflikten, und der Atorvastatin-Arm allein zeigte jeweils die niedrigste Überlebenswahrscheinlichkeit (0,64 und 0,75), der günstige Reproduktionseffekt wird Policosanol und der Kombination zugeschrieben [s03, s04]. Die Studie von Meng et al. und die Metaanalyse von Damkier et al. haben nach dem Recherchenbericht eine Autorenüberschneidung, da taiwanesische Daten eingehen [s73, s05]. ### Datentiefe: Abstracts, Druckfehler und Mehrdeutigkeiten Die Quellen wurden überwiegend über Abstracts erfasst; Volltexte lagen nur für wenige Arbeiten vor. Abstracts können Zahlen verkürzen oder auslassen (zum Beispiel [s209]). Mehrere Abstracts enthalten Druckfehler oder mehrdeutige Angaben: Bei der Metaanalyse zu Statinen und Testosteron sind die Konfidenzgrenzen umgekehrt gedruckt [s204]; bei der Gichtstudie ist die Zuordnung der beiden Spermienkonzentrationen unter Benzbromaron zu den Zeitpunkten nicht eindeutig [s69]; bei einer systematischen Übersicht zu GLP-1-Rezeptoragonisten nennt der Abstract acht, der Text sieben Studien [s22]; bei der Studie zu Jugendlichen mit FMF ist die Richtung der Odds Ratio nicht erläutert [s168]. Viele Quellen sind in nicht-englischer Sprache verfasst (russisch, türkisch, chinesisch, japanisch); wo nur das englische Abstract abgerufen wurde, entfallen Details des Volltexts. Zwanzig der 242 Quellen haben weder PMID noch DOI; dazu gehören Leitlinien, Abschlussarbeiten, mehrere russische und türkische Veröffentlichungen und ein japanischer Förderbericht [s242], der kein begutachteter Artikel ist. ### Sprachräume und Datenbankzugang Nach den Angaben der Quellendatei wurden Studien in folgenden Sprachräumen gefunden: Englisch (209 Quellen mit dieser Kennzeichnung), Chinesisch (63), Arabisch (39, ausschließlich englischsprachige Arbeiten arabischer Einrichtungen), Türkisch (23), Russisch (20), Japanisch (11), Koreanisch (3), Deutsch (3), Französisch (3), je eine in niederländischer und portugiesischer Sprache; eine Quelle kann mehreren Räumen zugeordnet sein. Die Recherche konnte wichtige nationale Datenbanken nicht auswerten: Für den chinesischen und koreanischen Raum waren CNKI, Wanfang, KCI und DBpia nicht nutzbar, für den russischen eLIBRARY.ru, für den türkischen DergiPark, für den arabischen Mandumah und Arab World Research Source, für den romanischen Raum Cairn, SciELO-Suche, LILACS und Dialnet. Aussagen wie „es gibt keine koreanische Studie“ sind deshalb nur als „im Erreichbaren wurde keine gefunden“ zu lesen. Eine AWMF-Leitlinie zur männlichen Infertilität konnte nicht abgerufen werden. In koreanischer Sprache wurde keine Studie am Menschen gefunden, in deutscher Sprache keine Primärstudie zu den Medikamenten und Samenparametern, in italienischer und spanischer Sprache keine Primärquelle. Die Primärliteratur erscheint fast ausschließlich auf Englisch; die Befunde der Sprachräume stützen sich teilweise auf Übersichten, die lokale Datenbanken durchsucht haben (etwa [s15, s41, s27, s58]). ### Leitlinien: „nicht adressiert“ ist nicht „kein Effekt“ Die AUA/ASRM-Leitlinie führt in ihrer Tabelle zu Medikamenten keines der fünf Medikamente und stellt zu den aufgeführten Medikamenten fest, es gebe Evidenz niedriger Qualität, und außer für Finasterid habe keines einen signifikanten Einfluss [s81]. Die EAU-Leitlinie nennt Statine nur im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion; im Kapitel zur männlichen Infertilität kommt keines der fünf Medikamente vor [s21]. Beide Leitlinien sind insofern als „nicht adressiert“ zu lesen, nicht als „kein Effekt“. Der Satz der Leitlinie über die Medikamententabelle bezieht sich auf die dort aufgelisteten Stoffe, nicht auf die hier behandelten. ### Zur Reichweite dieser Studie Diese Studie fasst Befunde aus Datenbanken und Leitlinien zusammen, die am 4. Oktober 2026 abgerufen wurden. Sie führt keine eigene Metaanalyse durch, bewertet die Studienqualität nicht mit einem standardisierten Instrument und enthält keine Aussagen, die nicht in den zitierten Quellen stehen. Wo Stärken und Schwächen einzelner Studien genannt sind, stützen sie sich auf die abgerufene Fassung (meist das Abstract) und auf das erkennbare Design. Dass in einem Abstract eine Angabe fehlt, belegt nicht, dass sie in der Originalarbeit fehlt. ## Offene Forschungsfragen Aus den Lücken der Literatur ergeben sich Fragen, die in den ausgewerteten Quellen nicht beantwortet sind. Sie sind hier als offene Fragen formuliert, nicht als Vorschlag für eine Behandlung. **Metformin.** - Gibt es eine placebokontrollierte Studie mit Samenparametern (Konzentration, Beweglichkeit, Morphologie, DNA-Fragmentierung) bei Männern mit Typ-2-Diabetes oder Insulinresistenz, die Metformin von der Grunderkrankung trennt? Die vorhandenen Studien sind klein und unkontrolliert [s209, s189, s170], die Metaanalyse hat nur zwei Studien [s19]. - Wie ist das taiwanische Register-Signal für die Diagnose Infertilität (Hazard Ratio 1,368) [s122] und das erhöhte Risiko erektiler Dysfunktion in der Per-Protocol-Analyse (1,350) zu erklären, wenn die Tierdaten und die Fehlbildungs-Metaanalysen in andere Richtung zeigen? - Welche Rolle spielt die Konzentration im Samenplasma gegenüber den µM- bis mM-Konzentrationen der Zellversuche [s163, s165, s13]? Hierzu fehlen Messungen der tatsächlichen Konzentration im Ejakulat unter Therapie in den ausgewerteten Quellen. - Vermittelt die väterliche Metformin-Einnahme über Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Effekte auf Nachkommen? Das Rattenmodell zeigt reversible Veränderungen nach einer Auswaschphase [s18]; ob dies beim Menschen eine Rolle spielt, ist offen, ebenso, welcher Anteil des Fehlbildungssignals der Registerstudien Folge der Grunderkrankung ist [s124, s80, s50]. - Trägt Metformin bei adipösen Tieren unabhängig vom Gewichtsverlust bei [s158], und gilt dies für den Menschen? **Statine.** - Löst sich der Widerspruch zwischen der placebokontrollierten Studie bei Hypercholesterinämie [s225] und der kleinen Studie an Gesunden unter Atorvastatin [s201] durch eine Replikation mit Kontrollgruppe, mehr Teilnehmern, Messwiederholung und Nachbeobachtung? Dies betrifft Atorvastatin, das in den randomisierten Studien mit Samenanalyse nicht geprüft wurde. - Wie verhält sich die Samenqualität bei hochdosierter Statintherapie und bei Typ-2-Diabetes, wo Hormonstudien Abnahmen des Testosterons zeigen [s59, s187]? Die geplante TRISTAN-Studie (Pitavastatin gegen Rosuvastatin, 150 Männer) hat als Zielgrößen Androgenstatus, Erektionsfunktion und Gefäßsteifigkeit, ausdrücklich keine Samenanalyse und keinen Placebo- oder Nichtbehandlungsarm [s55]. - Ist die in einzelnen Studien beobachtete Abnahme des Testosterons nach dem Absetzen reversibel [s187]? Und ist der Fallbericht einer reversiblen Azoospermie [s193] ein seltenes Einzelereignis oder Ausdruck eines unterschätzten Effekts bei Männern mit vorbestehender Oligoasthenozoospermie? - Wirken Statine bei Männern mit bereits eingeschränkter Samenqualität anders als bei Gesunden? Die größte randomisierte Studie schloss Männer mit normalen Ausgangswerten der Hodenfunktion ein [s225]. **Allopurinol, Febuxostat und Harnsäure.** - Eine kontrollierte Studie mit Samenanalyse unter Allopurinol und Febuxostat über mindestens einen vollen Spermatogenesezyklus fehlt; die einzige vorhandene Studie hat 49 Männer in drei Gruppen, dauerte drei Monate und war offen [s69]. - Ist die Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat ein Zufallsbefund oder ein Wirkstoffeffekt? Und wie ist der Anstieg der Spermienkonzentration unter Benzbromaron zu deuten, dessen Zeitzuordnung im Abstract offen bleibt? - Wie erklärt sich der Widerspruch zwischen den Querschnittsstudien an infertilen Männern [s118, s180] und der Mendelschen Randomisierung [s71, s83], wenn man Übergewicht, Diabetes und metabolisches Syndrom als Störgrößen berücksichtigt? **Colchicin.** - Eine kontrollierte Studie mit Samenanalyse bei Männern mit FMF, Morbus Behçet oder Gicht, die Männer mit und ohne Colchicin bei vergleichbarer Krankheitsaktivität vergleicht, fehlt; Otón et al. fordern selbst bessere Studien zur männlichen Fertilität [s46]. - Gibt es eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Menschen? Die Korrelation zwischen höherer Colchicindosis und niedriger Beweglichkeit bei 19 Jugendlichen [s168] ist nicht kontrolliert und von Krankheitsaktivität nicht getrennt. - Wie sind die deutlichen Effekte im Rattenversuch bei 0,6 mg/kg [s56] in menschliche Dosen zu übersetzen? - Erklärt die funktionelle Spermienstörung bei normalem Spermiogramm (Penetrationstest) [s239] einen Teil der Befunde, die in der Standardanalyse unsichtbar bleiben? Ob moderne Funktionstests dies bestätigen, ist in den Quellen nicht untersucht. **GLP-1-Rezeptoragonisten und weitere Wirkstoffe.** - Wie viel des Samenbefunds unter GLP-1-Rezeptoragonisten geht auf Gewichtsverlust zurück und wie viel auf den Wirkstoff? Die S-LITE-Teilstudie zeigt den Effekt der Diät, nicht des Wirkstoffs [s110]; die Metaanalyse hält einen direkten Hodeneffekt für nicht belegt [s49]; die größeren Übersichten sprechen von sehr niedriger Evidenz [s22, s06]. - Sind die Signale einzelner Fallberichte (Azoospermie unter Liraglutid [s199], ungewöhnlicher Effekt unter Sitagliptin [s208]) und das Warnsignal zur erektilen Dysfunktion unter Semaglutid [s10] reproduzierbar? Die zugehörigen Quellen fordern prospektive Studien mit urologischen Endpunkten. - Trifft die Hypothese zu, dass nicht der Wirkstoff, sondern anhaltende Hypoglykämie den Hoden schädigt [s140, s139, s138], und gilt sie für den Menschen? **Querschnittsfragen.** - Wie gut bilden Hormone, Diagnosecodes und Kindesbefunde die Samenqualität ab (Ersatzendpunkte)? - Wie ändert sich die Samenqualität nach dem Absetzen (Reversibilität) und über welchen Zeitraum, mit Messungen nach mindestens einem Spermatogenesezyklus? - Wie wirken Kombinationen mehrerer Stoffwechselmedikamente, wie sie bei Menschen mit Diabetes, Fettstoffwechselstörung und Gicht häufig vorkommen? Die Registerstudie zu Metformin deutet bei Kombinationstherapie ein höheres Risiko an (Odds Ratio 1,36; 1,00 bis 1,85), die Auswertung bleibt aber unsicher [s80]. - Welche Befunde enthalten die nicht erreichten Datenbanken (CNKI, Wanfang, KCI, eLIBRARY.ru, DergiPark, Mandumah, Cairn, LILACS), und ändern sie das Bild? - Wie lassen sich die DNA-Fragmentierung und andere Funktionsmaße, die in Studien selten gemessen werden, in künftige Designs einbeziehen? Sie wurden nur in wenigen Studien erhoben [s170, s69]. ## Praktische Einordnung Dieser Abschnitt ordnet ein, was die Befunde über die Spermienqualität unter diesen Medikamenten aussagen können und was nicht. Er enthält keine Therapieempfehlung und kein Diagnoseverfahren. Fragen zu einer laufenden Medikation oder zu einem unerfüllten Kinderwunsch gehören in ärztliche Hände; eine Medikation sollte nicht aufgrund dieses Textes verändert oder abgesetzt werden. **Was die Daten nicht zeigen.** Für keines der fünf im Titel genannten Medikamente liegt in den ausgewerteten Quellen ein belastbarer Nachweis einer Schädigung der Spermienqualität beim Menschen vor, und für keines liegt ein belastbarer Nachweis vor, dass die Spermienqualität sich bessert. Die Datenlage ist dafür zu dünn: Es fehlen kontrollierte Studien mit Samenanalyse für Metformin, Allopurinol und Colchicin, und die einzige placebokontrollierte Studie bei Statinen untersuchte Männer mit normalen Ausgangswerten [s225]. Beide Aussagen, es gebe keinen Hinweis auf Schaden und es gebe keinen Hinweis auf Nutzen, beschreiben die Lücke der Literatur, nicht ein gesichertes „kein Effekt“. Das gilt auch für die Leitlinien: Die AUA/ASRM- und die EAU-Leitlinie führen keines der fünf Medikamente im Kapitel zur männlichen Infertilität als Risikofaktor [s81, s21]; das ist „nicht adressiert“, nicht „kein Effekt“. **Was die Daten zeigen.** Einzelne Befunde bestehen, die man als Signale bezeichnen kann und die nach den Quellen weiter geprüft werden sollten. Bei Metformin sind das das Fehlbildungssignal in dänischen Registern (Odds Ratio 1,40), das in anderen Studien und in den Metaanalysen abgeschwächt oder nicht bestätigt wurde [s124, s119, s80, s73, s50, s05], und niedrigere Testosteronwerte in kurzen Studien bei Typ-2-Diabetes [s136, s133]. Bei Statinen sind es kleine Senkungen des Gesamttestosterons in Metaanalysen (mit uneinheitlichem Ergebnis in randomisierten Studien [s63, s145]), einzelne Studien mit Veränderungen von Samenparametern bei Gesunden [s201] und ein Fallbericht [s193]. Bei Colchicin gibt es Fallserien mit Oligo- und Azoospermie ohne Kontrollgruppe [s231, s239], eine Korrelation zwischen Dosis und Beweglichkeit bei 19 Jugendlichen [s168] und ein deutlich negatives Rattenmodell [s56], dem mehrere Übersichten mit dem Fazit gegenüberstehen, Colchicin allein habe vermutlich keine wesentliche direkte schädliche Wirkung [s228, s205, s46]. Bei Allopurinol und Febuxostat zeigt die einzige Studie keine klinisch relevanten negativen Effekte, bei geringer Fallzahl und einer Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat [s69]. **Medikament oder Erkrankung.** Für die Frage, ob eine Veränderung der Samenqualität vom Medikament oder von der Grunderkrankung stammt, liefern die Studien meist keine Antwort. Typ-2-Diabetes, Adipositas und metabolisches Syndrom gehen nach den Quellen schon für sich mit leicht verminderter Fruchtbarkeit einher [s103, s81]; die Querschnittsstudie aus Russland fand bei Männern mit Typ-2-Diabetes eine Normozoospermie bei 9 gegenüber 24 % bei Männern ohne Diabetes [s126]. Wer Studien an Männern mit und ohne Medikament vergleicht, vergleicht daher häufig auch Männer mit und ohne Erkrankung. Eine eingeschränkte Samenqualität lässt sich aus der Einnahme eines dieser Medikamente deshalb nicht ableiten, und umgekehrt schließt die Einnahme eine Einschränkung aus anderen Ursachen nicht aus. **Hormon, Samen, Schwangerschaft.** Hormonwerte (Testosteron, LH, FSH) sind nicht dasselbe wie Spermienqualität, und Spermienqualität ist nicht dasselbe wie eine Schwangerschaft. Die Studien zu Statinen und Metformin messen überwiegend Hormone. In der Metaanalyse von Glina et al. reichte die Absenkung des Gesamttestosterons nach Angabe der Autoren nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen [s63]. Eine Aussage über die Wirkung auf die Spermien ist daraus nicht abzuleiten. **Zeitfenster.** Die Spermienbildung dauert nach Peel et al. rund 64 Tage [s19]. Studien, die kürzer beobachten, erfassen nur einen Teil des Zyklus; Beobachtungen nach dem Absetzen liegen bei Statinen aus drei Studien vor: Zwei zeigten eine Rückbildung (Azoospermie im Fallbericht, freies Testosteron in der Kohorte [s193, s187]), eine fand nach dem Absetzen mehr Männer mit auffälligen Samenparametern (65 gegenüber 35 % unter Behandlung [s201]); alle sind nicht kontrolliert. **Was die Leitlinien sagen.** Die AUA/ASRM-Leitlinie bezeichnet die Evidenz zu den in ihrer Tabelle gelisteten Medikamenten als niedrig und sieht dort außer für Finasterid keinen signifikanten Einfluss; sie verweist darauf, dass Behandelnde bei Sorge um ein bestimmtes Medikament Datenbanken wie REPROTOX heranziehen können [s81]. Die EAU-Leitlinie behandelt Statine im Zusammenhang mit der erektilen Dysfunktion, nicht der Infertilität [s21]. **Aussagen der Quellen selbst.** Einige Quellen enthalten Empfehlungen oder Wertungen. Sie sind hier nur als Aussagen der Autorinnen und Autoren wiedergegeben und keine Empfehlung dieses Kapitels: Russische Übersichten nennen die Verordnung von Metformin bei Insulinresistenz bis zur Zeugung „obligatorisch“ [s197] und sprechen den modernen Antidiabetika eine überzeugend positive Wirkung auf die Spermatogenese zu, was die Autoren selbst durch große randomisierte Studien bestätigt sehen wollen [s24]; eine Leitlinienwiedergabe nennt für Männer unter Colchicin eine Fortführung vor der Zeugung, außer bei colchicinbedingter Azoospermie oder Oligospermie [s184]; Autoren aus Saudi-Arabien folgern aus Mausdaten, Saxagliptin solle bei jungen männlichen Diabetikern vermieden werden [s92]; die ältere Übersicht von Tavares et al. rät zur Vorsicht bei der Verordnung an junge Diabetiker [s175]; ein russischer Kommentar zur dänischen Kohorte fordert, Patienten über Risiken zu informieren und die Behandlung gemeinsam mit Endokrinologen zu überdenken [s127]. Keine dieser Aussagen beruht auf kontrollierten Studien zur Samenqualität beim Menschen. **Wohin der Blick geht.** Wer sich mit der Frage befasst, findet die tragfähigsten Daten dort, wo große Stichproben vorliegen (Register zur väterlichen Metformin-Exposition, Metaanalysen zu Statinen und Testosteron) und wo kontrollierte Studien existieren (Statine bei Hypercholesterinämie). Die Zahl beteiligter Männer ist bei den Studien mit Samenanalyse klein. Für individuelle Fragen – etwa bei unerfülltem Kinderwunsch unter einer Dauermedikation – ersetzt die Literatur eine Untersuchung und Beratung durch Fachärztinnen oder Fachärzte nicht, die Medikation, Grunderkrankung und Befunde gemeinsam betrachten können. ## Glossar Die Begriffe sind so erklärt, wie sie in dieser Studie verwendet werden. Die Erklärungen dienen dem Verständnis der Texte und ersetzen keine medizinische Beratung. **Akrosomreaktion.** Freisetzung von Enzymen aus der Kappe am Spermienkopf (Akrosom), die für das Durchdringen der Hülle der Eizelle nötig ist. In Zellversuchen ein Maß für die Funktionsfähigkeit von Spermien [s163, s13]. **Allopurinol.** Harnsäuresenker, der das Enzym Xanthinoxidase hemmt [s223]; in den Quellen vor allem bei Gicht untersucht. Febuxostat hemmt dasselbe Enzym, Benzbromaron ist in der Gichtstudie ein dritter Vergleichswirkstoff [s69]. **AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase).** Enzym, das den Energiehaushalt der Zelle steuert. Metformin aktiviert es unter anderem; in Spermien, Sertoli- und Leydig-Zellen wird es mit Beweglichkeit, Kapazitation und Hormonbildung in Verbindung gebracht [s20]. **Apoptose.** Programmierter Zelltod. In Hodenstudien ein häufig gemessener Marker der Schädigung von Keimzellen (zum Beispiel Caspase-3). **Asthenozoospermie.** Verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat. Siehe auch Oligozoospermie, Teratozoospermie. **Azoospermie.** Fehlen von Spermien im Ejakulat. **Behçet, Morbus.** Entzündliche Systemerkrankung, die unter anderem Genitalulzera und Nebenhodenentzündung verursachen kann; Colchicin wird dabei eingesetzt [s231, s240]. **Blut-Hoden-Schranke.** Barriere zwischen Blut und den Samenkanälchen, gebildet von Sertoli-Zellen; schützt die Keimzellen. In Tierstudien häufig als Angriffspunkt von Schädigungen und Schutzmaßnahmen untersucht [s177, s28, s45]. **Colchicin.** Wirkstoff, der den Aufbau der Mikrotubuli (Zellskelett) hemmt; eingesetzt bei familiärem Mittelmeerfieber, Morbus Behçet und Gicht [s228]. **Confounding by Indication (Störgröße Grunderkrankung).** Verzerrung, weil Menschen ein Medikament wegen einer Erkrankung erhalten, die selbst das untersuchte Ergebnis beeinflusst. Beispiel: Männer mit Typ-2-Diabetes erhalten Metformin und haben schon wegen des Diabetes eine schlechtere Samenqualität [s35]. **DNA-Fragmentierung.** Brüche im Erbgut der Spermien; ein Qualitätsmaß, das zusätzlich zu Zahl, Beweglichkeit und Form erhoben werden kann [s170]. **DPP-4-Hemmer (Gliptine).** Antidiabetika-Klasse, zu der Sitagliptin, Linagliptin und Saxagliptin gehören [s137, s111, s92]. **Ejakulatvolumen.** Menge des Ejakulats in Millilitern; ein Parameter der Samenanalyse. **FDR (False Discovery Rate).** Korrekturmaß für das Problem, dass bei vielen Tests einzelne Ergebnisse zufällig signifikant erscheinen. Ein Befund mit großem FDR-Wert gilt nach Korrektur als nicht signifikant [s70]. **Febuxostat.** Harnsäuresenker, siehe Allopurinol [s69]. **Flagellum.** Geißelfaden des Spermiums, der die Fortbewegung antreibt; Defekte am Flagellum und am Kopf werden als Spermienfehlbildungen gezählt [s39, s107]. **FMF (familiäres Mittelmeerfieber).** Erbliche Erkrankung mit wiederkehrenden Fieberschüben, bei der Colchicin zur Dauerbehandlung gegeben wird. Unbehandelt kann sie durch Amyloidablagerung Hoden und Eierstöcke betreffen [s205]. **GLP-1-Rezeptoragonisten.** Medikamente, die den Rezeptor des Darmhormons GLP-1 aktivieren und in der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas dienen (zum Beispiel Liraglutid, Semaglutid, Exenatid); Tirzepatid wirkt zusätzlich über einen weiteren Hormonrezeptor [s06, s01]. **Glitazone (Thiazolidindione).** Antidiabetika, die den PPAR-γ-Rezeptor aktivieren, zum Beispiel Pioglitazon und Rosiglitazon [s109]. **Hazard Ratio (HR).** Verhältnis der Ereignisraten zweier Gruppen im Zeitverlauf; Werte über 1 bedeuten höhere Rate in der verglichenen Gruppe [s122]. **HbA1c.** Langzeit-Blutzuckerwert. **HMGCR (HMG-CoA-Reduktase).** Schlüsselenzym der Cholesterinbildung; Zielstruktur der Statine [s105]. **HOMA-IR.** Rechenwert, der die Insulinresistenz aus Nüchternblutzucker und Nüchterninsulin schätzt. **Hyperurikämie.** Erhöhte Harnsäure im Blut; Voraussetzung der Gicht [s118]. **Hypogonadismus, funktioneller.** Niedriges Testosteron, das mit Adipositas, Diabetes oder metabolischem Syndrom einhergeht und sich nicht auf eine primäre Hodenerkrankung zurückführen lässt; in den GLP-1-Studien untersuchte Zielgruppe [s32, s167]. **I².** Maß der Heterogenität in Metaanalysen: Anteil der Streuung der Ergebnisse, der nicht durch Zufall erklärt wird. Höhere Werte bedeuten stärker uneinheitliche Einzelstudien [s50]. **Inkretine.** Hormone wie GLP-1 und GIP; Angriffspunkt der GLP-1-Rezeptoragonisten, ihre Rezeptoren wurden auch im Hoden nachgewiesen [s65, s52]. **Insulinresistenz.** Verminderte Wirkung des Insulins an den Körperzellen; Kennzeichen von Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom. **Intention-to-treat (ITT) und Per-protocol (PP).** Auswertungsarten: ITT wertet alle nach der ursprünglichen Gruppenzuteilung aus, PP nur diejenigen, die das Behandlungsschema einhielten [s122]. **Johnsen-Score.** Histologische Bewertung der Spermatogenese im Hodengewebe (höhere Werte bedeuten besser erhaltene Spermienbildung); wird in Tierversuchen verwendet [s218, s160]. **Kapazitation.** Reifungsvorgang der Spermien im weiblichen Genitaltrakt (oder im Kulturmedium), der sie befruchtungsfähig macht [s163, s13]. **Konfidenzintervall (KI).** Bereich, in dem der wahre Wert mit festgelegter Wahrscheinlichkeit (hier meist 95 %) liegt. Breite Intervalle zeigen eine ungenaue Schätzung; ein Intervall, das den Wert 1 (bei Verhältnismaßen) oder 0 (bei Differenzen) einschließt, gilt als nicht signifikant. **Leydig-Zellen.** Zellen im Hoden, die Testosteron bilden. **Malondialdehyd (MDA).** Abbauprodukt der Fettperoxidation; Marker des oxidativen Stresses in Gewebe [s206]. **Mendelsche Randomisierung (MR).** Verfahren der genetischen Epidemiologie, das Genvarianten als natürlichen Stellvertreter für eine Exposition oder Medikamentenwirkung nutzt, um Störgrößen zu verringern. Die Methode untersucht lebenslange genetische Unterschiede, keine Behandlung in therapeutischer Dosis [s40, s71]. **Metabolisches Syndrom.** Gruppe von Stoffwechselstörungen um Übergewicht und gestörten Zucker- und Fettstoffwechsel; in den Quellen mit leicht verminderter Fruchtbarkeit verbunden [s166, s81]. **Metformin.** Blutzuckersenkendes Medikament bei Typ-2-Diabetes, das unter anderem die AMPK aktiviert [s20]. **Normozoospermie.** Samenbefund im Normbereich der Referenzwerte (nach WHO) [s126]. **Odds Ratio (OR), bereinigte (aOR).** Verhältnis der Chancen für ein Ereignis in zwei Gruppen; die bereinigte Odds Ratio berücksichtigt zusätzliche Einflussgrößen (zum Beispiel Alter, Begleitmedikation). Werte über 1 bedeuten höhere Chance in der betrachteten Gruppe [s124]. **Oligozoospermie.** Verminderte Spermienkonzentration; die Kombination aus verminderter Zahl, Beweglichkeit und Normalform heißt Oligo-Astheno-Terato-Zoospermie (OAT) [s209]. **Oxidativer Stress.** Ungleichgewicht zwischen schädigenden Sauerstoffverbindungen und antioxidativen Schutzsystemen; wird in vielen Tierstudien als Mechanismus von Hodenschäden und als Angriffspunkt der Medikamente angeführt [s28, s206]. **PPAR (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor).** Gruppe von Zellkernrezeptoren; PPAR-γ ist die Zielstruktur der Glitazone, PPAR-α die der Fibrate [s109, s75]. **Propensity-Score.** Rechenverfahren, das in Beobachtungsstudien Gruppen so abgleicht (Matching oder Gewichtung), dass sie sich in den erfassten Merkmalen ähneln [s190, s133]. **Randomisierte kontrollierte Studie (RCT).** Studie, in der die Teilnehmenden zufällig auf Behandlung und Vergleichsgruppe (etwa Placebo) verteilt werden; damit sind bekannte und unbekannte Störgrößen im Mittel gleich verteilt [s225]. **Regression zur Mitte.** Statistischer Effekt: Extrem niedrige oder hohe Messwerte liegen bei Wiederholung im Mittel näher am Durchschnitt, auch ohne Behandlung. Ein Grund, warum Vorher-Nachher-Studien ohne Kontrollgruppe schwer zu deuten sind. **Relatives Risiko (RR).** Verhältnis der Ereigniswahrscheinlichkeiten in zwei Gruppen [s73]. **Sertoli-Zellen.** Stützzellen im Hoden, die Keimzellen ernähren und die Blut-Hoden-Schranke bilden. **SGLT2-Hemmer (Gliflozine).** Antidiabetika-Klasse, zu der Dapagliflozin und Empagliflozin gehören [s99, s68]. **SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin).** Eiweiß im Blut, das Testosteron bindet. Bei gleichem Gesamttestosteron bestimmt es mit, wie viel freies oder bioverfügbares Testosteron übrig bleibt [s22]. **Spermatogenese.** Bildung der Spermien im Hoden; ein Zyklus dauert nach einer der Quellen rund 64 Tage [s19]. **Statine.** Cholesterinsenker, die die HMG-CoA-Reduktase hemmen (Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Lovastatin) [s27]. **Sulfonylharnstoffe.** Antidiabetika-Klasse, zu der Glibenclamid und Gliclazid gehören [s57, s173]. **Surrogat- oder Ersatzendpunkt.** Messgröße, die stellvertretend für das eigentlich interessierende Ergebnis erhoben wird (zum Beispiel Testosteron statt Spermienqualität oder Spermienqualität statt Schwangerschaft). **Teratozoospermie.** Erhöhter Anteil fehlgeformter Spermien. **Testosteron, gesamtes, freies, bioverfügbares.** Das Gesamttestosteron umfasst auch das an SHBG und Eiweiß gebundene Hormon; freies und bioverfügbares Testosteron sind die nicht oder nur schwach gebundenen Anteile, die wirken können. Freies Testosteron wird in mehreren Studien aus Gesamttestosteron und SHBG berechnet [s187]. **Torsion und Detorsion (Hodentorsion).** Verdrehung des Hodens mit Unterbrechung der Durchblutung und anschließender Entdrehung. Im Tiermodell dient die Ischämie mit Reperfusion zur Prüfung von Schutzstoffen [s160, s213]. **Typ-2-Diabetes.** Stoffwechselerkrankung mit Insulinresistenz und erhöhtem Blutzucker; wichtigste Anwendung von Metformin und der meisten weiteren Antidiabetika. **WHO-Referenzwerte.** Von der Weltgesundheitsorganisation veröffentlichte Normbereiche für Samenparameter; in der Studie zu Jugendlichen mit FMF herangezogen [s168]. ## Quellenverzeichnis Vollständige Liste der 242 Quellen der Studie, geordnet nach Kennung (chronologisch absteigend nach Erscheinungsjahr). Titel nicht-englischer und nicht-deutscher Originale stehen im Original, mit deutscher Übersetzung in Klammern, soweit die Quelle sie liefert. Fehlende Angaben (Journal, PMID, DOI) wurden nicht ergänzt. 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