Mechanismen und biologische Plausibilität

Einstufung und ihre Grenzen

Die folgende Einteilung unterscheidet drei Stufen. Bewiesen heißt hier: Der Mechanismus ist in der zitierten Arbeit experimentell gezeigt, etwa mit Aktivator und Hemmer, mit Knockout oder durch eine direkte Messung. Das ist ausdrücklich nicht dasselbe wie „am Menschen unter üblicher Dosis nachgewiesen“. Zu jedem Eintrag ist angegeben, auf welcher Ebene (Zelle, Tier, Mensch) der Beleg liegt. Plausibel heißt: Es gibt konsistente Befunde aus mindestens zwei unabhängigen Modellen oder einen Befund mit passendem Mechanismus, aber keinen Test, der Alternativerklärungen ausschließt. Spekulativ heißt: Es liegt ein einzelner Hinweis, eine Hypothese ohne eigene Daten oder ein Befund mit widersprüchlichem Gegenstück vor. Die Einstufung ist eine Bewertung dieses Kapitels, abgeleitet aus den Quellen, und keine Aussage der Studien.

Zwei Vorbemerkungen gelten für alle Wirkstoffe. Erstens dauert die Spermienbildung nach [s19] rund 64 Tage; ein Effekt auf die Spermatogenese kann in einer Studie von nur einem Monat deshalb nicht sichtbar werden, ein Effekt auf Hormone oder auf reife Spermien dagegen schon. Zweitens wirken die Medikamente in kranken und gesunden Organismen unterschiedlich: Im Tierversuch zeigen dieselben Wirkstoffe bei Stoffwechselerkrankung überwiegend Schutz, bei gesunden Tieren häufiger Nachteile [s27, s152]. Das spricht dafür, dass ein erheblicher Teil des „Schutzes“ über die Korrektur der Grunderkrankung läuft und nicht über eine unmittelbare Wirkung auf den Hoden.

Metformin

Bewiesen (Zelle und Tier).

• Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) in Spermien. In menschlichen Spermien erhöhte Metformin bei 40 und 80 µM die AMPK-Phosphorylierung und die Tyrosinphosphorylierung; der Aktivator A769662 wirkte ähnlich, der Hemmer Compound C hob den Effekt auf [s163]. In Mäusespermien erhöhten Metformin und AICAR den Netto-ATP-Gehalt in allen drei geprüften Zuständen [s135]. Bei Eberspermien hob die AMPK-Hemmung die Zunahme von Beweglichkeit, mitochondrialem Membranpotenzial und ATP auf [s156]. Einschränkung: Die Richtung der funktionellen Folge ist nicht einheitlich. Bei kapazitierten menschlichen Spermien verringerte Metformin dieselben Parameter, die bei Yang gesteigert waren [s13], bei 10 mM hemmte es die Beweglichkeit und den Proteinkinase-A-Weg [s165], und bei Mäusespermien schwächte es die Beweglichkeit trotz höherem ATP [s135]. Bewiesen ist also die Aktivierung des Signalwegs, nicht ein einheitlicher Nutzen oder Schaden für die Funktion.
• Wirkung über die Hodenlipide und die hormonsensitive Lipase in der adipösen Maus: Ohne HSL ging der antiapoptotische Effekt von Metformin verloren [s61]. Einschränkung: Maus, Zelllinie, Abstract ohne Zahlen.
• Epigenetische Veränderung der Spermien nach väterlicher Gabe: Bei Ratten ergab die 21-tägige Gabe von 200 mg/kg Methylierungsänderungen der Spermien, die nach dreiwöchiger Auswaschphase und in der F2-Generation nicht mehr nachweisbar waren, bei Übergewicht von 50,0 und 45,8 % der F1-Tiere gegenüber 4,2 und 0,0 % in der Kontrolle [s18]. Bei Mäusen war die fetale Exposition mit mehr Kopfanomalien, DNA-Schäden und Hypermethylierung der Spermien-DNA bei geringerer TET1-Expression verbunden [s134]. Einschränkung: Das ist im Tier gezeigt; ein Beleg für die Übertragung auf den Menschen fehlt, und die Metformin-Konzentration im Embryogewebe war im Mausversuch nicht nachweisbar [s134].

Plausibel.

• Senkung von oxidativem Stress und Apoptose im Hoden bei Adipositas und Diabetes. Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase waren in der Hochfettgruppe niedriger, das Malondialdehyd höher (SOD 90,92 gegenüber 102,04 U/mg unter Metformin; Malondialdehyd 2,68 gegenüber 1,88 nmol/mg Protein) [s206]; ähnlich in weiteren Modellen [s02, s39, s94, s151, s157, s195]. Einschränkung: In [s206] besserte die Ernährungsumstellung allein ebenfalls, und in [s157] blieben Apoptose- und Entzündungsproteine trotz Metformin erhöht.
• Vermittlung über Gewichts- und Stoffwechselkorrektur. In [s195] führen die Autoren den Effekt teilweise auf den Gewichtsverlust zurück. Dagegen beschrieben McPherson und Lane Verbesserungen von Hodenmorphologie (+33 %), Beweglichkeit (+66 %) und oxidativen DNA-Läsionen (−45 %) ohne Änderung von Körpergewicht und Fettanteil [s158]. Beides zusammen macht einen Anteil der Stoffwechselverbesserung wahrscheinlich, schließt eine Direktwirkung aber nicht aus.
• Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse. In Rattenmodellen stellte Metformin Testosteron und Leptin wieder her [s107, s153, s154]. Beim Menschen sank dagegen das Testosteron nach einem Monat Metformin (12,7 gegenüber 15,3 nmol/l) [s136] und stieg über drei Monate weniger als in der Kontrolle (−0,82 gegenüber +0,99 nmol/l) [s133]; bei Prädiabetes sanken FSH und LH nur bei primärem Hypogonadismus [s142]. Die Richtung hängt offenbar vom Ausgangszustand ab. Einschränkung: Die Hormonstudien am Menschen sind kurz und klein und haben keinen Samenendpunkt.
• Wirkung über die Blut-Hoden-Schranke und die Sertoli-Zellen: bessere Barriere und weniger NF-κB-Aktivität bei fettreicher Kost [s177]; gleichzeitig hemmte Metformin die Proliferation von Hühner-Sertoli-Zellen [s149]. Das Bild ist uneinheitlich.

Spekulativ.

• Metformin als Reproduktionstoxikant über Umweltexposition und Testosteronsenkung: Es ist ein Hypothesenartikel ohne eigene Daten [s121].
• Vermittlung des Fehlbildungssignals der dänischen Kohorten über die Spermien: Die Autoren selbst nennen keine biologische Erklärung [s119]; in den besser adjustierten Analysen verschwindet das Signal weitgehend [s05, s73], die Zeitstruktur bei Wensink (aOR 1,40 im Fenster der Spermienentwicklung gegenüber 0,88 und 0,92 im Jahr davor und danach; Geschwistervergleich 1,54 mit Intervall 0,94 bis 2,53) ist mit einem fensterspezifischen Effekt vereinbar, aber auch mit Zufall, und beweist weder das eine noch das andere [s124].
• Zielgene von Metformin und männliche Infertilität nach Mendelscher Randomisierung (OR 0,007) [s40]: wegen der extrem breiten Intervalle und der Methode (lebenslange genetische Variation, Diagnose statt Samenwert) nicht als Wirkmechanismus verwertbar.
• Zusatzwirkungen der Kombination mit Zink, Selen oder Probiotika: In den Tierstudien lässt sich der Anteil von Metformin am Ergebnis nicht trennen [s02, s39, s42, s54].

Statine

Bewiesen.

• Hemmung der HMG-CoA-Reduktase mit Senkung des Cholesterins: In den klinischen Studien sank das LDL-Cholesterin um 17 bis 45 % je nach Wirkstoff und Dosis [s225, s226, s236]. Der Mechanismus ist die Wirkung selbst; die Frage ist, ob sie in den Hoden hineinreicht.
• Testosteronsenkung als Klasseneffekt in kleiner Größenordnung: Die Metaanalyse placebokontrollierter randomisierter Studien fand bei 501 Männern −0,66 nmol/l [s204]; die Metaanalyse von 22 Studien fand −13,12 ng/dl in den randomisierten und −9,11 ng/dl in allen prospektiven Studien [s63]. Die Cochrane-Übersicht mit nur Atorvastatin und älteren Männern fand dagegen keinen signifikanten Unterschied (−0,20 nmol/l; −0,77 bis 0,37) [s145]. Die genetische Näherung an HMGCR-Hemmung geht in dieselbe Richtung (Gesamttestosteron −0,20 je LDL-Standardabweichung) [s82, s105]. Das Zusammentreffen von klinischen Studien und Genetik macht eine kleine Senkung des Testosterons zu einer gut gestützten Beobachtung; ihre klinische Bedeutung für die Spermatogenese ist damit nicht belegt, weil die Autoren der Metaanalyse feststellen, die Senkung reiche nicht aus, um unter den Normbereich zu fallen [s63].
• Hemmung der Androgensynthese in menschlichen Hodenhomogenaten durch Simvastatin in Konzentrationen, die wahrscheinlich über den therapeutisch erreichten lagen, über die 17-Ketosteroid-Oxidoreduktase; in üblichen Dosen werde die Steroidbildung nicht beeinflusst [s237].
• Statin-Aufnahmetransporter im Hoden der Ratte: SLCO1B1 und SLCO1B3 werden in Sertoli- und Leydig-Zellen exprimiert, und unter 50 mg/kg Rosuvastatin waren die Hodenproteine LH-Rezeptor, FSH-Rezeptor und TRPV1 vermindert [s101]. Damit ist ein Zugang der Wirkstoffe zum Hodenmilieu im Tier gezeigt.

Plausibel.

• Schutz im Entzündungs- und Verletzungsmodell durch Hemmung der HMGCR in Sertoli-Zellen mit Dämpfung des Rac1/AP1/MMP-Weges und Wiederherstellung der Blut-Hoden-Schranke (Maus, und in menschlicher Hodengewebekultur) [s45]; durch Induktion der Hämoxygenase-1 mit weniger Caspase-3 (Simvastatin, Ratte, Hemmerversuch) [s210]; durch Hemmung der Gap-Junction-Funktion der Sertoli-Zellen bei Cisplatin (Zellkultur) [s194]. Diese Mechanismen sind für Entzündung und Ischämie gezeigt, nicht für die Dauereinnahme bei Gesunden.
• Gegensatz zwischen gesundem und krankem Organismus: Atorvastatin stellte in der Hochfettmaus dosisabhängig Hoden und Spermien wieder her [s28], senkte aber bei gesunden Nagern die Spermienqualität [s27]. Eine denkbare Erklärung ist, dass der Nutzen aus der Korrektur von Dyslipidämie und Entzündung stammt und die Steroid- und Membranwirkung im gesunden Organismus überwiegt; das ist eine Deutung dieses Kapitels.
• Verzögerte Pubertät und weniger Spermienqualität bei früher Exposition (Maus, Rosuvastatin 1,5 und 5,5 mg/kg vom 23. bis 80. Lebenstag) [s60]; beim Menschen fanden die Studien an Jungen und Jugendlichen keine Unterschiede in Hodenvolumen, Wachstum und Tanner-Stadium [s221, s226].

Spekulativ.

• Direkter Schaden an reifen Spermien durch Atorvastatin bei Gesunden [s201]: eine einzelne, kleine, unkontrollierte Studie, deren Samenparameter in verschiedene Richtungen gehen (Zahl −31 %, Gesamtbeweglichkeit +7,5 %); ein Mechanismus wird nicht belegt. Dagegen steht die placebokontrollierte Studie [s225].
• Reversible Azoospermie unter Rosuvastatin [s193]: Ein Einzelfall mit Besserung nach dem Absetzen; ein Mechanismus ist nicht untersucht, der Mann hatte schon eine Oligoasthenozoospermie.
• Der Zusammenhang zwischen LDL-Senkung und Testosteronsenkung: In der Subanalyse der EMPATHY-Studie sank das Testosteron proportional zur LDL-Senkung, nicht aber das Cortisol [s143]; die Interpretation über Substratmangel ist plausibel, aber nicht bewiesen.

Allopurinol und Febuxostat

Bewiesen.

• Hemmung der Xanthinoxidase und Senkung der Harnsäure sind der Wirkmechanismus. Im Hitzemodell des Kryptorchismus verringerten Allopurinol (ab 1 mg/kg/Tag) und ein zweiter Xanthinoxidase-Hemmer die Keimzellapoptose in vivo und die DNA-Spaltung in Hodenzellkultur bei 37 °C [s223]. Das zeigt, dass die Hemmung der Xanthinoxidase im Hoden unter Hitzestress eine Wirkung hat; es ist ein Schutzbefund.
• Reduktion der Lipidperoxidation nach Detorsion durch Allopurinol (Ratte) [s232].

Plausibel.

• Schutz bei leichter bis mäßiger, nicht bei schwerer Ischämie (Kaninchen): Der Johnsen-Score war bei mäßiger Ischämie mit Allopurinol 7,03 gegenüber 5,82, bei schwerer 2,45 gegenüber 2,30 ohne Unterschied [s213]. Ein Bezug zur Dauergabe beim Gichtpatienten besteht nicht.
• Harnsäure als zweischneidiges Antioxidans: Sie schütze als Antioxidans Beweglichkeit, Vitalität und Morphologie, hohe Spiegel könnten schaden [s178]. Passend dazu waren im Samenplasma infertiler Männer mit Hyperurikämie Antioxidantien wie Askorbinsäure und Harnsäure erniedrigt und Superoxiddismutase niedriger [s118]. Ob eine pharmakologische Senkung der Harnsäure das Gleichgewicht verschiebt, ist nur durch [s69] angeprüft, dort ohne Änderung der Samenparameter unter Allopurinol.
• Gemeinsame Störgrößen von Hyperurikämie und schlechter Samenqualität: Die genetische Analyse fand keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen Harnsäure und männlicher Infertilität (OR 0,92; 0,614 bis 1,390) [s71], und im Panel von 16 Stoffwechselfaktoren hatten nur Körperfettanteil und Resistin einen kausalen Bezug zu abnormen Spermien [s83]. Das spricht dafür, dass Adipositas und metabolisches Syndrom die Querschnittsbefunde [s118, s180] erklären.

Spekulativ.

• Mechanismus der Beweglichkeitsabnahme unter Febuxostat (33,6 gegenüber 48,4 %): Die Gesamtzahl beweglicher Spermien unterschied sich nicht, ein Mechanismus wird nicht untersucht, und bei mehreren Vergleichen kann die Einzelbeobachtung zufällig sein [s69].
• Zunahme der Spermienkonzentration unter Benzbromaron: ein offener, nicht kontrollierter Befund, die Autoren nennen ihn überraschend [s69].
• Eine Schädigung der Spermatogenese durch die Xanthinoxidase-Hemmung selbst: Dafür gibt es keinen Hinweis in den ausgewerteten Quellen.

Colchicin

Bewiesen.

• Hemmung der Mikrotubuli [s228]. In vitro minderten 10 und 20 µg/ml Colchicin die Vorwärtsbeweglichkeit menschlicher Spermien erst nach mindestens etwa 18 Stunden, 2 µg/ml nicht, und nach 24 Stunden waren noch 90 bis 95 % der Spermien vital [s234]. Die Autoren deuten das als direkte Wirkung auf die Mikrotubuli und nicht als Zelltod. Da die Konzentrationen hoch sind, ist die Übertragung auf die therapeutische Dosis nicht belegt. Ob und in welchem Ausmaß diese Wirkung bei therapeutischer Dosis die Spermatogenese betrifft, prüfen die Quellen nicht.
• Im Rattenversuch senkte Colchicin 0,6 mg/kg über 60 Tage die Spermienbeweglichkeit um 19 % und die Konzentration um 38 %, bei Anstieg abnormer Spermien um 156 %, Malondialdehyd um 354 % und Caspase-3 um 66 % [s56]. Das zeigt eine Schädigung im Tier bei dieser Dosis, ohne Aussage über den Mechanismus im Einzelnen.

Plausibel.

• Beitrag der Grunderkrankung: FMF-Attacken unter Therapie und eine höhere Blutsenkung bei Diagnose waren mit verminderter Beweglichkeit beziehungsweise Zahl verbunden [s168]; unbehandelte FMF kann durch Amyloid in Hoden und Eierstock zur Infertilität führen [s205]; Morbus Behçet kann den Nebenhoden betreffen [s231]. In der Behçet-Studie war die Spermienzahl unter Colchicin allein nahezu normal, unter Cyclophosphamid dagegen schwer beeinträchtigt [s240]. Damit ist Entzündung ein plausibler Störfaktor, der Colchicin-Effekte vortäuschen oder überdecken kann.
• Funktionelle Störung der Spermien bei normalem Spermiogramm (pathologischer Penetrationstest) in einzelnen Fällen [s239]; als Mikrotubuli-Wirkung passend, aber in den Quellen nicht weiter untersucht.

Spekulativ.

• Dosisabhängige Beweglichkeitsstörung (mittlere Dosis 1,72 gegenüber 1,25 mg): eine Korrelation bei 19 Jugendlichen, bei der Dosis und Krankheitsaktivität nicht getrennt sind [s168].
• Ein möglicher Nutzen von Kürbiskernöl oder Antioxidantien als Gegenmaßnahme [s56]: eine Hypothese der Autoren aus einem Rattenmodell.

Weitere Stoffwechselmedikamente

Bewiesen (Tier).

• GLP-1-Rezeptor im Hoden: Der Rezeptor ist im Hoden und in vier Zelllinien exprimiert, am stärksten in Leydig-Zellen [s52]; Glp1r-mRNA und GLP-1 im Mäusehoden liegen in Mengen vor, die mit dem Fettgewebe vergleichbar oder größer sind [s65]. Exenatid erhöhte in Sertoli-Zellen vorübergehend spermatogenese-assoziierte Gene [s65, s242].
• Beteiligung des GLP-1-Rezeptors an der Wirkung von Dapagliflozin: Der Antagonist Exendin (9-39) hob die Schutzwirkung auf Hodenstruktur und Spermienqualität auf, ohne den Blutzucker zu ändern [s99].
• Hypoglykämie als Schadensmechanismus im Tier: Der Glukokinase-Aktivator TMG-123 und Insulin verursachten bei normoglykämischen Ratten, die hypoglykämisch wurden, Hodendegeneration; im Diabetesmodell ohne Hypoglykämie trat sie bei gleicher Exposition nicht auf [s138, s139, s140].

Plausibel.

• Vermittlung über Gewichtsverlust: Die Spermienverbesserung der S-LITE-Teilstudie hing an der diätinduzierten Gewichtsabnahme und blieb nur bei Männern bestehen, die das Gewicht hielten [s110]; in der Metaanalyse zeigte sich eine negative Korrelation zwischen Testosteronänderung und Gewichts- sowie BMI-Änderung, und einen direkten Hodeneffekt halten die Autoren für nicht belegbar [s49].
• Anstieg von LH und FSH unter Liraglutid im Gegensatz zur Testosterontherapie [s06, s167], womit die Hypophysen-Hoden-Achse erhalten bleibt, während unter Testosteron Spermienkonzentration und Gesamtzahl sanken [s32].
• Entzündung, Ferroptose und Nrf2-Signalwege als Vermittler im Tier [s22, s74, s84]; diese Befunde beruhen auf Abstracts ohne Zahlen.

Spekulativ.

• Ein direkter spermatogenesefördernder Effekt der GLP-1-Agonisten beim Menschen [s24]: Die Wertung „überzeugend“ ist die der Autoren einer Übersicht; die systematische Übersicht stuft die Evidenz zu Samenparametern als sehr niedrig ein [s22].
• Schädliche Wirkungen, etwa die reversible Azoospermie unter Liraglutid im Einzelfall [s199], das 4,5-fach erhöhte Risiko neu aufgetretener erektiler Dysfunktion unter Semaglutid [s10] und die Verschlechterung durch Saxagliptin im Mausmodell [s92]: Hinweise ohne Kausalprüfung.
• Der PPAR-γ-Befund bei Pioglitazon (Verstärkung diabetesbedingter Schäden durch Aktivierung) [s109] steht mehreren Schutzbefunden gegenüber [s102, s113, s155, s172] und ist ein Einzelbefund.

Übersichtstabelle