Was sich zur Dosis sagen lässt
Eine echte Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Spermienqualität beim Menschen ist für keinen der vier Wirkstoffe nachgewiesen. In keiner der ausgewerteten klinischen Studien wurden Männer systematisch auf mehrere Dosisstufen randomisiert und die Samenparameter gemessen. Die Studien verwenden jeweils eine Dosis, einen Dosisbereich oder die höchste verträgliche Dosis. Die wenigen Hinweise auf Dosisabhängigkeit stammen aus Querschnittsvergleichen innerhalb einer Studie (Colchicin bei Jugendlichen mit FMF [s168]) und aus Tierversuchen mit gestuften Dosen. Die folgenden Tabellen stellen zusammen, welche Dosen untersucht wurden und was dabei beobachtet wurde. Sie sind eine Ordnung der Befunde und keine Aussage darüber, welche Dosis wirksam oder unbedenklich ist.
Tabelle 1: Dosen und Befunde in Humanstudien
| Wirkstoff | Dosis und Dauer | Population | Beobachteter Endpunkt | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Metformin | höchste verträgliche Dosis, 6 Monate | 45 Männer mit Oligo-Terato-Asthenozoospermie und metabolischem Syndrom | Konzentration 16,2 auf 20,0 Mio./ml; progressive Beweglichkeit 39 auf 51 %; normale Morphologie 25 auf 30 % (ohne Kontrolle) | [s19, s209] |
| Metformin | 500 mg mit verzögerter Freisetzung täglich plus FSH, 3 Monate | 35 insulinresistente Männer mit idiopathischer Infertilität (Vergleich 44 mit FSH allein) | Normalisierung der DNA-Fragmentierung 45 gegenüber 33 %; Schwangerschaften 32 gegenüber 30 % | [s170] |
| Metformin | 2,55 bis 3 g täglich, 16 Wochen | 29 Männer mit Prädiabetes | FSH und LH nur bei primärem Hypogonadismus gesenkt; Testosteron unverändert | [s142] |
| Metformin | 1,7 bis 3 g täglich | 20 von 43 Männern mit hohem Herz-Kreislauf-Risiko | LH- und FSH-Anstieg unter Rosuvastatin nur ohne Metformin | [s141] |
| Metformin | 1 Monat zusätzlich zu Insulin | 70 Männer mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes | Gesamttestosteron 12,7 gegenüber 15,3 nmol/l | [s136] |
| Lovastatin | 10, 20, 40 mg täglich, 24 und 48 Wochen | 132 Jungen mit familiärer Hypercholesterinämie | LDL −17, −24, −27 %; Hodenvolumen ohne Unterschied zu Placebo | [s226] |
| Pravastatin | 20 bis 80 mg, 24 Monate | 64 Menschen mit Hypercholesterinämie, 14 mit Samenanalyse | Beweglichkeit nach 6 und 12 Monaten etwas niedriger, in beiden Behandlungsgruppen | [s235] |
| Simvastatin, Pravastatin | Simvastatin 20 oder 40 mg, Pravastatin 40 mg, 24 Wochen | 159 Männer, placebokontrolliert | keine Wirkung auf Spermienkonzentration, Volumen, Beweglichkeit, Hormone | [s225] |
| Atorvastatin | 10 mg, 5 Monate | 17 gesunde Männer | Gesamtzahl −31 %, Vitalität −9,5 %, Beweglichkeit +7,5 % (ohne Kontrolle) | [s201] |
| Atorvastatin | 40 mg, 6 Monate | 60 Männer mit Typ-2-Diabetes | Gesamttestosteron 15,1 auf 12,7 nmol/l; Libido-Abnahme 22 auf 47 % | [s59] |
| Rosuvastatin | 20 bis 40 mg | 15 Männer mit koronarer Herzkrankheit | Testosteron mäßig niedriger, Gonadotropine höher | [s200] |
| Allopurinol, Febuxostat, Benzbromaron | je 3 Monate (Dosis im Abstract nicht genannt) | 49 Männer mit Gicht, 40 mit Abschluss | Allopurinol unverändert; Febuxostat Beweglichkeit 33,6 gegenüber 48,4 %; Benzbromaron Konzentration höher | [s69] |
| Colchicin | 0,5 bis 2,0 mg täglich, bis zu 11 Jahre | 4 von 19 Männern mit FMF | 3 Kinder außerhalb der Therapie, 1 Azoospermie, 3 mit pathologischem Penetrationstest | [s239] |
| Colchicin | mittlere Dosis 1,72 gegenüber 1,25 | 19 Jugendliche mit FMF | höhere Dosis bei niedriger Beweglichkeit (p = 0,02) | [s168] |
| Semaglutid | 1 mg wöchentlich, 24 Wochen | 25 Männer mit Typ-2-Diabetes und Hypogonadismus | normale Formen 2 auf 4 % (p = 0,012) | [s32] |
| Liraglutid | 3 mg, 4 Monate beziehungsweise 16 Wochen | 110 beziehungsweise 30 Männer mit Hypogonadismus | Samenparameter gebessert (nicht zufällige Zuteilung) [s97]; LH und FSH gestiegen [s167] | [s97, s167] |
| Empagliflozin | 10 mg, 4 Wochen | 26 gesunde Männer, placebokontrolliert | keine Änderung von Androgenen, Gonadotropinen, Inhibin B | [s68] |
Einheitliche Beobachtungen über die Tabelle hinweg: Die Dosisbereiche der Statinstudien sind breit (Pravastatin 20 bis 80 mg [s235], Lovastatin 10 bis 40 mg [s226]), aber die Studien mit Samenanalyse wurden nicht nach Dosis ausgewertet. Die Studie mit der niedrigen Atorvastatin-Dosis von 10 mg fand Auffälligkeiten [s201], die mit Simvastatin 20 und 40 mg oder Pravastatin 40 mg im Placebovergleich nicht [s225]; ein Zusammenhang mit der Dosis lässt sich daraus nicht ableiten, weil sich Wirkstoff, Population und Design unterscheiden. Der Befund, dass die Testosteronwerte unter 40 mg Atorvastatin sanken [s59], ist ohne Vergleichsgruppe und ohne Samenanalyse. Für Colchicin ist die Dosis die einzige Größe, bei der sich in Humandaten ein Gradient andeutet [s168], aber bei 19 Jugendlichen und ohne Trennung von der Krankheitsaktivität.
Tabelle 2: Dosisabstufungen in Tier- und Zellversuchen
| Wirkstoff | Modell | Dosen | Beobachtung | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Metformin | menschliche Spermien in vitro | 0,25 bis 80 µM | Wirkung auf Kapazitation und Akrosomreaktion erst bei 40 und 80 µM | [s163] |
| Metformin | menschliche Spermien in vitro | 10 mM, 8 und 20 Stunden | weniger bewegliche Spermien, Hemmung des Proteinkinase-A-Wegs | [s165] |
| Metformin | Sertoli-Zellen der Ratte in vitro | 5, 50, 500 µM | 50 µM verändert Glukosetransporter und Laktatbildung; keine Zytotoxizität | [s203] |
| Metformin | Schafsperma, Kryokonservierung | 0 bis 4,0 mmol/l | Optimum bei 1,0 mmol/l | [s106] |
| Metformin | Maus, fettreiche Kost | 28 mg/kg/Tag, 6 Wochen | Morphologie +33 %, Beweglichkeit +66 % | [s158] |
| Metformin | Ratte, Hochfettdiät | 100 mg/kg, 8 Wochen | Besserung von Konzentration, Vitalität, Beweglichkeit, Morphologie | [s195] |
| Metformin | Ratte, Adipositas | 120 mg/kg, 5 Wochen | vorwärtsbewegliche Spermien 18,0 auf 30,5 % | [s107] |
| Metformin | Ratte, Diabetes | 120 und 200 mg/kg, 4 Wochen | Normalisierung von Testosteron und Leptin | [s153, s154] |
| Metformin | Ziege | 150 und 300 mg/kg Futter, 8 Wochen | Wirkung erst bei 300 mg/kg | [s125] |
| Metformin | Ratte, Carbimazol | 100, 200, 400 mg, 30 Tage | dosisabhängige Besserung; 400 mg zusätzlich mit weniger Entzündung | [s114] |
| Metformin | Ratte ohne Krankheitsmodell | niedrig und hoch, 30 Tage (Dosen nicht genannt) | dosisabhängige Degeneration | [s51] |
| Metformin | Ratte, väterliche Gabe | 200 mg/kg, 21 Tage | Übergewicht der Nachkommen; nach Auswaschung verschwunden | [s18] |
| Metformin | Ratte, Torsion | 300 mg/kg i. p. vor Reperfusion | Johnsen-Score 7,9 gegenüber 7,5 | [s12, s160] |
| Atorvastatin | Maus, Hochfettdiät | 3, 6, 12 mg/kg/Tag | dosisabhängige Wiederherstellung | [s28] |
| Atorvastatin | Hund | 10, 40, 120 mg/kg, bis 104 Wochen | kein Unterschied bei Samenparametern | [s224] |
| Atorvastatin | Ratte, vor der Paarung | 20, 100, 175 mg/kg, 11 Wochen | keine Wirkung auf Fruchtbarkeit | [s230] |
| Rosuvastatin | Maus, ab Pubertät | 1,5 und 5,5 mg/kg/Tag | Pubertät verzögert, Spermienqualität in beiden Gruppen niedriger | [s60] |
| Rosuvastatin, Simvastatin | gesunde Ratte | je 50 mg/kg, 30 Tage | Konzentration unter Rosuvastatin 9,36 gegenüber 24,7 Mio./ml | [s101] |
| Simvastatin | Ratte, Torsion-Detorsion | 1 und 5 mg/kg | Schutz nur bei 5 mg/kg | [s214] |
| Allopurinol | Ratte, Kryptorchismus | ab 1 mg/kg/Tag, 7 Tage | Hodengewicht 68 bis 77 gegenüber 47 % | [s223] |
| Allopurinol | Kaninchen, Ischämie | 200 mg/kg i. p. | Schutz bei leichter und mäßiger, nicht bei schwerer Ischämie | [s213] |
| Colchicin | menschliche Spermien in vitro | 2, 10, 20 µg/ml | Beweglichkeitsminderung nur bei 10 und 20 µg/ml und erst nach etwa 18 Stunden | [s234] |
| Colchicin | Ratte | 0,6 mg/kg, 60 Tage | Beweglichkeit −19 %, Konzentration −38 %, abnorme Spermien +156 % | [s56] |
| Pioglitazon | Ratte, Torsion | 3 und 6 mg/kg | signifikanter Unterschied von Tubulusdurchmesser nur bei 6 mg/kg | [s102] |
| Pioglitazon | Ratte, Gentamicin | 5 bis 20 mg/kg | höchste Dosis wirksam | [s113] |
| Empagliflozin | Ratte, Cyclophosphamid | 10 und 20 mg/kg/Tag, 15 Tage | stärkere Wirkung bei hoher Dosis | [s08] |
| Insulin | gesunde Ratte | 100, 200, 400 E/kg/Tag | einzelne Tiere unter 50 mg/dl; bei 400 E/kg niedrigere Konzentration, mehr Fehlbildungen (Tendenz) | [s138] |
| Glukokinase-Aktivator TMG-123 | gesunde Ratte | 5, 20, 100 mg/kg, 13 Wochen | dosisabhängige Hypoglykämie; Hodendegeneration | [s140] |
Die Tabelle zeigt drei Muster. Erstens sind die Wirkungen im Tier häufig erst oberhalb einer Schwelle sichtbar (Metformin 300 gegenüber 150 mg/kg bei der Ziege [s125], Simvastatin 5 gegenüber 1 mg/kg [s214], Pioglitazon 6 gegenüber 3 mg/kg [s102], Colchicin 10 und 20 gegenüber 2 µg/ml [s234]). Zweitens sind die Tierdosen in mg/kg Körpergewicht nicht ohne Umrechnung auf den Menschen übertragbar; die Autoren geben nur teilweise Humanäquivalenzen an, und eine Arbeit nennt die Dosen „entsprechend der menschlichen Behandlung“ [s108]. Metformin 200 bis 300 mg/kg bei Nagern [s02, s12, s18] und Rosuvastatin 50 mg/kg [s101] liegen weit über dem, was in den Humanstudien verabreicht wurde (Humanstudien: zum Beispiel Atorvastatin 10 bis 40 mg täglich [s59, s201]). Drittens gibt es keine Dosis, bei der die Schutzwirkung in einem Krankheitsmodell und die Schädigung in einem gesunden Modell gleichzeitig untersucht wurden; der Gegensatz zwischen „schützt“ und „schadet“ ist daher nicht von der Dosis zu trennen [s27].
Konzentrationen in vitro. Die in-vitro-Konzentrationen von Metformin reichen von 0,25 µM bis 100 mmol/l [s62, s163]. Peel et al. weisen darauf hin, dass die Spanne der Studien von Yang (µM) und Calle-Guisado (mM) mehr als das Hundertfache beträgt und dass niedrige Konzentrationen Kapazitation und Funktion förderten, rund hundertfach höhere dagegen eine Funktionsstörung zeigten [s19]. Ob die Konzentrationen im Samenplasma unter Therapie den µM- oder dem mM-Bereich entsprechen, geben die ausgewerteten Quellen nicht an. Bei Simvastatin nehmen die Autoren der Hodenhomogenat-Studie an, die hemmenden Konzentrationen lägen über den therapeutisch erreichten [s237]; bei Colchicin nennen die Autoren die Konzentrationen „verhältnismäßig hoch“ [s234].
Subgruppen
Tabelle 3: Subgruppen und unterschiedliche Befunde
| Subgruppe | Wirkstoff | Befund | Quelle |
|---|---|---|---|
| Gesund gegenüber krank (Tier) | Statine | gesunde Nager: verminderte Spermienqualität, geringere Testosteronbildung, verzögerte Pubertät; Nager mit Diabetes, erektiler Dysfunktion oder fettreicher Kost: Besserung | [s27] |
| Gesund gegenüber krank (Tier) | Metformin | Schutz bei Adipositas und Diabetes; degenerative Veränderungen bei Ratten ohne Krankheitsmodell | [s51, s206] |
| Gesund gegenüber krank (Mensch) | GLP-1-Agonisten | Verbesserungen bei Adipositas, Typ-2-Diabetes, funktionellem Hypogonadismus; bei gesunden eugonadalen Männern kein Effekt | [s06, s22] |
| Gesund gegenüber krank (Mensch) | Statine | placebokontrolliert bei Hypercholesterinämie keine Wirkung [s225]; bei gesunden normocholesterinämischen Männern Auffälligkeiten ohne Kontrolle [s201] | [s201, s225] |
| Vorgeschädigt | Statine | die placebokontrollierte Studie schloss Männer mit normalen Ausgangswerten ein; Übertragung auf Männer mit eingeschränkter Samenqualität offen | [s225] |
| Subfertile Männer | Statine | 118 Anwender in der Kinderwunschklinik, keine relevanten Unterschiede der Samenparameter, Ejakulatvolumen 0,3 ml niedriger bei Kombination mit anderen Medikamenten | [s181] |
| Kinder und Jugendliche | Statine | Hodenvolumen, Wachstum, Tanner-Stadium ohne Unterschied zu Placebo (Lovastatin 24 und 48 Wochen; Pravastatin 2 Jahre) | [s221, s226] |
| Frühe Exposition (Tier) | Rosuvastatin | Pubertät verzögert, Spermienqualität niedriger | [s60] |
| Männer gegenüber Frauen | Atorvastatin | Cochrane: Männer −0,20 nmol/l (nicht signifikant), Frauen mit PCOS −0,27 nmol/l (signifikant) | [s145] |
| Ältere Männer | Statine | Cochrane-Männer im Mittel 68 Jahre; Subanalyse EMPATHY mit Diabetes und Retinopathie | [s143, s145] |
| Typ-2-Diabetes | Statine | berechnetes freies Testosteron 22,4, 20,9, 22,6 ng/ml; SHIM unverändert | [s187] |
| Alte gegenüber jungen Tieren | Metformin, Dapagliflozin | bei alten Ratten höhere Spermienvitalität und Stickstoffmonoxid-Synthasen unter beiden Mitteln (Abstract ohne Zahlen) | [s29] |
| Insulinresistenz | Metformin | Normalisierung der DNA-Fragmentierung 45 gegenüber 33 % mit Metformin plus FSH | [s170] |
| Primärer Hypogonadismus | Metformin | FSH und LH nur bei hypogonadalen Männern gesenkt | [s142] |
| Metformin plus Begleitmedikation | Metformin | Fehlbildungsrisiko bei Kombination 1,36 (1,00 bis 1,85) gegenüber Monotherapie 0,86 (0,60 bis 1,23) | [s80] |
| Gicht | Allopurinol, Febuxostat | unter Allopurinol keine Änderung, unter Febuxostat niedrigere Beweglichkeit | [s69] |
| Hyperurikämie | (ohne Medikament) | niedrigeres Volumen und niedrigere Gesamtzahl bei infertilen Männern; kein genetischer Zusammenhang | [s71, s118, s180] |
| FMF mit Amyloidose | Colchicin | 11 Patienten, 39 Schwangerschaften ohne Infertilität | [s47] |
| FMF-Jugendliche | Colchicin | nur 8 von 19 mit normalen Parametern; Attacken unter Therapie mit niedriger Beweglichkeit verbunden | [s168] |
| Behçet gegenüber FMF | Colchicin | Behçet unter Colchicin allein nahezu normale Spermienzahl [s240]; 37,1 % Oligonekrospermie unter Colchicin ohne Kontrollgruppe [s231] | [s231, s240] |
| Aktive Erkrankung | Colchicin | Blutsenkung bei Diagnose höher bei niedriger Spermienzahl | [s168] |
| Diabetes ohne Hypoglykämie | Antidiabetika (Tier) | Hodentoxizität nur bei Hypoglykämie, nicht im Diabetesmodell | [s138, s139, s140] |
| Typ-1- gegenüber Typ-2-Modell | Metformin | Schutz in beiden Modellen berichtet | [s39, s95, s171] |
Gesunde und kranke Männer. Der deutlichste Unterschied zwischen den Subgruppen betrifft den Gesundheitszustand. In der Tierliteratur ist er für Statine ausdrücklich beschrieben [s27] und für Metformin als Gegensatz zwischen den Befunden bei Adipositas und bei gesunden Ratten sichtbar [s51, s206]. Beim Menschen sehen die GLP-1-Übersichten Verbesserungen nur bei Adipositas, Typ-2-Diabetes oder Hypogonadismus und keinen Effekt bei Gesunden [s06, s22]. Das stützt die Lesart, dass der Nutzen in den Studien vor allem aus der Korrektur der Stoffwechselstörung kommt (siehe Mechanismenkapitel), und bedeutet für die Gegenrichtung: Befunde bei Gesunden [s201] sind nicht von den Befunden bei Kranken [s225] übertragbar, und umgekehrt.
Alter. Für Kinder und Jugendliche unter Statinen fanden zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien keine Unterschiede im Hodenvolumen [s221, s226]; die Studie mit Lovastatin war nach Angabe der Autoren für Sicherheitsparameter zu klein. Die Samenqualität wurde in diesen Studien nicht untersucht. Bei Jugendlichen mit FMF fand sich unter Colchicin eine hohe Rate auffälliger Samenparameter [s168]. Im Maus-Versuch verzögerte die Gabe von Rosuvastatin ab dem 23. Lebenstag die Pubertät [s60]. Bei gealterten Mäusen verbesserte Liraglutid die Spermienparameter nicht (aber ohne Schaden) [s52].
Geschlecht der Studienpopulation. Die statistisch signifikanten Testosteronsenkungen der Cochrane-Übersicht betrafen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom, nicht Männer [s145]; bei Männern lag ein einziger nicht signifikanter Wert vor. Die Metaanalyse von Schooling mischt Männer und Frauen, trennt aber die Ergebnisse (Männer −0,66 nmol/l bei 501 Männern, Frauen −0,40 nmol/l bei 368) [s204]. Bei der Bewertung von Gesamtzahlen ist deshalb zu prüfen, ob die Männer getrennt ausgewiesen sind.
Typ der Grunderkrankung und Begleittherapie. Bei den Registerstudien zu Metformin ändert die Adjustierung das Ergebnis: Das Fehlbildungsrisiko lag roh bei 1,29 (Norwegen) und 1,08 (Taiwan), bei Vätern mit Typ-2-Diabetes bei 1,20 und 0,93 und nach Overlap-Gewichtung bei 0,98 und 0,87 [s73]. In Israel stieg das Risiko nur in der Kombination mit anderen Antidiabetika (1,36; 1,00 bis 1,85), nicht in der Monotherapie (0,86; 0,60 bis 1,23), was die Autoren mit schlechterer Stoffwechsellage erklären [s80]. Das ist ein Hinweis auf eine Subgruppe, in der das Signal auf die Erkrankung und nicht auf den Wirkstoff zurückgeht.
Männer mit bestehender Subfertilität. Eine Kernfrage ist, ob Männer, die ohnehin eine eingeschränkte Samenqualität haben, anders reagieren. Dazu gibt es für Statine nur [s181] (kein relevanter Unterschied, nur Anwender in der Kinderwunschklinik), für Metformin kleine unkontrollierte Studien mit Besserung [s170, s189, s209], für Allopurinol und Febuxostat keine Daten außer [s69] (Männer mit Gicht, nicht Subfertile) und für Colchicin [s239] (Einzelfälle). Die Studie von Horst et al. fand bei Männern im Kinderwunschzentrum einen Zusammenhang von Metformin mit niedriger Samenqualität (11 Anwender), wobei die Autoren Medikament und Grunderkrankung ausdrücklich nicht trennen [s35]. Ein Vergleich zwischen subfertilen und normozoospermen Männern unter demselben Medikament liegt in den Quellen nicht vor.
Reversibilität und zeitlicher Verlauf
Eine Aussage zur Umkehrbarkeit ist nur dort möglich, wo nach dem Absetzen gemessen wurde. Sie ist in den ausgewerteten Quellen selten. Beim Interpretieren gilt, dass die Spermienbildung nach [s19] rund 64 Tage dauert: Wird nach wenigen Wochen gemessen, sind Veränderungen der Spermatogenese noch nicht sichtbar, und eine Erholung nach dem Absetzen braucht entsprechend lange.
Tabelle 4: Beobachtungen zur Reversibilität
| Wirkstoff | Beobachtung | Zeitlicher Verlauf | Ebene | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Rosuvastatin | berechnetes freies Testosteron 22,4 vor, 20,9 unter, 22,6 ng/ml sechs Monate nach Absetzen (p = 0,006); Cholesterin kehrte auf Ausgangswert zurück | 6 Monate Einnahme, 6 Monate nach Absetzen | Mensch (151 Männer, keine Kontrolle) | [s187] |
| Rosuvastatin | Azoospermie, nach 2 Wochen Absetzen wieder Spermien, in Woche 16 genug für ICSI | 4 Wochen Einnahme | Mensch, Einzelfall | [s193] |
| Atorvastatin 10 mg | mindestens ein auffälliger Samenparameter bei 35 % unter Behandlung und bei 65 % drei Monate nach dem Absetzen | 5 Monate Einnahme, 3 Monate danach | Mensch (17 Männer, keine Kontrolle) | [s201] |
| Statine, Hodenschmerz | jeweils nach Absetzen abgeklungen (drei verschiedene Statine) | nicht angegeben | Mensch, Einzelfall | [s216] |
| Metformin | väterlich induzierte Auffälligkeiten der Nachkommen (Übergewicht 50,0 und 45,8 %) nach dreiwöchiger Auswaschphase verschwunden; F2 ohne Unterschied | 21 Tage Gabe, 3 Wochen Auswaschung | Ratte | [s18] |
| Liraglutid | Azoospermie etwa fünf Monate nach Beginn von 0,6 mg täglich, teilweise Erholung nach Absetzen | 5 Monate | Mensch, Einzelfall | [s19, s199] |
| Diät und Liraglutid | Verbesserung von Konzentration und Gesamtzahl blieb bei Männern, die das Gewicht hielten, über 52 Wochen, nicht bei Männern, die wieder zunahmen | 8 Wochen Diät, 52 Wochen Nachbeobachtung | Mensch (56 Männer) | [s110] |
| Colchicin | bei einem Patienten Sterilität ein Jahr nach Absetzen unverändert; drei andere hatten Kinder, solange sie das Mittel nicht nahmen | bis 11 Jahre Einnahme | Mensch, Fallserie | [s239] |
| Colchicin | Hemmung der Beweglichkeit in vitro setzt erst nach etwa 18 Stunden ein, Zellen bleiben vital | 24 Stunden | Zelle | [s234] |
| Colchicin | Männer mit FMF und Colchicin: 177 von 180 mit Kinderwunsch erreichten eine Schwangerschaft | Langzeitbehandlung | Mensch (Befragung) | [s47] |
| Antidiabetikum TMG-123 | Hodenschaden am Ende der Erholungsphase noch sichtbar | 13 Wochen Gabe, 8 Wochen Erholung | Ratte | [s138, s140] |
| Allopurinol, Ischämie | Schutz bei Entnahme nach 24 Stunden, nach 3 Monaten je nach Studie Schutz [s218] oder kein wesentlicher Langzeitschutz [s217] | 24 Stunden und 3 Monate | Kaninchen | [s217, s218] |
| Allopurinol und Amphotericin | Beweglichkeit und normale Formen näherten sich den Kontrollen an (normale Formen 22,7 auf 48,3 %) | 150 Tage | Hund mit Leishmaniose | [s211] |
Aus der Tabelle lassen sich vier Beobachtungen ableiten. Erstens zeigen die Studien mit Messung nach dem Absetzen (Rosuvastatin bei 151 Männern, Atorvastatin bei 17 Männern, Metformin bei der Ratte) eine Rückkehr der Hormonwerte beziehungsweise der Auffälligkeiten [s18, s187], allerdings nicht in allen Fällen: Unter Atorvastatin fanden sich drei Monate nach dem Absetzen mehr Männer mit mindestens einem auffälligen Samenparameter (65 %) als unter der Einnahme (35 %) [s201], was zeigt, dass die Beobachtungszeit nach dem Absetzen für eine Aussage zur Umkehr möglicherweise zu kurz war. Zweitens berichten die Einzelfälle (Rosuvastatin [s193], Liraglutid [s199]) Erholung nach dem Absetzen, aber jeweils nur als Einzelbeobachtung ohne Kontrolle. Drittens fehlt bei Colchicin eine systematische Messung nach dem Absetzen; die Fallserie enthält einen Patienten ohne Erholung nach einem Jahr [s239], und die Studien mit Langzeitbehandlung und vielen Schwangerschaften [s47] sprechen für erhaltene Fruchtbarkeit der Mehrzahl. Viertens zeigt die einzige Tierstudie mit ausdrücklicher Erholungsphase, dass ein durch anhaltende Hypoglykämie verursachter Hodenschaden bestehen blieb [s138, s140]; das betrifft eine Prüfsubstanz und nicht Metformin, Statine, Allopurinol oder Colchicin.
Beobachtungsdauer der Humanstudien. Die Studien mit Samenanalyse dauern zwischen vier Wochen (Rosuvastatin im Fallbericht [s193]; Empagliflozin ohne Samenanalyse [s68]) und 24 Monaten (Pravastatin mit Samenanalyse bei 14 Teilnehmern [s235]). Die placebokontrollierte Studie dauerte 24 Wochen [s225], die Studie mit Allopurinol, Febuxostat und Benzbromaron drei Monate [s69], die Metformin-Studien drei bis sechs Monate [s170, s189, s209]. Studien mit einer Dauer unter etwa drei Monaten können eine Wirkung auf die vollständige Spermatogenese nicht abbilden [s19]. Bei den übrigen Wirkstoffen liegt die Beobachtungsdauer mit drei bis sechs Monaten über einem Zyklus, aber unter der Dauer einer Dauertherapie von Jahren. Daten zu Wirkungen nach mehrjähriger Einnahme existieren für Colchicin nur als Fallserie [s239] und Befragung [s47] und für Statine nur als Hundeversuch (bis 104 Wochen) [s224].
Zusammenfassung des Kapitels
- Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Samenqualität des Mannes ist für keinen der vier Wirkstoffe belegt. Gradienten zeigen sich nur in Tierversuchen mit gestuften Dosen und in einer Korrelation bei 19 Jugendlichen unter Colchicin [s168].
- Der Gesundheitszustand der untersuchten Tiere und Männer ist die wichtigste erkennbare Subgruppenvariable: Befunde bei Stoffwechselerkrankung und bei Gesunden gehen auseinander [s22, s27].
- Die Reversibilität ist nur in wenigen Studien nach dem Absetzen gemessen; die Hormonwerte unter Rosuvastatin kehrten zurück [s187], einzelne Fälle von Azoospermie erholten sich [s193, s199], die Datenlage zu Samenparametern nach dem Absetzen ist aber dünn und teilweise widersprüchlich [s201].
- Alle Aussagen stützen sich auf kleine Studien und Abstracts. Die Literatur erlaubt es nicht, eine Dosis, eine Dauer oder eine Gruppe als sicher oder gefährdet zu bezeichnen, und dieses Kapitel gibt keine Therapieempfehlung. Therapieentscheidungen gehören in die ärztliche Beratung im Einzelfall, die diese Befunde nicht ersetzen.