Hintergrund

Biologie: wo ein Medikament an der Samenbildung angreifen kann

Die Bildung reifer Spermien ist ein langer, mehrstufiger Vorgang. Die Dauer der Spermatogenese wird in der Literatur mit etwa 64 Tagen angegeben; eine neue Metaanalyse verweist darauf, um zu begründen, dass der größte Nutzen einer Intervention womöglich erst in Studien von längerer Dauer messbar wäre (Heller und Clermont 1963, zitiert nach [s19]). Das hat für unsere Frage eine unmittelbare Folge: Eine Behandlung von nur einem oder zwei Monaten erfasst höchstens einen Teil der Keimzellen, die im Ejakulat am Ende der Studie gemessen werden. Die Allopurinol-Studie mit drei Monaten Dauer [s69] umfasst rund anderthalb Zyklen, die Metformin-Studien mit drei bis sechs Monaten [s189, s209] knapp zwei bis knapp drei Zyklen, die Hormonstudie unter Metformin mit einem Monat [s136] keinen vollständigen.

Drei Zelltypen und eine Schranke tauchen in den Quellen immer wieder auf. Die Leydig-Zellen im Zwischengewebe des Hodens bilden das Testosteron, die Sertoli-Zellen in den Samenkanälchen stützen und ernähren die Keimzellen und bilden das Inhibin B [s68]. Die Blut-Hoden-Schranke, aufgebaut aus Verbindungsproteinen zwischen den Sertoli-Zellen, schirmt die reifenden Keimzellen ab; ihre Störung durch fettreiche Kost und ihre Wiederherstellung durch Metformin [s177] oder Atorvastatin [s28, s45] sind Gegenstand mehrerer Mausstudien. Im Nebenhoden reifen die Spermien weiter; auch dort sind Schrankenproteine und Wasserkanäle beschrieben [s54]. Gesteuert wird das System über die Hypophysen-Hoden-Achse mit dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem follikelstimulierenden Hormon (FSH) [s32, s141]; das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) bestimmt mit, wie viel Testosteron frei verfügbar ist [s209, s36].

Die Medikamente setzen an verschiedenen Stellen an, und genau das erklärt, warum die Befunde so verschieden ausfallen:

• Metformin aktiviert die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), einen Energiesensor, der nach einer aktuellen Übersicht Spermatogenese, den Stoffwechsel der Sertoli-Zellen, die Steroidbildung der Leydig-Zellen, die Beweglichkeit, die Kapazitation und die Akrosomreaktion der Spermien steuert [s20]. Ein Wirkstoff, der diesen Schalter betätigt, kann je nach Zelltyp, Konzentration und Kulturmedium entgegengesetzt wirken [s163, s165, s13].
• Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase und damit die Cholesterinbildung. Cholesterin ist die Vorstufe der Steroidhormone; das ist der Grund, warum die frühen Studien Testosteron, Gonadotropine und Hodengröße gemessen haben [s238, s235, s225]. In menschlichem Hodengewebe hemmte Simvastatin in vitro die Bildung von Androstendiol und Testosteron über die 17-Ketosteroid-Oxidoreduktase, nach Angaben der Autoren in Konzentrationen, die wahrscheinlich über den therapeutisch erreichten lagen [s237]. Statin-Aufnahmetransporter (SLCO1B1, SLCO1B3) wurden in Sertoli- und Leydig-Zellen der Ratte nachgewiesen [s101].
• Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase und senkt die Harnsäure [s223]. Harnsäure ist im Samen ein Antioxidans; hohe Spiegel können schaden, niedrige Spiegel den Schutz schwächen, und genau diese Zweischneidigkeit wird in Übersichten beschrieben [s178, s72].
• Colchicin hemmt die Mikrotubuli [s228]. Diese Zellskelettstrukturen sind für die Zellteilung der Keimzellen und für die Beweglichkeit der Spermien wichtig; in vitro verringerte Colchicin die Vorwärtsbeweglichkeit menschlicher Spermien erst nach etwa 18 Stunden und bei Konzentrationen von 10 und 20 µg/ml, nicht bei 2 µg/ml [s234].
• GLP-1-Rezeptoragonisten wirken zum Teil indirekt über Gewichtsverlust und Insulinsensitivität, zum Teil womöglich direkt: Der GLP-1-Rezeptor wurde im Mäusehoden und in Hodenzelllinien nachgewiesen, am stärksten in Leydig-Zellen [s52, s65]. Die Metaanalyse von Salvio fand eine negative Korrelation zwischen der Testosteronänderung und der Gewichtsänderung und hält einen direkten Hodeneffekt für nicht belegbar [s49].
• SGLT2-Hemmer zeigten bei gesunden Männern über vier Wochen keine erkennbare Wirkung auf Androgene, Gonadotropine und Inhibin B [s68]; Samenwerte wurden dabei nicht gemessen.

Als gemeinsame Endstrecke taucht in nahezu allen Tierstudien oxidativer Stress mit Apoptose der Keimzellen auf; die Substanzen werden danach beurteilt, ob sie Malondialdehyd senken und antioxidative Enzyme anheben. Das ist biologisch plausibel, aber unspezifisch: Fast jeder Schaden und fast jede Schutzmaßnahme lässt sich über diesen Weg beschreiben.

Definitionen und Messgrößen

Die Samenanalyse beschreibt eine Probe, nicht die Fruchtbarkeit des Mannes. Folgende Begriffe kommen in der Literatur vor, und die Zusatzabrufe dieser Studie (siehe unten) legen die Schwellen der aktuellen Auflage der WHO zugrunde: Normozoospermie (alle Werte im Referenzbereich), Hypospermie (Volumen unter 1,4 ml), Oligozoospermie (Konzentration unter 16 Millionen pro Milliliter), Asthenozoospermie (Gesamtbeweglichkeit unter 42 %), Teratozoospermie (weniger als 4 % normal geformte Spermien) und Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat). Kombinationen wie die Oligo-Astheno-Terato-Zoospermie kommen vor [s126, s209]. Einzelne Studien nennen weitere Befundkategorien, etwa die Oligonekrospermie [s231].

Die wichtigsten Messgrößen und ihre Tücken:

• Konzentration und Gesamtzahl: Millionen Spermien pro Milliliter beziehungsweise pro Ejakulat. Die Gesamtzahl berücksichtigt das Volumen. Die Karenzzeit (Tage ohne Ejakulation) ist eine Störgröße; die Kinderwunschklinik-Auswertung schloss Männer mit Karenzzeiten unter 2 oder über 7 Tagen aus [s35].
• Beweglichkeit: Gesamtbeweglichkeit und progressive (vorwärtsgerichtete) Beweglichkeit in Prozent; gemessen wird unter festgelegten Bedingungen, in [s110] etwa bei Raumtemperatur (22 °C).
• Vitalität: Anteil lebender Spermien.
• Morphologie: Anteil normal geformter Spermien. Die Beurteilung ist subjektiv; Veränderungen von einem bis zwei Prozentpunkten, wie in [s189], liegen im Bereich der Beurteilungsunterschiede (Einordnung dieser Studie). Defekte betreffen Kopf, Hals, Mittelstück und das Flagellum [s201, s107, s39].
• DNA-Fragmentierung und Chromatinverpackung: Maße für die Unversehrtheit des Erbguts der Spermien, etwa der Anteil normalisierter Fragmentierung in [s170] oder der CMA3-Wert in [s189]. Sie sind für die Frage der Medikamentenwirkung attraktiv, weil sie über die Keimbahn auf Nachkommen zielen, werden aber selten erhoben.
• Funktionsproben: Kapazitation, Akrosomreaktion, Penetrationstest. Der Penetrationstest war in einer älteren Fallserie unter Colchicin auffällig, obwohl das Spermiogramm normal war [s239].
• Hormone: Gesamttestosteron, freies und bioverfügbares Testosteron, LH, FSH, SHBG, Inhibin B. Sie dienen in vielen Studien als Ersatz für die Samenanalyse [s36, s142, s117, s200, s192, s187, s59, s63, s145], sagen aber nur indirekt etwas über die Spermien.
• Hodenhistologie: In Tierversuchen der Johnsen-Score, der die Vollständigkeit der Samenbildung im Gewebe bewertet [s160, s161]. Er lässt sich nur am entnommenen Hoden bestimmen.
• Klinische Endpunkte: Schwangerschaft und Lebendgeburt. Nur wenige Studien berichten sie, und keine prüft ein Medikament allein gegen Placebo [s170, s48, s47].

Die Referenzwerte der Weltgesundheitsorganisation (WHO)

Die WHO arbeitet seit 1980 an einem Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulats; inzwischen liegen sechs Auflagen vor, die jüngste erschien im Juli 2021 (Übersichtsarbeit von 2024, PMID 39081428, Zusatzabruf). Der Wechsel der Auflagen ist für die Literatur dieser Studie wichtig: Viele Arbeiten verwenden die fünfte Auflage von 2010 (so die Kinderwunschklinik-Auswertung [s35], die Studie bei Typ-2-Diabetes [s126] und die Diätstudie [s110]), jüngere die sechste, und die älteren Statin- und Colchicin-Studien aus den 1980er und 1990er Jahren noch frühere. Grenzwerte sind deshalb nicht überall dieselben.

Die Referenzwerte sind die unteren Grenzen („5. Perzentil“) in einer Gruppe fruchtbarer Männer, nicht Schwellen zwischen fruchtbar und unfruchtbar. Für die sechste Auflage wurden Daten von mehr als 3.500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten ausgewertet; das 5. Perzentil liegt bei 16 Millionen pro Milliliter für die Konzentration, 30 % für die progressive Beweglichkeit (42 % für die Gesamtbeweglichkeit) und 4 % für normale Formen, und die Autoren betonen, die Werte stellten keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern dar (Campbell et al. 2021, PMID 33528873, Zusatzabruf). Die übrigen Werte der sechsten Auflage ließen sich in mehreren frei zugänglichen klinischen Arbeiten übereinstimmend nachlesen (zum Beispiel PMC12104619 und PMC13623316, Zusatzabruf). Die fünfte Auflage, wie sie in [s35] verwendet wurde, nennt als Grenzen ein Volumen unter 1,5 ml, eine Konzentration unter 15 Millionen pro Milliliter, eine Gesamtzahl unter 39 Millionen und eine progressive Beweglichkeit unter 32 %.

Zwei Vorbehalte gehören dazu. Erstens bleiben die Werte umstritten: Eine statistische Neubewertung der Bezugsgruppe der sechsten Auflage (3.589 fruchtbare Männer aus zehn Studien) kam zu dem Schluss, die zusammengeführten Daten könnten nicht als Stichproben derselben Population gelten, und die Übertragbarkeit zwischen den Studien sei nicht gegeben (PMID 35849333, Zusatzabruf). Zweitens ist ein Wert unterhalb der Grenze kein Urteil über die Fruchtbarkeit des einzelnen Mannes. Für diese Studie bedeutet das: Wenn in einer Quelle „Normozoospermie“ von 9 gegenüber 24 % steht [s126], ist das ein Gruppenvergleich nach der damals gültigen Auflage. Wenn die Semaglutid-Studie berichtet, dass die Ausgangswerte unter dem 5. Perzentil lagen [s32], beschreibt das eine kranke Ausgangsgruppe, nicht ein individuelles Schicksal. Im Jahr 2025 hat die WHO außerdem erstmals eine umfassende Leitlinie zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung der Unfruchtbarkeit herausgegeben, die auch die männliche Seite einschließt (PMID 41770990, Zusatzabruf).

Wie weit die Grunderkrankung die Frage verzerrt

Fast alle hier betrachteten Medikamente werden wegen Erkrankungen gegeben, die selbst mit der Samenqualität zusammenhängen. Eine systematische Übersicht über 112 Artikel fand für Adipositas, Diabetes und metabolisches Syndrom ungünstige Wirkungen auf Samenqualität und DNA-Integrität [s103]; die AUA/ASRM-Leitlinie fasst Adipositas mit oder ohne metabolisches Syndrom als „leicht verminderte Fruchtbarkeit“ zusammen [s81]. Hyperurikämie und Gicht sind mit dem metabolischen Syndrom verbunden [s72]; das familiäre Mittelmeerfieber kann über Amyloid, der Morbus Behçet über Nebenhodenentzündungen die Hoden betreffen [s240, s205]. Für den Vergleich „Anwender gegen Nichtanwender“ folgt daraus ein Verzerrungsproblem: Die Männer mit Metformin sind kränker als die ohne. Für den Vergleich „vorher gegen nachher“ gilt ein anderes: Zeitverlauf, Gewichtsänderung, Ernährung und die natürliche Schwankung der Samenwerte wirken mit. Eine russische Studie zeigt, wie groß der Krankheitseffekt allein sein kann: Männer mit Typ-2-Diabetes erreichten eine mediane Konzentration von 23 gegenüber 44 Millionen pro Milliliter, ein Gesamttestosteron von 13,3 gegenüber 15,8 nmol/l und einen Hypogonadismus-Anteil von 38 gegenüber 18 % [s126]. Wie gut der Diabetes eingestellt war, spielte dabei eine Rolle: Das HbA1c lag bei auffälligen Samenwerten im Mittel bei 8,5 %, bei normalen bei 7,2 % [s126].

Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage lässt sich, so die Einordnung dieser Studie, in drei Phasen gliedern. Die erste Welle (1978 bis 2004) war eine Sicherheitsfrage. Mit Colchicin begann sie: Levy und Yaffe untersuchten 1978 sechs Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber unter Langzeitbehandlung und fanden normale Werte [s241]; Fukutani fand 1981 bei Morbus Behçet eine Hemmung der Spermatogenese unter Cyclophosphamid, nicht unter Colchicin allein [s240]; Ehrenfeld berichtete 1986 über vier Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen unter Colchicin, darunter einen mit Azoospermie [s239]. Etwa zeitgleich erschienen die ersten Studien zu Statinen; sie prüften offenbar deshalb früh die Hodenfunktion, weil Cholesterin die Vorstufe der Steroidhormone ist: Farnsworth 1987 mit Lovastatin [s238], Purvis 1992 [s236], Dobs 1993 mit Pravastatin über 24 Monate [s235], Bernini und Azzarito 1994 bis 1998 [s233, s229, s227], die placebokontrollierte Studie von Dobs 2000 mit 159 Männern [s225], dazu zwei Studien an Jugendlichen [s226, s221]. Parallel entstanden Tierstudien zur Fruchtbarkeit unter Atorvastatin [s230, s224] und erste Allopurinol-Experimente am Hodentorsionsmodell [s232, s223]. Die Befunde waren in sich überwiegend unauffällig. Danach sind für Statine in der Sammlung nur noch die Pilotstudie von 2014 [s201] und zwei Auswertungen von Versicherten- und Klinikdaten [s190, s181] zu nennen.

Die zweite Welle (2005 bis 2019) brachte die Stoffwechselmedizin in den Hoden. Übersichten verwiesen auf wachsende Anwenderzahlen von Metformin bei Jüngeren und fragten nach den Folgen für die Fortpflanzung [s191, s183, s175]. Kleine klinische Studien berichteten Verbesserungen unter Metformin [s209, s189, s170], während Zellstudien widersprüchliche Ergebnisse lieferten [s163, s165]. Fallberichte meldeten einen ungewöhnlichen Effekt auf die Samenqualität unter Sitagliptin [s208], eine Azoospermie unter Liraglutid [s199, s19] und eine vorübergehende Azoospermie unter Rosuvastatin [s193], und eine kleine Studie an gesunden Männern fand unter Atorvastatin Auffälligkeiten [s201], die in einer großen Auswertung bei Männern einer Kinderwunschklinik nicht nachweisbar waren [s181]; Wirkstoffe und Populationen unterscheiden sich allerdings. Die ersten Metaanalysen zu Statinen und Testosteron erschienen [s204]. Die früheste Studie zu GLP-1-Rezeptoragonisten bei adipösen, hypogonadalen Männern in der Sammlung stammt von 2019 [s167].

Die dritte Welle (2020 bis 2026) ist von großen Datensätzen und Sammelarbeiten geprägt. Im Jahr 2022 meldeten zwei dänische Registerstudien ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Kindern von Vätern mit Metformin [s124, s119]; daraufhin entstanden die Hypothese, Metformin sei ein möglicher Reproduktionstoxikant [s121], eine Debatte in der Fachpresse [s127] und eine Reihe von Folgestudien, die das Signal bei besserer Anpassung nicht bestätigten [s80, s73] und deren Zusammenfassungen uneinheitlich blieben [s50, s05]. Gleichzeitig wuchs die Zahl der Übersichten und Metaanalysen zu Statinen [s129, s63, s145, s152, s120, s147], zu GLP-1-Rezeptoragonisten [s104, s06, s49, s22, s11, s10] und zu Adipositasinterventionen [s19]. Die Mendelsche Randomisierung hielt Einzug [s105, s70, s71, s82, s83, s40]. Zu Allopurinol, Febuxostat und Benzbromaron liegt seit 2024 eine einzige prospektive, registrierte Studie mit Samenanalyse vor [s69]; zu Colchicin kamen die Befragung [s47] und die Metaanalyse der EULAR-Empfehlungen [s46]. Bei den neuen Wirkstoffen sind die ersten randomisierten Studien klein [s32, s68], und eine geplante Statinstudie, die ausdrücklich Testosteron und Erektionsfunktion, aber keine Samenanalyse als Ziel hat, hat noch keine Ergebnisse [s55]. Nach Einschätzung dieser Studie hat sich die Frage damit von einer Sicherheitsfrage der Zulassung zu einer Frage der langfristigen Verträglichkeit bei jungen Anwendern verschoben, wie sie auch Übersichten stellen [s183, s175]; eine belastbare Antwort steht noch aus. Die folgenden Kapitel gehen den einzelnen Wirkstoffen nach.